NO300265B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte azetidinoner - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte azetidinoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO300265B1 NO300265B1 NO961702A NO961702A NO300265B1 NO 300265 B1 NO300265 B1 NO 300265B1 NO 961702 A NO961702 A NO 961702A NO 961702 A NO961702 A NO 961702A NO 300265 B1 NO300265 B1 NO 300265B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- mixture
- previously defined
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 4-substituted azetidinones Chemical class 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- GGVYYCGZAFQRQQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,3-dithiolane-2-carboxylate Chemical compound S1CCSC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GGVYYCGZAFQRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSOVOUOPKYLGID-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1SCCS1 DSOVOUOPKYLGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYQBABLBRRKNS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dithiolan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1SCCS1 GHYQBABLBRRKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNOLLHGLGBAQY-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-2-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1CCN1 ISNOLLHGLGBAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVLCJYLRKQNWES-ZCFIWIBFSA-N C1CCCN2C(=O)C[C@H]21 Chemical compound C1CCCN2C(=O)C[C@H]21 BVLCJYLRKQNWES-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JPKDSRGCJYNDCO-SCSAIBSYSA-N OC1=CC[C@H]2N1C(C2)=O Chemical compound OC1=CC[C@H]2N1C(C2)=O JPKDSRGCJYNDCO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYRIQRQKAUQIY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane Chemical compound CC(O)=O.C1CCOC1 JXYRIQRQKAUQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N bis(dimethoxyphosphoryl)methane Chemical compound COP(=O)(OC)CP(=O)(OC)OC XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N rhodium(2+) Chemical compound [Rh+2] YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 4-substituerte azetidinoner som utgjør mellomprodukter ved fremstillingen av karbapenem-antibakterielle midler.
En rekke karbapenemderivater som inneholder grunn-strukturen (og besifringsmåten)
er i litteraturen angitt å ha anvendelse som antibakterielle midler. De 2-substituerte karbapenem-forbindelsene er kjent for å være effektive antibakterielle midler. For eksempel angir T.H. Salzmann et al., i "Recent Advances in the Chemistry of b-Lactam Antibiotics", P.H. Bentley and R. Southgate eds., Royal Society of Chemistry, 1989, pp. 171-189, at 2-alkyl-3-karboksy-karbapenemer hvor alkyl er nærmere definert, har antibakteriell aktivitet. R.B. Sykes et al., i "Antibiotic Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biosynthesis," D.J. Tipper ed., Pergamon Press, 1987, pp. 184-188 beskriver 2-substituerte-3-karboksy-karbapenemer
hvor S-alkyl er nærmere definert, som har antibakteriell aktivitet.
I US-patent 4.707.547 angis 2-amino-substituerte-3-karboksy-karbapenemer
hvor amin er nærmere definert, å ha antibakterielle egenskaper. 2-substituerte-3-karboksy-karbapenemer som har substituenter bundet til 2-stillingen i karbapenemringen via karbon, svovel eller nitrogen, har alle interessante antibakterielle egenskaper. Generelle fremgangsmåter for fremstilling av karbapenemkjernen er begrenset. I US-patent 4.350.631 fører en rhodium(II)acetat-katalysert ringslutning av a-diazo-S-keto-ester til 2-okso-3-karboksy-karbapenemkjernen. Dette mellomproduktet tjener som et nøkkelprodukt for fremstillingen av andre 2-substituerte-3-karboksy-karbapenemer.
En annen generell metode for å syntetisere karbapenemkjernen finnes i Europeisk patentsøknad 83301073.9 (Beecham). Karbapenemkjernen syntetiseres via en intramolekylær Wittig-reaksjon som nedenfor er vist, ved å benytte et bestemt eksempel (2-tiopyrimidinyl-3-karboksy-karbapenem) fra beskrivelsen i søknaden. Denne intramolekylære Wittig-reaksjonsmetode benyttes også for å fremstille 2-alkylsubstituerte-3-karboksy-karbapenemer som vist i Europeisk patentsøknad 89102859.9 (Fujisawa).
