NO179102B

NO179102B - 3- [2- (dimethylamino) etylÅ-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide

Info

Publication number: NO179102B
Application number: NO920036A
Authority: NO
Inventors: Joanne Craig; Derek Leslie Crookes; Stephen John Skittrall
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-01-02
Filing date: 1992-01-02
Publication date: 1996-04-29
Also published as: NO179102C; NO920036L; NO920036D0

Description

Denne oppfinnelse angår et nytt salt av 3-[2-(dimetylamino) etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid, farmasøytiske preparater som inneholder dette, spesielt preparater tilpasset intranasal administrasjon, og dets anvendelse for fremstilling av medikamenter. This invention relates to a new salt of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide, pharmaceutical preparations containing this, especially preparations suitable for intranasal administration, and its use for the manufacture of medicines.

3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid som har formelen (I) 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide having the formula (I)

og dens fysiologisk akseptable salter og solvater, er omtalt i UK-patent 2162522. Forbindelsen med formel (I) oppviser selektiv vasokonstriktor-virkning og er anvendelig ved behandling av migrene. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsen med formel (I) spesifikt omtalt i UK-patent 2162522, er succinat-, hemi- and its physiologically acceptable salts and solvates, are discussed in UK patent 2162522. The compound of formula (I) exhibits selective vasoconstrictor action and is useful in the treatment of migraine. Physiologically acceptable salts of the compound of formula (I) specifically discussed in UK patent 2162522 are succinate, hemi-

succinat-, fumarat-, benzoat-, metansulfonat- og saltsyresaltene. the succinate, fumarate, benzoate, methanesulfonate and hydrochloric acid salts.

Vi har nå gjort den overraskende oppdagelse at et bestemt We have now made the surprising discovery that a certain

salt av forbindelsen med formel (I), som faller inn under rammen for salter som er beskrevet og krevet beskyttet i UK-patent 2162522, men som ikke er uttrykkelig beskrevet i dette, har fordeler ved fremstilling av visse farmasøytiske preparater, salt of the compound of formula (I), which falls within the scope of salts which are described and claimed to be protected in UK patent 2162522, but which are not expressly described herein, have advantages in the manufacture of certain pharmaceutical preparations,

spesielt for intranasal administrasjon. especially for intranasal administration.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor 3-[2-(dimetylamino) etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid-sulfatsalt (2:1) og fysiologisk akseptable solvater, innbefattet hydrater, derav. The present invention therefore provides 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) and physiologically acceptable solvates, including hydrates, thereof.

I henhold til et alternativt aspekt, tilveiebringer opp- According to an alternative aspect, providing

finnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter 3-[2-(dimetylamino) etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid-sulfatsalt (2:1) the invention a pharmaceutical preparation comprising 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1)

eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav, som virkestoff, or a physiologically acceptable solvate thereof, as active ingredient,

sammen med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel for dette. together with a pharmaceutically acceptable carrier therefor.

Som et ytterligere aspekt tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen, 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metan-sulfonamid-sulfatsalt (2:1) og fysiologisk akseptable solvater derav for terapeutisk anvendelse, spesielt innen humanmedisinen. Den terapeutiske anvendelse omfatter, men er ikke nødvendigvis begrenset til, bruk av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid-sulfatsalt (2:1) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav som terapeutisk virkestoff. As a further aspect, according to the invention, 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methane-sulfonamide sulfate salt (2:1) and physiologically acceptable solvates thereof are provided for therapeutic use, especially in human medicine. The therapeutic application includes, but is not necessarily limited to, the use of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) or a physiologically acceptable solvate thereof which therapeutic agent.

I henhold til et ytterligere aspekt, tilveiebringes bruk av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid-sulfatsalt (2:1) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav, ved fremstillingen av et medikament for bruk ved behandling av tilstander som ledsager hodepine, så som cluster headache, kronisk paroksysmal hemikrani, hodepine i forbindelse med vaskulære for-styrrelser, hodepine i forbindelse med stoffer eller avvenning fra slike (for eksempel narkotika-avvenning), tensjonshodepine og spesielt migrene. According to a further aspect, there is provided the use of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) or a physiologically acceptable solvate thereof, in the preparation of a drug for use in the treatment of conditions accompanying headache, such as cluster headache, chronic paroxysmal hemicrania, headache in connection with vascular disorders, headache in connection with substances or withdrawal from such (for example drug withdrawal), tension headache and especially migraine .

Vi har oppdaget at 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid-sulfatsalt (2:1) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav, har overraskende fordeler når de administreres intranasalt. We have discovered that 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) or a physiologically acceptable solvate thereof, has surprising advantages when administered intranasally.

