NO316376B1 - Method of separating tamoxifen isomers - Google Patents
Method of separating tamoxifen isomers Download PDFInfo
- Publication number
- NO316376B1 NO316376B1 NO20000329A NO20000329A NO316376B1 NO 316376 B1 NO316376 B1 NO 316376B1 NO 20000329 A NO20000329 A NO 20000329A NO 20000329 A NO20000329 A NO 20000329A NO 316376 B1 NO316376 B1 NO 316376B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solvent
- tamoxifen
- group
- isomer
- precursor
- Prior art date
Links
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical class C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 title claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical group CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- -1 mono-substituted phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUVNHKQPUCOXAA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]-2-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)C1=CC=C(OCCCl)C=C1 ZUVNHKQPUCOXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N Triphenylethylene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001344 alkene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en ønsket isomer av tamoksifen eller en analog derav som angitt i krav l's ingress, og hvor fremgangsmåten er særpreget ved de trekk som går frem av krav l<*>s karakteriserende del. The present invention relates to a method for producing a desired isomer of tamoxifen or an analogue thereof as stated in claim 1's preamble, and where the method is characterized by the features set forth in claim 1's characterizing part.
Tamoksifen er et trifenyletylenderivat av formelen Tamoxifen is a triphenylethylene derivative of the formula
hvilket er et medikament for klinisk anvendelse ved be-handling av hormonavhengig brystkreft Til dette formål har kun Z-isomeren den ønskede antiøstrogenaktiviteten, der E-isomeren er østrogen. Det samme kriteriet for anti-østrogenitet gjelder tamoksifenanaloger Én av de vik-tigste analoge av tamoksifen er 4-hydroksytamoksifen (ett av hovedstoffskifteproduktene i pasienter), hvilken har en affinitet for binding til østrogenreseptorer som er 100 ganger høyere enn for tamoksifen selv. I samsvar med dette er fremgangsmåter for stereoselektive synteser og/eller isolering av hovedsakelig ren Z-isomer av tamoksifen, 4-hydroksytamoksifen og andre analoge ønskelig which is a drug for clinical use in the treatment of hormone-dependent breast cancer. For this purpose, only the Z-isomer has the desired antiestrogen activity, where the E-isomer is estrogenic. The same criterion for anti-oestrogenicity applies to tamoxifen analogues One of the most important analogues of tamoxifen is 4-hydroxytamoxifen (one of the main metabolic products in patients), which has an affinity for binding to estrogen receptors that is 100 times higher than for tamoxifen itself. Accordingly, methods for stereoselective syntheses and/or isolation of substantially pure Z-isomer of tamoxifen, 4-hydroxytamoxifen and other analogs are desirable
Kjente fremgangsmåter ved fremstillingen av hovedsakelig rent Z-isomer av tamoksifen og 4-hydroksytamomksifen inkluderer stereoselektive synteser (involverer kostbare ka-talysatorer) som beskrevet i J. Chem Soc, Perkin Trans I 1987, 1101 og J. Org. Chem, 1990, 55, 6184 eller kromato-grafisk separasjon av en E-/z-blanding av isomere som beskrevet i J. Chem. Res., 1985 (S) 116, (M) 1342, 1986 Known methods for the preparation of substantially pure Z-isomer of tamoxifen and 4-hydroxytamoxifen include stereoselective syntheses (involving expensive catalysts) as described in J. Chem Soc, Perkin Trans I 1987, 1101 and J. Org. Chem, 1990, 55, 6184 or chromatographic separation of an E-/z mixture of isomers as described in J. Chem. Res., 1985 (S) 116, (M) 1342, 1986
(S) 58, (M) 771. (S) 58, (M) 771.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av tamoksifen eller en analog derav som er rik på den ønskede isomeren og hvilken kan være fordelaktig i forhold til kjente fremgangsmåter An aim of the present invention is to provide a method for the production of tamoxifen or an analogue thereof which is rich in the desired isomer and which can be advantageous compared to known methods
Oppfinnelsen baseres på den overraskende, og tidligere ukjente, oppdagelsen av at én geometrisk isomer av tamoksifen eller en analog derav i vesentlig grad kan fjernes fra en blanding av isomere i nærvær av gitte løsemidler som omfatter metanol. The invention is based on the surprising, and previously unknown, discovery that one geometric isomer of tamoxifen or an analogue thereof can be substantially removed from a mixture of isomers in the presence of given solvents comprising methanol.
Ifølge et første aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes en fremgangsmåte ved fjerning i vesentlig grad av en første geometrisk isomer av tamoksifen eller en analog derav fra en blanding omfattende den første geometriske isomeren og en andre geometrisk isomer, hvilken fremgangsmåte inkluderer trinnene først å tillate den første isomeren å krystalliseres i et første løsemiddel og et andre trinn for å tillate et produkt fra første trinn å krystallisere i et andre oppløsningsmiddel, hvor nevnte andre oppløsningsmiddel omfatter metanol According to a first aspect of the invention, there is provided a method of substantially removing a first geometric isomer of tamoxifen or an analog thereof from a mixture comprising the first geometric isomer and a second geometric isomer, which method includes the steps of first allowing the first isomer to crystallize in a first solvent and a second step to allow a product from the first step to crystallize in a second solvent, said second solvent comprising methanol
Fremgangsmåten kan inkludere å separere det krystalliserte produktet fra det gjenværende The method may include separating the crystallized product from the remainder
Løsemiddelet er fortrinnsvis i stand til å oppløse isomerene i blandingen og er slik at den tillater rekrystallisering som tidligere nevnt I fremgangsmåten kontaktes løsemiddelet fortrinnsvis med isomerene i blandingen idet løsemiddelet er ved en første temperatur hvor den første temperaturen er passende mindre enn kokepunktet til løse-middelet. Rekrystallisermg utføres passende ved en andre temperatur, hvilken er lavere enn den første temperaturen Det antas at temperaturen i rekrystalliseringstrinnet på-virker de relative mengdene av første og andre isomere i The solvent is preferably able to dissolve the isomers in the mixture and is such that it allows recrystallization as previously mentioned. In the method, the solvent is preferably contacted with the isomers in the mixture, the solvent being at a first temperature where the first temperature is suitably less than the boiling point of the solvent . Recrystallization is suitably carried out at a second temperature, which is lower than the first temperature. It is believed that the temperature of the recrystallization step affects the relative amounts of first and second isomers in
det rekrystalliserte produktet. Det er for eksempel observert at dersom rekrystalliseringen utføres i en fryser ved the recrystallized product. It has been observed, for example, that if the recrystallization is carried out in a freezer at
-4 °C, så vil forholdet mellom mengden av den andre geomet- -4 °C, then the ratio between the amount of the other geomet-
riske isomeren og den første geometriske isomeren i det rekrystalliserte produktet være større enn det korresponderende forholdet observert dersom rekrystalliseringen ut-føres ved omgivende temperatur (cirka 22°C) . Rekrystallisering utføres således hensiktsmessig over -4°C, fortrinnsvis over 0<&>C, mer fortrinnsvis over 10°C, og særlig over 20°C Rekrystallisering kan med fordel utføres med minst værel-sestemperatur risk isomer and the first geometric isomer in the recrystallized product be greater than the corresponding ratio observed if the recrystallization is carried out at ambient temperature (approximately 22°C). Recrystallization is thus suitably carried out above -4°C, preferably above 0<&>C, more preferably above 10°C, and especially above 20°C Recrystallization can advantageously be carried out at least at room temperature
Det vil være klart at det kan være en optimal rekrystalli-seringstemperatur hvori forholdet mellom mengden av den første geometriske isomeren og den andre geometriske isomeren i det krystalliserte produktet maksimeres. Den andre temperaturen kan være innen 30°C, hensiktsmessig 25°C, fortrinnsvis 20°C, mer fortrinnsvis 15°C og spesielt 10°C av den optimale temperaturen. It will be clear that there may be an optimum recrystallization temperature at which the ratio of the amount of the first geometric isomer to the second geometric isomer in the crystallized product is maximized. The second temperature may be within 30°C, suitably 25°C, preferably 20°C, more preferably 15°C and especially 10°C of the optimum temperature.
