NO325005B1

NO325005B1 - Crystalline forms of lopinavir, pharmaceutical compositions comprising these and their use

Info

Publication number: NO325005B1
Application number: NO20024679A
Authority: NO
Inventors: Sanjay Chemburkar; David Lechuga-Ballesteros; Daniel A Dickman; James J Fort; Rodger F Henry; Yuping Niu; William Porter
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2002-09-30
Publication date: 2008-01-14
Also published as: SA01220270B1; IL151551A0; AU5092001A; CA2403635A1; SK14832002A3; BG107165A; KR20030011807A; AR033360A1; NO20024679D0; TWI284640B; AU2001250920B2; PL359727A1; EP1268442A2; AR049560A2; HUP0302675A2; JP2003529592A; MY128296A; CN1330639C; PE20011232A1; SA06270303B1

Description

Teknisk felt Technical field

Denne oppfinnelse vedrører nye krystallinske former av (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-(2-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metylbutanoyl)amino-1,6-difenylheksan (også kjent som lopinavir). De nye krystallinske former av oppfinnelsen kan anvendes for å rense eller isolere lopinavir eller for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for administrasjonen av lopinavir. Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av de-krystallinske former for å fremstille et medikament for behandling av HIV-infeksjon. This invention relates to new crystalline forms of (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino -1,6-diphenylhexane (also known as lopinavir). The new crystalline forms of the invention can be used to purify or isolate lopinavir or for the preparation of pharmaceutical compositions for the administration of lopinavir. Furthermore, the invention relates to the use of de-crystalline forms to produce a drug for the treatment of HIV infection.

Oppfinnelsens bakgrunn The background of the invention

Inhibitorer av humant immunsviktvirus (HIV) protease har blitt godkjent for anvendelse i behandlingen av HIV-infeksjon i flere år. En spesielt effektiv og nylig godkjent HIV-proteaseinhibitor er (2S,3S,5S)-2-(-2,6-dimetylfenok-syacetyl)-amino-3-hydroksy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metylbutanoyl)amino-1,6-difenylheksan (også kjent som lopinavir). Human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors have been approved for use in the treatment of HIV infection for several years. A particularly effective and recently approved HIV protease inhibitor is (2S,3S,5S)-2-(-2,6-dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl) )-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane (also known as lopinavir).

Lopinavir Lopinavir

Lopinavir er kjent for å ha nytte i hemmingen av HIV-protease og hemmingen av HIV-infeksjon. Lopinavir er spesielt effektiv for hemmingen av HIV-protease og for hemmingen av HIV-infeksjon når den koadministreres med ritonavir. Lopinavir, når den kombineres med ritonavir, er også spesielt effektiv for hemmingen av HIV-infeksjon når den anvendes i kombinasjon med en eller flere reverse transkriptaseinhibi-torer og/eller en eller flere andre HIV-proteaseinhibito-rer. Lopinavir is known to be useful in the inhibition of HIV protease and the inhibition of HIV infection. Lopinavir is particularly effective for the inhibition of HIV protease and for the inhibition of HIV infection when co-administered with ritonavir. Lopinavir, when combined with ritonavir, is also particularly effective for the inhibition of HIV infection when used in combination with one or more reverse transcriptase inhibitors and/or one or more other HIV protease inhibitors.

Lopinavir og fremgangsmåter ved dens fremstilling er brakt for dagen i US patent nr. 5.914.332, utstedet 22. juni 1999. Dette patent beskriver også fremgangsmåter for fremstilling av amorf lopinavir. Lopinavir and methods for its preparation are disclosed in US Patent No. 5,914,332, issued June 22, 1999. This patent also describes methods for the preparation of amorphous lopinavir.

Farmasøytiske sammensetninger omfattende lopinavir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er brakt for dagen i US patent nr. 5.914.332, utstedet 22. juni 1999; US patentsøk-nad nr. 08/966.495, inngitt 7. november 1997; US proviso-risk søknad for patent nr. 60/177.020, inngitt 19. januar 2000 og US patentsøknad nr. 09/487.739, inngitt 19. januar 2000. Pharmaceutical compositions comprising lopinavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof are disclosed in US Patent No. 5,914,332, issued June 22, 1999; US Patent Application No. 08/966,495, filed November 7, 1997; US Provisional Application for Patent No. 60/177,020, filed January 19, 2000 and US Patent Application No. 09/487,739, filed January 19, 2000.

Det har nå uventet blitt oppdaget at lopinavir kan fremstilles og isoleres som hver av flere krystallformer. It has now unexpectedly been discovered that lopinavir can be prepared and isolated as each of several crystal forms.

Kort beskrivelse av tegningene Brief description of the drawings

FIG. 1 er pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den type I hydratiserte krystallform av lopinavir omfattende ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir. FIG. 2 er det 100 MHz fastfase <13>C kjernemagnetiske resonansspektrum av den type I hydratiserte krystallform av lopinavir omfattende ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir . FIG. 3 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av den type I hydratiserte krystallform av lopinavir omfattende ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir. FIG. 4 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av den type I hydratiserte krystallform av lopinavir omfattende ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir. FIG. 5 er pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av en type I høyere hydratisert krystallform av lopinavir. FIG. 6 er det 100 MHz fastfase <13>C kjernemagnetiske resonansspektrum av en type I høyere hydratisert krystallform av lopinavir. FIG. 7 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av en type I høyere hydratisert krystallform av lopinavir. FIG. 8 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av en type I høyere hydratisert krystallform av lopinavir. FIG. 9 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av type II isopropanolhemisolvat-krystallformen av lopinavir. FIG. 10 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av type II isopropanolsolvat-krystallformen av lopinavir som har ca 2% løsningsmiddel ved termisk gravimetri. FIG. 11 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av type II etylacetathemisolvat-krystallformen av lopinavir. FIG. 12 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av type II etylacetatsolvat-krystallformen av lopinavir som har mindre enn 0,5 mol etylacetat per 2 mol lopinavir ved termisk gravimetri. FIG. 13 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av type II kloroformhemisolvat-krystallformen av lopinavir. FIG. 14 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av type II isopropanolhemisolvat-krystallformen av lopinavir. FIG. 15 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av type II isopropanolsolvat-krystallformen av lopinavir som har ca 2% løsningsmiddel ved termisk gravimetri. FIG. 16 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av type II etylacetathemisolvat-krystallformen av lopinavir. FIG. 17 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av type II etylacetatsolvat-krystallformen av lopinavir som har mindre enn 0,5 mol etylacetat per 2 mol lopinavir ved termisk gravimetri. FIG. 18 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av type II kloroformhemisolvat-krystallformen av lopinavir. FIG. 19 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av den type III etylacetatsolvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 20 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av den type III etylacetatsolvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 21 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 22 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 23 er pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir. FIG 24 er det 100 MHz fastfase <13>C kjernemagnetiske resonansspektrum av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 25 er det differensial skanning kalorimetrisk (DSC) termogram for den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 26 er det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 27 er det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 28 er pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir. FIG 29 er det 100 MHz fastfase <13>C kjernemagnetiske resonansspektrum av den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 30 er det differensial skanning kalorimetrisk (DSC) termogram for den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir. FIG. 31 er pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den type III solvatiserte (etylacetat) krystallform av lopinavir. FIG. 1 is the powder X-ray diffraction pattern of the type I hydrated crystal form of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir. FIG. 2 is the 100 MHz solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum of the type I hydrated crystal form of lopinavir comprising approximately 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir. FIG. 3 is the solid-phase FT near-infrared spectrum of the type I hydrated crystal form of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir. FIG. 4 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of the type I hydrated crystal form of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir. FIG. 5 is the powder X-ray diffraction pattern of a type I higher hydrated crystal form of lopinavir. FIG. 6 is the 100 MHz solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum of a type I higher hydrated crystal form of lopinavir. FIG. 7 is the solid phase FT near-infrared spectrum of a type I higher hydrated crystal form of lopinavir. FIG. 8 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of a type I higher hydrated crystal form of lopinavir. FIG. 9 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of the type II isopropanol hemisolvate crystal form of lopinavir. FIG. 10 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of the type II isopropanol solvate crystal form of lopinavir having about 2% solvent by thermal gravimetry. FIG. 11 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of the type II ethyl acetate hemisolvate crystal form of lopinavir. FIG. 12 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of the type II ethyl acetate solvate crystal form of lopinavir having less than 0.5 moles of ethyl acetate per 2 moles of lopinavir by thermal gravimetry. FIG. 13 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of the type II chloroform hemisolvate crystal form of lopinavir. FIG. 14 is the solid phase FT near-infrared spectrum of the type II isopropanol hemisolvate crystal form of lopinavir. FIG. 15 is the solid phase FT near-infrared spectrum of the type II isopropanol solvate crystal form of lopinavir which has about 2% solvent by thermal gravimetry. FIG. 16 is the solid phase FT near-infrared spectrum of the type II ethyl acetate hemisolvate crystal form of lopinavir. FIG. 17 is the solid phase FT near-infrared spectrum of the type II ethyl acetate solvate crystal form of lopinavir having less than 0.5 moles of ethyl acetate per 2 moles of lopinavir by thermal gravimetry. FIG. 18 is the solid phase FT near-infrared spectrum of the type II chloroform hemisolvate crystal form of lopinavir. FIG. 19 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of the type III ethyl acetate solvated crystal form of lopinavir. FIG. 20 is the solid phase FT near-infrared spectrum of the type III ethyl acetate solvated crystal form of lopinavir. FIG. 21 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of the type III desolvated crystal form of lopinavir. FIG. 22 is the solid phase FT near-infrared spectrum of the type III desolvated crystal form of lopinavir. FIG. 23 is the powder X-ray diffraction pattern of the type III desolvated crystal form of lopinavir. FIG 24 is the 100 MHz solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum of the type III desolvated crystal form of lopinavir. FIG. 25 is the differential scanning calorimetric (DSC) thermogram of the type III desolvated crystal form of lopinavir. FIG. 26 is the solid phase FT mid-infrared spectrum of the type IV non-solvated crystal form of lopinavir. FIG. 27 is the solid phase FT near-infrared spectrum of the type IV non-solvated crystal form of lopinavir. FIG. 28 is the powder X-ray diffraction pattern of the type IV non-solvated crystal form of lopinavir. FIG 29 is the 100 MHz solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum of the type IV non-solvated crystal form of lopinavir. FIG. 30 is the differential scanning calorimetric (DSC) thermogram of the type IV non-solvated crystal form of lopinavir. FIG. 31 is the powder X-ray diffraction pattern of the type III solvated (ethyl acetate) crystal form of lopinavir.

Redegjørelse for oppfinnelsen Account of the invention

I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er det nye krystallformer av (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyace-tyl)amino-3-hydroksy-5-(2-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metylbutanoyl)amino-1,6-difenylheksan (lopinavir). In accordance with the present invention, there are new crystal forms of (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl) -3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane (lopinavir).

I en utførelse av den foreliggende oppfinnelse er det hydratiserte krystallformer av lopinavir. Av identifikasjonshensyn er de hydratiserte krystallformer angitt som type I. De type I hydratiserte krystallformer av lopinavir omfatter fra ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir til ca 2 In one embodiment of the present invention, there are hydrated crystal forms of lopinavir. For identification reasons, the hydrated crystal forms are indicated as type I. The type I hydrated crystal forms of lopinavir comprise from about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir to about 2

molekyler vann per molekyl lopinavir. molecules of water per molecule of lopinavir.

De type I hydratiserte krystallformer av lopinavir er nyttige i rensingen eller isoleringen av lopinavir i løpet av sluttrinnene i fremgangsmåten for fremstilling av lopinavir og i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for administrering av lopinavir. The type I hydrated crystal forms of lopinavir are useful in the purification or isolation of lopinavir during the final steps of the process for the preparation of lopinavir and in the preparation of pharmaceutical compositions for the administration of lopinavir.

Den type I hydratiserte krystallform av lopinavir som omfatter ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir er hyg-roskopisk. Derfor, med mindre opprettholdt under betingel-ser med ca 0% relativ fuktighet, omfatter den type I hydratiserte krystallform av lopinavir mer enn 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir. Hvis en type I hydratisert krystallform av lopinavir dehydreres til under ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir, erholdes amorf lopinavir. The type I hydrated crystal form of lopinavir which comprises about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir is hygroscopic. Therefore, unless maintained under conditions of about 0% relative humidity, the type I hydrated crystal form of lopinavir comprises more than 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir. If a type I hydrated crystal form of lopinavir is dehydrated to less than about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir, amorphous lopinavir is obtained.

Selv om type I krystallformene av lopinavir omfattende 0,5 Although the type I crystal forms of lopinavir comprising 0.5

molekyler vann per molekyl lopinavir og ca 2 molekyler vann per molekyl lopinavir representerer henholdsvis de nedre og øvre områder, av solvatiseringsvann observert for krystallinske type I hydratiserte former av lopinavir, kan vanninnhold i krystallformen variere innenfor dette område av-hengig av temperaturen og vanninnhold i krystallformens om-givelser. Begrepet "type I høyere hydratisert krystallform"- vil anvendes heri for å referere til de type I hydratiserte krystallformer av lopinavir omfattende fra mer enn molecules of water per molecule of lopinavir and about 2 molecules of water per molecule of lopinavir represent the lower and upper ranges, respectively, of solvation water observed for crystalline type I hydrated forms of lopinavir, the water content of the crystal form can vary within this range depending on the temperature and water content of the crystal form surroundings. The term "type I higher hydrated crystal form"- will be used herein to refer to the type I hydrated crystal forms of lopinavir comprising from more than

0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir opp til ca 2 molekyler vann per molekyl lopinavir. Fortrinnsvis omfatter den type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir fra ca 0,75 til ca 1,9 molekyler vann per molekyl lopinavir. Mer 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir up to about 2 molecules of water per molecule of lopinavir. Preferably, the type I higher hydrated crystal form of lopinavir comprises from about 0.75 to about 1.9 molecules of water per molecule of lopinavir. More

foretrukket omfatter den type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir fra ca 1,0 til ca 1,8 molekyler vann per molekyl lopinavir. preferably, the type I higher hydrated crystal form of lopinavir comprises from about 1.0 to about 1.8 molecules of water per molecule of lopinavir.

I en foretrukket utførelse er de type I hydratiserte krystallformer av lopinavir hovedsakelig rene, relativt til andre former av lopinavir, inklusive amorfe, solvatiserte former, ikke-solvatiserte og desolvatiserte former. In a preferred embodiment, the type I hydrated crystal forms of lopinavir are substantially pure, relative to other forms of lopinavir, including amorphous, solvated forms, non-solvated and desolvated forms.

Det har blitt funnet at det fastfase FT midt-infrarøde spektrum er en måte å karakterisere de type I hydratiserte krystallformer av lopinavir og differensiere de hydratiserte krystallformer fra andre krystallformer av lopinavir. It has been found that the solid phase FT mid-infrared spectrum is a means of characterizing the type I hydrated crystal forms of lopinavir and differentiating the hydrated crystal forms from other crystal forms of lopinavir.