Orale preparater kan være forbundet med visse ulemper ved behandling av tilstander som er forbundet med hodepine. For eksempel ledsages slike tilstander, særlig migrene, ofte med kvalme som gjør det vanskelig for en pasient å innta et peroralt preparat. Det er også i høy grad ønskelig, særlig ved behandling av akutte tilstander, at farmasøytisk preparater har høy bio-tilgjengelighet og en hurtig og sikker innsettende virkning. Hurtig absorpsjon kan oppnås ved parenteral administrasjon, men dette kan være uakseptabelt for enkelte pasienter, spesielt der-som medikamentet skal administreres av brukeren. Intranasal administrasjon utgjør en bekvem alternativ administrasjonsmåte. Oral preparations may be associated with certain disadvantages in the treatment of conditions associated with headache. For example, such conditions, especially migraine, are often accompanied by nausea, which makes it difficult for a patient to take an oral preparation. It is also highly desirable, particularly in the treatment of acute conditions, that pharmaceutical preparations have high bio-availability and a fast and safe onset of action. Rapid absorption can be achieved by parenteral administration, but this may be unacceptable for some patients, especially where the drug is to be administered by the user. Intranasal administration is a convenient alternative route of administration.

Forbindelsen 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid-sulfatsalt (2:1) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav kan således anvendes for behandling av et pattedyr, innbefattet mennesket, ved at det intranasalt administreres en effektiv mengde av nevnte forbindelse, særlig ved behandling av tilstander med hodepine, så vel som ved lindring av etablerte symptomer. The compound 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) or a physiologically acceptable solvate thereof can thus be used for the treatment of a mammal, including humans, by an effective amount of said compound is administered intranasally, particularly in the treatment of conditions with headache, as well as in the relief of established symptoms.

Når det her er tale om behandling, innbefatter dette både profylaktisk anvendelse og bruk for å lindre etablerte symptomer. When it comes to treatment, this includes both prophylactic use and use to relieve established symptoms.

I henhold til et foretrukket aspekt har det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen, således en form tilpasset intranasal administrasjon. According to a preferred aspect, the pharmaceutical preparation according to the invention thus has a form suitable for intranasal administration.

Intranasale formuleringer kan generelt tilberedes i væske-form eller i form av tørt pulver. Tilfredsstillende intranasale formuleringer må være tilstrekkelig stabile, kjemisk og fysisk, til å kunne avleveres sikkert i nøyaktig avmålte doser, selv etter langvarig oppbevaring under potensielle temperaturfluktuasjoner på mellom 0 og 40°C. Virkestoffet må følgelig være forlikelig med de hjelpestoffer som benyttes ved formuleringen, og bør ikke klumpes på en måte som kan føre til svikt i nøyaktig doseavgivelse, for eksempel ved utfelling fra en flytende formulering eller kaking i en pulverformulering. For å oppnå maksimal oppholdstid i pasientens nesegang etter administrasjon av en intranasal formulering, spesielt av en flytende formulering, er det ønskelig å gi enhetsdosen av virkestoffet i et relativt lite volum, for eksempel 50-200 jul, fortrinnsvis 100 jul eller mindre. Dette kan fordre bruk av høye medikamentkonsentrasjoner, og virkestoffer med høy opp-løselighet er derfor fordelaktige. Et virkestoff må selvsagt også avleveres i en form som lett absorberes gjennom neseslimhinnen, men som ikke er forbundet med noen uheldige effekter, så som irritabilitet. Intranasal formulations can generally be prepared in liquid form or in dry powder form. Satisfactory intranasal formulations must be sufficiently stable, chemically and physically, to be safely delivered in accurately measured doses, even after prolonged storage under potential temperature fluctuations of between 0 and 40°C. The active ingredient must therefore be compatible with the excipients used in the formulation, and should not clump in a way that can lead to failure in accurate dose delivery, for example by precipitation from a liquid formulation or caking in a powder formulation. In order to achieve maximum residence time in the patient's nasal passage after administration of an intranasal formulation, especially of a liquid formulation, it is desirable to give the unit dose of the active substance in a relatively small volume, for example 50-200 jul, preferably 100 jul or less. This may require the use of high drug concentrations, and active substances with high solubility are therefore advantageous. An active ingredient must of course also be delivered in a form that is easily absorbed through the nasal mucosa, but which is not associated with any adverse effects, such as irritability.