Den første temperaturen kan være minst 50°C, hensiktsmessig minst 60°C, fortrinnsvis minst 70°C, mer fortrinnsvis minst 80°C, og spesielt minst 90°C Den første temperaturen kan være mindre enn 200°C, fortrinnsvis mindre enn 160°C, mer fortrinnsvis mindre enn 140°C og spesielt mindre enn 120°C. The first temperature may be at least 50°C, suitably at least 60°C, preferably at least 70°C, more preferably at least 80°C, and especially at least 90°C. The first temperature may be less than 200°C, preferably less than 160 °C, more preferably less than 140°C and especially less than 120°C.
Den første temperaturen kan være mindre enn kokepunktet til løsemiddelet, hensiktsmessig minst 10°C, fortrinnsvis minst 20°C, mer fortrinnsvis minst 30°C og spesielt minst 40°C The first temperature may be less than the boiling point of the solvent, suitably at least 10°C, preferably at least 20°C, more preferably at least 30°C and especially at least 40°C
Løsemiddelet kan ha et kokepunkt på minst 30°C, hensiktsmessig minst 40°C, fortrinnsvis minst S0°C og mer fortrinnsvis minst 60°C Kokepunktet kan være lavere enn 300°C, hensiktsmessig lavere enn 250°C, fortrinnsvis lavere enn 200°C og mer fortrinnsvis lavere enn 175°C. The solvent may have a boiling point of at least 30°C, suitably at least 40°C, preferably at least S0°C and more preferably at least 60°C. The boiling point may be lower than 300°C, suitably lower than 250°C, preferably lower than 200° C and more preferably lower than 175°C.
Ulike løsemidler kan velges for anvendelse i fremgangsmåten. Løsemiddelet inkluderer fortrinnsvis en første løsemiddeldel. Den første løsemiddeldelen er fortrinnsvis et organisk løsemiddel der polare organiske løsemidler foretrekkes. Different solvents can be selected for use in the method. The solvent preferably includes a first solvent part. The first solvent part is preferably an organic solvent where polar organic solvents are preferred.
Den første løsemiddeldelen kan være et usubstituert hydro-karbon eller kan inkludere én eller flere funksjonelle grupper. Slike grupper kan velges fra -0H, -N0a, -CN, -0-og eventuelt substituerte, spesielt usubstituerte, alkyl-grupper The first solvent moiety may be an unsubstituted hydrocarbon or may include one or more functional groups. Such groups can be selected from -OH, -N0a, -CN, -O and optionally substituted, especially unsubstituted, alkyl groups
Den første løsemiddeldelen kan inkludere to, eller mer fortrinnsvis én eller færre, funksjonelle grupper Særlig foretrukket er tilfellet hvori den første løsemiddeldelen kun inkluderer én funksjonell gruppe The first solvent part may include two, or more preferably one or fewer, functional groups Particularly preferred is the case in which the first solvent part includes only one functional group
Den første løsemiddeldelen er fortrinnsvis et protisk løsemiddel The first solvent part is preferably a protic solvent
En foretrukket funksjonell gruppe i den første løsemiddel-delen er en -0H gruppe. A preferred functional group in the first solvent part is a -OH group.
Den første løsemiddeldelen kan være alifatisk, alisyklisk, aromatisk eller heteroaromatisk Den første løsemiddelde-len er fortrinnsvis alifatisk The first solvent part can be aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic The first solvent part is preferably aliphatic
Den første løsemiddeldelen kan inkludere én, eller mer velegnet minst to, fortrinnsvis minst tre, mer fortrinnsvis minst fire, spesielt minst fem, karbonatomer. Den første løsemiddeldelen kan inkludere tolv eller færre, velegnet ti eller færre, fortrinnsvis ni eller færre, mer fortrinnsvis åtte eller færre, spesielt syv eller færre karbonatomer The first solvent moiety may include one, or more suitably at least two, preferably at least three, more preferably at least four, especially at least five, carbon atoms. The first solvent moiety may include twelve or fewer, suitably ten or fewer, preferably nine or fewer, more preferably eight or fewer, especially seven or fewer carbon atoms
Første løsemiddeldel kan ha et kokepunkt på minst 50°C, velegnet minst 75°C, fortrinnsvis minst 100°C, mer fortrinnsvis minst 125°C, spesielt minst 150°C. Kokepunktet kan være lavere enn 300°C, velegnet lavere enn 250°C, fortrinnsvis lavere enn 225°C, mer fortrinnsvis lavere enn 200°C, spesielt lavere enn 175°C The first solvent part may have a boiling point of at least 50°C, suitably at least 75°C, preferably at least 100°C, more preferably at least 125°C, especially at least 150°C. The boiling point may be lower than 300°C, suitably lower than 250°C, preferably lower than 225°C, more preferably lower than 200°C, especially lower than 175°C
Den første løsemiddeldelen er fortrinnsvis en alkohol med en -OH gruppe Den første løsemiddeldelen er mer fortrinnsvis heksanol The first solvent part is preferably an alcohol with an -OH group The first solvent part is more preferably hexanol
Løsemiddelet kan inkludere en blanding omfattende den første løsemiddeldelen og en andre løsemiddeldel. Den andre løsemiddeldelen kan inkludere ethvert trekk av den første løsemiddeldelen beskrevet heri Løsemiddelet består imidlertid fortrinnsvis hovedsakelig av den første løse-middeldelen som beskrevet. The solvent may include a mixture comprising the first solvent portion and a second solvent portion. The second solvent part may include any feature of the first solvent part described herein. However, the solvent preferably mainly consists of the first solvent part as described.