H. Wasserman et al., publiserte i Tetrahedron Letters, Vol. 25, pp. 3747-3750 (1984), en fremgangsmåte for å fremstille et kjent karbapenem og karbacefam fra det tidligere nevnte US-patent 4.350.631. Ifølge beskrivelsen lukkes en diketoester for å danne et 3-hydroksy-karbapenem via dehydrering med aktivert molekylsikt. Hydroksylgruppen i dette mellomproduktet må fjernes i et reduksjonstrinn for å danne S-ketoester-karbapenemet som omtales i Merck-patentet.
Ifølge stamsøknaden (patent 179.869) fremstilles antibakterielle karbapenemderivater under anvendelse av 4-substituerte azetidinoner som kan fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse. Azetidinonene har formelen:
R<1> er hydroksy(lavere)alkyl eller trialkylsilyloksy(lavere)-alkyl;
2
R er hydrogen eller (C.- C,)alkyl;
R 5 er hydrogen eller en passende avspaltbar beskyttelsesgruppe for en karboksylsyre; og
R<16> og R1<7> er slik at
er alkoksykarbonylalkyl eller dialkoksyfosfinylalkyl.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen karakteriseres ved at
(a) en forbindelse med formel:
hvor R<1> og R<2> er som tidligere definert, og R<4> er hydrogen eller en passende avspaltbar beskyttelsesgruppe for et amid-nitrogen, bringes i kontakt med en forbindelse med en av følgende formler: hvor R<11> er alkyl, forgrenet alkyl, fenylsubstituert alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med C-j__3 alkyl, for å gi en forbindelse med formel: 4 16 17 hvor R , R , R , R og R er som tidligere definert;
(b) forbindelsen fra trinn a bringes i kontakt med en forbindelse med formel: hvor R er som tidligere definert, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<16> og R<17> er som tidligere definert;
(c) forbindelsen fra trinn b bringes i kontakt med en passende syre for å gi en forbindelse med formel:
hvor R 1 , R 2 , R 5 , R 16 og R 17 er som tidligere definert;
(d) forbindelsen fra trinn c bringes i kontakt med et passende hydrolyse-reagens, for å gi en forbindelse med formel:
hvor R , R R R og R er som tidligere definert.
I det følgende reaksjonsskjerna illustreres den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for syntese av alkylsubstituerte a-keto-estere med den generelle formel XXII som kan cykliseres til 2-alkylsubstituerte karbapenemer med den generelle formel XXIII.
I Trinn 1 i Reaksjonsskjemaet, bringes aldehydet V i kontakt med et passende Wittig-reagens XVI eller XVII for å danne olefin-adduktet XVIII. Wittig-metodikken som det her-under gjøres bruk av er en vanlig teknikk for å omdanne aldehydfunksjonen til et olefinisk addukt som representert ved formel XVIII. Begrunnelsen for bruken av Wittig-reagens XVI eller XVII og den generelle metodikk er behandlet i H.O. House 1 "Modern Synthetic Reactions" W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, 1972, pp. 682-709.
I formel XVI-XVIII, er R<1>, R<2>, R<4>, R<11>, R<16> og R<1>7 som ovenfor definert.
I forbindelse XVIII kan dobbeltbindings-geometrien være enten E eller Z.
