NO20230074A1

NO20230074A1 - Method for safe and effective use of freeze-dried material

Info

Publication number: NO20230074A1
Application number: NO20230074A
Authority: NO
Inventors: Oddvar Ingve Bjordal; Tor Garshol
Original assignee: Norsk Frysetoerking As
Priority date: 2023-01-26
Filing date: 2023-01-26
Publication date: 2024-07-29
Also published as: WO2024158296A1

Description

Anvendelse Application

Patentet anvendes der en ønsker opprinnelsessikkerhet, lang holdbarhet og enkel lagring for et biologisk materiale som ved bruk tilbakeføres til de samme eller nær de samme egenskapene som det opprinnelige biologiske materialet. Spesielt der det er vesentlig å unngå kontaminering ved prosessering/lagring/bruk. Eksempelvis kan oppfinnelsen brukes til frysetørring av blodplasma. Rask tilførsel av plasma, og ikke bare saltvann, kan være livreddende for sterkt skadede personer. Enkelhet og tilgjengelighet er også viktig der det er flere skadede personer samtidig. Patentet er like anvendelig for planlagte operasjoner. The patent is used where one wants certainty of origin, long shelf life and easy storage for a biological material which, when used, reverts to the same or close to the same properties as the original biological material. Especially where it is essential to avoid contamination during processing/storage/use. For example, the invention can be used for freeze drying of blood plasma. Rapid supply of plasma, and not just saline, can be life-saving for severely injured people. Simplicity and accessibility are also important where there are several injured people at the same time. The patent is equally applicable to planned operations.

Teknikkens stand State of the art

Frysetørring av blodprodukter for redning av skadde soldater startet under andre verdenskrig. En ble etter hvert klar over nødvendigheten av sikker opprinnelse og hygiene. Freeze-drying of blood products for the rescue of injured soldiers started during the Second World War. One gradually became aware of the necessity of safe origin and hygiene.

Blod er et ømfintlig produkt. For eksempel kan det foregå koagulering som vil gjøre det mindre egnet som utgangspunkt for væsketilførsel til skadede personer. Da er det kjent å tilføre komponenter som reduserer uønskede reaksjoner fram til blodet er ferdig prosessert og ved anvendelsen. I det frysetørrede produktet er alle slike prosesser stanset/redusert i det en har redusert restvanninnhold og tilgang av oksygen. Frysetørring av blodplasma for senere rekonstituert bruk er en velkjent og velbrukt metode. Blood is a delicate product. For example, coagulation may occur which will make it less suitable as a starting point for fluid supply to injured persons. Then it is known to add components that reduce unwanted reactions until the blood has been processed and when it is used. In the freeze-dried product, all such processes have been stopped/reduced as the residual water content and access to oxygen have been reduced. Freeze-drying of blood plasma for later reconstituted use is a well-known and well-used method.

Frysetørkingen foregår ved at materialet først fryses. Deretter lar en vannet sublimere ved temperatur lavere enn frysepunktet og lavt vanndamptrykk. Frysetørring i luft er så langsom at all industriell frysetørring foregår ved lavt trykk/nær vakuum i egne tørkekammer. Freeze drying takes place by first freezing the material. The water is then allowed to sublimate at a temperature lower than the freezing point and low water vapor pressure. Freeze drying in air is so slow that all industrial freeze drying takes place at low pressure/near vacuum in separate drying chambers.

I noen tilfeller fylles blodplasma i glassflasker for tørking. Når vannet er ferdig sublimert tettes flasken med en gummipropp. Når preparatet skal brukes tilføres det væske og overføres til en egnet pose for væsketilførsel til pasienten. En slik prosedyre med flere operasjoner øker sjansen for kontaminering og tap av sikker identifisering av opprinnelse. Især ved singelporsjoner der det kan være mange unike porsjoner som tørkes samtidig. I hektiske krisesituasjoner er faren for at noe kan gå galt ekstra stor. In some cases, blood plasma is filled into glass bottles for drying. When the water has sublimated, the bottle is sealed with a rubber stopper. When the preparation is to be used, liquid is added and transferred to a suitable bag for liquid supply to the patient. Such a procedure with multiple operations increases the chance of contamination and loss of secure identification of origin. Especially with single portions where there may be many unique portions that are dried at the same time. In hectic crisis situations, the danger that something could go wrong is particularly great.