Fremgangsmåten inkluderer et første trinn omfattende å tillate den første isomeren å krystallisere i et løsemid-del som nevnt foran og et andre trinn hvilket omfatter å tillate produktet fra det første trinnet å krystallisere i et andre oppløsningsmiddel, hvor nevnte andre oppløsnings-middel omfatter metanol The method includes a first step comprising allowing the first isomer to crystallize in a solvent portion as mentioned above and a second step comprising allowing the product from the first step to crystallize in a second solvent, said second solvent comprising methanol
Løsemiddelet som anvendes i det andre trinnet (heretter kalt "det andre løsemiddelet"), kan ha ethvert trekk av løsemiddelet anvendt i det første trinnet (heretter kalt "det første løsemiddelet") Det første løsemiddelet og det andre løsemiddelet er fortrinnsvis ulike Det andre løse-middelet har fortrinnsvis et lavere kokepunkt enn det første løsemiddelet, velegnet ved minst 3 0°C, fortrinnsvis minst 50°C, mer fortrinnsvis minst 70°C, spesielt minst 85°C. The solvent used in the second step (hereinafter referred to as "the second solvent") may have any feature of the solvent used in the first step (hereinafter referred to as "the first solvent") The first solvent and the second solvent are preferably different The second solvent -the agent preferably has a lower boiling point than the first solvent, suitable at at least 30°C, preferably at least 50°C, more preferably at least 70°C, especially at least 85°C.
Kokepunktet til det andre løsemiddelet kan være lavere enn 95°C, er hensiktsmessig lavere enn 80°C, er fortrinnsvis lavere enn 70°C, og er mer fortrinnsvis lavere enn cirka 65°C. The boiling point of the second solvent may be lower than 95°C, is suitably lower than 80°C, is preferably lower than 70°C, and is more preferably lower than about 65°C.
Det andre løsemiddelet er fortrinnsvis en alkohol, fortrinnsvis en alkohol, spesielt en C±_ 2 alkohol, med metanol som den mest foretrukne. The second solvent is preferably an alcohol, preferably an alcohol, especially a C±2 alcohol, with methanol being the most preferred.
Blandingen som anvendes i det første trinnet i fremgangsmåten er fortrinnsvis hovedsakelig rent. Før det første trinnet kan således et rensetrinn utføres. Dette kan ganske enkelt omfatte å vaske en blanding som skal anvendes i det første trinnet med et løsemiddel. Løsemiddelet som anvendes ved vaskingen (heretter det "det tredje løse-middelet") kan ha ethvert trekk av det andre løsemiddelet som beskrevet Temperaturen til det tredje løsemiddelet under vaskingen er fortrinnsvis lavere enn temperaturen til det første løsemiddelet under anvendelse og/eller temperaturen til det andre løsemiddelet når det anvendes. Det tredje løsemiddelet er fortrinnsvis det samme som det andre løsemiddelet og er derfor fortrinnsvis metanol. The mixture used in the first step of the process is preferably substantially pure. Before the first step, a cleaning step can thus be carried out. This may simply involve washing a mixture to be used in the first step with a solvent. The solvent used in the washing (hereinafter the "third solvent") can have any feature of the second solvent as described. The temperature of the third solvent during washing is preferably lower than the temperature of the first solvent during use and/or the temperature of the other solvent when used. The third solvent is preferably the same as the second solvent and is therefore preferably methanol.
Den første geometriske isomeren krystalliseres i løpet av fremgangsmåten fra et løsemiddel som inkluderer, eller fortrinnsvis består hovedsakelig av metanol The first geometric isomer is crystallized during the process from a solvent which includes, or preferably consists mainly of, methanol
Med "består hovedsakelig" menes at løsningsmiddelet omfatter minst 80 vekt%, fortrinnsvis minst 90 vekt%, mer fortrinnsvis minst 95 vekt%, spesielt minst 99 vekt% av det refererte løsemiddelet By "mainly consists" is meant that the solvent comprises at least 80% by weight, preferably at least 90% by weight, more preferably at least 95% by weight, especially at least 99% by weight of the referred solvent
Det første trinnet og/eller det andre trinnet kan utføres under mindre enn omgivende lysbetingelser. Trinnene utfø-res fortrinnsvis i det vesentlige i mørke. Under fremgangsmåten anvendes fortrinnsvis en beholder som er hovedsakelig ugjennomsiktig Det å utelukke eller redusere lysintensiteten i det første og/eller andre trinnet er funnet å øke mengden av den foretrukne isolerte isomeren The first step and/or the second step may be performed under less than ambient light conditions. The steps are preferably carried out essentially in the dark. During the process, a container which is substantially opaque is preferably used. Excluding or reducing the light intensity in the first and/or second step has been found to increase the amount of the preferred isolated isomer
I betydning av denne spesifikasjonen inkluderer betegnel-sen analog: et derivat av tamoksifen hvori ett eller flere atomer eller grupper av tamoksifen er erstattet av andre atomer eller grupper, eller hvori en ring eller ringer dannes mellom sidestilte atomer eller grupper av tamoksifen; og en forløper av tamoksifen eller et derivat derav, hvilken forløper eksisterer i minst to geometriske isomere former og hvilke kan omsettes til tamoksifen eller et derivat derav hensiktsmessig gjennom en substitusjonsreak-sjon For the purposes of this specification, the term analog includes: a derivative of tamoxifen in which one or more atoms or groups of tamoxifen are replaced by other atoms or groups, or in which a ring or rings are formed between juxtaposed atoms or groups of tamoxifen; and a precursor of tamoxifen or a derivative thereof, which precursor exists in at least two geometrically isomeric forms and which can be converted into tamoxifen or a derivative thereof appropriately through a substitution reaction
Ulike analoge av tamoksifen, hvilke faller innenfor om-fangent av foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i Endocrine Reviews, 11(4), 1990, 578-603. Various analogues of tamoxifen, which fall within the scope of the present invention, are described in Endocrine Reviews, 11(4), 1990, 578-603.
