NO301524B1 - Fremgangsmåte ved dannelse av en elektrisk ladet spray omfattende en oftalmisk aktiv substans og et apparat for utförelse av fremgangsmåten - Google Patents
Fremgangsmåte ved dannelse av en elektrisk ladet spray omfattende en oftalmisk aktiv substans og et apparat for utförelse av fremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO301524B1 NO301524B1 NO924101A NO924101A NO301524B1 NO 301524 B1 NO301524 B1 NO 301524B1 NO 924101 A NO924101 A NO 924101A NO 924101 A NO924101 A NO 924101A NO 301524 B1 NO301524 B1 NO 301524B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formulation
- nozzle
- spray
- spray nozzle
- element body
- Prior art date
Links
- 239000007921 spray Substances 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 67
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 239000004020 conductor Substances 0.000 claims description 8
- 230000005520 electrodynamics Effects 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- 230000005684 electric field Effects 0.000 claims description 5
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 26
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 8
- -1 antiseptics Substances 0.000 description 7
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 4
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 4
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-1-phthalazinyl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPOVIJRCHASEQ-TWMOUGLCSA-K 2-[4-[2-[[(2S)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19S)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2R)-1-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-13-[[4-(carbamoylamino)phenyl]methyl]-16-[[4-[[(4S)-2,6-dioxo-1,3-diazinane-4-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-3-(4-chlorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate lutetium-177(3+) Chemical compound [177Lu+3].C[C@@H](O)[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](Cc2ccc(NC(N)=O)cc2)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(NC(=O)[C@@H]3CC(=O)NC(=O)N3)cc2)NC(=O)[C@@H](CSSC[C@H](NC1=O)C(=O)N[C@H](Cc1ccc(O)cc1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 LGPOVIJRCHASEQ-TWMOUGLCSA-K 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002968 autonomic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004321 blink reflex Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940124570 cycloplegic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003500 cycloplegic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000007590 electrostatic spraying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000005669 field effect Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av formuleringer som er anvendelige i øyebehandling .
En vanlig metode for administrering til øyet av en farmakologisk aktiv substans består i å bruke øyedråper. Dette er generelt kjent for å være ubehagelig for pasienten, spesielt for unge. Administrering av en stor dråpe væske på øyet setter igang en blunkerefleks som kan forårsake betydelig spill av den påførte aktive substans ved tømning enten gjennom tårekanalene eller på hudflaten. Det er faktisk blitt rapportert at hvis en 30-50 fil dråpe påføres øyet, er det faktiske volum som når målet 5-7/il. Derfor er det i tillegg til ubehag for pasienten et 4-10 gangers spill. Dette fører til ineffektivitet ved bruk av kostbare bestanddeler, og i tillegg har den som påfører medikamentet liten kontroll, og er usikker på mengden av bestanddel som kommer til målet.
En annen vanlig metode for administrering på øyet av en aktiv bestanddel er bruk av en salve. Dette er på lignende måte funnet å være ubehagelig for pasienten, og et betydelig tap av aktiv bestanddel kan være resultatet.
Foreliggende oppfinnelse gir en løsning på disse problemer innenfor området ved å tilveiebringe nøyaktig avgivelse av et lite volum av en farmakologisk aktiv substans til øyet og nye formuleringer for bruk i en slik fremgangsmåte. Dette oppnås ved en fremgangsmåte som medfører elektrodynamisk sprøyting av en hensiktsmessig formulering ved å heve formuleringen til et høyt potensial i en spray-dyse for å få formuleringen til å forstøve som en spray av elektrisk ladede smådråper. Slike elektrisk ladede smådråper søker det nærmeste jordede objekt for å avgi sin elektriske ladning, og dette kan anordnes å være målområdet for øyenkulen, og særlig hornhinnen. Denne fremgangsmåte gir et spesielt jevnt, nøyaktig målrettet, belegg på øyet med formuleringen.
I detalj omfatter denne fremgangsmåte administrering til et øye av en formulering omfattende en oftalmisk aktiv substans og et oftalmisk akseptabelt fortynningmiddel,karakterisert vedat formuleringen har en viskositet i områdetIO"<3>til 1,0 Pa.s (ved 25°C) og en spesifikk motstand i området 10<4>til IO<12>ohm cm (ved 25°C) , og at formuleringen føres til en sprøytedyse hvor et tilstrekkelig stort elektrisk potensial i forhold til jord pålegges formuleringen fra en høy-spenningsgenerator til at man får tilstrekkelig elektrisk gradient ved dysen til å forstøve formuleringen som en spray av elektrisk ladede dråper.
Administreringsmetoden kan utføres i en enhetsdoseform ved å tilføre dysen en enhetsdose fra en utvendig kilde hver gang den brukes, eller i en fler-doseform, i hvilket tilfelle et reservoar med formuleringen fører en enhetsdose automatisk til spray-dysen hver gang fremgangsmåten utføres.