En annen metode beskrives i US20090223080A1 Der brukes det to kammer. I det ene ligger det frosne produktet som skal frysetørkes. I et annet kammer som er forbundet med et rør/en ventil er det en gas permeabel membran. Når tørkeprosessen foregår er det åpent mellom de to kameraene slik at vanndampen kan diffundere ut. Etter tørking forsegles forbindelsen mellom kameraene. En slik løsning begrenser tørkehastigheten da der er veldig små drivende trykk på vanndampen ved lave temperaturer. Another method is described in US20090223080A1, where two chambers are used. In one is the frozen product to be freeze-dried. In another chamber which is connected by a pipe/valve there is a gas permeable membrane. When the drying process takes place, there is an opening between the two cameras so that the water vapor can diffuse out. After drying, the connection between the cameras is sealed. Such a solution limits the drying speed as there are very small driving pressures on the water vapor at low temperatures.

Både US20090223080A1 og US11279510B2 har poser der det frysetørkede produktet er plassert i en del og en annen del med væske som skal tilføres før bruk. Med en slik løsning øker en omfanget om en skal ha med et større utvalg og lagringen må foregå frostfritt. Det kan også ta ekstra tid til oppvarming av væske dersom det hele ikke er lagret ved anvendelsestemperatur. Both US20090223080A1 and US11279510B2 have bags where the freeze-dried product is placed in one part and another part with liquid to be added before use. With such a solution, you increase the scope if you want to have a larger selection and the storage must take place frost-free. It may also take extra time to heat up the liquid if it has not all been stored at application temperature.

Hva som oppnås What is achieved

Med oppfinnelsen oppnår en stor grad av opprinnelsessikkerhet og sikkerhet mot kontaminering. Det ferdige produktet har lang holdbarhet selv under varierende ytre lagringsbetingelser, er lett og tar relativt liten plass. Frost vil heller ikke skade produktet eller forsinke anvendelsen. Da forskjellige pasienter kan kreve forskjellige blodtyper kan en derfor ha liggende et utvalg i første linje. Ved bruk tilsettes bare temperert saltvann / egnet oppløsningsvæske. Det kan ta litt tid å løse opp det frysetørrede materialet. Med oppfinnelsen kan en like vel umiddelbart tilføre pasienten væske fra posen med frysetørret materiale og saltvann / egnet oppløsningsvæske før alt er oppløst. Pasienten får da umiddelbart tilført nødvendig væske i form av saltvann / oppløsningsvæske og deretter, raskest mulig, i økende grad i form av rekonstituert blodplasma /blodprodukt. With the invention, a large degree of security of origin and security against contamination is achieved. The finished product has a long shelf life even under varying external storage conditions, is light and takes up relatively little space. Frost will also not damage the product or delay its use. As different patients may require different blood types, you can therefore have a selection in the first line. When using, only add tempered salt water / a suitable solvent. It may take some time to dissolve the freeze-dried material. With the invention, one can just as well immediately supply the patient with liquid from the bag of freeze-dried material and salt water / a suitable solvent before everything is dissolved. The patient is then immediately given the necessary fluid in the form of saline / solvent and then, as quickly as possible, increasingly in the form of reconstituted blood plasma / blood product.

Midlene som benyttes The means used

En fleksibel beholder /en pose (1), heretter kalt pose, med påfyllings og avtappingsporter (4,5,8) brukes til å fryse inn det biologiske materialet,2. A flexible container / bag (1), hereafter called bag, with filling and draining ports (4,5,8) is used to freeze the biological material,2.

Klemposisjonene/klemmene/midlertidige indre tetninger, 3, begrenser utbredelsen av det biologiske materialet som har blitt tilført gjennom påfyllingsporten 4. Når materialet er frosset, blir klemmene (3) deaktivert, posen/posene plassert i frysetørka og trykket redusert kan posen/posene (1) kuttes langs en linje (7). Posen/posene åpnes/ de midlertidige tetningene deaktivert og tørkingen startes/fullføres. Etter ferdig tørkeprosess kan posen tettes/sveises langs en linje (6). The clamp positions/clamps/temporary internal seals, 3, limit the spread of the biological material that has been fed through the filling port 4. Once the material is frozen, the clamps (3) are deactivated, the bag(s) placed in the freeze-dryer and the pressure reduced, the bag(s) can ( 1) is cut along a line (7). The bag(s) are opened/the temporary seals deactivated and drying is started/completed. After the drying process is complete, the bag can be sealed/welded along a line (6).