Analoge av tamoksifen kan inkludere eventuelt-substituerte tnfenylalkyl- eller alkylenforbindelser. Slike eventuelt-substituerte trifenylforbindelser har den generelle formelen Analogues of tamoxifen may include optionally substituted triphenylalkyl or alkylene compounds. Such optionally substituted triphenyl compounds have the general formula
hvori A representerer en fenylgruppe substituert med en gruppe -0-(CH2)n-X hvor n er et heltall fra og med 1 til og med 8, X er en utgående gruppe, P representerer en usubstituert eller monosubstituert fenylgruppe og Q representerer en eventuelt substituert alkylgruppe wherein A represents a phenyl group substituted with a group -0-(CH2)n-X where n is an integer from and including 1 to 8, X is a leaving group, P represents an unsubstituted or monosubstituted phenyl group and Q represents an optionally substituted alkyl group
Det antas at forbindelsen med den generelle formelen I kan forekomme i ulike geometriske isomere former og formelen er ikke ment begrenset til noen slik form, med mindre gitt på annen måte heri. It is believed that the compound of general formula I may occur in various geometric isomeric forms and the formula is not intended to be limited to any such form, unless otherwise provided herein.
Eventuelle substituenter som beskrevet heri inkluderer en-hver substituent som vanligvis anvendes for å påvirke ak-tiviteten til medikamenter for oral administrasjon eller hvilke representerer utgående grupper og/eller beskyttende grupper hvilke letter tillagingen av slike medikamenter. I sammenheng med alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og fenylgrupper inkluderer foretrukne eventuelle substituenter halogenato-mer, haloalkyl- og hydroksygrupper, og eventuelt-substituerte alkylkarboksy-, alkoksy-, fenoksy-, alkylamin- og alkylkarbonylgrupper Any substituents as described herein include any substituent which is usually used to affect the activity of drugs for oral administration or which represent leaving groups and/or protecting groups which facilitate the preparation of such drugs. In the context of alkyl, alkenyl, alkynyl and phenyl groups, preferred optional substituents include halogen atoms, haloalkyl and hydroxy groups, and optionally substituted alkylcarboxy, alkoxy, phenoxy, alkylamine and alkylcarbonyl groups
Foretrukne alkyl-, alkenyl-, og alkynylgrupper kan ha opptil 12, fortrinnsvis opptil 6, mer fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer. Preferred alkyl, alkenyl, and alkynyl groups may have up to 12, preferably up to 6, more preferably up to 4 carbon atoms.
Q representerer fortrinnsvis en eventuelt substituert, men fortrinnsvis usubstituert, alkylgruppe. Alkylgruppen er fortrinnsvis en Cj, til C4, mer fortrinnsvis en Cj, til Ca, alkylgruppe. Q representerer fortrinnsvis en etylgruppe. Q preferably represents an optionally substituted, but preferably unsubstituted, alkyl group. The alkyl group is preferably a C 1 to C 4 , more preferably a C 1 to C 6 alkyl group. Q preferably represents an ethyl group.
Der en gruppe B eller P er substituert, er den fortrinnsvis substituert i 3-, eller mer fortrinnsvis i 4-posisjon Gruppe B er fortrinnsvis usubstituert Where a group B or P is substituted, it is preferably substituted in the 3-, or more preferably in the 4-position Group B is preferably unsubstituted
Gruppe P er fortrinnsvis usubstituert eller substituert med et halogenatom eller hydroksy, eventuelt-substituert alkoksy eller fenoksygrupper Der gruppe P er substituert er den fortrinnsvis substituert i 4-posisjon. Gruppe P er mer fortrinnsvis usubstituert eller substituert av en eventuell substituert fenoksygruppe I en særlig foretrukket utforming er P usubstituert. P representerer således fortrinnsvis en usubstituert fenylgruppe Group P is preferably unsubstituted or substituted with a halogen atom or hydroxy, optionally substituted alkoxy or phenoxy groups Where group P is substituted, it is preferably substituted in the 4-position. Group P is more preferably unsubstituted or substituted by a possibly substituted phenoxy group In a particularly preferred embodiment, P is unsubstituted. P thus preferably represents an unsubstituted phenyl group
Gruppe A er fortrinnsvis monosubstituert av en gruppe med generell formel Group A is preferably monosubstituted by a group of general formula
hvori n representerer et heltall fortrinnsvis i området fra 1 til 8, mer fortrinnsvis 1 til 4, spesielt 1 til 2; og X representerer en utgående gruppe, for eksempel et ha-logen, spesielt et kloratom eller en gruppe med generell formel wherein n represents an integer preferably in the range from 1 to 8, more preferably 1 to 4, especially 1 to 2; and X represents a leaving group, for example a halogen, especially a chlorine atom or a group of general formula
hvori R<1> og Ra uavhengig representerer et hydrogenatom eller en eventuelt substituert, fortrinnsvis usubstituert, alkylgruppe. wherein R<1> and Ra independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted, preferably unsubstituted, alkyl group.