For anvendelse i denne metoden for administrering av et medikament til øyet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en flytende løsningsformulering omfattende en oftalmisk substans og et oftalmisk akseptabelt fortynningsmiddel som omfatter 50-100 vekt% av et oftalmisk akseptabelt fortynningsmiddel, og fra 0 til 50 vekt% vann, og har en viskositet i området IO"<3>til 1,0 Pa.s ved 25°C og en spesifikk motstand i området 10<4>til IO<12>ohm cm ved 25°C.
Et slikt passende fortynningsmiddel kan være en blanding av to eller flere flytende komponenter.
De oftalmiske aktive substanser som omfattes av denne oppfinnelse er alle forbindelser med en farmakologisk virkning på og/eller i øyet. Typiske slike forbindelser er kjemoterapeutiske midler, forbindelser til hjelp for okularundersøkelse og forbindelser til hjelp i kirurgi; f.eks.
(a) antiinflammatoriske midler, såsom prednisolon og andre
kortikosteroider; (b) antimikrobielle medikamenter, såsom antibiotika, anti-septiske midler, antivirusmidler, fungicider og sulfon-amider, f.eks. kloramfenikol, sulfacetamid, gentamycin,
nystatin, acyklovir og idoksuridin;
(c) autonomiske medikamenter såsom S-adrenoseptor-antagonister, cykloplegika, miotika, mydriatika og
vasokonstriktorer, f.eks. timolol, atenolol, pilokarpin, atropin, tropikamid, hyoscin, efedrin, fenylefrin,
karbakhol, guanetidin og adrenalin;
(d) lokal anestetika, såsom lignokain eller oksybuprokain; (e) diagnostika, såsom fluorescein; (f) medikamenter for å hjelpe helbredelse av hornhinnesår, såsom urogastron og epidermisk vekstfaktor (EGF); (g) medikamenter for bruk i diabetisk retinopati, såsom aldose-reduktase-inhibitorer, f.eks. sorbinil og 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-okso-3H-ftalazin-l-yleddiksyre;
hvorav (c) er den viktigste gruppe, og (f) og (g) også er spesielt viktige.
Som forut omtalt fører vanlige metoder for okular-administrering til spill av bestanddelen, f.eks. ved tømning gjennom den naso-lachrymale kanal til strupen, og etterfølgende innføring i fordøyelseskanalen, hvor den kan absorberes systemisk og bevirke uønskede bivirkninger. For eksempel er det godt underbygget i litteraturen at S-adrenoseptor-antagonister gitt som øyedråper kan bevirke en betydelig kardiovaskulær effekt som et resultat av slik innføring i fordøyelseskanalen.
Foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å treffe målet nøyaktig med en fin spray av elektrisk ladede partikler av den formulering som gir nødvendig doseringsmengde, og derved unngås uønskede bivirkninger.
Formuleringen behøver ikke å være overveiende vandig, ettersom det er blitt funnnet at vandige formuleringer ikke gjennomgår elektrodynamisk sprøyting tilfredsstillende på grunn av deres høye ledningsevne. Fortrinnsvis er mengden av vann, om vann foreligger, ikke mer enn 20 vekt% av det totale fortynningsmiddel, og fortrinnsvis mindre enn 10 vekt%.
Visse fortynningsmidler har viskositets- og spesifikke motstandsegenskaper slik at de kan brukes alene som eneste løsningsmiddelkomponent i formuleringen. Slike løsningsmidler er f.eks. dimetylisosorbid, glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol med gjennomsnittlig molekylvekt opp til 600,
maisolje og jordnøttolje.
Visse andre løsningsmidler eller fortynningsmidler er hensiktsmessige for bruk i formuleringen som én av to eller flere fortynningskomponenter. Formuleringer som inneholder høye andeler, mer enn 50%, av vann, er som forut angitt generelt uegnet for elektrodynamisk sprøyting på grunn av deres høye ledningsevne. Noen løsningsmidler, f.eks. overflateaktive midler såsom polyetoksyetylerte ricinusoljer ("Cremophors"), polyoksyetylen/polyoksypropylen-blokk-kopolymerer ("Pluronics",
"Synperonics"), polyoksyetylensorbitan-derivater ("Tweens"), polyoksyetylenoleyletere ("Brijs"), ricinusolje og olivenolje kan være irriterende for øyet når de brukes alene, men kan brukes tilfredsstillende i blanding med f.eks. dimetylisosorbid og gir passende spesifikk motstand.
Viskositeten kan justeres innen det ønskede område ved tilsetning av viskolysemidler, f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, polyvinylalkohol eller polyvinylpyrrolidon.