Figur 3 viser en alternativ utforming av tettingen i det en også har en tening langs en linje 10 og danner et hull (11) for senere oppheng av posen. Om posen har blitt åpnet for å slippe ut vanndampen under tørkeprosessen ved å kutte ut et eller flere hull tilsvarende 11 kan øvrige åpnings og tettingsoperasjoner erstattes av tetting/sveising rundt hullet / hullene. Figure 3 shows an alternative design of the seal in that it also has a seam along a line 10 and forms a hole (11) for later hanging of the bag. If the bag has been opened to release the water vapor during the drying process by cutting out one or more holes corresponding to 11, other opening and sealing operations can be replaced by sealing/welding around the hole(s).

Figur 2 illustrerer at flere poser kan festes på et brett /en ramme (12) i definerte posisjoner slik at automatisert utøvelse av de forskjellige trinnene i prosessen forenkles. Figure 2 illustrates that several bags can be attached to a board / a frame (12) in defined positions so that automated execution of the various steps in the process is simplified.

Figur 4 illustrerer at posen (1) kan plasseres i en ytre tett beholder / pose av metallfolie/laminert metallfolie for å oppnå bedre holdbarhet (13). Figure 4 illustrates that the bag (1) can be placed in an outer tight container / bag made of metal foil/laminated metal foil to achieve better durability (13).

Når produktet skal anvendes tilføres egnet væske gjennom tilførselsporten (5) og standard utstyr kobles til uttaksporten (8). Filteret (9) hindrer at enda ikke oppløst frysetørket materiale kan stoppe til utstyret eller skade pasienten. When the product is to be used, suitable liquid is supplied through the supply port (5) and standard equipment is connected to the outlet port (8). The filter (9) prevents undissolved freeze-dried material from clogging the equipment or harming the patient.

Nærmere forklaring, utførelsesformer Further explanation, embodiments

Figurer og beskrivelser er ikke begrensende for oppfinnelsens omfang i det de bare er illustrasjoner der en fagmann greit vil kunne innse variasjoner. Figures and descriptions are not limiting for the scope of the invention in that they are only illustrations in which a person skilled in the art will easily be able to realize variations.

Med oppfinnelsen forblir produktet (2) inne i posen (1) fra det legges inn som en oppløsning/suspensjon til det tappes ut til direkte anvendelse. Det reduserer faren for kontaminering. Når opprinnelse og produkt er merket direkte på posen reduseres også faren for forveksling/ombytting som lett kan oppstå når produktet flyttes mellom flere beholdere/poser i handteringen mellom det originale utgangspunktet og anvendelse. With the invention, the product (2) remains inside the bag (1) from the time it is put in as a solution/suspension until it is dispensed for direct use. It reduces the risk of contamination. When the origin and product are marked directly on the bag, the risk of confusion/exchange is also reduced, which can easily occur when the product is moved between several containers/bags during handling between the original starting point and application.

Ved handtering av biologisk materiale som skal innføres i levende skapninger er det en selvfølge at behandlingen foregår i betryggende hygieniske omgivelser. Selv de beste prosedyrer etterlater en viss risiko, ikke minst på grunn av den menneskelige faktor. Ved at produktet oppholder seg inne i posen (1) reduseres også denne restfaren. When handling biological material that is to be introduced into living creatures, it is a matter of course that the treatment takes place in reassuringly hygienic surroundings. Even the best procedures leave some risk, not least because of the human factor. By keeping the product inside the bag (1), this residual risk is also reduced.

Posen (1) er i utgangspunktet en ren og tom pose. Det biologiske materiale kan føres inn i posen før den sveises igjen men en foretrukket metode er at posen er tett og tom for deretter å bli tilført det biologiske materialet gjennom påfyllingsporten (4). Påfyllingsporten (4) kan være av vilkårlig type bare den er tett etter påfylling. Hensiktsmessig er den tilpasset påfyllingsutstyr som finnes på markedet. Eksempel er gummipropp for innføring av en påfyllings nål eller en skrukobling med en ventil/kran. The bag (1) is basically a clean and empty bag. The biological material can be fed into the bag before it is welded again, but a preferred method is for the bag to be sealed and empty and then to be fed the biological material through the filling port (4). The filling port (4) can be of any type as long as it is closed after filling. Appropriately, it is adapted to filling equipment available on the market. Examples are rubber stoppers for inserting a filling needle or a screw connection with a valve/tap.