I formelen ovenfor representerer n fortrinnsvis 2. I en foretrukket utforming er gruppe A monosubstituert av en alkoksygruppe med generell formel II, hvori n er 2 In the formula above, n preferably represents 2. In a preferred embodiment, group A is monosubstituted by an alkoxy group of general formula II, in which n is 2
Blandingen som anvendes i fremgangsmåten omfatter fortrinnsvis en første analog av tamoksifen (fortrinnsvis en forløper av tamoksifen eller tamoksifenderivat som beskrevet over) og fremgangsmåten inkluderer det videre trinnet å avlede den første geometriske isomeren fjernet for å tillage tamoksifen eller et derivat, spesielt et antiøst-rogenderivat derav Den første analoge av tamoksifen, mer fortrinnsvis den første geometriske isomere av den første analoge, har en lavere antiøstrogenaktivitet sammenlignet med tamoksifen eller et derivat som er tillaget i det videre avledende trinnet The mixture used in the method preferably comprises a first analogue of tamoxifen (preferably a precursor of tamoxifen or tamoxifen derivative as described above) and the method includes the further step of deriving the first geometric isomer removed to prepare tamoxifen or a derivative, in particular an antiestrogen derivative thereof The first analog of tamoxifen, more preferably the first geometric isomer of the first analog, has a lower antiestrogenic activity compared to tamoxifen or a derivative prepared in the further derivative step
Forløperen er fortrinnsvis en forbindelse med generell formel I beskrevet over, hvori B, P og Q er beskrevet over A representerer en fenylgruppe som fortrinnsvis er substituert i 4-posisjon av en første enhet, som inkluderer et aktivt atom eller gruppe som er arrangert for å re-agere med en andre enhet, hvilken inkluderer en gruppe med generell formel III som beskrevet over, for å danne en eventuelt substituert alkoksygruppe med generell formel II som beskrevet foran Den første enheten inkluderer fortrinnsvis en utgående gruppe, hvilken hensiktsmessig er X som beskrevet foran. Den første enheten omfatter fortrinnsvis en gruppe med generell formel II som beskrevet foran Den første enheten omsettes fortrinnsvis med et amm med generell formel R^-NH hvori R<1> og R<2> er som beskrevet over. The precursor is preferably a compound of general formula I described above, wherein B, P and Q are described above A represents a phenyl group which is preferably substituted in the 4-position by a first unit, which includes an active atom or group arranged to react with a second unit, which includes a group of general formula III as described above, to form an optionally substituted alkoxy group of general formula II as described above The first unit preferably includes a leaving group, which is conveniently X as described above . The first unit preferably comprises a group of general formula II as described above. The first unit is preferably reacted with an amm of general formula R^-NH in which R<1> and R<2> are as described above.
Der et par av tilgrensende substituenter A, B, P og Q arrangeres sammen for å danne deler av en ringstruktur, kan ringstrukturen dannes mellom par av substituenter A, B, P og Q, hvilke er cis i forhold til hverandre. Eksempler på forbindelser med generell formel I, hvilken har ringstrukturer som beskrevet, inkluderer: Where a pair of adjacent substituents A, B, P and Q are arranged together to form parts of a ring structure, the ring structure may be formed between pairs of substituents A, B, P and Q, which are cis to each other. Examples of compounds of general formula I, which have ring structures as described, include:
hvori Z representerer et oksygen eller svovelatom eller en gruppe -CH3CHa- in which Z represents an oxygen or sulfur atom or a group -CH3CHa-
Tilgrensende substituenter A, B, P og Q danner fortrinnsvis ikke deler av en ringstruktur Adjacent substituents A, B, P and Q preferably do not form parts of a ring structure
Dersom fremgangsmåten involverer å kontakte en blanding som omfatter første og andre isomere, kan blandingen som anvendes tillages gjennom kjente fremgangsmåter til tamoksifen og dens derivater, for eksempel som beskrevet i J. Chem Research, 1985 (S) 116, (M) 1342 og 1986 (S) 58, (M) 0771 If the method involves contacting a mixture comprising first and second isomers, the mixture used can be prepared by methods known to tamoxifen and its derivatives, for example as described in J. Chem Research, 1985 (S) 116, (M) 1342 and 1986 (S) 58, (M) 0771
En forløper av tamoksifen eller tamoksifenderivat for anvendelse i fremgangsmåten kan tillages fra en forbindelse med generell formel A precursor of tamoxifen or tamoxifen derivative for use in the method can be prepared from a compound of general formula
hvori A, B, P og Q er som beskrevet heri A, B, P og Q i forbindelsene av formel I og XII representerer fortrinnsvis de samme atomene eller gruppene wherein A, B, P and Q are as described herein A, B, P and Q in the compounds of formula I and XII preferably represent the same atoms or groups
Forbindelsen av formel XII kan med fordel dehydreres for å tillage forbindelsen av formel I Dehydrering kan invol-vere tilbakeløpskjøring av forbindelsen av formelen XII i et løsemiddel under nærvær av en sterk syre, for eksempel konsentrert saltsyre The compound of formula XII may advantageously be dehydrated to prepare the compound of formula I Dehydration may involve refluxing the compound of formula XII in a solvent in the presence of a strong acid, for example concentrated hydrochloric acid
Et typisk reaksjonsskjema for tillagning av tamoksifen vises under i skjema I. A typical reaction scheme for the preparation of tamoxifen is shown below in scheme I.
I skjema I kontaktes fortrinnsvis alkenderivatet av formel XI med løsemiddelet før reaksjonen med dimetylamin I én utforming er det funnet at etter vasking av en blanding av geometriske isomere av forbindelse XI med metanol, etterfulgt av et første rekrystalliseringstrinn ved anvendelse av heksanol og et andre rekrystalliseringstrinn ved anvendelse av metanol, inneholder forbindelse XI tillaget 100 % In scheme I, the alkene derivative of formula XI is preferably contacted with the solvent prior to the reaction with dimethylamine In one embodiment, it has been found that after washing a mixture of geometric isomers of compound XI with methanol, followed by a first recrystallization step using hexanol and a second recrystallization step by using methanol, compound XI contains the additive 100%
(ifølge HPLC-analyse) av den ønskede Z-isomeren (hvilken har den stereokjemiske konfigurasjonen til forbindelse XI vist i skjema I). Forbindelse XI kan deretter omdannes ved (according to HPLC analysis) of the desired Z-isomer (which has the stereochemical configuration of compound XI shown in Scheme I). Compound XI can then be converted by
en enkel reaksjon til tamoksifen mens stereokjemien opp-rettholdes. Fremgangsmåten beskrevet over kan således generelt anvendes for å tillage tamoksifen eller en analog som inkluderer mer enn 99 vekt%, hensiktsmessig mer enn 99,5 vekt%, fortrinnsvis mer enn 99,7 vekt%, mer fortrinnsvis mer enn 99,8 vekt%, spesielt mer enn 99,9 vekt% av den første geometriske isomeren. a simple reaction to tamoxifen while maintaining the stereochemistry. The method described above can thus generally be used to prepare tamoxifen or an analogue which includes more than 99% by weight, suitably more than 99.5% by weight, preferably more than 99.7% by weight, more preferably more than 99.8% by weight, in particular more than 99.9% by weight of the first geometric isomer.