De type I hydratiserte krystallformer av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type I hydratiserte krystallformer av lopinavir) har de karakteristiske fastfase FT midt-infrarøde bånd vist i tabll 1. Tabell 1 viser området med topp-posisjoner for hver av 17 karakteristiske midt-infra-røde bånd i det fastfase FT midt-IR-spektrum av type I hydratiserte krystallformer av lopinavir. Dette betyr at enhver type I hydratisert krystallform av lopinavir vil ha en topp ved en posisjon innenfor området (minimum til maksimum) for hver av topper vist i tabell 1. The type I hydrated crystal forms of lopinavir (including the substantially pure type I hydrated crystal forms of lopinavir) have the characteristic solid phase FT mid-infrared bands shown in Table 1. Table 1 shows the range of peak positions for each of 17 characteristic mid-infrared red bands in the solid-phase FT mid-IR spectrum of type I hydrated crystal forms of lopinavir. This means that any type I hydrated crystal form of lopinavir will have a peak at a position within the range (minimum to maximum) of each of the peaks shown in Table 1.

Mest karakteristisk for de type I hydratiserte krystallformer av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type I hydratiserte krystallformer av lopinavir) er posisjonene til de fastfase FT midt-infrarøde bånd for amidbinding-enskarbonyl-strekken. Disse bånd er lokalisert innenfor områdene 1652-1666 cm<_1>og 1606-1615 cm<-1> for de type I hydratiserte krystallformer av lopinavir. Enhver type I hydratisert krystallform av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type I hydratiserte krystallformer av lopinavir) vil ha en topp ved en posisjon innenfor området 1652-1666 cm<-1 >og en topp ved en posisjon innenfor området 1606-1615 cm<-1>. Most characteristic of the type I hydrated crystal forms of lopinavir (including the substantially pure type I hydrated crystal forms of lopinavir) are the positions of the solid phase FT mid-infrared bands for the amide bond-one carbonyl stretch. These bands are located within the ranges 1652-1666 cm<_1> and 1606-1615 cm<-1> for the type I hydrated crystal forms of lopinavir. Any type I hydrated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type I hydrated crystal forms of lopinavir) will have a peak at a position within the range 1652-1666 cm<-1 >and a peak at a position within the range 1606-1615 cm<- 1>.

De type I hydratiserte krystallformer av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type I hydratiserte krystallformer av lopinavir) er videre karakterisert ved en fastfase infrarød topp ved en posisjon innenfor hvert av områdene 778-783 cm"<1>, 765-769 cm"<1>, 755-759 cm"1 og 738-742 cm"<1>.Type I krystallformen av lopinavir omfattende ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir har pulverrøntgendiffrak-sjonsmønsteret som fremgår i FIG. 1. Type I krystallformen av lopinavir omfattende ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir har det fastfase <13>C kjernemagnetiske resonansspektrum, det FT nær-infrarøde spektrum og det FT midt-in-frarøde spektrum som fremgår i henholdsvis FIG. 2, 3 og 4. Prøven fra hvilken de infrarøde og kjernemagnetisk reso-nansspektre ble erholdt kan inneholde litt mer enn 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir på grunn av hygroskopi-siteten til krystallformen når hydratiseringsnivået er ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir. The type I hydrated crystal forms of lopinavir (including the substantially pure type I hydrated crystal forms of lopinavir) are further characterized by a solid phase infrared peak at a position within each of the ranges 778-783 cm"<1>, 765-769 cm"<1 >, 755-759 cm"1 and 738-742 cm"<1>. The type I crystal form of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir has the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1. Type I crystal form of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir has the solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum, the FT near-infrared spectrum and the FT mid-infrared spectrum which appear respectively in FIG. 2, 3 and 4. The sample from which the infrared and nuclear magnetic resonance spectra were obtained may contain slightly more than 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir due to the hygroscopicity of the crystal form when the hydration level is about 0.5 molecules of water per molecule lopinavir.

De to-theta vinkelposisjoner for karakteristiske topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den type I hydratiserte krystallform av lopinavir som omfatter ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type I hydratiserte krystallformer av lopinavir omfattende ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir), som vist i FIG. 1, er: 7,25° + 0,1°, 8,53° + 0,1°, 10,46° ± 0,1°, 11,05° ± 0,1°, 11,71° + 0,1°, 14,76° ± 0,1°, 15,30° ± 0,1°, 16,67° ± 0,1°, 17,32° + 0,1°, 19,10° ± 0,1°, 19,57° ± 0,1°, 21,24° ± 0,1°, 21,84° ± 0,1° og 22, 46° ± 0,1°. The two-theta angle positions of characteristic peaks in the powder X-ray diffraction pattern of the type I hydrated crystal form of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir (including the substantially pure type I hydrated crystal forms of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir ), as shown in FIG. 1, are: 7.25° + 0.1°, 8.53° + 0.1°, 10.46° ± 0.1°, 11.05° ± 0.1°, 11.71° + 0 .1°, 14.76° ± 0.1°, 15.30° ± 0.1°, 16.67° ± 0.1°, 17.32° + 0.1°, 19.10° ± 0 .1°, 19.57° ± 0.1°, 21.24° ± 0.1°, 21.84° ± 0.1° and 22. 46° ± 0.1°.

Den type I hydratiserte krystallform av lopinavir som omfatter ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir kan fremstilles fra den type I hydratiserte krystallform av lopinavir omfattende mer enn 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir ved dehydratisering ved 0% relativ fuktighet. Hvis dehydratisering fortsetter utover hemihydrattrinnet, erholdes amorf lopinavir. The type I hydrated crystal form of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir can be prepared from the type I hydrated crystal form of lopinavir comprising more than 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir by dehydration at 0% relative humidity. If dehydration continues beyond the hemihydrate step, amorphous lopinavir is obtained.

Den type I hydratiserte krystallform av lopinavir kan fremstilles fra løsning eller suspensjon i vann eller fra løs-ninger i blandinger av vann og vannblandbare organiske løs-ningsmidler. Eksempler på vannblandbare organiske løs-ningsmidler inkluderer C1-C4 alkoholer slik som metanol, etanol og lignende; acetonitril; og lignende. I blanding-ene av vann og vannblandbare organiske løsningsmidler, kan vannmengden variere fra ca 10 volum% til ca 90 volum% The type I hydrated crystal form of lopinavir can be prepared from solution or suspension in water or from solutions in mixtures of water and water-miscible organic solvents. Examples of water-miscible organic solvents include C1-C4 alcohols such as methanol, ethanol and the like; acetonitrile; and such. In mixtures of water and water-miscible organic solvents, the amount of water can vary from about 10% by volume to about 90% by volume

(fortrinnsvis, fra ca 40% til ca 60 volum%). I en foretrukket fremgangsmåte kan den type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir fremstilles ved krystallisasjon av hydratisert lopinavir fra en varm løsning i en blanding av vann og etanol, etterfulgt av utstrakt eksponering for et miljø med forhøyet relativ fuktighet. (preferably, from about 40% to about 60% by volume). In a preferred method, the type I higher hydrated crystal form of lopinavir can be prepared by crystallization of hydrated lopinavir from a hot solution in a mixture of water and ethanol, followed by extensive exposure to an environment of elevated relative humidity.

I tillegg kan den type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir fremstilles ved hydratisering av type I hemihydrat-krystallformen av lopinavir ved forhøyet relativ fuktighet (for eksempel, ved relativ fuktighet på ca 20% eller mer). In addition, the type I higher hydrated crystal form of lopinavir can be prepared by hydrating the type I hemihydrate crystal form of lopinavir at elevated relative humidity (eg, at relative humidity of about 20% or more).

Den type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir har pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret, det fastfase 13C kjernemagnetiske resonansspektrum,det fastfase FT nær-in-frarøde spektrum og det fastfase FT midt-infrarøde spektrum som fremgår i henholdsvis FIG. 5, 6, 7 og 8. The type I higher hydrated crystal form of lopinavir has the powder X-ray diffraction pattern, the solid-phase 13C nuclear magnetic resonance spectrum, the solid-phase FT near-infrared spectrum, and the solid-phase FT mid-infrared spectrum shown respectively in FIG. 5, 6, 7 and 8.

De to-theta vinkelposisjoner for karakteristiske topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir), som vist i FIG. 5, er: 3,89 ± 0,1, 6,55 ± 0,1, 7,76 ± 0,1, 8,55 ± 0,1, 9,70 ± 0,1, 10,56 ± 0,1, 14,76 ± 0,1, 15,57 ± 0,1, 18,30 ± 0,1, 18,95 ± 0,1 og 22,74 ± 0,1. The two-theta angle positions of characteristic peaks in the powder X-ray diffraction pattern of the type I higher hydrated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type I higher hydrated crystal form of lopinavir), as shown in FIG. 5, are: 3.89 ± 0.1, 6.55 ± 0.1, 7.76 ± 0.1, 8.55 ± 0.1, 9.70 ± 0.1, 10.56 ± 0, 1, 14.76 ± 0.1, 15.57 ± 0.1, 18.30 ± 0.1, 18.95 ± 0.1 and 22.74 ± 0.1.

Mer foretrukket er den type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir) karakterisert ved topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret som har to-theta vinkelposisjoner, som vist i FIG. 5, på: 3,89 ± 0,1, 6,55 ± 0,1, 7,76 ± 0,1, 8,55 ± 0,1, 9,70 + 0,1, 10,56 ± 0,1, 14,76 ± 0,1, 15,06 ± 0,1, 15,57 ± 0,1, 16,49 0,1, 17,51 ± 0,1, 18,30 ± 0,1, 18,95 ± 0,1, 21,73 ± 0,1 og 22,74 ± 0,1. More preferably, the type I higher hydrated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type I higher hydrated crystal form of lopinavir) is characterized by peaks in the powder X-ray diffraction pattern having two-theta angle positions, as shown in FIG. 5, on: 3.89 ± 0.1, 6.55 ± 0.1, 7.76 ± 0.1, 8.55 ± 0.1, 9.70 + 0.1, 10.56 ± 0, 1, 14.76 ± 0.1, 15.06 ± 0.1, 15.57 ± 0.1, 16.49 0.1, 17.51 ± 0.1, 18.30 ± 0.1, 18 .95 ± 0.1, 21.73 ± 0.1 and 22.74 ± 0.1.

Enkelt krystall røntgenparametrene og de eksperimentelle detaljer for den type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir er som følger. The single crystal X-ray parameters and experimental details for the type I higher hydrated crystal form of lopinavir are as follows.

Enkelt krystall røntgenparametere og eksperimentelle detaljer for den type I høyere hydratiserte krystallform av lopinavir Single crystal X-ray parameters and experimental details for the type I higher hydrated crystal form of lopinavir

I to ytterligere utførelser av den foreliggende oppfinnelse er det solvatiserte krystallformer av lopinavir. Basert på enkelt krystall røntgenstrukturbestemmelse, involverer den første utførelse av de solvatiserte krystallformer av lopinavir en krystallstruktur hvor stabler av lopinavir molekyler holdes sammen av hydrogenbindingsinteraksjoner og rettet inn langs den korte krystallografiske akse. Løs-ningsmiddelmolekylene spiller ingen rolle i hydrogenin-dingen, men fyller helt enkelt lommene som eksisterer mellom stablene av lopinavirmolekyler. Av identifikasjonshensyn er de solvatiserte krystallformer av lopinavir av denne utførelse angitt som type II. Basert på enkelt krystall røntgenstrukturbestemmelse, involverer den andre utførelse av de solvatiserte krystallformer av lopinavir en krystallstruktur hvor lopinavirmolekylene er hydrogenbundne i skikt. Skiktene av hydrogenbundne lopinavirmolekyler er furede, og foreviser kanaler som er besatt av varierende mengder løsningsmiddelmolekyler. Løsningsmiddelmolekylene spiller ingen rolle i hydrogenbindingen av den andre utfør-else av solvatiserte krystallformer av lopinavir. Av iden-tif ikas j onshensyn er de solvatiserte krystallformer av lopinavir av denne utførelse angitt som type III. In two further embodiments of the present invention, there are solvated crystal forms of lopinavir. Based on single crystal X-ray structure determination, the first embodiment of the solvated crystal forms of lopinavir involves a crystal structure in which stacks of lopinavir molecules are held together by hydrogen bonding interactions and aligned along the short crystallographic axis. The solvent molecules play no role in the hydrogen insertion, but simply fill the pockets that exist between the stacks of lopinavir molecules. For identification purposes, the solvated crystal forms of lopinavir of this embodiment are designated as type II. Based on single crystal X-ray structure determination, the second embodiment of the solvated crystal forms of lopinavir involves a crystal structure where the lopinavir molecules are hydrogen-bonded in layers. The layers of hydrogen-bonded lopinavir molecules are furrowed, exhibiting channels occupied by varying amounts of solvent molecules. The solvent molecules play no role in the hydrogen bonding of the second embodiment of solvated crystal forms of lopinavir. For purposes of identification, the solvated crystal forms of lopinavir of this embodiment are designated as type III.

Type II Type II

De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir er nyttige for rensingen eller isoleringen av lopinavir i løpet av sluttrinnene i fremgangsmåten for fremstilling av lopinavir. The type II solvated crystal forms of lopinavir are useful for the purification or isolation of lopinavir during the final steps of the process of making lopinavir.

De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir er spesielt nyttige for å erholde krystallinsk lopinavir som er fri for, eller har svært reduserte mengder av, mange forskjellige av forurensningen som resulterer i løpet av fremgangsmåten ved fremstilling av lopinavir. De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir er typisk hemi-solvater. Med andre ord, for hver asymmetrisk enhet av krystallen er det to lopinavirmolekyler og ett løsningsmid-delmolekyl. Lavere solvatiseringsnivåer er også mulig. De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir kan være delvis desolvatiserte ved tørkning under vakuum med oppvarming. Hvis imidlertid mer enn ca 75% av det maksimalt tillatelige løsningsmiddel (maksimalt tillatelig er hemisolvatisert) fjernes, erholdes amorf lopinavir. Derfor omfatter de type II solvatiserte krystallformer av lopinavir fra ca 0,125 molekyler løsningsmiddel per molekyl lopinavir til ca 0,5 molekyler løsningsmiddel per molekyl lopinavir. The type II solvated crystal forms of lopinavir are particularly useful for obtaining crystalline lopinavir that is free of, or has greatly reduced amounts of, many of the impurities that result during the process of manufacturing lopinavir. The type II solvated crystal forms of lopinavir are typically hemi-solvates. In other words, for each asymmetric unit of the crystal there are two lopinavir molecules and one solvent subunit. Lower solvation levels are also possible. The type II solvated crystal forms of lopinavir may be partially desolvated by drying under vacuum with heating. If, however, more than about 75% of the maximum permissible solvent (maximum permissible is hemisolvated) is removed, amorphous lopinavir is obtained. Therefore, they comprise type II solvated crystal forms of lopinavir from about 0.125 molecules of solvent per molecule of lopinavir to about 0.5 molecules of solvent per molecule of lopinavir.

De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir omfatter relativt små polare organiske løsningsmidler. Eksempler på slike relativt små polare organiske løsningsmidler inkluderer metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, iso-butanol, t-butanol, n-amylalkohol, iso-amylalkohol, t-pentanol, etylacetat, aceton, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, propylenglykol, metyletylketon, di-metylsulfoksid og lignende. I en foretrukket utførelse er de type II solvatiserte krystallformer av lopinavir hovedsakelig rene, relativt til andre former av lopinavir, inklusive amorfe, hydratiserte former, andre solvatiserte former, ikke-solvatiserte og desolvatiserte former. Det har blitt funnet at det fastfase FT midt-infrarøde spektrum er en måte for å karakterisere den type II solvatiserte krystallformer av lopinavir og differensiere den type II solvatiserte krystallformer av lopinavir fra andre krystallformer av lopinavir. The type II solvated crystal forms of lopinavir comprise relatively small polar organic solvents. Examples of such relatively small polar organic solvents include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, iso-butanol, t-butanol, n-amyl alcohol, iso-amyl alcohol, t-pentanol, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran, chloroform , methylene chloride, propylene glycol, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide and the like. In a preferred embodiment, the type II solvated crystal forms of lopinavir are substantially pure, relative to other forms of lopinavir, including amorphous, hydrated forms, other solvated forms, non-solvated and desolvated forms. It has been found that the solid phase FT mid-infrared spectrum is a means of characterizing the type II solvated crystal forms of lopinavir and differentiating the type II solvated crystal forms of lopinavir from other crystal forms of lopinavir.