Formuleringen som fremstilles ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis også et preserveringsmiddel såsom benzalkoniumklorid, benzylalkohol, klorbutol, dinatriumedetat, p-hydroksybenzoater eller tiomersal, da visse av fortynningsmidlene som brukes er gode substrater for bakterie-vekst.
For å bringe formuleringens spesifikke motstand inn i områdetIO<4>til IO<12>ohm cm om nødvendig, kan et modifiserings-middel for spesifikk motstand være til stede. Dette er generelt en ladet substans såsom et salt, f.eks. natriumklorid, eller et salt som er vanlig brukt i farmakologisk akseptable buffere, f.eks. natriumacetat, dinatriumhydrogenfosfat eller natriumdihydrogenfosfat. Når hovedfortynningsmidlet ikke i seg selv er et overflateaktivt middel, kan formuleringen eventuelt inneholde en liten mengde av én av de ovenfor nevnte overflateaktive midler for å hjelpe strømningsegenskapene.
Spesifikke fortynningsmidler og løsningsmiddelsystemer som er verdifulle i formuleringene fremstilt ifølge oppfinnelsen er som følger: Spesifikk Viskositet motstand Fortynnin<q>smiddel Pa . s ohm cm Glycerol 0,950 3,4 x IO<7>Propylenglykol 0,045 2,7 x 10<7>Polyetylenglykol 400 0,090 l,8xl0<6>Dimetylisosorbid 0,008 6,4 x IO<8>Maisolje 0,063 7,5 x 10<10>Glycerol:vann (9:1) 0,197 2,2 x IO<6>Dimetylisosorbid:vann (9:1) 0,008 4,1 x IO<6>Dimetylisosorbid:glycerol:vann
(4,5:4,5:1) 0,064 6,4 x IO<6>Dimetylisosorbid:vann (9:1)
+ 4% vekt/vekt hydroksypropyl-
cellulose 0,528 5,3 x IO<5>Dimetylisosorbid:Synperonic NP8
(9:1) 0,010 1,1 x IO<7>Dimetylisosorbid:Tween 80 (9:1) 0,011 4,0 x IO<7>Dimetylisosorbid:maisolje (9:1) 0,018 2,5 x 10<8><*>Viskositeten ble målt på en Rotovisco model RV12 - Haake Mess-Technik GmbH, Vest-Tyskland.<*>Spesifikk motstand ble målt med en Solid State Electrometer model 602 - Kiethley Instruments, Cleveland, Ohio.
Hensiktsmessig er den aktive bestanddel i formuleringen et konsentrasjonsområde på 0,1 til 20% og fortrinnsvis 5-10%, men den nødvendige konsentrasjon avhenger selvfølgelig av styrken til det enkelte medikament som brukes.
Formuleringen leveres generelt som en væske for direkte bruk, men det er mulig at den konstitueres kort før bruk. Således gir et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse to-dels-pakninger omfattende aktiv bestanddel i den første pakning, generelt som i en konsentrert løsning, et passende fortynningsmiddel eller ko-løsningsmiddel i den annen del. Under bruk bringes de to deler i et blandekammer i sprøyteapparatet før de føres til dysen eller sprøytehodet.
Britisk patent 1.569.707 beskriver et elektrostatisk sprøyteapparat som omfatter en sprøytedyse ladet med et potensial på 1-2 0 kV fra en høyspenningsgenerator, et reservoar for væsketilførsel til dysen og en jordet felt-forsterkningselektrode plassert rundt dysen. Den høye spenning som produseres mellom sprøytedysen og elektroden er tilstrekkelig til å trekke væsken vekk fra dysen mot elektroden som ett eller flere bånd av elektrisk ladet væske. På en viss avstand fra dyseflaten brytes båndet eller båndene opp og danner en divergerende spray av elektrisk ladede smådråper. Båndlengden avhenger av den pålagte feltstyrke og væskens egenskaper.
Apparatet som er beskrevet i ovenfor nevnte patent inneholder hånd-holdte anordninger samt traktor- og fly-monterte anordninger. Apparaturen er beskrevet som lett å bruke for mange formål hvor forstøvning og avsetning, eller forstøvning alene kreves.
I et foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes apparatur som sprøyter en utmålt dosering med lavt volum, f .eks. 20 /il eller mindre, mer passende 10/il eller lavere og fortrinnsvis ca. 5/il.