En typisk fremgangsmåte for tillagnmg av 4-hydroksytamoksifen involverer å avlede forbindelse X tillaget ifølge reaksjonsskjemaet gitt under. A typical method for the addition of 4-hydroxytamoxifen involves deriving compound X added according to the reaction scheme given below.
Oppfinnelsen strekker seg til fremstilling av farmasøytisk akseptable former, for eksempel salter av tamoksifen eller analoge derav. The invention extends to the preparation of pharmaceutically acceptable forms, for example salts of tamoxifen or analogues thereof.
Oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for tillaging av tamoksifen eller et derivat, spesielt et antiøstrogenderi-vat derav, hvilken fremgangsmåte inkluderer trinnene som er angitt i krav 1. The invention relates to a method for the preparation of tamoxifen or a derivative, especially an antiestrogen derivative thereof, which method includes the steps stated in claim 1.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles en antløstrogen-isomer av tamoksifen eller en analog derav med en renhet på minst 99 %, hensiktsmessig minst 99,5 %, fortrinnsvis minst 99,7 %, mer fortrinnsvis minst 99,8 %, spesielt minst 99,9 %, mest fortrinnsvis minst 99,95 %, der det i fremgangsmåten anvendes et løsemiddel som beskrevet heri. With the method according to the invention, an antrolestrogen isomer of tamoxifen or an analogue thereof can be produced with a purity of at least 99%, suitably at least 99.5%, preferably at least 99.7%, more preferably at least 99.8%, especially at least 99 .9%, most preferably at least 99.95%, where a solvent as described herein is used in the method.
Oppfinnelsen blir nå beskrevet gjennom eksempler med henvisning til de vedlagte figurene, hvori. Figur 1 er et <X>H NMR-spektrum for en blanding av isomere av en tamoksifenforløper tillaget i eksempel 1. Figur 2 til 4 tilveiebringer ytterligere detaljer for spekteret i figur 1, Figur 5 er et <*>H NMR-spektrum for produktet oppnådd i eksempel 1 etter vask med metanol. Figur 6 er et <X>H NMR-spektrum av materialet referert i figur 5 etter rekrystallisering fra heksanol i mørke Figur 7 er et <X>H NMR-spektrum av materialet referert i figur 5 etter rekrystallisering fra metanol i mørke Figur 8 er en HPLC-analyse av produktet i figur 7. The invention is now described through examples with reference to the attached figures, in which. Figure 1 is an <X>H NMR spectrum for a mixture of isomers of a tamoxifen precursor prepared in Example 1. Figures 2 through 4 provide additional detail for the spectrum in Figure 1, Figure 5 is a <*>H NMR spectrum for the product obtained in example 1 after washing with methanol. Figure 6 is an <X>H NMR spectrum of the material referred to in Figure 5 after recrystallization from hexanol in the dark Figure 7 is an <X>H NMR spectrum of the material referred to in Figure 5 after recrystallization from methanol in the dark Figure 8 is a HPLC analysis of the product in Figure 7.
Eksempel 1 Example 1
Tillaging av Z- isomer av tamoksifen Preparation of the Z-isomer of tamoxifen
En løsning av brombenzen (3,92 g, 25 mmol) i eter (5 ml) inneholdende et krystall av jod ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av magnesiumspon (0,63 g, 26 mmol) i eter (5 ml) ved tilbakeløp Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandmgen kjølt til romtemperatur og en løs-ning av l-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-fenyl-l-butanon (3,75 g, 12,4 mmol) i eter (15 ml) ble tilsatt i løpet av 1 A solution of bromobenzene (3.92 g, 25 mmol) in ether (5 mL) containing a crystal of iodine was added dropwise to a suspension of magnesium shavings (0.63 g, 26 mmol) in ether (5 mL) at reflux After that the addition was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and a solution of 1-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]-2-phenyl-1-butanone (3.75 g, 12.4 mmol) in ether ( 15 ml) was added during 1
time Den resulterende blandingen ble kjørt med tilbakeløp i 16 timer, og deretter helt over i tynn saltsyre (50 ml) og ekstrahert med eter (3 x 40 ml). De kombinerte etersjiktene ble konsentrert, restoljen ble løst i etanol (10 ml) og kjørt med tilbakeløp med konsentrert saltsyre (5 ml) 14 timer. Den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04) og fordampet til tørrhet for å gi en gul olje som h The resulting mixture was refluxed for 16 h, then poured into dilute hydrochloric acid (50 mL) and extracted with ether (3 x 40 mL). The combined ether layers were concentrated, the residual oil was dissolved in ethanol (10 mL) and refluxed with concentrated hydrochloric acid (5 mL) for 14 hours. The organic phase was separated, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to dryness to give a yellow oil which