Figur 1 viser to linjer (3) som indikerer at posen (1) der er klemt sammen slik at produktet (2) er begrenset til å utbre seg i området mellom disse linjene (3) først etter at produktet (2) er frosset oppheves sammen klemmingen. Linjene 3 kan også representere andre metoder for midlertidig indre tetning / produktutbredelsesbegrensning. Linjene (3) kan være flere eller færre og ha andre utforminger enn vist på figuren. En fordel med det er at produktet ikke får sjansen til å innvirke uheldig med for eksempel tilføringsporten 5, uttappingsporten 8 eller det området der posen (1) skal sveises igjen etter tørking. Videre kan det være hensiktsmessig at produktet er posisjonert innenfor et bestemt område for en hensiktsmessig varmetilførsel under tørkeprosessen og øvrig håndtering. Figure 1 shows two lines (3) which indicate that the bag (1) there is clamped together so that the product (2) is limited to spreading in the area between these lines (3) only after the product (2) is frozen is lifted together the squeeze. The lines 3 may also represent other methods of temporary internal sealing / product spread limitation. The lines (3) can be more or less and have different designs than shown in the figure. An advantage of this is that the product does not have the chance to adversely affect, for example, the supply port 5, the withdrawal port 8 or the area where the bag (1) is to be welded again after drying. Furthermore, it may be appropriate for the product to be positioned within a specific area for an appropriate heat supply during the drying process and other handling.

Linjen 7, på figur 1, antyder en mulighet for åpning av posen (1) for tørking og linjen (6) indikerer hvor posen (1) kan sveises igjen etter tørking. Om det finnes hensiktsmessig kan posen åpnes på flere steder med tilsvarende linjer 6 og 7 og disse kan ha en tilpasset form. Figur 3 viser et arrangement der posen (1) er sveiset langs ytterligere en linje (10). I området mellom linjene 6 og 10 er det plassert et hull (11). Hullet kan brukes til å henge opp posen (1) når den tas i bruk, det kan brukes for posisjonering og/eller handtering i tørka. Det kan også være flere hull i området, Utformingen kan ha en annen form og det kan brukes til å gripe fatt i for handtering. The line 7, in figure 1, suggests a possibility of opening the bag (1) for drying and the line (6) indicates where the bag (1) can be welded again after drying. If appropriate, the bag can be opened in several places with corresponding lines 6 and 7 and these can have an adapted shape. Figure 3 shows an arrangement where the bag (1) is welded along a further line (10). In the area between lines 6 and 10, a hole (11) is placed. The hole can be used to hang up the bag (1) when it is put into use, it can be used for positioning and/or handling in the dry. There can also be several holes in the area, the design can have a different shape and it can be used to grab hold of for handling.

Ved å åpne posen ved å kutte et eller flere hull, tilsvarende 11, i den tette posen, har en samtidig åpnet opp for å slippe ut vanndampen under tørkeprosessen. Hullet / hullene kan da samtidig ha en størrelse og utforming som tilfredsstiller både denne funksjonen og andre ønskelige funksjoner. Eksempelvis for å posisjonere posen i tørka. Etter at tørkeprosessen tettes/sveises posen langs kanten av hullet /hullene (11). Med en slik prosedyre trenger en ikke åpne posen (1) ved å kutte langs en linje 7. Tetting langs linjene 6 og/eller 10 blir heller ikke nødvendige. By opening the bag by cutting one or more holes, corresponding to 11, in the tight bag, you have simultaneously opened up to release the water vapor during the drying process. The hole(s) can then simultaneously have a size and design that satisfies both this function and other desirable functions. For example, to position the bag in the dry. After the drying process, the bag is sealed/welded along the edge of the hole(s) (11). With such a procedure, one does not need to open the bag (1) by cutting along a line 7. Sealing along the lines 6 and/or 10 is also not necessary.