De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type II solvatiserte krystallformer av lopinavir) har de karakteristiske fastfase FT midt-infrarøde bånd vist i tabell 2. Tabell 2 viser området av topp-posisjoner for hver av de 18 karakteristiske midt-infrarøde bånd i det fastfase FT midt-IR-spektrum for type II solvatiserte krystallformer av lopinavir. Dette betyr at enhver type II solvatisert krystallform av lopinavir vil ha en topp ved en posisjon innenfor området (minimum til maksimum) for hver av toppene vist i tabell 2. The type II solvated crystal forms of lopinavir (including the substantially pure type II solvated crystal forms of lopinavir) have the characteristic solid phase FT mid-infrared bands shown in Table 2. Table 2 shows the range of peak positions for each of the 18 characteristic mid-infrared band in the solid-phase FT mid-IR spectrum for type II solvated crystal forms of lopinavir. This means that any type II solvated crystal form of lopinavir will have a peak at a position within the range (minimum to maximum) of each of the peaks shown in Table 2.

Mest karakteristisk for de type II solvatiserte krystallformer av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type II solvatiserte krystallformer av lopinavir) er posisjonene for de fastfase FT midt-infrarøde bånd for amidbindingskar-bonyl-strekken. Disse bånd er lokalisert innenfor områdene 1661-1673 cm"<1>, 1645-1653 cm"1 og 1619-1629 cm"<1> for de type II solvatiserte krystallformer av lopinavir. Enhver type II solvatisert krystallform av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type II solvatiserte krystallformer av lopinavir) vil ha en topp ved en posisjon innenfor området 1661-1673 cm"<1>, en topp ved en posisjon innenfor området 1645-1653 cm"1 og en topp ved en posisjon innenfor området 1619-1629 cm"<1>. Most characteristic of the type II solvated crystal forms of lopinavir (including the substantially pure type II solvated crystal forms of lopinavir) are the positions of the solid phase FT mid-infrared bands for the amide bond carbonyl stretch. These bands are located within the ranges 1661-1673 cm"<1>, 1645-1653 cm"1 and 1619-1629 cm"<1> for the type II solvated crystal forms of lopinavir. Any type II solvated crystal form of lopinavir (including those mainly pure type II solvated crystal forms of lopinavir) will have a peak at a position within the range 1661-1673 cm"<1>, a peak at a position within the range 1645-1653 cm"1 and a peak at a position within the range 1619-1629 cm"<1>.

De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type II solvatiserte krystallformer av lopinavir) er videre karakterisert ved en fastfase infrarød topp ved en posisjon innenfor hver av områdene 776-781 cm"<1>, 767-771 cm"<1>, 747-758 cm"1 og 742-746 cm"1. The type II solvated crystal forms of lopinavir (including the substantially pure type II solvated crystal forms of lopinavir) are further characterized by a solid phase infrared peak at a position within each of the ranges 776-781 cm"<1>, 767-771 cm"<1 >, 747-758 cm"1 and 742-746 cm"1.

De fastfase FT midt-infrarøde spektere av type II solvatiserte krystallformer av lopinavir (isopropanol, etylacetat og kloroform) fremstår i FIG. 9, 10, 11, 12 og 13. De fastfase FT nær-infrarøde spektere av type II solvatiserte krystallformer av lopinavir (isopropanol, etylacetat og kloroform) fremstår i FIG. 14, 15, 16, 17 og 18. De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir kan fremstilles ved å suspendere overskudd fast lopinavir i løsningsmidlet og tillate suspensjonen å komme i likevekt over tid. De type II solvatiserte krystallform av lopinavir isoleres deretter ved filtrering. The solid phase FT mid-infrared spectra of type II solvated crystal forms of lopinavir (isopropanol, ethyl acetate and chloroform) appear in FIG. 9, 10, 11, 12 and 13. The solid phase FT near-infrared spectra of type II solvated crystal forms of lopinavir (isopropanol, ethyl acetate and chloroform) appear in FIG. 14, 15, 16, 17 and 18. The type II solvated crystal forms of lopinavir can be prepared by suspending excess solid lopinavir in the solvent and allowing the suspension to equilibrate over time. The type II solvated crystal form of lopinavir is then isolated by filtration.

De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir kan også fremstilles ved avkjøling av en supermettet løsning av lopinavir i løsningsmidlet, med eller uten tilsetningen av krystallkimer. Den type II solvatiserte krystallform av lopinavir isoleres deretter ved filtrering. The type II solvated crystal forms of lopinavir can also be prepared by cooling a supersaturated solution of lopinavir in the solvent, with or without the addition of crystal seeds. The type II solvated crystal form of lopinavir is then isolated by filtration.

De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir kan også fremstilles ved å tillate langsom fordamping av løs-ningsmidlet fra en løsning av lopinavir. Den type II solvatiserte krystallform av lopinavir isoleres deretter ved filtrering. The type II solvated crystal forms of lopinavir can also be prepared by allowing slow evaporation of the solvent from a solution of lopinavir. The type II solvated crystal form of lopinavir is then isolated by filtration.

De type II solvatiserte krystallformer av lopinavir kan også fremstilles ved å langsomt tilsette et antiløsnings-middel til en oppvarmet løsning av lopinavir i løsningsmid-let, for derved å indusere krystallisasjon. Den type II solvatiserte krystallform av lopinavir isoleres deretter ved filtrering. The type II solvated crystal forms of lopinavir can also be prepared by slowly adding an antisolvent to a heated solution of lopinavir in the solvent, thereby inducing crystallization. The type II solvated crystal form of lopinavir is then isolated by filtration.

Enkelt krystall røntgenparameterne og de eksperimentelle detaljer for type II etylacetathemisolvat-krystallformem av lopinavir og type II kloroformhemisolvat-krystallformen av lopinavir er som følger. The single crystal X-ray parameters and experimental details for the type II ethyl acetate hemisolvate crystal form of lopinavir and the type II chloroform hemisolvate crystal form of lopinavir are as follows.

Enkelt krystall røntgenparametere og eksperimentelle detaljer for type II etylacetathemisolvat-krystallformen av lopinavir Enkelt krystall røntgenparametere og eksperimentelle detaljer for den type II kloroformhemisolvat-krystallformen av lopinavir Single crystal X-ray parameters and experimental details for the type II ethyl acetate hemisolvate crystal form of lopinavir Single crystal X-ray parameters and experimental details for the type II chloroform hemisolvate crystal form of lopinavir

Type III Type III

De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir er nyttige i rensingen eller isoleringen av lopinavir i løpet av sluttrinnene i fremgangsmåten for fremstilling av lopinavir . The type III solvated crystal forms of lopinavir are useful in the purification or isolation of lopinavir during the final steps of the process for the manufacture of lopinavir.

De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir er spesielt nyttige for å erholde krystallinsk lopinavir som er fri for, eller har svært reduserte mengder av, mange forskjellige av forurensningene som resulterer i løpet av fremgangsmåten ved fremstilling av lopinavir. The type III solvated crystal forms of lopinavir are particularly useful for obtaining crystalline lopinavir that is free of, or has greatly reduced amounts of, many of the impurities that result during the process of manufacturing lopinavir.

De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir er de termodynamisk stabile krystallformer isolert fra løsnings-midler som generelt omfatter hydrofobe organiske løsnings-midler eller løsningsmidler for store til å passe innenfor krystallgitteret i de type II solvatiserte krystallformer av lopinavir. De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir omfatter løsningsmidler inklusive n-heksanol, n-oktanol, 3-etyl-3-pentanol, polyetylenglykol, etylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, glyseroltriacetat, aceton, metyl isobutylketon, 2,4-dimetylpentanon, alfa-tetralon, metyl t-butyleter, 2,2,4,4-tetrametyltetrahydrofuran, iso-sorbid-dimetyleter, toluen, tetralin, nitrobenzen, p-xylen, sulfolan, heksan, heptan, dekalin, oleinsyre og lignende. The type III solvated crystal forms of lopinavir are the thermodynamically stable crystal forms isolated from solvents that generally include hydrophobic organic solvents or solvents too large to fit within the crystal lattice of the type II solvated crystal forms of lopinavir. The type III solvated crystal forms of lopinavir include solvents including n-hexanol, n-octanol, 3-ethyl-3-pentanol, polyethylene glycol, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, glycerol triacetate, acetone, methyl isobutyl ketone, 2,4-dimethylpentanone, alpha -tetralone, methyl t-butyl ether, 2,2,4,4-tetramethyltetrahydrofuran, isosorbide dimethyl ether, toluene, tetralin, nitrobenzene, p-xylene, sulfolane, hexane, heptane, decalin, oleic acid and the like.

I en foretrukket utførelse er de type III solvatiserte krystallformer av lopinavir hovedsakelig rene, relativt til andre former av lopinavir, inklusive amorfe, hydratiserte former, andre solvatiserte former, ikke-solvatiserte og desolvatiserte former. In a preferred embodiment, the type III solvated crystal forms of lopinavir are substantially pure, relative to other forms of lopinavir, including amorphous, hydrated forms, other solvated forms, non-solvated and desolvated forms.

Det har blitt funnet at det fastfase FT midt-infrarøde spektrum er en måte for å karakterisere de type III solvatiserte former av lopinavir og differensiere de type III solvatiserte krystallformer av lopinavir fra andre krystallformer av lopinavir. It has been found that the solid phase FT mid-infrared spectrum is a means of characterizing the type III solvated forms of lopinavir and differentiating the type III solvated crystal forms of lopinavir from other crystal forms of lopinavir.

De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type III solvatiserte krystallformer av lopinavir) har de karakteristiske fastfase FT midt-infrarøde bånd vist i tabell 3. Tabell 3 viser området av topp-posisjoner for hver av de 16 karakteristiske midt-infrarøde bånd i det fastfase FT midt-IR-spektrum for type III solvatiserte krystallformer av lopinavir. Dette betyr at enhver type III solvatisert krystallform av lopinavir vil ha en topp ved en posisjon innenfor området (minimum til maksimum) for hver av toppene vist i tabell 3. The type III solvated crystal forms of lopinavir (including the substantially pure type III solvated crystal forms of lopinavir) have the characteristic solid phase FT mid-infrared bands shown in Table 3. Table 3 shows the range of peak positions for each of the 16 characteristic mid-infrared band in the solid-phase FT mid-IR spectrum for type III solvated crystal forms of lopinavir. This means that any type III solvated crystal form of lopinavir will have a peak at a position within the range (minimum to maximum) of each of the peaks shown in Table 3.

Mest karakteristisk for de type III solvatiserte krystallformer av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type Most characteristic of the type III solvated crystal forms of lopinavir (including the mainly pure type

III solvatiserte krystallformer av lopinavir) er posisjonen for de fastfase FT midt-infrarøde bånd for amidbindingskar-bonyl-strekken. Et bånd lokaliseres innenfor området 1655-1662 cm-<1> for de type III solvatiserte krystallformer av lopinavir. Hyppig lokaliseres et andre bånd innenfor området 1636-1647 cm<-1> for de type III solvatiserte krystallformer av lopinavir. I noen tilfeller fremtrer imidlertid det andre bånd (i området 1636-1647 cm-<1>) som en skulder på det første bånd eller er ikke godt nok oppløst fra det første bånd til å bli skjelnet som et andre bånd. Enhver type III solvatisert krystallform av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type III solvatiserte krystallformer av lopinavir) vil ha en topp ved en posisjon innenfor området 1655-1662 cm-1 og kan også ha en topp ved en posisjon innenfor området 1636-1647 cm<-1>. III solvated crystal forms of lopinavir) is the position of the solid phase FT mid-infrared bands for the amide bond carbonyl stretch. A band is located within the range 1655-1662 cm-<1> for the type III solvated crystal forms of lopinavir. A second band is frequently located within the range 1636-1647 cm<-1> for the type III solvated crystal forms of lopinavir. In some cases, however, the second band (in the range 1636-1647 cm-<1>) appears as a shoulder on the first band or is not well enough resolved from the first band to be discerned as a second band. Any type III solvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type III solvated crystal forms of lopinavir) will have a peak at a position within the range 1655-1662 cm-1 and may also have a peak at a position within the range 1636-1647 cm< -1>.

De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type III solvatiserte krystallformer av lopinavir) er videre karakterisert ved en fastfase infrarød topp ved en posisjon innenfor hvert av områdene 772-776 cm"<1>, 766-770 cm"1 og 743-747 cm"<1>. The type III solvated crystal forms of lopinavir (including the substantially pure type III solvated crystal forms of lopinavir) are further characterized by a solid phase infrared peak at a position within each of the ranges 772-776 cm"<1>, 766-770 cm"1 and 743-747 cm"<1>.

De to-theta vinkelposisjoner til karakteristiske topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den type III solvatiserte (etylacetat) krystallform av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type III solvatiserte (etylacetat) krystallform av lopinavir), som vist i FIG. 31, er: 4,85° 0,1°, 6,52° ± 0,1°, 7,32° ± 0,1°, 12,82° ± 0,1°, 12,96° ± 0,1°, 16,49° 0,1° og 19,31° ± 0,1°. The two-theta angle positions of characteristic peaks in the powder X-ray diffraction pattern of the type III solvated (ethyl acetate) crystal form of lopinavir (including the substantially pure type III solvated (ethyl acetate) crystal form of lopinavir), as shown in FIG. 31, are: 4.85° 0.1°, 6.52° ± 0.1°, 7.32° ± 0.1°, 12.82° ± 0.1°, 12.96° ± 0, 1°, 16.49° 0.1° and 19.31° ± 0.1°.

Det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av den type III etylacetat solvatiserte krystallform av lopinavir fremgår i The solid phase FT mid-infrared spectrum of the type III ethyl acetate solvated crystal form of lopinavir appears in

FIG. 19. Det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av den type III etylacetat solvatiserte krystallform av lopinavir fremgår i FIG. 20. FIG. 19. The solid phase FT near-infrared spectrum of the type III ethyl acetate solvated crystal form of lopinavir appears in FIG. 20.

De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir kan fremstilles ved å suspendere overskudd fast lopinavir i løsningsmidlet og tillate suspensjonen å komme i likevekt over tid. Den type III solvatiserte krystallform av lopinavir isoleres deretter ved filtrering. The type III solvated crystal forms of lopinavir can be prepared by suspending excess solid lopinavir in the solvent and allowing the suspension to equilibrate over time. The type III solvated crystal form of lopinavir is then isolated by filtration.

De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir kan også fremstilles ved avkjøling av en supermettet løsning av lopinavir i løsningsmidlet, med eller uten tilsetningen av krystallkimer. Den type III solvatiserte krystallform av lopinavir isoleres deretter ved filtrering. The type III solvated crystal forms of lopinavir can also be prepared by cooling a supersaturated solution of lopinavir in the solvent, with or without the addition of crystal seeds. The type III solvated crystal form of lopinavir is then isolated by filtration.