Egnet elektrodynamisk sprøyteapparatur for avgivelse av en flytende løsningsformulering som krevet i krav 1 omfatter: (i) minst én sprøytedyse med et utløp med tilstrekkelig lite tverrsnitt til å kunne romme opp til 20/il av formuler ingen ved overflatespenning; (ii) anordninger for å tilføre et utmålt volum på opp til 20/il av formuleringen til dysen; og (iii) anordninger for å pålegge en potensialforskjell mellom sprøytedysen og en elektrode med avstand fra sprøytedysen;
slik at et elektrisk felt med tilstrekkelig styrke fremskaffes ved utløpet av sprøytedysen til å trekke formuleringen vekk fra utløpet som ett eller flere bånd.
For å oppnå et bånddannende felt må en stor spenningsforskjell etableres mellom avgivelseselementet og elektroden. For å gjøre beskrivelsen enklere og lettere skal det antas at elektroden befinner seg på jord-potensial og det vises heretter til "jord" som elektrodens potensial og en spenning viser til et potensial i forhold til elektrodens. Det vil være klart at elektroden faktisk ikke behøver å være positiv eller negativ i forhold til virkelig jord. Spenningen ved avgivelseselementet kan være negativ eller fortrinnsvis positiv i forhold til elektroden.
Elektroden har gjerne en felt-forsterkende elektrode. Felt-forsterkende elektroder og bruk av dem er beskrevet i britisk patent nr. 1.569.707. Som der angitt virker den felt-forsterkende elektrode som et "narremål", og da den kan være i fastlåst stilling i forhold til stillingen eller stillingene hvorfra væskebånd kan dannes, er feltet rundt de bånd-dannende posisjoner konstant for en gitt spenning hvilket fører til større jevnhet. Ettersom videre "narremålet" er nærmere avgivelseselementet enn gjenstanden som sprøytes, dannes en høyere feltstyrke enn det som ellers ville være tilfellet, hvilket gjør det mulig å bruke lavere spenning. Dette gjør behovet for å skape spenninger av størrelsesorden 60-100 kV unødvendig, som i andre former for elektrostatisk sprøyting.
Den felt-forsterkende elektrode befinner seg generelt så nær som mulig den stilling eller de stillinger som båndet dannes fra på avgivelseselementet. Hver felt-forsterkende elektrode eller flere felt-forsterkende elektroder kan foreligge, avhengig av avgivelseselementets form og hvor det ønskes å danne det elektriske felt med tilstrekkelig størrelse for å danne båndene.
Den eller hver felt-forsterkende elektrode er hensiktsmessig plassert foran eller på høyde med den del av avgivelseselementet som bånddannelsen kommer fra. Den eller hver felt-forsterkende elektrode er eventuelt belagt med et isolerende materiale, slik at elektroden kan plasseres nærmere sprøytedysen, hvilket fører til en sterkere feltvirkning i området til avgivelseselementet. Eventuelt er den eller hver felt-forsterkende elektrode justerbart montert for å muliggjøre en variasjon av avstanden mellom elektroden og avgivelseselementet og derved forandre sprøyte-egenskapene etter ønske.
Hensiktsmessig er apparaturen utstyrt med en måleventil eller en sprøytepumpe, såsom slike som brukes for fler-dose-administrering av insulin til å kontrollere gjennomløpet av den flytende formulering fra et reservoar til sprøytedysen. I et alternativt aspekt kan nøyaktig utmålte lave volumer føres til apparaturen ved å plassere sprøytedysen i den flytende formulering og trekke inn den nødvendige mengde ved hjelp av pipette-virkning, f.eks. ved å bruke et stempel i en sprøyte. Pipette-virkning kan også brukes til å tvinge formuleringen fra apparaturen under bruk.
De beste sprøyteresultater oppnås ved å bruke en modifikasjon av apparaturen forut, hvor spraydysen er demonterbar fra apparatet. Under bruk tilføres den nødvendige dose formulering til en sprøytedyse, som da befinner seg på sprøyteapparaturen på en slik hensiktsmessig måte som ved skrufeste eller friksjons-tilpasning på et tilsvarende mottagerelement. På denne måte måles lett det lave formuleringsvolumet på hvilken som helst vanlig måte før bruk.
Hensiktsmessig er apparaturen forsynt med anordninger for å holde strømningshastigheten tilstrekkelig lav, slik at forstøvning av de små formuleringsvolumer har tid til å finne sted. Tilførselsanordningene for formuleringen som skal sprøytes fra dysespissen, vil generelt omfatte et stempel som under bruk vil drive et luftvolum gjennom et rør til dysen og således få formuleringen i denne til å strømme, og når et potensial pålegges, til å atomisere. Eventuelt finnes det en slik anordning dempningsmidler i røret for å hjelpe kontrollen av strømningshastigheten i luftkolonnen, f.eks. en viskøs væskepropp.