I Trinn 2 i Reaksjonsskjemaet, bringes litium-adduktet XIX, hvor R<5> er som ovenfor definert, i kontakt med XVIII for å danne 1,4-addisjonsproduktet XX. Bruken av litium-adduktet XIX ved konjugerte 1,4-addisjoner i lignende systemer er vanlig på området og et representativt eksempel er omtalt av J.L. Herrmann et al., Tetrahedron Letters, no. 28,
pp. 2599-2602 (1973). Ved produktisolering og rensing i Trinn 2 benyttes vanlige teknikker som i de nevnte referanser, og produktet oppnås i utbytter fra 60 til 95% avhengig av naturen av R og R
I Trinn 3 i Reaksjonsskjemaet hydrolyseres den tertiære butyldimetylsilylgruppen på R<4> i ditioketalet XX til den korresponderende N-H-funksjon ved hjelp av standardmetoder som innebærer at XX behandles med tetra-n-butylammoniumfluorid i eddiksyre-tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel i henhold til fremgangsmåten til Guthinkonda et al., J. Med. Chem., vol. 30, pp. 871-880 (1987). Produktisolering og rensing skjer i henhold til de angitte referanser, og produktutbyttene utgjør fra 70 til 95%.
I Trinn 4 i Reaksjonsskjemaet hydrolyseres ditioketalet av forbindelse XXI til XXII ved bruk av N-bromsuccinimid (NBS) i aceton/vann som oppløsningsmiddelsystem. Denne hydrolysetype er vanlig på området, se for eksempel E.J. Corey et al. , J. Org. Chem., vol. 36, no. 23, pp. 3553-60 (1971). Produktisolering og rensing skjer ifølge standardteknikker og fører til produktet XXII i utbytter på 80-90%.
I Trinn 5 i Reaksjonsskjemaet behandles a-keto-esteren XXII med en passende syre i et egnet oppløsningsmiddel og temperaturområde for å cyklisere og danne karbapenemproduktet XXIII, hvor R , R , R , R og syren er som ovenfor beskrevet.
I Trinn 6 avspaltes beskyttelsesgruppene i karbapenem-esterne med den generelle formel XXIII i henhold til ester-gruppenes natur og kjemiske reaktivitet, for å danne karbapenemet med den generelle formel XXIV. Produktisoleringsmetoden vil avhenge av den anvendte avblokkeringsmetode. Alle metoder som er benyttet ved denne omdannelse skjer imidlertid i henhold til konvensjonell teknikk på området, innbefattet kromatografi og lyofilisering.
Det er vanlig å isolere karbapenem XXIV som et alkali-metallsalt hvor R<15> er et litium-, natrium- eller et kalium-ion.
Eksempel 1
1, 3- ditiolan- 2- propansyre, iS- f fl- \ ( 1, 1- dimetyletvl) - dimetylsilvll - 3- Tl- \ f ( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilyl] oksyl etyl] - 4- okso- 2- azetidinyllmetvll metylester, r2R- f2a( R* og S*) , 3S( R*) 1 1 -
Benzyl 1,3-ditiolan-2-karboksylat (Gazz. Chim. Ital., 120(3), 165-70, 1990), 682 mg, oppløses i 9,3 ml tetrahydrofuran og avkjøles til -78°C under argonatmosfære. Den avkjølte blandingen tilsettes dråpevis litium-bis(trimetylsilyl)-amid (3,1 ml av en IM oppløsning i tetrahydrofuran). Etter omrøring ved -78°C i 30 minutter tilsttes dråpevis 2-butensyre, 4- [1-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[1-[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy] etyl]-4-okso-2-azetidinyl]-, metylester, [2R-[2a(E), 3S(R<*>)]] (1,14 g) som en oppløsning i 4,6 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time avbrytes reaksjonen ved tilsetning av 5 ml 10% eddiksyre og blandingen fortynnes med etylacetat. Etter separasjon av fasene, vaskes det organiske lag to ganger med vann og en gang med saltvann. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, konsentreres den resulterende oppløsning, hvorpå den rå oljen hurtigkromatograferes (flash chromatography) på silikagel med 15% etylacetat i heksaner. Forbindelsen oppnås som en blanding av diastereomerer (1,4 g, 80%). Produktet er også blitt fremstillet som beskrevet i Tetrahedron Lett., Vol. 24, pp. 3251-4 (1983) .