De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir kan også fremstilles ved å tillate langsom fordamping av løs-ningsmidlet fra en løsning av lopinavir. Den type III solvatiserte krystallform av lopinavir isoleres deretter ved filtrering. The type III solvated crystal forms of lopinavir can also be prepared by allowing slow evaporation of the solvent from a solution of lopinavir. The type III solvated crystal form of lopinavir is then isolated by filtration.

De type III solvatiserte krystallformer av lopinavir kan The type III solvated crystal forms of lopinavir can

også fremstilles ved langsom å tilsette et antiløsningsmid-del til en oppvarmet løsning av lopinavir i løsningsmidlet, som derved induserer krystallisasjon. Den type III solvatiserte krystallform av lopinavir isoleres deretter ved filtrering. is also prepared by slowly adding an antisolvent to a heated solution of lopinavir in the solvent, thereby inducing crystallization. The type III solvated crystal form of lopinavir is then isolated by filtration.

Enkelt krystall røntgenparametere og eksperimentelle detaljer for den type III etylacetatsolvatiserte krystallform av lopinavir Single crystal X-ray parameters and experimental details of the type III ethyl acetate solvated crystal form of lopinavir

Ett eksempel på en type III desolvatisert krystallform av lopinavir har blitt fremstilt fra acetonitril. Fra alle andre løsningsmidler har det ikke vært mulig å fremstille en fullstendig desolvatisert type III krystallform av lopinavir . One example of a type III desolvated crystal form of lopinavir has been prepared from acetonitrile. From all other solvents it has not been possible to prepare a completely desolvated type III crystal form of lopinavir.

Den type III desolvatisert krystallform av lopinavir er nyttige i rensingen eller isoleringen av lopinavir og i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for admi-nistering av lopinavir. The type III desolvated crystal form of lopinavir is useful in the purification or isolation of lopinavir and in the preparation of pharmaceutical compositions for the administration of lopinavir.

Det har blitt funnet at det fastfase FT midt-infrarøde spektrum er en måte for å karakterisere den type III desolvatiserte form av lopinavir og differensiere de type III desolvatiserte krystallformer av lopinavir fra andre krystallformer av lopinavir, unntatt den type III solvatiserte krystall form. It has been found that the solid phase FT mid-infrared spectrum is a way to characterize the type III desolvated form of lopinavir and to differentiate the type III desolvated crystal forms of lopinavir from other crystal forms of lopinavir, except the type III solvated crystal form.

Den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type III desolvatiserte krystallform av lopinavir) har også de karakteristiske fastfase FT midt-infrarøde bånd vist i tabell 3. Tabell 3 viser området til topp-posisjoner for hver av de 16 karakteristiske midt-infrarøde bånd i det fastfase FT midt-IR-spektrum av type III desolvatisert krystallform av lopinavir. Dette betyr at den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir vil ha en topp ved en posisjon innenfor området (minimum til maksimum) for hver av toppene vist i tabell 3. The type III desolvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type III desolvated crystal form of lopinavir) also has the characteristic solid phase FT mid-infrared bands shown in Table 3. Table 3 shows the range of peak positions for each of the 16 characteristic mid- infrared bands in the solid-phase FT mid-IR spectrum of type III desolvated crystal form of lopinavir. This means that the type III desolvated crystal form of lopinavir will have a peak at a position within the range (minimum to maximum) of each of the peaks shown in Table 3.

Mest karakteristisk for den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type III desolvatisert krystallform av lopinavir) er posisjonene til de fastfase FT midt-infrarøde bånd for amidbindingskar-bonyl-strekken. Et bånd lokaliseres innenfor området 1655-1662 cm-<1> for den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir. Hyppig forekommer et andre bånd (i området 1636-1647 cm<-1>) som en skulder på det første bånd eller er ikke godt nok oppløst fra det første bånd til å bli skilt fra som et andre bånd. En hvilken som helst type III desolvatisert krystallform av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type III desolvatiserte krystallform av lopinavir) vil ha en topp ved en posisjon innenfor området 1655-1662 cm.-1 og kan også ha en topp ved en posisjon innenfor området 1636-1647 cm<_1>som en skulder på toppen ved en posisjon innenfor området 1655-1662 cm-<1>. Most characteristic of the type III desolvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type III desolvated crystal form of lopinavir) are the positions of the solid phase FT mid-infrared bands for the amide bond carbonyl stretch. A band is located within the range 1655-1662 cm-<1> for the type III desolvated crystal form of lopinavir. Frequently, a second band (in the range 1636-1647 cm<-1>) occurs as a shoulder on the first band or is not well enough resolved from the first band to be separated as a second band. Any type III desolvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type III desolvated crystal form of lopinavir) will have a peak at a position within the range of 1655-1662 cm.-1 and may also have a peak at a position within the range of 1636 -1647 cm<_1>as a shoulder on top at a position within the range 1655-1662 cm-<1>.

Det fastfase FT midt-infrarøde spektrum av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir fremgår i FIG. 21. Det fastfase FT nær-infrarøde spektrum av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir fremgår i FIG. 22. Pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir fremgår i FIG. 23. Det 100 MHz fastfase <13>C kjernemagnetiske resonansspektrum av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir fremgår i FIG. 24. DSC-termogramet av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir fremgår i FIG. 25. The solid phase FT mid-infrared spectrum of the type III desolvated crystal form of lopinavir appears in FIG. 21. The solid phase FT near-infrared spectrum of the type III desolvated crystal form of lopinavir appears in FIG. 22. The powder X-ray diffraction pattern of the type III desolvated crystal form of lopinavir appears in FIG. 23. The 100 MHz solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum of the type III desolvated crystal form of lopinavir appears in FIG. 24. The DSC thermogram of the type III desolvated crystal form of lopinavir appears in FIG. 25.

DSC-termogramet av den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir fremviser en smelteendoterm med inntreden ved 95 °C og topp ved 98 °C (AH = 18 J/g) når differensial skanning kalorimetri utføres med en skannehastighet på 1 °C/minutt til 150 °C for en prøve som mistet 0,0% av sin initiale vekt ved oppvarming ved 1 °C/minutt til 150 °C. The DSC thermogram of the type III desolvated crystalline form of lopinavir exhibits a melting endotherm with onset at 95 °C and peak at 98 °C (AH = 18 J/g) when differential scanning calorimetry is performed at a scan rate of 1 °C/minute to 150 °C for a sample that lost 0.0% of its initial weight when heated at 1 °C/minute to 150 °C.

De to-theta vinkelposisjoner for karakteristiske topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret for den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type III desolvatiserte krystallform av lopinavir), som vist i FIG. 23, er: 4,85° ± 0,1°, 6,39° + 0,1°, 7,32° ± 0,1°, 8,81° ± 0,1°, 12,20° ± 0,1°, 12,81° ± 0,1°, 14,77° 0,1°, 16,45° ± 0,1° og 17,70° ± 0,1°. The two-theta angle positions of characteristic peaks in the powder X-ray diffraction pattern of the type III desolvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type III desolvated crystal form of lopinavir), as shown in FIG. 23, are: 4.85° ± 0.1°, 6.39° + 0.1°, 7.32° ± 0.1°, 8.81° ± 0.1°, 12.20° ± 0 .1°, 12.81° ± 0.1°, 14.77° 0.1°, 16.45° ± 0.1° and 17.70° ± 0.1°.

Mer foretrukket er den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type III desolvatiserte krystallform av lopinavir) karakterisert ved topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret som har to-theta vinkelposisjoner, som vist i FIG. 23, på: 4,85° ± 0,1°, 6,39° ± 0,1°, 7,32° ± 0,1°, 8,81° ± 0,1°, 12,20° ± 0,1°, 12,81° ± 0,1°, 14,77° + 0,1°, 16,45° ± 0,1°, 17,70° ± 0,1°, 18,70° ± 0,1°, 20, 68° + 0,1°, 20, 92° ± 0,1°, 22, 06° ± 0,1° og 22,76° ± 0,1°. More preferably, the type III desolvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type III desolvated crystal form of lopinavir) is characterized by peaks in the powder X-ray diffraction pattern having two-theta angle positions, as shown in FIG. 23, at: 4.85° ± 0.1°, 6.39° ± 0.1°, 7.32° ± 0.1°, 8.81° ± 0.1°, 12.20° ± 0 .1°, 12.81° ± 0.1°, 14.77° + 0.1°, 16.45° ± 0.1°, 17.70° ± 0.1°, 18.70° ± 0 .1°, 20.68° + 0.1°, 20.92° ± 0.1°, 22.06° ± 0.1° and 22.76° ± 0.1°.

Enkelt krystall røntgenparametere og eksperimentelle detaljer for den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir Single crystal X-ray parameters and experimental details of the type III desolvated crystal form of lopinavir

I enda en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelse er det en ikke-solvatisert krystallform av lopinavir. Av identifikasjonshensyn er den ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir av denne utførelse angitt som type IV. In yet another embodiment of the present invention, it is a non-solvated crystal form of lopinavir. For purposes of identification, the non-solvated crystal form of lopinavir of this embodiment is designated as type IV.

Den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir er nyttige i rensingen eller isoleringen av lopinavir og i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for admi-nistering av lopinavir. The type IV non-solvated crystal form of lopinavir is useful in the purification or isolation of lopinavir and in the preparation of pharmaceutical compositions for the administration of lopinavir.

I en foretrukket utførelse er de type IV ikke-solvatiserte krystallformer av lopinavir hovedsakelig rene, relativt til andre former av lopinavir, inklusive amorfe, hydratiserte former, solvatiserte former, andre ikke-solvatiserte og desolvatiserte former. In a preferred embodiment, the type IV non-solvated crystal forms of lopinavir are substantially pure, relative to other forms of lopinavir, including amorphous, hydrated forms, solvated forms, other non-solvated and desolvated forms.

Det har blitt funnet at det fastfase FT midt-infrarøde spektrum er en måte for å karakterisere den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir og differensiere den type IV ikke-solvatiserte krystallform fra andre krystallformer av lopinavir. It has been found that the solid phase FT mid-infrared spectrum is a means of characterizing the type IV non-solvated crystal form of lopinavir and differentiating the type IV non-solvated crystal form from other crystal forms of lopinavir.

Den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type IV ikke-solvatiserte krystallformer av lopinavir) har de karakteristiske fastfase FT midt-infrarøde bånd vist i tabell 4. Tabell 4 viser området med topp-posisjoner for hver av 19 karakteristiske midt-infrarøde bånd i det fastfase FT midt-IR-spektrum av type IV ikke-solvatisert krystallform av lopinavir. Dette betyr at enhver type IV ikke-solvatisert krystallform av lopinavir vil ha en topp ved en posisjon innenfor området (minimum til maksimum) for hver av toppene vist i tabell 4. Når fastfase midt-IR-spektrumet erholdes med en oppløsning på 4 cm _<1>, kan også en topp ved en posisjon i en eller flere av de følgende ytterligere karakteristiske bånd observeres: 1668-1674 cm-<1> (sterk), 1656-1662 cm-<1 >(sterk), 1642-1648 cm<-1> (sterk). Ved høyere oppløsning, eller etter Fourier-dekonvolusjon, er disse tilleggstopper tydelige. The type IV non-solvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type IV non-solvated crystal forms of lopinavir) has the characteristic solid phase FT mid-infrared bands shown in Table 4. Table 4 shows the range of peak positions for each of 19 characteristic mid-infrared bands in the solid-phase FT mid-IR spectrum of type IV non-solvated crystal form of lopinavir. This means that any type IV unsolvated crystal form of lopinavir will have a peak at a position within the range (minimum to maximum) of each of the peaks shown in Table 4. When the solid phase mid-IR spectrum is obtained at a resolution of 4 cm _ <1>, a peak at a position in one or more of the following additional characteristic bands can also be observed: 1668-1674 cm-<1> (strong), 1656-1662 cm-<1 >(strong), 1642-1648 cm<-1> (strong). At higher resolution, or after Fourier deconvolution, these additional peaks are evident.

Mest karakteristisk for den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type IV ikke-solvatiserte krystallformer av lopinavir) er posisjonene til de fastfase FT midt-infrarøde bånd for amidbin-dingskarbonyl-stekken. Disse bånd lokaliseres innenfor områdene 1680-1685 cm-1 og 1625-1630 cm"<1> for den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir. I tillegg, spesielt ved høyere oppløsning, lokaliseres bånd innenfor områdene 1668-1674 cm"<1>, 1656-1662 cm"1 og 1642-1648 cm"<1>. Enhver type IV ikke-solvatisert krystallform av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type IV ikke-solvatiserte krystallformer av lopinavir) vil ha en topp ved en posisjon innenfor området 1680-1685 cm.-1 og en topp ved en posisjon innenfor området 1625-1630 cm.-1 og kan også ha en topp ved en posisjon innenfor området 1668-1674 cm"<1>, en topp innenfor området 1656-1662 cm"1 og en topp innenfor området 1642-1648 cm"<1>. Most characteristic of the type IV non-solvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type IV non-solvated crystal forms of lopinavir) are the positions of the solid phase FT mid-infrared bands for the amide bond carbonyl moiety. These bands are located within the ranges 1680-1685 cm-1 and 1625-1630 cm"<1> for the type IV non-solvated crystal form of lopinavir. In addition, especially at higher resolution, bands are located within the ranges 1668-1674 cm"<1 >, 1656-1662 cm"1 and 1642-1648 cm"<1>. Any type IV non-solvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type IV non-solvated crystal forms of lopinavir) will have a peak at a position within the range 1680-1685 cm.-1 and a peak at a position within the range 1625-1630 cm.-1 and may also have a peak at a position within the range 1668-1674 cm"<1>, a peak within the range 1656-1662 cm"1 and a peak within the range 1642-1648 cm"<1>.

Den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir (inklusive den hovedsakelig rene type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir) er videre karakterisert ved en fastfase infrarød topp ved en posisjon innenfor hver av områdene 780-784 cm"<1>, 764-768 cm"1 og 745-749 cm"<1>. The type IV non-solvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type IV non-solvated crystal form of lopinavir) is further characterized by a solid phase infrared peak at a position within each of the ranges 780-784 cm"<1>, 764-768 cm"1 and 745-749 cm"<1>.

Den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir har det fastfase FT midt-infrarøde spektrum, det fastfase FT nær-infrarøde spektrum, pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret, det fastfase <13>C kjernemagnetiske resonansspektrum og differensial skanning kalorimetrisk (DSC) termogram som fremgår i henholdsvis FIG. 26, 27, 28, 29 og 30. The type IV unsolvated crystal form of lopinavir has the solid-phase FT mid-infrared spectrum, the solid-phase FT near-infrared spectrum, the powder X-ray diffraction pattern, the solid-phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum, and the differential scanning calorimetric (DSC) thermogram shown respectively in FIG. 26, 27, 28, 29 and 30.

De to-theta vinkelposisjoner med karakteristiske topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type IV ikke-solvatiserte krystallformer av lopinavir) , som vist i FIG. 28, er: 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 12,88° ± 0,1°, 15,09° ± 0,1°, 17,74° + 0,1°, 18,01° ± 0,1° og 18,53° + 0,1°. The two-theta angle positions with characteristic peaks in the powder X-ray diffraction pattern of the type IV non-solvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type IV non-solvated crystal forms of lopinavir), as shown in FIG. 28, are: 6.85° ± 0.1°, 9.14° ± 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° ± 0.1°, 17.74° + 0 .1°, 18.01° ± 0.1° and 18.53° + 0.1°.