I et alternativ kan strømningshastigheten til luftkolonnen kontrolleres ved hjelp av en målepumpe eller ventil. Tilførselsanordningene for væske til sprøytedysespissen, f.eks. en målepumpe eller ventil eller et stempel, er gjerne operert manuelt eller elektrisk med en skyve-knast eller avtrekker som samtidig aktiverer høyspenningsgeneratoren som tilfører høyspenning for å atomisere formuleringen. En hensiktsmessig målepumpe er en av den type som brukes for administrering av påfølgende insulindoser fra en fler-doseanordning som leveres av Muirhead Vactric Components Ltd., Beckenham, Kent.
Generelt holdes apparaturen som er anvendelig i hånden.og omfatter én eller to sprøytedyser avhengig av om det ønskes å behandle øynene separat eller samtidig. Høyspenningen som kreves for å utføre forstøvningen av formuleringen frembringes gjerne av en batteridrevet høyspenningsgenerator i en apparatur til å holde i hånden. I et annet hensiktsmessig aspekt kan spenningen frembringes av en piezo-elektrisk generator. Batteriet eller batteriene for en slik generator befinner seg også gjerne i apparaturen som er passende dimensjonert for å holde i hånden. I et alternativ kan høy-spenningen dannes i en fjernt-liggende pakke og gjennom høy-spenningsledninger bringes til sprøyteapparaturen som holdes i hånden.
Dysekonfigurasjonen bestemmes av kravet til at formuleringen ikke renner eller drypper fra denne uten en pålagt høyspenning og uten en kontaktflate. Konfigurasjonen er ikke kritisk og kan f.eks. ha kanter som avgrenser en åpning med rektangulært, elliptisk eller sirkulært tverrsnitt.
Dysekonfigurasjonen kan påvirke den volumetriske strøm av væske gjennom og fra dysen når spenningen pålegges og følgelig den volumetriske sprøytehastighet. Som forut nevnt kan dysen være monterbar og demonterbar fra sprøyteapparaturen, slik at strømningshastigheten kan varieres ved å bruke dyse med forskjellige konfigurasjoner.
Hensiktsmessig frembringes det elektriske felt med tilstrekkelig styrke til å forstøve formuleringen som en spray ved en anordning for elektrisk ladning av sprøytedysen til en spenning av størrelsesorden 1 - 20 kV og med en feltjusteringselektrode ved jord-potensial montert tilstøtende sprøytedysen. Feltjusteringselektroder er beskrevet i US-patent 4.476.515. Felt-justeringselektroden kan være adskilt fra dysen ved hjelp av et luftrom, f.eks. på ca. 2 cm, eller fortrinnsvis ved hjelp av et isolasjonsmateriale. Hvis feltjusteringselektroden er justerbart montert, kan avstanden mellom elektroden og dysen varieres, og således påvirke det elektriske feltet på væsken og forandre sprøyte-dråpestørrelsen og sprøytevinkelen.
En utførelsesform av apparatet beskrives nå bare som eksempel under henvisning til den vedlagte tegning, fig. 1, som er en skjematisk avbildning som illustrerer hovedkomponentene i én form av apparaturen.
På fig. 1 er et elementlegeme 1 slik dimensjonert at det kan holdes i hånden. På én vegg av elementlegemet1er det montert et konisk mottakerelement 2 som smalner mot en ende 3. I midten av enden 3 av elementet 2 er utløpet av et rør 4, sirkulært i tverrsnitt, som går gjennom midten av det koniske element 2, gjennom elementlegemet 1 og har et innløp 5 i en annen vegg av elementet 1. Røret 4 har hovedsakelig ensartet tverrsnitt og har en 90° bøy i området 6. Ved rørinnløpet 5 er det et stempel 7 slik dimensjonert at det oppnås en friksjonstilpasning. Stemplet 7 virker mot en fjær 8. I røret 5 i området 6 er det anordnet dempningsorganer 9 i form av en viskøs væskepropp.
Ca. 2 cm vekk fra enden 3 av det koniske element 2 er det plassert en felt-justeringselektrode i form av en ring 10. Denne ringen 10 er adskilt fra elementlegemet 1 ved hjelp av en sylindrisk krave 11.
Elementlegemet 1 inneholder en batteridrevet høyspenningsgenerator 12 som er forbundet med elektriske bryteranordninger (ikke vist) til stemplet 7. Fra generatoren 12 går en leder 13 som er innstøpt i det koniske mottakerelement 2 og går ut fra dette i området til enden 3 og gir en utstikkende del 14.
I tillegg er det anordnet en demonterbar hul sprøytedyse 15 med generelt konisk form. Dysen 15 er tilstrekkelig fjærende til å kunne danne en friksjonstilpasning på den utvidede flate av det koniske mottakerelement 2. For å lette presset fra dysen 15 på elementet 2 er det anordnet en ringformet flens 16 på dysen. Det hule midtparti av dysen har konisk konfigurasjon og det er en liten åpning 17 ved spissen av dysen. Åpningen 17 er tilstrekkelig dimensjonert slik at formuleringen holdes i dysen ved overflatespenning og andre effekter.