Påfyllingsporten 5 har i hovedsak de samme egenskap som påfyllingsporten 4. Den brukes til den sluttelige væsketilførselen når produktet tas i bruk. The filling port 5 has essentially the same properties as the filling port 4. It is used for the final liquid supply when the product is put into use.

Også uttappingsporten har tilsvarende egenskaper som beskrevet for port 4. I tillegg kan det være plassert et filterelement (9) i væskestrømmen mellom posens indre og utløpet i port 8. Med en sterkt skadet person eller et dyr kan det først og fremst haste å tilføre væske. I stor utstrekning brukes da saltvann selv om blodplasma ville ha vært gunstigere. Selv med frysetørket blodplasma tar det litt tid å få det oppløst. Med oppfinnelsen kan en like vel starte opp med væsketilførsel nesten med en gang væske er tilført gjennom tilførselsporten 5 eller for den slagsskyld gjennom portene 4 eller 8. Prosessen med oppløsning av det frysetørkede produktet starter da umiddelbart. Etter hvert som mer blir oppløst blir sammensetningen av tilført væske mer og mer likt blodplasma. I mellomtiden blir uoppløste partikler hindret i å tette til utstyret eller trenge inn i kroppen av filteret (9). Uoppløste partikler som har stanset i filteret (9) vil etter hvert løses opp og komme til nytte i den gjennomstrømmende væsken. Figur 2 skisserer at flere poser (1) kan festes til et brett/en list/en ramme (12) slik at det blir enklere å handtere flere poser samtidig. The withdrawal port also has similar properties as described for port 4. In addition, a filter element (9) may be placed in the liquid flow between the inside of the bag and the outlet in port 8. With a severely injured person or animal, it may be urgent to add liquid first . Salt water is used to a large extent, even though blood plasma would have been more beneficial. Even with freeze-dried blood plasma, it takes some time to dissolve. With the invention, one can just as well start up with liquid supply almost as soon as liquid is supplied through supply port 5 or for that matter through ports 4 or 8. The process of dissolving the freeze-dried product then starts immediately. As more is dissolved, the composition of added fluid becomes more and more like blood plasma. Meanwhile, undissolved particles are prevented from clogging the equipment or penetrating the body of the filter (9). Undissolved particles that have stopped in the filter (9) will eventually dissolve and be useful in the flowing liquid. Figure 2 outlines that several bags (1) can be attached to a board/a strip/a frame (12) so that it becomes easier to handle several bags at the same time.

Når en pose (1) tettes / sveises igjen inne i tørka med bare vanndamptrykk vil posen og dets innhold utsettes for et trykk nær en atmosfære når den tas ut. Materiale som utsettes for slikt trykk kan ved lang tids lagring til dels klumpe seg sammen. Med litt inert gass i tørka før posene (1) sveises igjen kan trykket som produktet utsettes for reduseres. When a bag (1) is sealed / welded again inside the dryer with only water vapor pressure, the bag and its contents will be exposed to a pressure close to one atmosphere when it is taken out. Material exposed to such pressure can partially clump together during long-term storage. With a little inert gas in the dry before the bags (1) are welded again, the pressure to which the product is exposed can be reduced.

Selv om posen er oppblåst når den kuttes åpen vil det kunne være hensiktsmessig å sikre a det er en fri åpning langs kuttet. Even if the bag is inflated when it is cut open, it may be appropriate to ensure that there is a free opening along the cut.

Restvann og oksygen er de vesentligste faktorene som begrenser holdbarheten til frysetørkede produkter. Restvannmengden kontrolleres av når en avslutter tørkingen, av hvilket vanndamptrykk en har og temperaturen på det tørkede produktet. Oksygeninnholdet i en tett frysetørke er meget lavt og posen (1) kan utstyres med innlegg som reagerer med / bruker opp restoksygenet, slik at utgangspunktet for en tettet pose (1) er meget godt. Når en da i sluttbruken vil ha en gjennomsiktig pose (1) blir da valget en eller annen type plast. Ingen plasttyper er absolutt tette for oksygen. Residual water and oxygen are the most significant factors that limit the shelf life of freeze-dried products. The amount of residual water is controlled by when you finish drying, by what water vapor pressure you have and the temperature of the dried product. The oxygen content in a sealed freeze dryer is very low and the bag (1) can be equipped with inserts that react with / use up the residual oxygen, so that the starting point for a sealed bag (1) is very good. When one then wants a transparent bag (1) in the end use, the choice is one or another type of plastic. No type of plastic is absolutely impervious to oxygen.