<1>H NMR (CDC13) hovedisomer: 5 7,33 (br s, 5H), 5,18 (ABg, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,33 (dd, 1H), 1,84 (br t, 1H), 1,48 (t, 1H), 1,1 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,2-0 (4s, 3H hver). Underordnet isomer: 6 7,32 (br s, 5H), 5,22 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 4H) , 3,0-2,9 (m, 2H) , 2,5 (dd, 1H) , 2,35 (dd, 1H) , 2,21 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,9 (s, 9H), 0,85 (s, 9H) , 0,2-0 (4s, 3H hver).
Eksempel 2
2- azetidinbutansyre, 3- fl-[[( 1, 1- dimetvletvl)- dimetylsilyll - oksyletyll- 4- okso- S-\ 2 -[ fenylmetoksy)- karbonyll - 1, 3- ditiolan-2- vi)- metylester, r2R- r2o?( R* og S*) , 36( R*) 11-
Forbindelsen fremstillet i Eksempel 1 (504 mg) i 8,3 ml diklormetan avkjøles i et isbad og behandles med iseddik (0,064 ml) og deretter med tetrabutylammoniumfluorid (1,1 ml av en IM oppløsning i tetrahydrofuran). Etter omrøring i 10 minutter, fjernes kjølebadet og blandingen omrøres i ytterligere 20 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med dietyleter og vaskes to ganger med mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Etter vasking én gang med saltvann, tørkes de organiske lagene over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Den resulterende olje hurtigkromatograferes deretter på silikagel ved bruk av 3 0% etylacetat i heksaner. Begge diastereomerer isoleres. Underordnet isomer: 95,8 mg; hovedisomer: 271 mg; totalutbytte: 366,8 mg (87%).
<1>H NMR (CDC13) 6 hovedisomer: 7,35 (br m, sH), 5,95 (brs, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,67 (s/m, 4H), 3,4-3,2 (m, 4H),
3,0 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 1,9 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H) , 1,15 (d, 3H) , 0,85 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H) .
Eksempel 3
Pentandisyre, 3- f f3- Tl- 1" I" ( 1, 1- dimetyletyD- dimetylsilyll oksvl - etvll- 4- okso- 2- azetidinvllmetvll- T2R- r2a( R* og S*) , 3( 3( R*) 11-N-bromsuccinimid (748 mg) oppløses i 10 ml
97:3 aceton:H20 og avkjøles til -10°C. Til denne kalde blandingen tilsettes ditiolanet beskrevet i Eksempel 2 (298 mg) i 10 ml aceton (tilsetning i løpet av 5 minutter). Badtemperaturen får deretter oppvarmes til 10°C og blandingen omrøres ved denne temperatur i 3 0 minutter. Reaksjonen avbrytes deretter med 10% natriumtiosulfat-oppløsning og blandingen omrøres inntil den er avfarvet. Blandingen fortynnes med etylacetat og ekstraheres. Det organiske lag vaskes en gang med IM natriumbikarbonat-oppløsning, en gang med saltvann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Den rå a-keto-ester renses ved hurtigkromatografi med 3 0% etylacetat i heksaner for å gi 150 mg (58%) som en farveløs olje.
"""H NMR (CDC13) 5 7,35 (m, 5H) , 5,95 (br s, 1H) , 5,35 (d, underordnet isomer), 5,30 (s, 2H), 5,14 (d, underordnet isomer), 4,1 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,63 (s, underordnet isomer), 3,6 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,75 (m, 1H) , 2,55 (dd, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H) , 1,15 (d, 3H) , 0,86 (s, underordnet isomer), 0,84 (s, 9H), 0,05-0 (3s, 6H).
Eksempel 4.