En utmålt dose formulering 18 plasseres i den demonterbare dyse 15.
Under bruk presses stemplet 7 mot fjæren 8. Dette får en luftstrøm til å bevege seg gjennom røret 4, proppen 9 virker som en dempningskontroll på luftpassasjen. Luftstrømmen går inn i den hule spraydyse 15 og tvinger formuleringen 18 gjennom åpningen 17 av spissen i dysen i retning av mål-øyet. Samtidig aktiverer stemplet 7 høyspenningsgeneratoren (gjennom ikke-viste anordninger) som igjen bevirker en høyspenning av størrelsesorden 16 kV gjennom lederen 13 som i en del 14 derav er i kontakt med formuleringen 18. Således heves formuleringen 18 til et høyt potensial. Ringfelt-justeringselektroden 10 befinner seg på jord-potensial. Som en følge av presset fra luftstrømmen og den høye spenningsforskjell forstøves formuleringen som en spray av elektrisk ladede smådråper og gir et spesielt jevnt målrettet belegg på mål-øyet.
En alternativ utførelsesform av apparatet i fler-doseform skal nå beskrives som et eksempel bare under henvisning til fig. 2 på de medfølgende tegninger, som skjematisk viser hovedbestanddelene av denne fler-doseform av apparaturen.
Som i den ovenfor beskrevne enhetsdoseform av apparaturen foreligger et elementlegeme 3 0 slik dimensjonert at det kan holdes i hånden. På én vegg av elementlegemet 3 0 er det montert en konisk dyse .31 som smalner mot en ende 32. Sentralt plassert i enden 32 av dysen 31 er det et utløp av et rør 33 med ensartet sirkulært tverrsnitt som går gjennom midten av den koniske dyse 31 til en sprøyte 34 som danner en del av en sprøytepumpe 40 inne i elementlegemet 30. Ca. 2 cm vekk fra enden 32 av den koniske dyse 31 er det plassert en felt-justeringselektrode i form av en ring 35 adskilt fra elementlegemet 30 ved en sylindrisk krave 36. Elementlegemet 3 0 rommer i tillegg en batteridrevet høyspennigs-generator 37, hvorfra det går en leder 3 8 som er innstøpt i den koniske dyse
i 31og går ut fra denne inn i røret 33 nær dets ende 33 og gir en fremstikkende del 39. j
Alternativt kan lederen 3 8 være konstruert for kontakt med væsken som befinner seg på ethvert punkt i sprøyten 34 i
eller røret 33.
Sprøytepumpen 40 av den type som leveres av Muirhead
Vactric Components Ltd., Beckham, Kent, for administrering jav etterfølgende doser av insulin fra en reservoar-sprøyte, j omfatter en mini-pumpe 41 som driver stemplet 42 i en uttagbar sprøyte 34 for å avgi en nøyaktig utmålt mengde av j
i
sprøyteinnholdet gjennom utløpet 32 av den koniske dyse 31jnår
sprøytepumpen 4 0 måtte aktiveres ved aktiveringsmidler somther
er vist som en trykk-knapp 43.
oftalmUnidsk er abktruiv k isunbneshtoanlds er iføsplgrøe yotpepn f3in4 neen lsefnor. muOlpeerrinag sjoav neavh
i aktiveringsanordningen 43 får en nøyaktig utmålt mengde avj formuleringen av størrelsesorden 5 /il til å gå gjennom enden32av den koniske dyse 31. Samtidig kobler operasjonen avi aktiveringsanordningen 43 på høyspenningsgeneratoren 3 7 som leverer en høyspenning gjennom lederen 3 8 til den '
fremstikkende del derav 3 9 og således legger en elektrisk
høyspenning på formuleringen som forlater enden 3 9 av den koniske dyse 31.
Eksempel 1
Efedrin (350 mg) ble formulert som en 10% løsning (3,|5/il) i en blanding av dimetylisosorbid:vann (9:1) som også j inneholdt hydroksyprop<*>ylcellulose (4vekt%) . j
Denne formulering ble sprøytet fra apparaturen som her er beskrevet spesifikt først ovenfor på ett øye av hver av 6|New Zealand hvite hannkaniner. Det andre øye forble ubehandlet for å virke som en kontroll som tillot kompensering for i forandring av miljøfaktorer som måtte tas med i beregningen av resultatene. !
Mydriasis som stammet fra topisk applikasjon av formuleringen på øyet ble registrert på fotografisk film ved bruk av i
I
i
et kamera og optisk system som vist i fig. 2. Pupilldiameterene ble målt fra de prosjekterte bilder av den fremkalte film ved bruk av ingeniør-calipere.