etter 5 minutter i romtemperatur ble et blekt, gult, fast stoff (4,99 g, ill % - dette utbyttet antyder nærvær av urenheter) <l>H NMR (se figurene 1 til 4 og kommentarer under) viste at dette var en 2.1 blanding av Z- og E-isomerene Det faste stoffet ble deretter dekket med metanol og omrørt ved romtemperatur til en fin suspensjon var dan-net. Suspensjonen ble filtrert for å gi et rent, hvitt, fast stoff (3,82 g, 85 %) som var en 3,2:1 blanding av Z E-isomere (se figur 5). Det rene, faste stoffet over ble oppløst i varm heksanol (100 °C) og etterlatt for å krystalliseres ved omgivende temperatur. En 22:1 blanding av Z:E-isomere (2,11 g, 47 % (se figur 6)) ble oppnådd, og dette produktet ble igjen rekrystallisert fra metanol ved å oppløse stoffet i den minimale mengden av kokende metanol for å danne rent (som bekreftet gjennom <X>H NMR og HPLC after 5 minutes at room temperature a pale yellow solid (4.99 g, ill % - this yield suggests the presence of impurities) <l>H NMR (see Figures 1 to 4 and comments below) showed that this was a 2.1 mixture of the Z and E isomers The solid was then covered with methanol and stirred at room temperature until a fine suspension was formed. The suspension was filtered to give a pure white solid (3.82 g, 85%) which was a 3.2:1 mixture of Z E isomers (see Figure 5). The pure solid above was dissolved in hot hexanol (100 °C) and left to crystallize at ambient temperature. A 22:1 mixture of Z:E isomers (2.11 g, 47% (see Figure 6)) was obtained and this product was again recrystallized from methanol by dissolving the material in the minimal amount of boiling methanol to form pure (as confirmed through <X>H NMR and HPLC
- se figurene 7 og 8) Z-isomer av 2-kloretoksytamoksifen (1,55 g, 34,6 % utbytte) Smp. 107-109°C, m/z 362/364 (kloratom tilstede). 8H 0,92 (3H, t, J = 7,33 Hz, CHa), 2,46 (2H, q, J = 7,33 Hz, CH2CH3) , 3,72 (2H, t, J = 5,86 Hz, OCH2CHaCl) , 4,09 (2H, t, J = 5,86 Hz, OCH2CH3Cl, 6,55 (2H, d, J = 8,79 Hz aromatiske protoner orto for OCHjCRjCl), 6,79 (2H, d, J = 8,79 Hz, aromatiske protoner meta for OCH2CH2Cl, 7,10 - 7,38 (10H, m, de to gjenværende CtHs) (se figur 5). 2-kloretoksytamoksifenet ble reagert med dimetylamin i etanol under tilbakeløp for å gi den ønskede Z-isomeren av tamoksifen - see figures 7 and 8) Z-isomer of 2-chloroethoxytamoxifen (1.55 g, 34.6% yield) M.p. 107-109°C, m/z 362/364 (chlorine atom present). 8H 0.92 (3H, t, J = 7.33 Hz, CHa), 2.46 (2H, q, J = 7.33 Hz, CH2CH3), 3.72 (2H, t, J = 5.86 Hz, OCH2CHaCl) , 4.09 (2H, t, J = 5.86 Hz, OCH2CH3Cl, 6.55 (2H, d, J = 8.79 Hz aromatic protons ortho to OCHjCRjCl), 6.79 (2H, d , J = 8.79 Hz, aromatic protons meta for OCH2CH2Cl, 7.10 - 7.38 (10H, m, the two remaining CtHs) (see Figure 5).The 2-chloroethoxytamoxifene was reacted with dimethylamine in ethanol under reflux to give give the desired Z-isomer of tamoxifen
Analyse av <1>H NMR- data Analysis of <1>H NMR data
Figur 1 til 4 representerer en blanding av E- og Z-formene av forbindelse XI beskrevet over i skjema I Figures 1 to 4 represent a mixture of the E and Z forms of compound XI described above in Scheme I
Utvidelsen av region 8 0,80 til 1,05 viser to overlappende tripletter korresponderende med CHj-gruppene i henholdsvis Z- og E-denvatene. Det kritiske punktet er forholdet mellom høydene til toppene ved 0,92 (for Z) og 0,94 (for E), hvilke er cirka 2 1 The extension of region 8 0.80 to 1.05 shows two overlapping triplets corresponding to the CHj groups in the Z and E denvates, respectively. The critical point is the ratio of the heights of the peaks at 0.92 (for Z) and 0.94 (for E), which are approximately 2 1
Utvidelsen av 4,00 til 4,35-regionen røper tilsvarende informasjon der forholdene er 10.6,4 og 5,56:3,43. Tilsvarende utvidelse av regionen 3,6 til 3,9 viser at forholdet er 2,46 1 Alle disse målingene antar et forhold på cirka 2 1 Gjennomgangen med henvisning til figur 1 gjelder også spektra i figurene 6 og 7 referert under. The extension of the 4.00 to 4.35 region reveals corresponding information where the ratios are 10.6.4 and 5.56:3.43. Corresponding expansion of the region 3.6 to 3.9 shows that the ratio is 2.46 1 All these measurements assume a ratio of approximately 2 1 The review with reference to figure 1 also applies to the spectra in figures 6 and 7 referred to below.
Figur 5 viser <l>H NMR-spekteret av det rene, faste stoffet og etter metanolvasking av det ubehandlede reaksjonspro-duktet Figur 6 viser <X>H NMR-spekteret av det faste stoffet oppnådd ved rekrystallisering fra heksanol av produktet vist i figur 5, og figurene 7 og 8 viser henholdsvis <*>H NMR og HPLC-analysene av den rene Z-isomeren oppnådd ved den andre rekrystalliseringen, denne gangen fra metanol. HPLC-analysene ble utført under følgende betingelser: Hypersil ODS 5 mm, 250 x 4 mm kolonne og 50% MeOH : 30%; MeCN : 20%; HjO mobil fase ved 1 ml/mm. Figure 5 shows the <1>H NMR spectrum of the pure, solid substance and after methanol washing of the untreated reaction product Figure 6 shows the <X>H NMR spectrum of the solid substance obtained by recrystallization from hexanol of the product shown in Figure 5 , and Figures 7 and 8 show respectively the <*>H NMR and HPLC analyzes of the pure Z-isomer obtained by the second recrystallization, this time from methanol. The HPLC analyzes were performed under the following conditions: Hypersil ODS 5 mm, 250 x 4 mm column and 50% MeOH : 30%; MeCN: 20%; HjO mobile phase at 1 ml/mm.