Mer foretrukket er den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir (inklusive de hovedsakelig rene type IV ikke-solvatiserte krystallformer av lopinavir) karaterisert ved topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret som har to-theta vinkelposisjoner, som vist i FIG. 28, på: 6,85° ± 0,1°, 9,14° 0,1°, 10,80° 0,1°, 12,04° 0,1°, 12,88° ± 0,1°, 15,09° 0,1°, 17,74° 0,1°, 18,01° 0,1°, 18,26° 0,1°, 18,53° 0,1°, 20, 47° 0,1° og 25, 35° ± 0,1°. More preferably, the type IV non-solvated crystal form of lopinavir (including the substantially pure type IV non-solvated crystal forms of lopinavir) is characterized by peaks in the powder X-ray diffraction pattern having two-theta angle positions, as shown in FIG. 28, on: 6.85° ± 0.1°, 9.14° 0.1°, 10.80° 0.1°, 12.04° 0.1°, 12.88° ± 0.1° , 15.09° 0.1°, 17.74° 0.1°, 18.01° 0.1°, 18.26° 0.1°, 18.53° 0.1°, 20, 47° 0.1° and 25, 35° ± 0.1°.

DSC-termogrammet av den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir fremviser en smelteendoterm med inntreden ved 117 °C og topp ved 122 °C (AH = 47 J/g) når differensial skanning kalorimetri utføres med en skannehastighet på 1 °C/minutt til 150 °C. The DSC thermogram of the type IV non-solvated crystalline form of lopinavir exhibits a melting endotherm with onset at 117 °C and peak at 122 °C (AH = 47 J/g) when differential scanning calorimetry is performed at a scan rate of 1 °C/minute to 150 °C.

Enkelt krystall røntgenparameterne og de eksperimentelle detaljer for den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir er som følger. The single crystal X-ray parameters and experimental details for the type IV non-solvated crystal form of lopinavir are as follows.

Enkelt krystall røntgenparametere og eksperimentelle detaljer for den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir Single crystal X-ray parameters and experimental details for the type IV nonsolvated crystal form of lopinavir

Den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir kan fremstilles fra acetonitril ved langsom avkjøling og langsom inndamping av en mettet løsning eller ved eksponering av amorf lopinavir for en acetonitrilatmosfære. I tillegg kan en løsning av lopinavir i acetonitril kimes med type IV ikke-solvatiserte lopinavirkrystaller for å fremstille mer type IV ikke-solvatisert krystallform av lopinavir. The type IV non-solvated crystal form of lopinavir can be prepared from acetonitrile by slow cooling and slow evaporation of a saturated solution or by exposure of amorphous lopinavir to an acetonitrile atmosphere. In addition, a solution of lopinavir in acetonitrile can be seeded with type IV non-solvated lopinavir crystals to produce more type IV non-solvated crystal form of lopinavir.

De følgende eksempler vil tjene til ytterligere illustrere fremstillingen av de nye krystallinske former av lopinavir av oppfinnelsen. The following examples will serve to further illustrate the preparation of the new crystalline forms of lopinavir of the invention.

Eksempel 1 Example 1

Fremstilling av en type I høyere hydratisert krystallform av lopinavir Preparation of a type I higher hydrated crystal form of lopinavir

En mettet løsning av lopinavir ble fremstilt ved romtemperatur i en blanding av 20 ml etanol og 40 ml vann. Den mettede løsning ble omrørt ved romtemperatur og vann (54 ml) ble langsomt tilsatt med en hastighet på 0,15 ml/minutt ved å anvende en sprøytepumpe. Etter omrøring natten over, ble det resulterende presipitat (krystaller) sugfilteret. A saturated solution of lopinavir was prepared at room temperature in a mixture of 20 ml of ethanol and 40 ml of water. The saturated solution was stirred at room temperature and water (54 mL) was slowly added at a rate of 0.15 mL/minute using a syringe pump. After stirring overnight, the resulting precipitate (crystals) was suction filtered.

Eksempel 2 Example 2

Et NMR-rør ble fylt med 1,75 ml vann. Deretter ble 0,5 ml av en løsning av lopinavir i etanol (99,482 mg lopinavir/ml etanol) lagt svært forsiktig på toppen av vannet. Røret dekket til for å forhindre fordamping og ble tillatt å stå uforstyrret. Krystaller av den type I hydratiserte krystallform av lopinavir omfattende mer enn 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir ble erholdt etter ca 30 dager. An NMR tube was filled with 1.75 ml of water. Then 0.5 ml of a solution of lopinavir in ethanol (99.482 mg lopinavir/ml ethanol) was added very carefully on top of the water. The tube was covered to prevent evaporation and allowed to stand undisturbed. Crystals of the type I hydrated crystal form of lopinavir comprising more than 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir were obtained after about 30 days.

Eksempel 3 Example 3

Lopinavir (30 g) ble løst i en blanding av 360 ml deioni-sert destillert vann og 418 ml 96 volum% (190 proof) etanol ved varming med moderat omrøring ved ca 60 °C. Den varme løsning ble filtrert ved gravitet for å fjerne uløst materiale. Filtratet ble langsomt avkjølt med forsiktig omrø-ring til romtemperatur, ved hvilket punkt den ble kimet med ca 50 mg av produktet fra eksempel 1. Blandingen ble om-rørt ved moderat hastighet ved romtemperatur i tre dager. Den resulterende blanding ble filtrert under vakuum. Det filtrerte faste stoff ble overført til et filterpapir og enhver klump ble brutt opp med varsom manipulasjon med en spatel. Det faste stoff ble deretter overført til en glass krystallisasjonsskål og plassert i en eksikator over en mettet løsning av natriumklorid, for å holde en konstant 75% relativ fuktighet. Etter tørking i 12 dager ved romtemperatur (24± 1 °C) og 75% relativ fuktighet, ble ca 20,5 g av den ønskede hydratiserte krystallform av lopinavir erholdt. Pulverrøntgendiffraksjonsmønster (FIG. 5). 100 MHz fastfase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum (FIG. 6). Fastfase FT nær-IR (FIG. 7). Fastfase FT midt-IR (FIG. 8). Produktet inneholdt 4,3 % flyktig materiale ved termisk gravimetri. Lopinavir (30 g) was dissolved in a mixture of 360 ml of deionized distilled water and 418 ml of 96% by volume (190 proof) ethanol by heating with moderate stirring at about 60 °C. The hot solution was filtered by gravity to remove undissolved material. The filtrate was slowly cooled with gentle stirring to room temperature, at which point it was seeded with about 50 mg of the product from Example 1. The mixture was stirred at moderate speed at room temperature for three days. The resulting mixture was filtered under vacuum. The filtered solid was transferred to a filter paper and any lumps were broken up by gentle manipulation with a spatula. The solid was then transferred to a glass crystallization dish and placed in a desiccator over a saturated solution of sodium chloride, to maintain a constant 75% relative humidity. After drying for 12 days at room temperature (24 ± 1 °C) and 75% relative humidity, about 20.5 g of the desired hydrated crystal form of lopinavir was obtained. Powder X-ray diffraction pattern (FIG. 5). 100 MHz solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum (FIG. 6). Solid phase FT near-IR (FIG. 7). Solid phase FT mid-IR (FIG. 8). The product contained 4.3% volatile matter by thermal gravimetry.

Eksempel 4 Example 4

Fremstilling av type I hydratisert krystallform av lopinavir omfattende ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir Produktet fra eksempel 3 (ca 100 mg) ble lastet i prøvehol-deren til et pulverrøntgendiffraktometer utstyrt med et prøvekammer med kontrollert atmosfære og varmeelement. Prø-ven ble varmet ved 1 °C/minutt til 30 °C i en atmosfære av tørr nitrogen og holdt ved denne temperatur. Konversjon til hemihydrat ble fullføret innenfor 60-90 minutter. Pul-verrøntgendif f raks j onsmønster (FIG. 1). Preparation of type I hydrated crystal form of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir The product from example 3 (about 100 mg) was loaded into the sample holder of a powder X-ray diffractometer equipped with a sample chamber with controlled atmosphere and heating element. The sample was heated at 1 °C/minute to 30 °C in an atmosphere of dry nitrogen and held at this temperature. Conversion to hemihydrate was completed within 60-90 minutes. Pulse X-ray diffraction pattern (FIG. 1).

Eksempel 5 Example 5

Fremstilling av type I hydratisert krystallform av lopinavir omfattende ca 0,5 molekyler vann per molekyl lopinavir Produktet fra eksempel 3 (lg) ble spredt som et tynt lag i et polypropylen veieskip og tørket natten over i en vakuumovn ved ca -65 kPa ved omgivelsestemperatur. Det resulterende hygroskopiske produkt (hemihydrat av lopinavir) ble overført til glassflasker og tørket igjen i 6 timer ved ca -65 kPa ved omgivelsestemperatur. Flaskene ble deretter raskt dekket med polypropylenkorker og lagret i en eksikator over vannfri kalsiumsulfat. 100 MHz fastfase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum (FIG. 2). Fastfase FT nær-IR (FIG. 3). Fastfase FT midt-IR (FIG. 4). Produktet inneholdt 2% flyktig materiale ved termisk gravimetri. Preparation of type I hydrated crystal form of lopinavir comprising about 0.5 molecules of water per molecule of lopinavir The product from example 3 (lg) was spread as a thin layer in a polypropylene weighing vessel and dried overnight in a vacuum oven at about -65 kPa at ambient temperature. The resulting hygroscopic product (lopinavir hemihydrate) was transferred to glass vials and dried again for 6 hours at about -65 kPa at ambient temperature. The bottles were then quickly capped with polypropylene caps and stored in a desiccator over anhydrous calcium sulfate. 100 MHz solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum (FIG. 2). Solid phase FT near-IR (FIG. 3). Solid phase FT mid-IR (FIG. 4). The product contained 2% volatile matter by thermal gravimetry.

Eksempel 6 Example 6

Fremstilling av type II isopropanolhemisolvat-krystallform av lopinavir Preparation of type II isopropanol hemisolvate crystal form of lopinavir

Lopinavir (16 g) ble løst i 50 ml isopropanol ved oppvarming av blandingen på en varmeplate til kokepunktet med magnetisk omrøring. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur og et presipitat dannet. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer med akkurat nok omrøring til å holde presipitatet suspendert. Presipitatet ble samlet ved sugfiltrering og lufttørket for å gi 9,9 g av type II isopropanolhemisolvat-krystallformen av lopinavir. Termisk gravimetri av produktet indikerte nærværet av flyktig materiale tilsvarende 1 mol isopropanol for hvert to mol lopinavir. Pulverrøntgendiffraksjonsana-lyse bekreftet at produktet var krystallinsk og infrarød spektrometri bekreftet at produktet er den type II solvatiserte krystallform av lopinavir. Fastfase FT midt-IR (FIG. Lopinavir (16 g) was dissolved in 50 ml of isopropanol by heating the mixture on a hot plate to the boiling point with magnetic stirring. The solution was then cooled to room temperature and a precipitate formed. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours with just enough stirring to keep the precipitate suspended. The precipitate was collected by suction filtration and air dried to give 9.9 g of the type II isopropanol hemisolvate crystal form of lopinavir. Thermal gravimetry of the product indicated the presence of volatile material equivalent to 1 mole of isopropanol for every two moles of lopinavir. X-ray powder diffraction analysis confirmed that the product was crystalline and infrared spectrometry confirmed that the product is the type II solvated crystal form of lopinavir. Solid phase FT mid-IR (FIG.

9). Fastfase FT nær-IR (FIG. 14). 9). Solid phase FT near-IR (FIG. 14).

Eksempel 7 Example 7

Fremstilling av type II isopropanolsolvat-krystallform av lopinavir (1,6 vekt% ispropanol ved termisk gravimetri) Lopinavir (1 g) ble suspendert i 2,5 ml isopropanol i en glassflaske inneholdende fire glassperler med 4 mm diameter for å fremme blanding. Flasken ble dekket og suspensjonen ble rullet ende-over-ende ved romtemperatur i 4 måneder. Suspensjonen ble deretter overført til en Petri-skål og løsningsmidlet ble tillatt å fordampe langsomt. Petri-skå-len ble deretter plassert i en vakuumovn, som deretter ble varmet til 50 °C og prøven ble tørket ved -65 kPa ved 50 °C i 25 dager for å gi tittelforbindelsen. Produktet inneholdt 1,6% flyktig materiale ved termisk gravimetri. Preparation of type II isopropanol solvate crystal form of lopinavir (1.6 wt% isopropanol by thermal gravimetry) Lopinavir (1 g) was suspended in 2.5 mL of isopropanol in a glass vial containing four 4 mm diameter glass beads to promote mixing. The bottle was capped and the suspension was rolled end-over-end at room temperature for 4 months. The suspension was then transferred to a Petri dish and the solvent was allowed to evaporate slowly. The Petri dish was then placed in a vacuum oven, which was then heated to 50 °C and the sample was dried at -65 kPa at 50 °C for 25 days to give the title compound. The product contained 1.6% volatile matter by thermal gravimetry.

Eksempel 8 Example 8

Fremstilling av type II isopropanolsolvat-krystallform av lopinavir (2 vekt% isopropanol ved termisk gravimetri) Preparation of type II isopropanol solvate crystal form of lopinavir (2 wt% isopropanol by thermal gravimetry)

En prøve av produktet fra eksempel 6 ble skyllet med heptan, deretter tørket i to dag i en rotasjonsinndamper. Residuet ble overført til en Petri-skål og tørket i en vakuumovn, som deretter ble varmet til 50 °C og prøven ble tørket ved -65 kPa ved 50 °C i 3 dager for å gi tittelforbindelsen. Produktet inneholdt 2% flyktig materiale ved termisk gravimetri. Fastfase FT midt-IR (FIG. 10). Fastfase FT nær-IR (FIG. 15). A sample of the product from Example 6 was rinsed with heptane, then dried for two days in a rotary evaporator. The residue was transferred to a Petri dish and dried in a vacuum oven, which was then heated to 50 °C and the sample was dried at -65 kPa at 50 °C for 3 days to give the title compound. The product contained 2% volatile matter by thermal gravimetry. Solid phase FT mid-IR (FIG. 10). Solid phase FT near-IR (FIG. 15).

Eksempel 9 Example 9

Fremstilling av type II etylacetathemisolvat-krystallform lopinavir Preparation of type II ethyl acetate hemisolvate crystal form of lopinavir

Eksempel 9A Example 9A

Fremstilling av ubearbeidet lopinavir Preparation of crude lopinavir

Ubearbeidet lopinavir, fremstilt i henhold til US patent nr. 5.914.332 (eksempel 38) fra (2S,3S,5S)-2-amino-3-hyd-roksy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metylbuta-noyl] amino-1,6-difenylheksan (S)-pyroglutaminsyresalt (ca 85 g, korregert for løsningsmiddelinnhold), ble løst i 318,5 gram etylacetat og løsningen ble konsentrert til en olje in vacuo. Residuet ble løst i 225 g etylacetat, deretter konsentrert til en olje in vacuo to ganger. Residuet ble løst i etylacetat (omtrent 300 ml) ved 65 °C, filtrert for å fjerne ethveert spor uløst fast stoff, og konsentrert til et skum in vacuo. Skummet ble løst i 338 g etylacetat og denne løsning ble delt i fire like porsjoner. Crude lopinavir, prepared according to US Patent No. 5,914,332 (Example 38) from (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl )-3-methylbutanoyl]amino-1,6-diphenylhexane (S)-pyroglutamic acid salt (about 85 g, corrected for solvent content), was dissolved in 318.5 grams of ethyl acetate and the solution was concentrated to an oil in vacuo. The residue was dissolved in 225 g of ethyl acetate, then concentrated to an oil in vacuo twice. The residue was dissolved in ethyl acetate (about 300 mL) at 65 °C, filtered to remove any trace undissolved solid, and concentrated to a foam in vacuo. The foam was dissolved in 338 g of ethyl acetate and this solution was divided into four equal portions.