Den mydriatiske reaksjon på det behandlede øye på efedrin ble beregnet som følger:
% økning i pupilldiameter ved tid(t).
hvor: TQog C0er pupilldiameterene før behandling av forsøks- og henholdsvis kontroll-øynene, og Tt og Ct er pupilldiameterene for forsøks- og henholdsvis kontroll-øynene ved tid(t).
De midlere forskjeller (med standard-avvik-skranker) i prosent forandring mellom forsøks- og kontroll-øynene for hvert tidspunkt er grafisk vist på fig. 4. Dette viser at det er en betydelig størrelse og varighet av mydriatisk reaksjon på efedrin-formuleringen når den påføres ved betydelig lavere volum enn ved vanlige behandlingsmetoder.
Eksempel 2
Den eksperimentelle metode som er beskrevet i eks. 1 ble gjentatt, men ved å gi øyet 3,5/il av en 4 vekt% løsning av pilokarpin i dimetylisosorbid:vann (95:5 vekt/vekt) inne-holdende 3% hydroksypropylcellulose som et viskositetsmiddel og måle den oppnådde miotiske effekt.
Den miotiske reaksjon i det behandlede øye på pilokarpin ved hvert tidspunkt ble beregnet som følger:
% økning i pupilldiameter ved tid t
hvor T0og C0 er pupilldiameter før behandling av forsøks- og henholdsvis kontroll-øynene, og Tt og Ct er pupilldiameterene for forsøks- og henholdsvis kontroll-øynene ved tidspunkt t.
De midlere forskjeller (med standard-awik-skranker) i prosent forandring mellom forsøks- og kontroll-øynene ved hvert tidspunkt er vist grafisk på fig. 5. Dette viser at det
I
er en betydelig økning og varighet i miotisk reaksjon på j pilokarpin-formulering når den påføres ved betydelig lavere! volum enn ved vanlige behandlingsmetoder.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte ved dannelse av en spray av elektrisk ladede smådråper i en formulering omfattende en oftalmisk aktiv substans for etterfølgende administrering til øyet,karakterisert vedat formuleringen har en viskositet i området IO"<3>til 1,0 pa.s. (ved 25°C) og en spesifikk motstand i området 10<4>til IO<12>ohm cm (ved 25°C) , og at formuleringen leveres til en sprøytedyse hvor en tilstrekkelig stor elektrisk spenning i forhold til jord pålegges formuleringen fra en høyspenningsgenerator til at en tilstrekkelig elektrisk gradient frembringes ved dysen til å forstøve formuleringen som en spray av elektrisk ladede smådråper.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat dysen fylles med en enhetsdose av formuleringen fra en utvendig kilde for hver gangs bruk.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat dysen tilføres en enhetsdose av formuleringen automatisk fra et reservoar.
4. Elektrodynamisk sprøyteapparat for avgivelse av en flytende løsningsformulering ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (i) minst én spraydyse med et utløp med tilstrekkelig lite tverrsnitt til å kunne holde tilbake deri opp til 20 lii av formuleringen ved overflatespenning; (ii) anordninger for å tilføre et utmålt volum av opp til 20 fil av formuleringen til dysen; og (iii) anordninger for å pålegge en spenningsforskjell mellom sprøytedysen og en elektrode adskilt fra sprøytedysen, slik at et elektrisk felt med tilstrekkelig styrke frembringes ved utløpet av sprøytedysen til å trekke formuleringen vekk fra utløpet som ett eller flere bånd.
5. Apparat ifølge krav 4,
karakterisert vedat det utmålte volum av formuleringen tilføres dysen av en måleventil.
6. Apparat ifølge krav 4,
karakterisert vedat det utmålte volum av formuleringen tilføres med en sprøytepumpe.
7. Apparat ifølge krav 4,
karakterisert vedat det utmålte volum av ' formuleringen tilføres ved å trekke inn den nødvendige mengde
i i dysen fra en utvendig kilde ved hjelp av pipettevirkning 1
8. Apparat ifølge krav 4,karakterisert vedat det utmålte volum av I formuleringen inneholdes i en demonterbar sprøytedyse som kan plasseres på et tilsvarende mottakerelement i apparatet.
9. Apparat ifølge hvert av kravene 4 til 8,
karakterisert vedat anordningene for å fåj væsken til å strømme gjennom sprøytedysespissen samtidig j aktiverer høy-spenningsgeneratoren til det elektrodynamiskle sprøyteapparat som leverer høyspenning for å forstøve formuleringen.
I
10. Apparat ifølge hvert av kravene 4 til 9, jkarakterisert vedat batterier for høyspenningsgeneratoren befinner seg i apparatet, hvilket jer passende dimensjonert for å holdes i hånden.