Figur 4 skisserer derfor en løsning der posen (1) legges i en ny tett beholder / pose (13) av metallfolie/laminert metallfolie. Rommet mellom de to posene er fortrinnsvis fritt for oksygen men kan inneholde inert gass og/eller innlegg som forbruker eventuelt restoksygen. En slik forpakning kan forlenge holdbarheten vesentlig. Holdbarheten vil da kunne bli tilstrekkelig for de fleste forhold, For beredskapslagring kan kald lagring på et sentrallager forlenge holdbarheten ytterligere. En pose med metallfolie (13) er nødvendigvis ikke er gjennomsiktig. Det krever dette en sikker kopiering av merkingen fra pose 1 til pose 13. Siden holdbarheten i utgangspunktet er meget god selv uten bruk av den ekstra beholderen / posen (13) kan ekstravbeskyttelsen med fordel tas av før posene (1) forlater sentral-/beredskaps lageret. Det vil kunne forenkle sluttbruken. Figure 4 therefore outlines a solution where the bag (1) is placed in a new tight container / bag (13) made of metal foil/laminated metal foil. The space between the two bags is preferably free of oxygen but may contain inert gas and/or inserts that consume any residual oxygen. Such packaging can significantly extend shelf life. The shelf life will then be sufficient for most conditions. For emergency storage, cold storage in a central warehouse can extend the shelf life even further. A bag with metal foil (13) is not necessarily transparent. This requires a secure copying of the labeling from bag 1 to bag 13. Since the shelf life is basically very good even without the use of the extra container / bag (13), the extra protection can be advantageously removed before the bags (1) leave the central/emergency the warehouse. It will be able to simplify the end use.

Claims

Patent claims

Claim 1 A method for freeze-drying biological material, especially blood products such as blood plasma, characterized by the material in liquid form being added to a flexible container/a bag, hereinafter called a bag, which is closed/which is closed after filling and then frozen solid form to then be placed in a freeze dryer where air/ambient gas is pumped out and the water vapor pressure is lowered below the water vapor pressure of the frozen material. Furthermore, that said bag is opened by cutting off one or more slit(s) / edge(s) / making one or more holes so that the water vapor can easily escape during the drying process and when the material has reached a desired dryness that the bag is sealed / is welded again in the low pressure of the freeze-dryer and then taken out for packaging/storage/transport until it is to be used by adding suitable liquid to the freeze-dried material inside that bag and being restored to the purpose for which the product is intended. Claim 2 A method as in claim 1 characterized in that the bag has integrated ports for the supply of liquid biological material / supply of appropriate liquid for dissolving the freeze-dried material / retrieval of the finished solution for use.

Claim 3 A method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the bag is clamped together or internally sealed in another way, in one or more places so that the biological material is limited to an appropriate distribution inside the bag until it is frozen.

Claim 4 A method according to one or more of the preceding claims, characterized in that a filter is placed in connection with the port for bottling which can retain not yet completely dissolved particles until they are dissolved.

Claim 5 A method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the freeze-dryer is supplied with a little inert gas just before the flexible container/bag with freeze-dried material is sealed/welded again.

Claim 6 A method according to one or more of the preceding claims characterized in that the layers that are cut to open the bag are separated so that steam from the drying process can easily escape.

Claim 7 A method according to one or more of the preceding claims, characterized in that, in connection with the welding again, a design is applied to the bag, at the opposite end of the draining port, which makes it easy to hang up the bag when the product is put into use.

Claim 8 A method according to one or more of the preceding claims, characterized in that several bags are placed / fixed on a fixed surface / a board / in a frame in defined positions and which follows the bags from the time they are filled with biological material until it is dried and the bags are sealed so that the various stages of the process can be carried out safely without individual position correction in relation to the operations.

Claim 9 A method according to one or more of the preceding claims characterized in that the completely dried and sealed bags are packed in a new tight container or bag made of metal foil / laminated metal foil and where this new container / bag does not contain air / contains an element that consumes possibly residual oxygen / only contains inert gas when sealed.