1- azabicvklo[ 3. 2. 01hept- 2- en- 3- eddiksyre, 6- [ 1-[ \ ( 1, 1- dimetvletyl) dimetylsilylloksyletyll- 7- okso- 2- f( fenylmetoksy)-karbonvll-, metylester, r5R- \ Sa ., 6S ( R*) 1 1 -
Konsentrert saltsyre (0,350 ml, 37%) tilsettes til 4 ml diklormetan. Denne blandingen omrøres hurtig mens a-keto-esteren beskrevet i Eksempel 3, i 2 ml diklormetan tilsettes. Etter omrøring i 2 0 minutter, fortynnes blandingen med etylacetat og reaksjonen avbrytes med IM natriumbikarbonat-opp-løsning. Det organiske lag vaskes én gang med saltvann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering og konsentrering, renses residuet ved hurtigkromatografi med 20% etylacetat i heksaner. Det oppnådde rene karbapenem utgjør 78,4 mg (35%).
IR (cm<-1>) 1780
■"■H NMR (CDC13) 5 7,46-7,25 (m, 5H) , 5,26 (ABq, 2H) , 4,2 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Eksempel 5
Propandisyre, [ 2-[ 1- \ ( 1, 1- dimetvletyl) dimetylsilyl] - 3-[ 1-\ r( 1. 1- dimetyletyl) dimetylsilyl] oksy] etyl]- 4- okso- 2-azetidinyl] etyliden] - , dimetylester, f2R- [ 2o?, 3S( R*) ] 1 -
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved å benytte fremgangsmåten beskrevet av W. Lehnert, Tetrahedron Letters, No. 54, pp. 4723-4724, 1970. Titantetraklorid-oppløsning (52 ml av en IM oppløsning i metylenklorid) tilsettes til 100 ml iskald tørr tetrahydrofuran under argon. Til den resulterende sterkt gule oppslemming tilsettes dråpevis en blanding av 2-azetidinacetaldehyd, 3-[1-[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy]etyl]-4-okso-l-(trietylsilyl)-[2R-[2cx,3S(R*) ] ] - (10 g) (fremstillet som beskrevet i EP 37081A1) og dimetylmalonat (3 g) i 35 ml tørr THF. Ved fullført tilsetning (10 minutter) tilsettes pyridin (8,4 ml) hurtig og dråpevis. Etter 2 0 minutter fjernes kjølebadet og blandingen omrøres i 15 timer. Blandingen fotynnes med dietyleter, reaksjonen avbrytes med vann og blandingen ekstraheres. Det organiske lag vaskes en gang med vann, en gang med mettet natriumbikarbonatoppløsning og en gang med saltvann. Det resulterende organiske lag tørkes over vannfritt magnesium-sulf at, filtreres og konsentreres. Det resulterende residuum renses ved filtrering gjennom et lag av silikagel 60 under eluering med 20% etylacetat i heksaner. Tittelforbindelsen oppnås som lysebrune krystaller, 10 g (77%).
■"■H NMR (CDC13) 6 6,99 (t, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,53-2,45 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,23 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
Eksempel 6
Propandisyre, [ 2- fl- f( 1, 1- dimetyletvl) dimetylsilvn- 3- Tl-f[( 1, 1- dimetvletyl) dimetylsilylloksvl etyll- 4- okso- 2-azetidinyll- 1- T2- f( fenylmetoksv)- karbonyl!- 1, 3- ditiolan- 2-vll etyll-, dimetvlester. r2R- f2o!( R* oa S<*>), 3S( R*) 11-
Benzyl 1,3-ditiolan-2-karboksylat (106 mg) oppløses i 1,6 ml tørr tetrahydrofuran under argon og avkjøles til -78°C. Til denne oppløsningen tilsettes litium-bistrimetylsilylamid (0,53 ml av en IM oppløsning i tetrahydrofuran). Etter 30 minutter tilsettes diesteren fremstillet i Eksempel 5 (200 mg) i 0,8 ml tetrahydrofuran dråpevis. Etter fullført tilsetning, omrøres blandingen i 15 minutter, hvorpå reaksjonen avbrytes med 10% vandig eddiksyre. Blandingen fortynnes med dietyleter/vann og ekstraheres. Det organiske lag vaskes en gang med vann, en gang med saltvann og tørkes over magnesiumsulfat. Residuet oppnådd etter filtrering og konsentrering, kromatograferes på silikagel med 2 0% etylacetat i heksaner. Mengden av oppnådd tittelforbindelse utgjorde' totalt 279 mg (94%). Diastereomerblandingen separeres delvis. <1>H NMR (CDC13) hovedisomer: 6 7,37 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,4-3,26 (m, 6H), 2,93 (m, 1H) , 2,49 (m, 1H) , 1,34 (m, 1H), 1,19 (d, 3H) , 0,92 (s, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0,23 (s, 3H) , 0,16 (s, 3H), 0,06 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H). Underordnet isomer: 5 7,36 (m, 5H), 5,31 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,96 (br d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,39-3,24 (m, 5H), 3,02 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H), 1,97 (dd, 1H), 1,28 (d, 3H) , 0,95 (s, 9H) , 0,89 (s, 9H) 0,26 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,05 (s, 3H) .