Som et alternativ til anvendelse av heksanol etterfulgt av metanol som beskrevet i eksempel 1, ble andre løsemidler testet for å undersøke deres evne til å hovedsakelig fjerne Z-isomeren av 2-kloretoksytamoksifen fra en blanding av Z- og E-isomere De følgende løsemidlene ble funnet å være virksomme: metanol, etanol, propanol, lsopropa-nol, butanol, pentanol, sykloheksanol, acetonitril, benzen, toluen, nitrometan, petroleumeter og dioksan. As an alternative to using hexanol followed by methanol as described in Example 1, other solvents were tested to investigate their ability to predominantly remove the Z isomer of 2-chloroethoxytamoxifen from a mixture of Z and E isomers. The following solvents were found to be effective: methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol, cyclohexanol, acetonitrile, benzene, toluene, nitromethane, petroleum ether and dioxane.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9715479.3A GB9715479D0 (en) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | Tamoxifen and analogues thereof |
| PCT/GB1998/002171 WO1999005088A1 (en) | 1997-07-23 | 1998-07-21 | Tamoxifen and analogues thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000329D0 NO20000329D0 (en) | 2000-01-21 |
| NO20000329L NO20000329L (en) | 2000-03-23 |
| NO316376B1 true NO316376B1 (en) | 2004-01-19 |
Family
ID=10816289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000329A NO316376B1 (en) | 1997-07-23 | 2000-01-21 | Method of separating tamoxifen isomers |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0998447A1 (en) |
| JP (1) | JP2001510819A (en) |
| AU (1) | AU8452998A (en) |
| CA (1) | CA2297246A1 (en) |
| GB (2) | GB9715479D0 (en) |
| HU (1) | HUP0002807A3 (en) |
| NO (1) | NO316376B1 (en) |
| WO (1) | WO1999005088A1 (en) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE637389A (en) * | 1962-09-13 | |||
| EP0127128B1 (en) * | 1983-05-24 | 1987-02-25 | Bristol-Myers Company | Process for the conversion of the e isomer of 1,2-diphenyl-1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl)-1-butene to tamoxifen hcl |
| GB2160202B (en) * | 1984-06-12 | 1987-12-02 | Nat Res Dev | Preparation of tamoxifen |
| ATE80152T1 (en) * | 1987-04-21 | 1992-09-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | STABLE SOLVENT ADDUCT OF Z-1-(P-BETADIMETHYLAMINOETHOXYPHENYL)-1-(P-HYDROXYPHENYL)2-PHENYLBUT-1-EN. |
| DE3736682A1 (en) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Klinge Co Chem Pharm Fab | METHOD FOR PRODUCING TRANS-1,1,2-TRIPHENYL-BUT-1-EN DERIVATIVES |
| CA2150230C (en) * | 1993-10-25 | 1998-10-27 | Fumihiko Shinozaki | Process for producing acid-addition salt of z-isomer of triphenylethylene compound |
| US5693863A (en) * | 1994-01-03 | 1997-12-02 | Klinge Pharma Gmbh | Method for the production of E-1- 4'- (2- Dimethylaminoethoxy) - Phenyl!-1-(3-Hydroxyphenyl) -2-Phenyl-1-Butene |
| GB9601167D0 (en) * | 1996-01-20 | 1996-03-20 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
-
1997
- 1997-07-23 GB GBGB9715479.3A patent/GB9715479D0/en active Pending
-
1998
- 1998-07-21 HU HU0002807A patent/HUP0002807A3/en unknown
- 1998-07-21 GB GB9815904A patent/GB2327673B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 WO PCT/GB1998/002171 patent/WO1999005088A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 CA CA002297246A patent/CA2297246A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-21 AU AU84529/98A patent/AU8452998A/en not_active Abandoned
- 1998-07-21 JP JP2000504090A patent/JP2001510819A/en not_active Withdrawn
- 1998-07-21 EP EP98935177A patent/EP0998447A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-01-21 NO NO20000329A patent/NO316376B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999005088A1 (en) | 1999-02-04 |
| NO20000329L (en) | 2000-03-23 |
| HUP0002807A1 (en) | 2001-11-28 |
| AU8452998A (en) | 1999-02-16 |
| JP2001510819A (en) | 2001-08-07 |
| GB9715479D0 (en) | 1997-10-01 |
| GB2327673B (en) | 2002-03-27 |
| CA2297246A1 (en) | 1999-02-04 |
| GB9815904D0 (en) | 1998-09-16 |
| HUP0002807A3 (en) | 2002-01-28 |
| GB2327673A (en) | 1999-02-03 |
| EP0998447A1 (en) | 2000-05-10 |
| NO20000329D0 (en) | 2000-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85263C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA POLYKARBOCYKLISKA AROMATISKA ALKANOLDERIVAT OCH NYA MELLANPRODUKTER. | |
| NO145657B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE ALKENDER DERIVATIVES. | |
| NO155417B (en) | PLANT FOR MARINE, SEISMIC INVESTIGATION. | |
| DE60202590T2 (en) | 2H-1-BENZOPYRANE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| CS197248B2 (en) | Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane | |
| BRPI0711954A2 (en) | crystalline duloxetine hydrochloride | |
| EP0011372B1 (en) | 1-acyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, processes for their manufacture and a pharmaceutical composition containing these derivatives | |
| Barlow et al. | Synthesis and evaluation of dimeric 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-naphthalenylamine and Indan-1-ylamine derivatives with mast cell-stabilising and anti-allergic activity | |
| NO316376B1 (en) | Method of separating tamoxifen isomers | |
| KIHARA et al. | Synthesis and enantioselectivity of optically active 1-and 3-substituted 4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-4-ols and related compounds as norepinephrine potentiators | |
| US6172263B1 (en) | Tamoxifen and analogues thereof | |
| Kihara et al. | New norepinephrine potentiators: synthesis and structure-activity relationships of a series of 4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-4-ols | |
| WO2013114040A1 (en) | Novel compounds and compositions used as anticancer agents | |
| US5589500A (en) | Substituted 1,1,2-triphenylbutenes and their use in the treatment of cancer | |
| US4515977A (en) | Process for preparing optically active [S]-2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran and salts thereof | |
| EP3650444A1 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
| MXPA00000764A (en) | Tamoxifen and analogues thereof | |
| AU2003200764B2 (en) | Tamoxifen and analogues thereof | |
| EP0002401A1 (en) | Derivatives of naphthalene, process for their preparation and their therapeutic application | |
| Dimmock et al. | Synthesis of Oximes, Aziridines, and Allyl Alcohols Derived from Substituted l-Phenyl-l-nonen-3-ones as Potential Cytotoxic and Antitumor Agents | |
| Dreiding et al. | The Structure of the Solid Product from the Condensation of Methyl γ-Bromocrotonate with Sodium Methoxide1 | |
| DE3882677T2 (en) | CARDIOVASCULAR ACTIVE CONNECTIONS. | |
| FR2496658A1 (en) | NICOTINIC ACID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND DRUG CONTAINING THESE SUBSTANCES | |
| JPH07233128A (en) | Dibenzylamine derivative | |
| FR2537970A1 (en) | New aromatic aminoalkoxy derivatives, process for preparing them and their therapeutic application |