Eksempel 9B Example 9B

En porsjon av lopinavirløsningen fremstilt i eksempel 9A ble konsentrert til en olje in vacuo, deretter løst i 50 ml absolutt etanol. Løsningsmiddel ble fjernet in vacuo. Residuet ble holdt under vakuum med oppvarming (omtrent 5 5-60 °C) i ytterligere 30 minutter. Det resulterende skum ble løst i etylacetat (87 ml) ved omgivelsestemperatur. På mindre enn fem minutter med blanding ble fast stoff tydelig. Den resulterende slurry ble blandet i 16 timer, deretter fortynnet med 87 ml heptaner. Etter tre timer ble det faste stoff samlet ved filtrering, vasket med 36 ml EtOAc/heptaner (1:1 vol/vol) og tørket under vakuum ved 60 °C i 72 timer, som ga 19,4 g av type II etylacetathemisolvatet av lopinavir. Fastfase FT midt-IR (FIG. 11). Fastfase FT nær-IR (FIG. 16). Produktet inneholdt 4,4% flyktig materiale ved termisk gravimetri. A portion of the lopinavir solution prepared in Example 9A was concentrated to an oil in vacuo, then dissolved in 50 ml of absolute ethanol. Solvent was removed in vacuo. The residue was kept under vacuum with heating (about 55-60 °C) for an additional 30 minutes. The resulting foam was dissolved in ethyl acetate (87 mL) at ambient temperature. In less than five minutes of mixing, solids became apparent. The resulting slurry was mixed for 16 hours, then diluted with 87 mL of heptanes. After three hours, the solid was collected by filtration, washed with 36 mL of EtOAc/heptanes (1:1 v/v) and dried under vacuum at 60 °C for 72 h, yielding 19.4 g of the type II ethyl acetate hemisolvate of lopinavir . Solid phase FT mid-IR (FIG. 11). Solid phase FT near-IR (FIG. 16). The product contained 4.4% volatile matter by thermal gravimetry.

Eksempel 9C Example 9C

Alternativ fremstilling av type II etylacetathemisolvat-krystallform lopinavir Alternative preparation of type II ethyl acetate hemisolvate crystal form lopinavir

Ubearbeidet lopinavir, fremstilt i henhold til US patent nr. 5.914.332 (eksempel 38) fra (2S,3S,5S)-2-amino-3-hyd-roksy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metylbuta-noyl] amino-1, 6-dif enylheksan (s)-pyroglutaminsyresalt (ca 20 g, korregert for løsningsmiddelinnhold), ble løst i 118 g etylacetat og ble deretter konsentrert til en olje in vacuo. Residuet ble løst i 95,7 g etylacetat ved 46 °C, deretter konsentrert til en olje in vacuo. Residuet ble løst i 95,8 g etylacetat ved 64 °C. Måling av fukt ved KF viste mindre enn 0,05 % vann. Produktløsningen ble avkjølt til 41 °C og kimet med 0,20 g av produktet fra eksempel 9B. Løsningen ble avkjølt til 35 °C og blandet ved denne temperatur i 1,25 timer. Den resulterende slurry ble deretter avkjølt til 15 °C over 10 minutter, og blandet ved 15-18°C i 1,5 timer. Det faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med 13,3 g etylacetat, og tørket under vakuum ved 56-58 °C i 16 timer, som ga 12,3 g av type II etylacetathemisolvatet av lopinavir Crude lopinavir, prepared according to US Patent No. 5,914,332 (Example 38) from (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl )-3-methylbutanoyl]amino-1,6-diphenylhexane (s)-pyroglutamic acid salt (about 20 g, corrected for solvent content), was dissolved in 118 g of ethyl acetate and then concentrated to an oil in vacuo. The residue was dissolved in 95.7 g of ethyl acetate at 46 °C, then concentrated to an oil in vacuo. The residue was dissolved in 95.8 g of ethyl acetate at 64 °C. Measurement of moisture at KF showed less than 0.05% water. The product solution was cooled to 41 °C and seeded with 0.20 g of the product from Example 9B. The solution was cooled to 35 °C and mixed at this temperature for 1.25 hours. The resulting slurry was then cooled to 15°C over 10 minutes, and mixed at 15-18°C for 1.5 hours. The solid was collected by filtration, washed with 13.3 g of ethyl acetate, and dried under vacuum at 56-58 °C for 16 hours, yielding 12.3 g of the type II ethyl acetate hemisolvate of lopinavir

Eksempel 10A Example 10A

Fremstilling av type II etylacetatsolvat-krystallform lopinavir (med mindre enn ,5 mol etylacetat per 2 mol lopinavir ved termisk gravimetri) Preparation of type II ethyl acetate solvate crystal form lopinavir (with less than .5 mol ethyl acetate per 2 mol lopinavir by thermal gravimetry)

En porsjon av lopinavirløsningen fremstilt i eksempel 9A ble konsentrert til en olje in vacuo, deretter løst i 50 ml absolutt etanol. Løsningsmiddel ble fjernet in vacuo. Residuet ble holdt under vakuum med oppvarming (omtrent 5 5-60 °C) i ytterligere 30 minutter. Krystallkimer av produktet fra eksempel 9B ble tilsatt til det resulterende skum. Det skumaktige residu ble deretter løst i etylacetat (87 ml) ved omgivelsestemperatur. På mindre enn fem minutter med blanding ble fast stoff tydelig. Den resulterende slurry ble blandet i 16 timer, deretter fortynnet med 87 ml heptaner. Etter tre timer ble det faste stoff samlet ved filtrering, vasket med 36 ml EtOAc/heptaner (1:1 vol/vol), og tørket under vakuum ved 60 °C i 72 timer, som ga 19,37 g av type II etylacetatsolvatet av lopinavir. Fastfase FT midt-IR (FIG. 12). Fastfase FT nær-IR (FIG. 17). Produktet inneholdt 1,7 % flyktig materiale ved termisk gravimetri. A portion of the lopinavir solution prepared in Example 9A was concentrated to an oil in vacuo, then dissolved in 50 ml of absolute ethanol. Solvent was removed in vacuo. The residue was kept under vacuum with heating (about 55-60 °C) for an additional 30 minutes. Crystal seeds of the product of Example 9B were added to the resulting foam. The foamy residue was then dissolved in ethyl acetate (87 mL) at ambient temperature. In less than five minutes of mixing, solids became apparent. The resulting slurry was mixed for 16 hours, then diluted with 87 mL of heptanes. After three hours, the solid was collected by filtration, washed with 36 mL of EtOAc/heptanes (1:1 v/v), and dried under vacuum at 60 °C for 72 h, yielding 19.37 g of the type II ethyl acetate solvate of lopinavir. Solid phase FT mid-IR (FIG. 12). Solid phase FT near-IR (FIG. 17). The product contained 1.7% volatile matter by thermal gravimetry.

Eksempel 10B Example 10B

Alternativ fremstilling av type II etylacetatsolvat-krystallform lopinavir (med mindre enn 0,5 mol etylacetat per 2 mol lopinavir ved termisk gravimetri) Alternative preparation of type II ethyl acetate solvate crystal form lopinavir (with less than 0.5 mol ethyl acetate per 2 mol lopinavir by thermal gravimetry)

En løsning av ubearbeidet lopinavir fremstilt i henhold til US patent nr. 5.914.332 (eksempel 2; kobling av 17,0 g (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-amino-1,6-difenylheksan med 8,0 g 2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metylbutansyre via EDAC/HOBT-kobling) i isopropylacetat (ca 250 ml) ble konsentrert til en olje in vacuo. Residuet ble løst i 250 ml etylacetat og konsentrert til et skum in vacuo. Skummet ble løst i 120 ml varm etylacetat. A solution of crude lopinavir prepared according to US Patent No. 5,914,332 (Example 2; coupling of 17.0 g of (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5 -amino-1,6-diphenylhexane with 8.0 g of 2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoic acid via EDAC/HOBT coupling) in isopropyl acetate (ca. 250 ml) was concentrated to an oil in vacuo. The residue was dissolved in 250 ml of ethyl acetate and concentrated to a foam in vacuo. The foam was dissolved in 120 ml of hot ethyl acetate.

Løsningen ble delt i tre porsjoner på 44,9 g hver. Løs-ningene ble avkjølt til omgivelsestemperatur hvoretter krystallisasjon inntraff raskt. En av disse porsjoner ble blandet ved omgivelsestemperatur natten over. Det faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med 8 ml etylacetat, deretter tørket under vakuum ved 22 °C i 40 timer, deretter tørket ytterligere 44 timer under vakuum ved 70 °C som ga 6,23 g av type II etylacetatsolvatet av lopinavir. The solution was divided into three portions of 44.9 g each. The solutions were cooled to ambient temperature after which crystallization occurred rapidly. One of these portions was mixed at ambient temperature overnight. The solid was collected by filtration, washed with 8 mL of ethyl acetate, then dried under vacuum at 22°C for 40 hours, then dried for an additional 44 hours under vacuum at 70°C to yield 6.23 g of the type II ethyl acetate solvate of lopinavir.

Eksempel 11 Example 11

Fremstilling av type II kloroformhemisolvat-krystallform lopinavir Preparation of type II chloroform hemisolvate crystal form of lopinavir

Lopinavir (10 g) ble løst i 30 ml kloroform. Løsningen ble deretter varmet til koing på en varmeplate med magnetisk omrøring. Etter redusering av løsningens volum til ca ^ av det initiale volum, ble ca 10 ml n-heptan tilsatt dråpevis inntil løsningen begynte å bli turbid. Deretter ble ytterligere ca 30 ml kloroform tilsatt og koking fortsatt inntil volumet igjen ble ca H av det originale volum. Deretter ble ca 20 ml kloroform tilsatt og koking ble fortsatt inntil volumet igjen ble ca H av det originale volum. Blandingen ble deretter avkjølt langsomt til romtemperatur og tillatt å delvis fordampe. Etter den langsomme fordamping forble et glassaktig residu med konsistensen av melasse tilbake. Dette ble blandet med ca 20 ml kloroform og varmet på en varmeplate. Deretter ble n-heptan tilsatt dråpevis inntil et presipitat begynte å danne seg. Presipitatet ble løst ved igjenvarming av blandingen. Den varme løsning ble overført til et beger, som ble plassert inne i en krukke inneholdende ca 20 ml heptan, og tillatt å avkjøle. Etter ca 1 time dannet et tykt fast presipitat seg. Det meste av presipitatet ble løst igjen ved tilsetning av ca 20 ml kloroform til innholdet i begeret. Etter å ha latt denne blanding stå i ca 1 time, dannet noen få nålformede krystaller seg. Mer heptan (ca 40 ml) ble tilsatt til krukken inneholdende begeret og krukken ble dekket og tillatt å stå. Etter en dag inneholdt begeret et stort antall krystaller. Krystallene ble samlet ved vakuumfiltrering. Krystallmassen ble brutt forsiktig opp ved å anvende en spatel og krystallene ble vasket med kloroform/heptanblan-dingen fra krukken utvendig for begeret hvor krystallene hadde blitt dyrket. Termisk gravimetri av produktet indikerte nærværet av flyktig materiale tilsvarende 1 mol kloroform for hvert to mol lopinavir. Pulverrøntgendiffrak-sjonsanalyse bekreftet at produktet var krystallinsk og infrarød spektrometri bekreftet at produktet er den type II solvatiserte krystallform av lopinavir. Fastfase FT midt-IR (fig. 13). Fastfase FT nær-IR (fig. 18). Lopinavir (10 g) was dissolved in 30 ml of chloroform. The solution was then heated to boiling on a hot plate with magnetic stirring. After reducing the volume of the solution to about ½ of the initial volume, about 10 ml of n-heptane was added dropwise until the solution began to become turbid. Then a further 30 ml of chloroform was added and boiling was continued until the volume was again about 1/2 of the original volume. Then about 20 ml of chloroform was added and boiling was continued until the volume was again about H of the original volume. The mixture was then cooled slowly to room temperature and allowed to partially evaporate. After the slow evaporation, a glassy residue with the consistency of molasses remained. This was mixed with about 20 ml of chloroform and heated on a hot plate. Then n-heptane was added dropwise until a precipitate began to form. The precipitate was dissolved by reheating the mixture. The hot solution was transferred to a beaker, which was placed inside a jar containing about 20 ml of heptane, and allowed to cool. After about 1 hour, a thick solid precipitate formed. Most of the precipitate was dissolved again by adding about 20 ml of chloroform to the contents of the beaker. After allowing this mixture to stand for about 1 hour, a few needle-shaped crystals formed. More heptane (about 40 mL) was added to the jar containing the beaker and the jar was covered and allowed to stand. After a day, the beaker contained a large number of crystals. The crystals were collected by vacuum filtration. The crystal mass was broken up carefully using a spatula and the crystals were washed with the chloroform/heptane mixture from the jar outside the beaker where the crystals had been grown. Thermal gravimetry of the product indicated the presence of volatile material equivalent to 1 mole of chloroform for every two moles of lopinavir. X-ray powder diffraction analysis confirmed that the product was crystalline and infrared spectrometry confirmed that the product is the type II solvated crystal form of lopinavir. Solid phase FT mid-IR (fig. 13). Solid phase FT near-IR (Fig. 18).

Eksempel 12 Example 12

Fremstilling av type III etylacetatsolvatisert krystallform lopinavir Preparation of type III ethyl acetate solvated crystal form of lopinavir

Lopinavir (7,03 g) ble løst i etylacetat (33,11 g) ved Lopinavir (7.03 g) was dissolved in ethyl acetate (33.11 g) at

71 °C. Løsningen ble avkjølt til 42 °C over 45 minutter, ved hvilket punkt fast stoff ble tydelig. Slurryen ble avkjølt til 35 °C over 30 minutter, deretter blandet i en time. Deretter ble slurryen avkjølt til 15 °C over 13 minutter og deretter blandet i en time. Blandede heptaner (25,1 g) ble tilsatt dråpevis over 13 minutter. Den resulterende slurry ble blandet i 30 minutter. Det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med etylacetat/blandede heptaner (1:1 vol/vol, 20 ml) og tørket under vakuum ved 62 °C i 20 timer for å gi 6, 4 g av tittelforbindelsen. Pulverrøntgendiffraksj onsanalyse bekreftet at produktet var krystallinsk og infrarød spektrometri bekreftet at produktet er den type III solvatiserte krystallform av lopinavir. Fastfase FT midt-IR (FIG. 19). Fastfase FT nær-IR (FIG. 20). Produktet inneholdt 2,3% flyktig materiale ved termisk gravimetri. 71 °C. The solution was cooled to 42 °C over 45 minutes, at which point solids became apparent. The slurry was cooled to 35°C over 30 minutes, then mixed for one hour. The slurry was then cooled to 15°C over 13 minutes and then mixed for one hour. Mixed heptanes (25.1 g) were added dropwise over 13 minutes. The resulting slurry was mixed for 30 minutes. The resulting solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate/mixed heptanes (1:1 v/v, 20 mL) and dried under vacuum at 62 °C for 20 h to give 6.4 g of the title compound. Powder X-ray diffraction analysis confirmed that the product was crystalline and infrared spectrometry confirmed that the product is the type III solvated crystal form of lopinavir. Solid phase FT mid-IR (FIG. 19). Solid phase FT near-IR (FIG. 20). The product contained 2.3% volatile matter by thermal gravimetry.