Vi har funnet at det ved intranasal administrasjon av saltet i henhold til oppfinnelsen, er fordelaktig om administrasjonen skjer i form av en oppløsning. We have found that with intranasal administration of the salt according to the invention, it is advantageous if the administration takes place in the form of a solution.

Oppløsninger vil i alminnelighet være vandige, for eksempel fremstillet bare av vann (for eksempel sterilt eller pyrogenfritt vann) eller av vann og et fysiologisk akseptabelt med-oppløsnings-middel (for eksempel etanol, propylenglykol, polyetylenglykoler, så som PEG 400). Solutions will generally be aqueous, for example made only from water (for example sterile or pyrogen-free water) or from water and a physiologically acceptable co-solvent (for example ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols, such as PEG 400).

Slike oppløsninger kan dessuten inneholde andre hjelpestoffer, så som konserveringsmidler (for eksempel benzalkoniumklorid og fenyletylalkohol), buffere, isotonitets- regulerende midler (for eksempel natriumklorid), viskositetsforbedrende midler, absorpsjonsforbedrende midler, aromastoffer (for eksempel midler som mentol, eukalyptol, kamfer og metylsalicylat i mengder på ca. 0,001 til 0,5 vekt%) og søtningsmidler (for eksempel sakkarin i en mengde på ca. 0,01 til ca. 10 vekt%, fortrinnsvis i området 1 til 5 vekt%). Such solutions may also contain other auxiliary substances, such as preservatives (for example, benzalkonium chloride and phenylethyl alcohol), buffers, isotonicity-regulating agents (for example, sodium chloride), viscosity-improving agents, absorption-improving agents, flavoring agents (for example, agents such as menthol, eucalyptol, camphor and methyl salicylate in amounts of about 0.001 to 0.5 wt%) and sweeteners (for example, saccharin in an amount of about 0.01 to about 10 wt%, preferably in the range of 1 to 5 wt%).

Oppløsninger i henhold til oppfinnelsen vil være sterile og fortrinnsvis fri for konserveringsmidler. Sterile tilberedninger kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter, for eksempel ved aseptisk fabrikasjon eller bulk-sterilisering av produktene. Solutions according to the invention will be sterile and preferably free of preservatives. Sterile preparations can be prepared according to known methods, for example by aseptic fabrication or bulk sterilization of the products.

Oppløsningen tilføres direkte til nesehulrommet ved hjelp av konvensjonelle anordninger, for eksempel med en dråpeteller, pipette eller spray-anordning. Preparatene kan fremstilles for engangsbruk eller i multidoseringsform. I sistnevnte tilfelle er det ønskelig med en doseringsanordning. For dråpetelleren eller pipettens vedkommende, kan dette oppnås ved at pasienten selv administrerer et passende, forutbestemt volum av oppløsningen. Når det er tale om spray, kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en doseringsforstøver. The solution is supplied directly to the nasal cavity using conventional devices, for example with a dropper, pipette or spray device. The preparations can be prepared for single use or in multi-dose form. In the latter case, a dosing device is desirable. In the case of the dropper or pipette, this can be achieved by the patient himself administering an appropriate, predetermined volume of the solution. When it comes to sprays, this can be achieved, for example, with the help of a dosing nebulizer.

Intranasal administrasjon kan også oppnås ved hjelp av en aerosolformulering, hvor forbindelsen foreligger i en trykk-beholder med et passende drivmiddel, så som klorfluorkarbon (CFC), for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklor-tetrafluoretan, et hydrofluorkarbon (HFC) for eksempel 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, karbondioksyd eller andre egnede gasser. Medikamentdoseringen kan kontrolleres gjennom anbringelse av en doseringsventil. Intranasal administration can also be achieved by means of an aerosol formulation, where the compound is present in a pressurized container with a suitable propellant, such as a chlorofluorocarbon (CFC), for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane or dichlorotetrafluoroethane, a hydrofluorocarbon (HFC) for example 1, 1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane, carbon dioxide or other suitable gases. The medication dosage can be controlled through the placement of a dosing valve.

Fortrinnsvis vil et farmasøytisk preparat som inneholder 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid-sulfatsalt (2:1) tilpasset intranasal administrasjon, ha form av en vandig oppløsning. Preferably, a pharmaceutical preparation containing 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) suitable for intranasal administration will take the form of an aqueous solution.