Eksempel 7
Fosfonsvre, [ 3- fl- r ( 1, 1- dimetvletvl) dimetylsilyll - 3- Tl- r T( 1. 1-dimetvletyl) dimetylsilylloksyletyll- 4- okso- 2- a2etidinyl1 - 1-propenyll-, dimetylester, f2R- r2o;( E), 36 ( R*) 11
Til en oppslemming av natriumhydrid (0,03 8 g) i 2,2 ml
tørr benzen tilsettes dråpevis tetrametylmetylendifosfonat som en oppløsning i 2,2 ml tørr benzen under argon. Etter omrøring i 10 minutter, tilsettes dråpevis en oppløsning av 2-azetidinacetaldehyd, 3-[1- [ [ (1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy]etyl]-4-okso-l-(trietylsilyl)-[2R- [ 2a,36(R*)]]- (10 g) (fremstillet
som beskrevet i EP 37081A1) i 2,2 ml tørr benzen. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonen avbrytes deretter med vann og fortynnes med etylacetat. Det organiske lag vaskes to ganger med saltvann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Den ønskede forbindelse oppnås som voksaktige, lysegule krystaller: 0,549 g (86%).
<1>H NMR (CDC13) 6 6,75-6,55 (m, 1H), 5,8-5,6 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Eksempel 8
1, 3- ditiolan- 2- karboksylsyre, 2 - 12 -( dimetoksyfosfinyl)- 1-[ Tl-r( 1. 1- dimetvletvl) dimetylsilyll- 3- 11 - l f( 1. 1- dimetvletvl) - dimetylsilyl] oksy] etyll- 4- okso- 2- azetidinyl] metyn etyl] -, fenvlmetvlester, T2R- \ 2a , 36( R*) 1 1 -
Benzyl-1, 3-ditiolan-2-karboksylat (2,15 g) oppløses i 10 ml tørr tetrahydrofuran og avkjøles til -78°C under argon. Til denne blandingen tilsettes dråpevis 8,96 ml litium-bis-(trimetylsilyl)amid (IM oppløsning i tetrahydrofuran). Etter omrøring i 15 minutter, tilsettes dråpevis vinylfosfonatet fremstillet i Eksempel 7 som en oppløsning i 11 ml tørr tetrahydrofuran. Den resulterende blanding får gradvis oppvarmes fra -78°C til -25°C i løpet av en time. Reaksjonen avbrytes med 10% eddiksyre og blandingen fortynnes med etylacetat. Det organiske lag vaskes en gang med vann og en gang med saltvann. Etter tørking over magnesiumsulfat og filtrering, kromatograferes råproduktet på silikagel med 50% etylacetat/heksaner for å gi 1,58 g (53%) av den ønskede forbindelse som en tilnærmet farveløs olje.