Eksempel 13 Example 13

Fremstilling av type III etylacetatsolvatisert krystallform av lopinavir Preparation of type III ethyl acetate solvated crystal form of lopinavir

Omtrent 100 mg lopinavir ble løst i ca 3 ml etylacetat. About 100 mg of lopinavir was dissolved in about 3 ml of ethyl acetate.

Til denne løsning ble langsomt og forsiktig ca 3 ml heptan tilsatt. Etter henstand grodde krystaller av den type III solvatiserte krystallform av lopinavir ved væskediffusjons-krystallisasj on. About 3 ml of heptane was slowly and carefully added to this solution. After standing, crystals of the type III solvated crystal form of lopinavir grew by liquid diffusion crystallization.

Eksempel 14 Example 14

En porsjon av lopinavirløsningen fremstilt i eksempel 9A ble fortynnet med 14,8 g etylacetat og varmet til 70-75 °C, deretter fortynnet med 75 g heptaner mens en indre temperatur høyere enn 70 °C ble opprettholdt. Den resulterende løsning ble varmet til 75 °C i 15 minutter, deretter tillatt å gradvis avkjøle til omgivelsestemperatur. Etter blanding natten over ved omgivelsestemperatur ble det faste stoff samlet ved filtrering, vasket med 36 ml etylacetat/heptanet (1:1 vol/vol), og tørket under vakuum ved 60 °C i 72 timer, som ga 21,5 g av tittelforbindelsen. A portion of the lopinavir solution prepared in Example 9A was diluted with 14.8 g of ethyl acetate and heated to 70-75 °C, then diluted with 75 g of heptanes while maintaining an internal temperature greater than 70 °C. The resulting solution was heated to 75°C for 15 minutes, then allowed to gradually cool to ambient temperature. After stirring overnight at ambient temperature, the solid was collected by filtration, washed with 36 mL of ethyl acetate/heptane (1:1 v/v), and dried under vacuum at 60 °C for 72 h to yield 21.5 g of the title compound .

Eksempel 15 Example 15

Fremstilling av type III desolvatisert krystallform av lopinavir Preparation of type III desolvated crystal form of lopinavir

Lopinavir (5 g) ble plassert i et 100 ml beger. Akkurat nok acetonitril ble tilsatt til å løse omtrent 95 % av lopinaviren. Noen nålformede krystaller forble uløst. Begeret ble plassert inne i en krukke inneholdende ca et 1 cm dypt lag av vannfri kalsiumsulfat (DRIERITE). Krukken ble dekket og materialet ble etterlatt uforstyrret ved omgivelsestemperatur. Etter henstand natten over hadde en stor mengde hvitt krystallinsk materiale presipitert. Supernatanten (ca 6 ml) ble dekantert fra begeret. Frisk acetonitril (3-4 ml) ble tilsatt til presipitatet, som deretter ble varsomt brutt opp med en spatel. Det faste stoff ble samlet ved sugfiltrering og skyllet med ca 1 ml acetonitril. Det faste stoff ble overført til en Petri-skål og tørket under vakuum ved omgivelsestemperatur for å gi den type III desolvatiserte krystallform av lopinavir. Pulverrøntgendiffraksjonsanalyse bekreftet at produktet var krystallinsk og infrarød spektrometri bekreftet at produktet er type III krystallformen av lopinavir. Produktet inneholdt mindre enn 0,05% flyktig materiale ved termisk gravimetri. Fastfase FT midt-IR (FIG. 21). Fastfase FT nær-IR (FIG. 22). Pulverrøntgendiffraksjons-mønster (FIG. 23). 100 MHz fastfase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum (FIG. 24). DSC-termogram (FIG. 25). Lopinavir (5 g) was placed in a 100 mL beaker. Just enough acetonitrile was added to dissolve approximately 95% of the lopinavir. Some needle-shaped crystals remained unresolved. The beaker was placed inside a jar containing approximately a 1 cm deep layer of anhydrous calcium sulphate (DRIERITE). The jar was covered and the material was left undisturbed at ambient temperature. After standing overnight a large amount of white crystalline material had precipitated. The supernatant (about 6 ml) was decanted from the beaker. Fresh acetonitrile (3-4 mL) was added to the precipitate, which was then gently broken up with a spatula. The solid was collected by suction filtration and rinsed with about 1 ml of acetonitrile. The solid was transferred to a Petri dish and dried under vacuum at ambient temperature to give the type III desolvated crystal form of lopinavir. Powder X-ray diffraction analysis confirmed that the product was crystalline and infrared spectrometry confirmed that the product is the type III crystal form of lopinavir. The product contained less than 0.05% volatile matter by thermal gravimetry. Solid phase FT mid-IR (FIG. 21). Solid phase FT near-IR (FIG. 22). Powder X-ray diffraction pattern (FIG. 23). 100 MHz solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum (FIG. 24). DSC thermogram (FIG. 25).

Eksempel 16 Example 16

Fremstilling av type IV ikke-solvatisert krystallform av lopinavir Preparation of type IV non-solvated crystal form of lopinavir

Lopinavir (amorf, 1 g) ble plassert i en krystallisasjonsskål (A). Denne skål ble plassert i en større krystallisasjonsskål (B) inneholdende ca 10 ml acetonitril og omrøring på en varmeplate. En krystalliseringsskål (C) med mellom-liggende størrelse ble snudd opp ned og plassert over skål A, men fremdelse inne i skål B. En stor krystalliseringsskål (D) ble snudd opp ned og plassert over skåler A, B og C. Varmeplaten ble varmet til ca 35 °C og deretter ble varmeplaten skrudd av. Hele montasjen ble deretter tillatt å stå i 10 dager ved omgivelsestemperatur. Etter 10 dager hadde all acetonitrilen fordampet. Lopinavir (amorphous, 1 g) was placed in a crystallization dish (A). This dish was placed in a larger crystallization dish (B) containing about 10 ml of acetonitrile and stirred on a hot plate. A crystallization dish (C) of intermediate size was turned upside down and placed over dish A, but still inside dish B. A large crystallization dish (D) was turned upside down and placed over dishes A, B and C. The hotplate was heated to about 35 °C and then the heating plate was turned off. The entire assembly was then allowed to stand for 10 days at ambient temperature. After 10 days, all the acetonitrile had evaporated.

En porsjon av det resulterende krystallinske produkt (0,1 g) ble blandet med acetonitril (0,6 ml) og omrørt i 1 time. Blandingen ble filtrert og det faste stoff tillatt å luft-tørke for å gi den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir. A portion of the resulting crystalline product (0.1 g) was mixed with acetonitrile (0.6 mL) and stirred for 1 hour. The mixture was filtered and the solid allowed to air-dry to give the type IV non-solvated crystal form of lopinavir.

Eksempel 17 Example 17

Lopinavir (259 g) ble løst i 500 g acetonitril ved 40- Lopinavir (259 g) was dissolved in 500 g of acetonitrile at 40-

42 °C. Den uklare løsning ble filtrert gjennom en 0,45 [ i nylonmembran inn i en 2 1 rundkolbe og løsningen ble kimet med noen få krystaller av produktet fra eksempel 16. Kol-ben ble rotert ved 10-20 rpm natten over uten varme eller vakuum ved å anvende et rotasjonsinndamperapparat. En tykk slurry av nållignende krystaller resulterte. Slurryen ble 42 °C. The cloudy solution was filtered through a 0.45 [in nylon membrane into a 2 L round bottom flask and the solution seeded with a few crystals of the product from Example 16. The flask was rotated at 10-20 rpm overnight without heat or vacuum at to use a rotary evaporator. A thick slurry of needle-like crystals resulted. The slurry became

avkjølt i et isbad i 1 time og deretter filtrert i en bord-plate Neutsche-filter dekke over med nitrogen og dekket med plastfilm. Filterkaken ble vasket med acetonitril og suget tørr under nitrogen i ca 30 minutter. Filterkaken ble cooled in an ice bath for 1 hour and then filtered in a table-plate Neutsche filter covered with nitrogen and covered with plastic film. The filter cake was washed with acetonitrile and sucked dry under nitrogen for about 30 minutes. The filter cake was

overført til en krystalliseringsskål og tørket over en helg ved 60-65 °C ved 508-533 mmHg (20-21" Hg) med en nitrogen-lufting for å gi 194,3 g av den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir. Produktet var krystallinsk ved pulverrøntgendiffraktometri og ble klassifisert som den type IV ikke-solvatiserte krystallform av lopinavir ved fastfase FT midt-IR. Fastfase FT midt-IR (FIG. 26). Fastfase FT nær-IR (FIG. 27). Pulverrøntgendiffraksjonsmønster (FIG. 28). 100 MHz fastfase <13>C kjernemagnetisk resonansspektrum (FIG. 29). DSC-termogram (FIG. 30). Produktet inneholdt mindre enn 0,1% flyktig materiale ved termisk gravimetrianalyse. transferred to a crystallization dish and dried over one weekend at 60-65°C at 508-533 mmHg (20-21" Hg) with a nitrogen purge to give 194.3 g of the type IV non-solvated crystal form of lopinavir. The product was crystalline by powder X-ray diffractometry and was classified as the type IV non-solvated crystalline form of lopinavir by solid phase FT mid-IR. Solid phase FT mid-IR (FIG. 26). Solid phase FT near-IR (FIG. 27). Powder X-ray diffraction pattern (FIG . 28). 100 MHz solid phase <13>C nuclear magnetic resonance spectrum (FIG. 29). DSC thermogram (FIG. 30). The product contained less than 0.1% volatile matter by thermal gravimetric analysis.

Når administrert for behandling av en HIV-infeksjon, admi-nistreres lopinavir fortrinnsvis i kombinasjon med ritonavir i et forhold på 4:1 (lopinavir:ritonavir). En foretrukket farmasøytisk sammensetning for administrasjon av lopinavir, omfattende et 4:1 forhold av lopinavir:ritonavir har den følgende sammensetning, innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel. When administered for the treatment of an HIV infection, lopinavir is preferably administered in combination with ritonavir in a ratio of 4:1 (lopinavir:ritonavir). A preferred pharmaceutical composition for the administration of lopinavir, comprising a 4:1 ratio of lopinavir:ritonavir has the following composition, encapsulated in a soft elastic gelatin capsule.

Hvis en hydratisert eller solvatisert krystallform av lopinavir anvendes i sammensetningen, justeres mengden av den hydratiserte eller solvatiserte krystallform av lopinavir for å ta hensyn til mengden av vann eller annet løsnings-middel tilstede i krystallformen. If a hydrated or solvated crystal form of lopinavir is used in the composition, the amount of the hydrated or solvated crystal form of lopinavir is adjusted to account for the amount of water or other solvent present in the crystal form.

Den foretrukne sammensetning kan fremstilles i henhold til den følgende fremgangsmåte. The preferred composition can be prepared according to the following procedure.

Den følgende protokoll benyttes i fremstillingen av 1000 myke gelatinkapsler: The following protocol is used in the production of 1000 soft gelatin capsules:

En blandetank og passende beholder luftes ut med nitrogen. 578,6 g oleinsyre fylles deretter i blandetanken. Blandetanken varmes til 28 °C (må ikke overskride 31 °C) og blanding startes. 33,3 g ritonavir tilsettes deretter til oleinsyren med blanding. Propylenglykolen og vann tilsettes til blandetanken og blanding fortsetter inntil løs-ningen er klar. 133,3 g lopinavir tilsettes deretter til blandetanken og blanding fortsetter. 10 g oleinsyre fylles deretter i tanken og blandes inntil løsningen er klar. 21,4 g polyoksyl 35 ricinusolje, NF tilsettes til blandetanken og blanding fortsetter, etterfulgt av tilsetningen av 10 g oleinsyre. Løsningen lagres ved 2-8 °C inntil inn-kapsling. 0,855 g av løsningen fylles i hver myke gelatinkapsel og de myke gelatinkapsler tørkes deretter, og lagres ved 2-8 °C. A mixing tank and suitable container are vented with nitrogen. 578.6 g of oleic acid is then filled into the mixing tank. The mixing tank is heated to 28 °C (must not exceed 31 °C) and mixing is started. 33.3 g of ritonavir is then added to the oleic acid with mixing. The propylene glycol and water are added to the mixing tank and mixing continues until the solution is clear. 133.3 g of lopinavir is then added to the mixing tank and mixing continues. 10 g of oleic acid are then filled into the tank and mixed until the solution is clear. 21.4 g of polyoxyl 35 castor oil, NF is added to the mixing tank and mixing is continued, followed by the addition of 10 g of oleic acid. The solution is stored at 2-8 °C until encapsulation. 0.855 g of the solution is filled into each soft gelatin capsule and the soft gelatin capsules are then dried and stored at 2-8 °C.

Som anvendt heri, refererer begrepet "hovedsakelig ren", når anvendt i referanse til en krystallinsk form av lopinavir, til den krystallinsk form av lopinavir som er mer enn 90 % ren. Dette betyr at den krystallinske form av lopinavir ikke inneholder mer enn 10 % av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn 10 % av noen annen form av lopinavir, slik som amorfe, solvatiserte former, ikke-solvatiserte former og desolvatiserte former. Mer foretrukket, refererer begrepet "hovedsakelig ren" til en krystallinsk form av lopinavir som er mer enn 95 % ren. Dette betyr at den krystallinske form av lopinavir ikke inneholder mer enn 5 % av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn 5 % av noen annen form av lopinavir, slik som amorfe, solvatiserte former, ikke-solvatiserte former og desolvatiserte former. Enda mer foretrukket refererer begrepet "hovedsakelig ren" til en krystallinsk form av lopinavir som er mer enn 97 % ren. Dette betyr at den krystallinske form av lopinavir ikke inneholder mer enn 3 % av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn 3 % av noen annen form av lopinavir, slik som amorfe, solvatiserte former, ikke-solvatiserte former og desolvatiserte former. As used herein, the term "substantially pure", when used in reference to a crystalline form of lopinavir, refers to the crystalline form of lopinavir that is greater than 90% pure. This means that the crystalline form of lopinavir does not contain more than 10% of any other compound and, in particular, does not contain more than 10% of any other form of lopinavir, such as amorphous, solvated forms, non-solvated forms and desolvated forms. More preferably, the term "substantially pure" refers to a crystalline form of lopinavir that is greater than 95% pure. This means that the crystalline form of lopinavir does not contain more than 5% of any other compound and, in particular, does not contain more than 5% of any other form of lopinavir, such as amorphous, solvated forms, non-solvated forms and desolvated forms. Even more preferably, the term "substantially pure" refers to a crystalline form of lopinavir that is greater than 97% pure. This means that the crystalline form of lopinavir does not contain more than 3% of any other compound and, in particular, does not contain more than 3% of any other form of lopinavir, such as amorphous, solvated forms, non-solvated forms and desolvated forms.

Enda mer foretrukket refererer begrepet "hovedsakelig ren" til en krystallinsk form av lopinavir som er mer enn 98 % ren. Dette betyr at den krystallinsk form av lopinavir ikke inneholder mer enn 2 % av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn 2 % av noen annen form av lopinavir, slik som amorfe, solvatiserte former, ikke-solvatiserte former og desolvatiserte former. Even more preferably, the term "substantially pure" refers to a crystalline form of lopinavir that is greater than 98% pure. This means that the crystalline form of lopinavir does not contain more than 2% of any other compound and, in particular, does not contain more than 2% of any other form of lopinavir, such as amorphous, solvated forms, non-solvated forms and desolvated forms.