Vandige oppløsninger av saltet i henhold til oppfinnelsen, tilpasset intranasal administrasjon, bør fortrinnsvis ha en pH i området 4 til 8. Helst bør pH av vandige oppløsninger av saltet i henhold til oppfinnelsen for intranasal administrasjon, være 5 til 7, så som 5,4 til 5,6. Regulering av pH av vandige oppløsninger av hemisulfatsaltet av forbindelsen med formel (I) til det ønskede området, skjer lett ved tilsetning av en base, så som en uorganisk base, fortrinnsvis et alkalimetallhydroksyd, og av disse helst natriumhydroksyd. Aqueous solutions of the salt according to the invention, suitable for intranasal administration, should preferably have a pH in the range of 4 to 8. Preferably, the pH of aqueous solutions of the salt according to the invention for intranasal administration should be 5 to 7, such as 5.4 to 5.6. Regulation of the pH of aqueous solutions of the hemisulfate salt of the compound of formula (I) to the desired range is easily effected by the addition of a base, such as an inorganic base, preferably an alkali metal hydroxide, and of these most preferably sodium hydroxide.

I henhold til et særlig foretrukket aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse således en vandig oppløsning av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid-sulfatsalt (2:1) tilpasset intranasal administrasjon, hvor pH ligger i området fra 5 til 7. According to a particularly preferred aspect, the present invention thus provides an aqueous solution of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) suitable for intranasal administration, where pH is in the range from 5 to 7.

Vandige oppløsninger av saltet i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan selvsagt fremstilles ved å oppløse saltet i vann. Slike oppløsninger fremstilles imidlertid fortrinnsvis ved å blande en molekvivalent 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid og 0,5 til 0,7 molekvivalenter konsentrert svovelsyre, fortrinnsvis 0,625 molekvivalenter konsentrert svovelsyre, i vann. Aqueous solutions of the salt according to the present invention can of course be prepared by dissolving the salt in water. However, such solutions are preferably prepared by mixing a molar equivalent of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide and 0.5 to 0.7 molar equivalents of concentrated sulfuric acid, preferably 0.625 molar equivalents of concentrated sulfuric acid, in water.

Vandige oppløsninger av saltet i henhold til foreliggende oppfinnelse, tilpasset intranasal administrasjon, vil fortrinnsvis inneholde saltet i en konsentrasjon på 20 mg/ml til 500 mg/ml, helst 25 mg/ml til 400 mg/ml. Aqueous solutions of the salt according to the present invention, suitable for intranasal administration, will preferably contain the salt in a concentration of 20 mg/ml to 500 mg/ml, preferably 25 mg/ml to 400 mg/ml.

Den nøyaktige terapeutiske dose av saltet vil avhenge av pasientens alder og tilstand og den aktuelle lidelses natur, og vil siste instans avhenge av behandlende leges vurdering. The exact therapeutic dose of the salt will depend on the age and condition of the patient and the nature of the disorder in question, and will ultimately depend on the judgment of the attending physician.

Generelt vil effektive doser for behandling av tilstander forbundet med hodepine, for eksempel akutt behandling av migrene, ligge i området fra 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 1 til 60 mg og helst 2 til 4 0 mg virkestoff per enhetsdose, som vil kunne gis som enkelte eller avdelte doser, for eksempel 1 til 4 ganger per dag. In general, effective doses for the treatment of conditions associated with headache, for example acute treatment of migraine, will be in the range from 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 60 mg and preferably 2 to 40 mg of active substance per unit dose, which will be able to be given as single or divided doses, for example 1 to 4 times per day.

Saltet i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan hensiktsmessig tilberedes i form av enhetsdoser. En hensiktsmessig enhetsdoseformulering for intranasal administrasjon inneholder virkestoffet i en mengde i området fra 0,5 mg til 100 mg, fortrinnsvis 1 til 60 mg, helst 2 til 40 mg, som kan gis i det ene eller i begge nesebor. Helst administreres 2,5 mg til 25 mg virkestoff som en enkelt dose i det ene nesebor. The salt according to the present invention can conveniently be prepared in the form of unit doses. A suitable unit dose formulation for intranasal administration contains the active substance in an amount in the range from 0.5 mg to 100 mg, preferably 1 to 60 mg, preferably 2 to 40 mg, which can be administered in one or both nostrils. Preferably, 2.5 mg to 25 mg of active ingredient is administered as a single dose in one nostril.