<1>H NMR (CDC13) 6 7,35 (m, 5H), 5,2 (ABq, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (2d, 6H), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,05 (br s, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0-1,6 (m, 3H), 1,07 (d, 3H).
Eksempel 9
2- azetidinbutansvre, 6-[( dimetoksyfosfinvl)- metvll- 1- f( 1, 1-dimetyletyl) dimetylsilyll - 3-[ 1- f f( 1, 1- dimetyletvl) dimetylsilyl] oksy] etyll - a , 4- diokso- , f enylmetylester. f2R-r2a. 3£( R*) 11 -
Til 28 ml 3% vann i aceton tilsettes det 1,67 g N-bromsuccinimid og den resulterende blanding avkjøles til -15°C. Ditiolanforbindelsen fremstillet i Eksempel 8, 0,859 g, i 14 ml aceton, tilsettes dråpevis i løpet av 9-10 minutter. Reaksjonen får deretter oppvarmes til -5°C i løpet av 30 minutter. Reaksjonen avbrytes med 10% natriumtiosulfat og blandingen fortynnes deretter med etylacetat og vann. Det organiske lag vaskes en gang med IM natriumbikarbonat og en gang med saltvann. Etter tørking over vannfritt magnesium-sulf at, filtrering og konsentrering, renses råproduktet ved hurtigkromatografi på silikagel med 50% heksaner/etylacetat. Tittelforbindelsen oppnås som en farveløs olje som ved fryse-lagring danner hvite krystaller. Utbytte: 0,504 g (65%).
<1>H NMR (CDC13) 5 7,35 (m, 5H), 5,3 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,65-3,4 (2d, m, 8H), 2,8 (m, 1H), 2,4-2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,15 (d, 3H).
Eksempel 10
1- azabicyklo f3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksvlsyre, 3- f( dimetoksy-fosfinyl) metyl] - 6-[ 1-[ f( 1, 1- dimetvletyl) dimetylsilyll oksvl - etyll- 7- okso-, fen<y>lmetylester, [ 5R- r5a, 6a( R*) 11 -
a-keto-esteren fremstillet i Eksempel 9, 0,493 g i 12 ml acetonitril behandles med 0,650 ml trietylamin-trihydrofluorid og omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles over i en hurtig omrørt blanding av etyl-
acetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Det organiske lag vaskes en gang med mettet natriumbikarbonat-oppløsning, en gang med vann og en gang med saltvann. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, konsentreres opp-løsningen for å gi 0,4 06 g rå mono-desilylert mellomprodukt.
Råproduktet oppløses i 5,4 ml tørr tetrahydrofuran under argon hvori 3 ml titantetraklorid-oppløsning (IM i metylenklorid) tilsettes dråpevis. Etter 10 minutter helles reaksjonsblandingen over i hurtig omrørt etylacetat/mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Det organiske lag vaskes en gang med vann, en gang med saltvann og tørkes deretter over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering og konsentrering, renses råproduktet (0,389 g) ved hurtigkromatografi på silikagel med etylacetat for å gi 0,218 g (55%) av den ønskede forbindelse.