11. Apparat ifølge hvert av kravene 4 til10, jkarakterisert vedat det er i stand til åjlade sprøytedysen elektrisk til en spenning mellom 1 til 20 kVjog har en felt-justeringselektrode ved jordpotensial montert| tilstøtende sprøytedysen.
12. Apparat ifølge krav 4,
karakterisert vedat det omfatter: et elementlegeme (1) slik dimensjonert at det kan holdes i hånden med et konisk mottakerelement (2) i én vegg derav, hvis ende (3) er utløpet av et rør (4) som strekker seg gjennom midten av det koniske element (2), gjennom elementlegemet (1) og har et innløp (5) i en annen vegg av elementlegemet (1), innløpet (5) rommer et stempel (7), elementlegemet (1) holder også en felt-justeringselektrode (10) som omgir enden (3) av mottakerelementet (2), elementlegemet (1) rommer også en høyspenningsgenerator (12), hvorfra en leder (13) går utover fra åpningen i enden av mottakerelementet (2), og som er konstruert til å føre høy-spenning til lederen (13) når stemplet (7) aktiveres; og en demonterbar hul sprøytedyse (15) med generelt konisk form, konstruert til å samvirke med mottakerelementet (2), og som har en liten åpning (17) ved spissen med evne til å holde på opp til 20 fil av en flytende løsningsformulering ved overflatespenning.
13. Apparat ifølge krav 4,
karakterisert vedat det består av: et elementlegeme (30), slik dimensjonert at det kan holdes i hånden, utstyrt med en dyse (31) i veggen, hvis ende (32) er utløpet av et rør (33) som går gjennom midten av dysen (31) og gjennom elementlegemet (30) til en sprøyte (34) som danner en del av en sprøytepumpe (40) av kjent type, omfatter sprøyten (34) og en mini-pumpe (41), hvis operasjon også aktiverer en høyspenningsgenerator (37) som sitter i elementlegemet (30), hvorfra en leder (38) går til åpningen (3 9) av dysen (31); elementlegemet (30) holder også en felt-justeringselektrode i form av en ring (3 5) som omgir enden (32) av dysen (31).
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO924101A NO301524B1 (no) | 1985-11-13 | 1992-10-22 | Fremgangsmåte ved dannelse av en elektrisk ladet spray omfattende en oftalmisk aktiv substans og et apparat for utförelse av fremgangsmåten |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858528032A GB8528032D0 (en) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Ocular treatment |
NO864339A NO172476C (no) | 1985-11-13 | 1986-10-30 | Fremgangsmaate for fremstilling av flytende loesningsformulering for administrering til oeyet |
NO924101A NO301524B1 (no) | 1985-11-13 | 1992-10-22 | Fremgangsmåte ved dannelse av en elektrisk ladet spray omfattende en oftalmisk aktiv substans og et apparat for utförelse av fremgangsmåten |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO924101L NO924101L (no) | 1987-05-14 |
NO924101D0 NO924101D0 (no) | 1992-10-22 |
NO301524B1 true NO301524B1 (no) | 1997-11-10 |
Family
ID=27262849
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO924101A NO301524B1 (no) | 1985-11-13 | 1992-10-22 | Fremgangsmåte ved dannelse av en elektrisk ladet spray omfattende en oftalmisk aktiv substans og et apparat for utförelse av fremgangsmåten |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO301524B1 (no) |
-
1992
- 1992-10-22 NO NO924101A patent/NO301524B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO924101D0 (no) | 1992-10-22 |
NO924101L (no) | 1987-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0224352B1 (en) | Ocular treatment | |
US5053000A (en) | Ocular treatment | |
EP0678337B1 (en) | Apparatus | |
US5655517A (en) | Dispensing device | |
EP0752918B1 (en) | Dispensing device | |
US7314187B2 (en) | Atomizer for applying liquids onto eyes | |
CA2150692C (en) | Dispensing device | |
US7931020B2 (en) | Dissociated discharge EHD sprayer with electric field shield | |
US20120179122A1 (en) | Device for applying an ophthalmic medicament mist | |
AU5773390A (en) | Liquid droplet dispensing apparatus | |
JP2001513423A (ja) | 投与装置 | |
JP2004533888A (ja) | 目の表面又は結膜組織に液体を塗布する噴霧器 | |
US20150031543A1 (en) | Compositions for aerosolization of highly conductive solutions | |
NO301524B1 (no) | Fremgangsmåte ved dannelse av en elektrisk ladet spray omfattende en oftalmisk aktiv substans og et apparat for utförelse av fremgangsmåten | |
US8133210B2 (en) | Aqueous ophthalmic spray and method for delivery of artificial tears to the ocular surface | |
CA2182694C (en) | Aqueous ophthalmic sprays |