Mest foretrukket refererer begrepet "hovedsakelig ren" til en krystallinsk form av lopinavir som er mer enn 99 % ren. Dette betyr at den krystallinsk form av lopinavir ikke inneholder mer enn 1 % av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn 1 % av noen annen form av lopinavir, slik som amorfe, solvatiserte former, ikke-solvatiserte former og desolvatiserte former. Most preferably, the term "substantially pure" refers to a crystalline form of lopinavir that is greater than 99% pure. This means that the crystalline form of lopinavir does not contain more than 1% of any other compound and, in particular, does not contain more than 1% of any other form of lopinavir, such as amorphous, solvated forms, non-solvated forms and desolvated forms.

Pulverrøntgendiffraksjonsanalyse av prøver ble utført på den følgende måte. Prøver for røntgendiffraksjonsanalyse ble fremstilt ved å spre prøvepulveret (malt til et fint pulver med en morter og støter, eller med glassmikroskop objektglass for begrenset mengde prøver) i et tynt lag på prøveholderen og varsomt flattrykking av prøven med et mikroskop objektglass. Prøver ble kjørt i en av tre konfigu-rasjoner: sirkulær bulkholder, en kvarts null bakgrunns plate eller varmeelement-objektglass (mount) (lignende mon-tering til en null bakgrunnsplate). Røntgenpulverdiffrak-sjon ble utført ved å anvende et XDS 2000 0/0 diffraktometer (Scintag; 2 kW normal fokus røntgenrør med enten en flytende nitrogen eller Peltier avkjølt germanium fastfase detektor; 45 kV og 30-40 ma; røntgenkilde: Cu-Kal; område: 2,00-40,00° to-theta; skannehastighet: 0,5 eller 2 gra-der/minutt) , et XRD-6000 diffraktometer (Shimadzu; fin fokus røntgenrør med en Nal-scintillasjonsdetektor; 40-45 kV og 30-40 ma; røntgenkilde: Cu-Kal; Område: 2,00-40,00° to-theta; skannehastighet: 2 grader/minutt) eller et 1-2 røntgendiffraktometer (Nicolet; scintillasjonsdetektor; 50 kV og 30 ma; røntgenkilde: Cu-Kal; område: 2,00-40,00° to-theta; skannehastighet: 2 grader/minutt. Prøvens relativ fuktighet i varmeelement-objektglasset kunne kontrolle-res ved å anvende en relativ fuktighetsgenerator (modell RH2 00, VTI Corp.). Powder X-ray diffraction analysis of samples was carried out in the following manner. Samples for X-ray diffraction analysis were prepared by spreading the sample powder (ground to a fine powder with a mortar and pestle, or with glass microscope slides for a limited amount of samples) in a thin layer on the sample holder and gently flattening the sample with a microscope slide. Samples were run in one of three configurations: circular bulk holder, a quartz zero background plate or heating element slide (mount) (similar mounting to a zero background plate). X-ray powder diffraction was performed using an XDS 2000 0/0 diffractometer (Scintag; 2 kW normal focus X-ray tube with either a liquid nitrogen or Peltier cooled germanium solid phase detector; 45 kV and 30-40 ma; X-ray source: Cu-Kal; range : 2.00-40.00° to-theta; scan rate: 0.5 or 2 degrees/minute), an XRD-6000 diffractometer (Shimadzu; fine focus X-ray tube with a Nal scintillation detector; 40-45 kV and 30 -40 ma; X-ray source: Cu-Kal; Range: 2.00-40.00° to-theta; scan speed: 2 degrees/minute) or a 1-2 X-ray diffractometer (Nicolet; scintillation detector; 50 kV and 30 ma; X-ray source: Cu-Kal; range: 2.00-40.00° to-theta; scan rate: 2 degrees/minute. The relative humidity of the sample in the heating element slide could be controlled by using a relative humidity generator (model RH2 00, VTI Corp. ).

Karakteristiske pulverrøntgendiffraksjonsmønster topp-posisjoner rapporteres for polymorfer uttrykket i de angular posisjoner (to theta) med en tillatelig spredning på ± 0,1°. Denne tillatelige spredning er spesifisert i U.S. farmakopé, side 1843-1844 (1995). Spredningen på ± 0,1° er ment anvendt ved sammenlingning av to pulverrøntgendiff-raksjonsmønstere. I praksis, hvis en diffraksjonsmønster-topp fra ett mønster er tilordnet et område med angulære posisjoner (to theta) som er den målte topp-posisjon ± 0,1° og en di ffraksjonsmønstertopp fra det andre mønster er tilordnet et område med angulære posisjoner (to theta) som er den målte topp-posisjon ± 0,1° og hvis disse områder med topp-posisjoner overlapper, så anses de to topper å ha den samme angulære posisjon (to theta). For eksempel, hvis en diffraksjonsmønstertopp fra ett mønster er bestemt til å ha en topp-posisjon på 5,20°, tillater for sammenligningsfor-mål den tillatelige spredning toppen som skal tilordnes en posisjon i området 5,10° - 5,30°. Hvis en sammenlignings-topp fra det andre diffraksjonsmønster er bestemt til å ha en topp-posisjon på 5,35°, tillater for sammenligningsfor-mål den tillatelige spredning toppen som skal tilordnes en posisjon i området 5,25° - 5,45°. Fordi det er overlapp mellom de to områder med topp-posisjoner (dvs. 5,10° - 5,30° og 5,25° - 5,45°) anses de to topper som sammenlignes å ha den samme angulære posisjon (to theta). Characteristic powder X-ray diffraction pattern peak positions are reported for polymorphs expressed in the angular positions (two theta) with a permissible spread of ± 0.1°. This allowable spread is specified in the U.S. pharmacopoeia, pages 1843-1844 (1995). The spread of ± 0.1° is meant to be used when comparing two powder X-ray diffraction patterns. In practice, if a diffraction pattern peak from one pattern is assigned to a range of angular positions (two theta) which is the measured peak position ± 0.1° and a diffraction pattern peak from the other pattern is assigned to a range of angular positions ( two theta) which is the measured peak position ± 0.1° and if these areas with peak positions overlap, then the two peaks are considered to have the same angular position (two theta). For example, if a diffraction pattern peak from one pattern is determined to have a peak position of 5.20°, for comparison purposes the allowable spread allows the peak to be assigned a position in the range of 5.10° - 5.30°. If a comparison peak from the second diffraction pattern is determined to have a peak position of 5.35°, for comparison purposes the allowable spread allows the peak to be assigned a position in the range 5.25° - 5.45°. Because there is overlap between the two ranges of peak positions (ie 5.10° - 5.30° and 5.25° - 5.45°) the two peaks being compared are considered to have the same angular position (two theta ).

Fastfase kjernemagnetisk resonansanalyse av prøver ble ut-ført på den følgende måte. Et Bruker AMX-400 instrument ble anvendt med de følgende parameterer: CP- MAS (kryss-polarisert "magic angle spinning"); spektrometer frekvens for <13>C var 100,6 MHz; pulsesekvens var VA-CP2LEV; kontakt-tid var 2,5 millisekunder; spinnhastighet var 7000 Hz; "re-cycle delay time" var 5,0 sek; 3000 scan). Solid-phase nuclear magnetic resonance analysis of samples was carried out in the following manner. A Bruker AMX-400 instrument was used with the following parameters: CP-MAS (cross-polarized "magic angle spinning"); spectrometer frequency for <13>C was 100.6 MHz; pulse sequence was VA-CP2LEV; contact time was 2.5 milliseconds; spin rate was 7000 Hz; "re-cycle delay time" was 5.0 sec; 3000 scans).

FT nær-infrarød analyse av prøver ble utført på den føl-gende måte. Prøver ble analysert som rene, ufortynnede pulvere inneholdt i et klart glass 1 dramsflaske. Et Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometer med et Nicolet Sa-blR nær-infrarød diffus reflektans fiberoptisk probetilbe-hør ble anvendt med de følgende parametere: detektoren var PbS; stråledeleren var CaF2; antall prøvescan var 16; opp-løsningen var 8 cm -1. FT near-infrared analysis of samples was carried out in the following manner. Samples were analyzed as pure, undiluted powders contained in a clear glass 1 dram bottle. A Nicolet Magna System 750 FT-IR spectrometer with a Nicolet Sa-blR near-infrared diffuse reflectance fiber optic probe accessory was used with the following parameters: detector was PbS; the beam splitter was CaF2; the number of sample scans was 16; resolution was 8 cm -1.

FT midt-infrarød analyse av prøver ble utført på den føl-gende måte. Prøver ble analysert som rene, ufortynnede pulvere. Et Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometer med et Nicolet NIC-PLAN mikroskop med en MCT-A flytende nitrogenavkjølt detektor ble anvendt. Prøven ble plassert på en 13 mm x 1 mm BaF2 skive prøveholder. 64 scan ble samlet ved 4 cm-1 oppløsning. FT mid-infrared analysis of samples was carried out in the following manner. Samples were analyzed as pure, undiluted powders. A Nicolet Magna System 750 FT-IR spectrometer with a Nicolet NIC-PLAN microscope with an MCT-A liquid nitrogen-cooled detector was used. The sample was placed on a 13 mm x 1 mm BaF2 disc sample holder. 64 scans were collected at 4 cm-1 resolution.

Differensial skanning kalorimetrisk analyse av prøver ble utført på den følgende måte. Et T.A. Instruments Model 2920 differensial skanning kalorimeter med TA Instruments DSC cell med Thermal Solutions versjon 2,3 software for da-taanalyse. Analyseparameterene var: prøvestørrelse: 4-10 mg, plassert i en aluminum digel og forseglet etter at et nålhull ble stullet i lokket; opppvarmingshastighet: l°C/minutt under en tørr nitrogenutlufting (40-50 ml/minutt). Differential scanning calorimetric analysis of samples was performed in the following manner. A T.A. Instruments Model 2920 differential scanning calorimeter with TA Instruments DSC cell with Thermal Solutions version 2.3 software for data analysis. The analysis parameters were: sample size: 4-10 mg, placed in an aluminum crucible and sealed after a pinhole was poked in the lid; heating rate: 1°C/minute under a dry nitrogen purge (40-50 ml/minute).

Termisk gravimetrisk analyse ble utført ved oppvarming av prøven ved 1 °C eller 5 °C /minutt fra omgivelsestemperatur til 200 °C. Thermal gravimetric analysis was performed by heating the sample at 1 °C or 5 °C/minute from ambient temperature to 200 °C.

Det foregående er bare illustrativt for oppfinnelsen og er ikke ment å begrense oppfinnelsen til de viste utførelser. Variasjoner og endringer som er åpenbare for fagmannen er ment å være innenfor rammen og naturen av oppfinnelsen som er definert i de vedlagte krav. The foregoing is merely illustrative of the invention and is not intended to limit the invention to the embodiments shown. Variations and changes which are obvious to the person skilled in the art are intended to be within the scope and nature of the invention as defined in the appended claims.

Claims

1. Crystalline hydrated form of lopinavir with a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1652 - 1666 cm-1 and a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1606 - 1615 cm"<1>.

2. Crystalline hydrated form of lopinavir according to claim 1 which is more than 90% pure.

3. Solvated crystalline form of lopinavir with a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1661 - 1673 cm<-1>, a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1645 - 1653 cm<-1 >and a peak in the solid-phase infrared spectrum at a position within the range 1619 - 1629 cm-<1>.

4. Solvated crystalline form of lopinavir according to claim 3 which is more than 90% pure.

5. Crystalline form of lopinavir with a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1655 - 1662 cm"<1>.

6. Crystalline form of lopinavir with a peak in the solid-phase infrared spectrum at a position within the range 1655 - 1662 cm-1 and a peak in the solid-phase infrared spectrum at a position within the range 1636 - 1647 cm-<1>.

7. Crystalline form of lopinavir according to claim 5 which is more than 90% pure.

8. Crystalline form of lopinavir according to claim 6 which is more than 90% pure.

9. Solvated crystalline form of lopinavir with a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1655 - 1662 cm-<1>.

10. Solvated crystalline form of lopinavir with a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1655 - 1662 cm-1 and a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1636 - 1647 cm.

11. Solvated crystalline form of lopinavir according to claim 9 which is more than 90% pure.

12. Solvated crystalline form of lopinavir according to claim 10 which is more than 90% pure.

13. Non-solvated crystalline form of lopinavir with a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1680 - 1685 cm-1 and a peak in the solid phase infrared spectrum at a position within the range 1625 - 1630 cm"<1>.

14. Non-solvated crystalline form of lopinavir according to claim 13 with characteristic peaks in the powder X-ray diffraction pattern at two-theta values of 6.85° ± 0.1°,

9.14° ± 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° ± 0.1°, 17.74° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1° and 18.53° ± 0.1°.

15. Non-solvated crystalline form of lopinavir according to claim 13 with characteristic peaks in the powder X-ray diffraction pattern at two-theta values of 6.85° ± 0.1°,

9.14° ± 0.1°, 10.80° ± 0.1°, 12.04° + 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° ± 0.1°, 17.74° 0.1°, 18.01° ± 0.1°, 18.26° ± 0.1°, 18.53° ± 0.1°, 20.47° + 0.1° and 25 , 35° ± 0.1°.

16. Non-solvated crystalline form of lopinavir according to claim 13 which is more than 90% pure.

17. Non-solvated crystalline form of lopinavir according to claim 16 with a peak in the solid-phase infrared spectrum at a position within the range 1680-1685 cm-<1>, a peak in the solid-phase infrared spectrum at a position within the range 1668-1674 cm <-1>, a peak in the solid-phase infrared spectrum at a position within the range 1656-1662 cm<-1>, a peak in the solid-phase infrared spectrum at a position within the range 1642-1648 cm-1 and a peak in the solid-phase infrared spectrum at a position within the range 1625 - 1630 cm"<1>.

18. Non-solvated crystalline form of lopinavir according to claim 16 with characteristic peaks in the powder X-ray diffraction pattern at two-theta values of 6.85° ± 0.1°,

9.14° ± 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° + 0.1°, 17.74° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1° and 18.53° ± 0.1°.

19. Non-solvated crystalline form of lopinavir according to claim 16 with characteristic peaks in the powder X-ray diffraction pattern at two-theta values of 6.85° ± 0.1°,

20. A pharmaceutical composition comprising a crystalline form of lopinavir according to any one of claims 1-19.

21. Use of a crystalline form of lopinavir according to any one of claims 1-19 to prepare a medicament for the treatment of an HIV infection.

22. Method for producing a pharmaceutical composition comprising lopinavir, characterized in that the method comprises: adding to a container a crystalline form of lopinavir according to any one of claims 1-19; and mixing the added lopinavir and additional ingredients into the container.

23. Method for producing a pharmaceutical composition comprising lopinavir, characterized in that the method comprises: adding to a container lopinavir comprising a crystalline form of lopinavir according to any one of claims 1-19; and mixing the added lopinavir and additional ingredients into the container.

24. Pharmaceutical composition prepared according to the method in claim 22 or 23.

25. Pharmaceutical composition according to claim 24, wherein the pharmaceutical composition is a solution.

26. Pharmaceutical composition according to claim 25, wherein the pharmaceutical composition is encapsulated in a soft, elastic gelatin capsule.