IR (cm<-1>) 1780
<X>H NMR (CDC13) 5 7,42-7,23 (m, 5H), 5,23 (br s, 2H), 4,22-4,05 (m, 2H), 3,7 (2d, 6H), 3,5-2,9 (m, 5H), 1,2 (d, 3H), 0,8 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel: R<1> er hydroksy(lavere)alkyl eller trialkylsilyloksy(lavere) - alkyl; 2R er hydrogen eller (C -Cc)alkyl; 5 16 R er hydrogen eller en passende avspaltbar beskyttelsesgruppe for en karboksylsyre; ogR<16> og R17 er slik at er alkoksykarbonylalkyl eller dialkoksyfosfinylalkyl, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel: hvor R 1 og R 2 er som tidligere definert, og R<4> er hydrogen eller en passende avspaltbar beskyttelsesgruppe for et amid-nitrogen, bringes i kontakt med en forbindelse med en av følgende formler: 11 hvor R er alkyl, forgrenet alkyl, fenylsubstituert alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med C^_3 alkyl, for å gi en forbindelse med formel:hvor R 1 , R 2 R 4 , R 16 og R 17 er som tidligere definert; (b) forbindelsen fra trinn a bringes i kontakt med en forbindelse med formel:hvor R 5 er som tidligere definert, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1>, R<2>, R4, R5, R16 og R<17> er som tidligere definert; (c) forbindelsen fra trinn b bringes i kontakt med en passende syre for å gi en forbindelse med formel: hvor R1, R2, R5, R16 og R<17> er som tidligere definert; (d) forbindelsen fra trinn c bringes i kontakt med et passende hydrolyse-reagens, for å gi en forbindelse med formel: hvor R , R , R , R og R er som tidligere definert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO961702A NO300265B1 (no) | 1991-03-20 | 1996-04-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte azetidinoner |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/672,496 US5189158A (en) | 1991-03-20 | 1991-03-20 | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
| NO921097A NO179869C (no) | 1991-03-20 | 1992-03-19 | Fremgangsmåte til fremstilling av karbapenem-derivater, samt 4-substituerte azetidinoner som anvendes som mellomprodukter i fremgangsmåten |
| NO961702A NO300265B1 (no) | 1991-03-20 | 1996-04-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte azetidinoner |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO961702L NO961702L (no) | 1992-09-21 |
| NO961702D0 NO961702D0 (no) | 1996-04-26 |
| NO300265B1 true NO300265B1 (no) | 1997-05-05 |
Family
ID=27353192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO961702A NO300265B1 (no) | 1991-03-20 | 1996-04-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte azetidinoner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO300265B1 (no) |
-
1996
- 1996-04-26 NO NO961702A patent/NO300265B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO961702L (no) | 1992-09-21 |
| NO961702D0 (no) | 1996-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Leanza et al. | An efficient synthesis of 2-substituted-thio-6-hydroxyethyl-penem-3-carboxylic acids via 2-thioxopenams | |
| NO158540B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-penem-forbindelser. | |
| JP2762068B2 (ja) | Ｄ−（＋）−ビオチンの製造方法 | |
| Gordon et al. | Sulfenyl transfer rearrangement of sulfenimines (thiooximes). A novel synthesis of 7. alpha.-methoxycephalosporins and 6. alpha.-methoxypenicillins | |
| CA1234099A (en) | Process for the production of penems | |
| EP0008514A1 (en) | Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation | |
| DK153553B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(fluoralkylthio)-substituerede penem-forbindelser | |
| US5189158A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| NO300265B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte azetidinoner | |
| US5071966A (en) | Process for preparing an enol silyl ether compound | |
| IE49656B1 (en) | Method for the production of 2-substituted penems and penams | |
| US5656753A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| PL163376B1 (pl) | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL | |
| US4356122A (en) | 6-Perhaloalkylsulfonyloxy-penicillanic acids and derivatives thereof | |
| KR100292568B1 (ko) | 축합카르바페넴유도체의제조방법 | |
| HU190404B (en) | Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid | |
| Bateson et al. | Olivanic acid analogues. Part 6. Biomimetic synthesis of (±)-PS-5,(±)-6-Epi-PS-5, and (±)-benzyl MM22381 | |
| GB2116167A (en) | Azetidinone derivatives | |
| HU176476B (en) | Process for preparing new 6-ketenimino-penam-3-carboxylic acid derivatives | |
| US5849907A (en) | Chemical process | |
| GB2104893A (en) | Azetidinone derivatives | |
| JPH08253483A (ja) | 二環性複素環化合物 | |
| IE49409B1 (en) | Azetidinone derivatives | |
| CS253737B2 (cs) | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny | |
| JPH0625230A (ja) | セフエム誘導体およびその製造法 |