En foretrukket enhetsdoseformulering kan tilberedes som en enkelt dose i en forseglet enhet, for eksempel en ampulle av glass eller plastmateriale, som kan fylles og forsegles ved bruk av konvensjonell produksjonsteknikk. Alternativt kan det fremstilles en forseglet ampulle av plastmateriale ved hjelp av "form-fill-seal"-teknologi. Fortrinnsvis er både ampullen og komponentene i den farmasøytiske formulering varmestabile.' Den forseglede ampulle kan steriliseres, for eksempel ved autoklavering ved 121°C i minimum 15 minutter for å gi en steril enhetsdose-ampulle som kan inngå i en hensiktsmessig avleveringsenhet, før bruk. Fortrinnsvis er volumet av enhetsdosen 50 til 200 /il, for eksempel 100 /il. A preferred unit dose formulation may be prepared as a single dose in a sealed unit, such as an ampoule of glass or plastic material, which may be filled and sealed using conventional manufacturing techniques. Alternatively, a sealed ampoule can be produced from plastic material using "form-fill-seal" technology. Preferably, both the ampoule and the components of the pharmaceutical formulation are heat stable. The sealed ampoule may be sterilized, for example by autoclaving at 121°C for a minimum of 15 minutes to provide a sterile unit dose ampoule which may be incorporated into an appropriate delivery device, prior to use. Preferably, the volume of the unit dose is 50 to 200 µl, for example 100 µl.

Etter en generell fremgangsmåte (A) kan forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse, eller et solvat derav, fremstilles ved å omsette 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid, eller et salt eller solvat derav, med svovelsyre. Omsetningen foretas helst i vandig miljø, eventuelt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, så som en alkohol (for eksempel etanol eller isopropanol). Fortrinnsvis fremstilles forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, eller et hydrat derav, ved blanding av den frie base og svovelsyre, i vann. According to a general method (A), the compound according to the present invention, or a solvate thereof, can be prepared by reacting 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide, or a salt or solvate thereof, with sulfuric acid. The reaction is preferably carried out in an aqueous environment, possibly in the presence of an organic solvent, such as an alcohol (for example ethanol or isopropanol). Preferably, the compound according to the invention, or a hydrate thereof, is prepared by mixing the free base and sulfuric acid in water.

Etter en annen generell fremgangsmåte (B), kan forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, eller et solvat derav, fremstilles ved omsetning av et salt av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid eller et solvat derav, med et passende sulfatsalt, for eksempel et metallsulfat (så som natrium- eller sølv-sulfat) eller et sulfatert ionebytter-resin, fortrinnsvis i et vandig medium. According to another general method (B), the compound according to the invention, or a solvate thereof, can be prepared by reacting a salt of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide or a solvate thereof, with a suitable sulfate salt, for example a metal sulfate (such as sodium or silver sulfate) or a sulfated ion exchange resin, preferably in an aqueous medium.

I henhold til et alternativt aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et farmasøytisk preparat i en form tilpasset intranasal administrasjon, som omfatter en vandig opp-løsning av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metan-sulfonamid, eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor oppløsningen har en pH i området fra pH 5 til pH 7. According to an alternative aspect of the present invention, a pharmaceutical preparation is provided in a form suitable for intranasal administration, which comprises an aqueous solution of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5- methanesulfonamide, or a physiologically acceptable salt or solvate thereof, where the solution has a pH in the range from pH 5 to pH 7.

3-[2-(dimetylamino)-etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid-sulf at (2:1) salt er funnet å ha utmerkede kjemiske og fysiske egenskaper, f.eks. stabilitet, og er farmasøytisk godtagbart, særlig med hensyn til sine organoleptiske egenskaper, f.eks. godtagbar smak (for oral og/eller intranasal administrering) og fravær av noen lokal irritasjon (for intranasal administrering). Det er også fastslått at 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid sulfatsalt (2:1) er overraskende opp-løselig i vandig oppløsning, f.eks. var en oppløsning derav inne- 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate (2:1) salt has been found to have excellent chemical and physical properties, e.g. stability, and is pharmaceutically acceptable, particularly with regard to its organoleptic properties, e.g. acceptable taste (for oral and/or intranasal administration) and absence of any local irritation (for intranasal administration). It has also been established that 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) is surprisingly soluble in aqueous solution, e.g. was a resolution thereof in-

holdende 500 mg/ml 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid stabil ved 4°C i minst tre dager. 3-[2-(dimetylamino) etyl ] -N-metyl-lH-p.ndol-5-metansulf onamid sulf atsalt (2:1) er derfor fordelaktig for fremstilling av vandige preparater, f.eks. siruper og oppløsninger for oral og intranasal administrering. containing 500 mg/ml 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide stable at 4°C for at least three days. 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-p.indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) is therefore advantageous for the production of aqueous preparations, e.g. syrups and solutions for oral and intranasal administration.

De ovenfor beskrevne fordelaktige egenskaper hos 3-[2-(dimetylamino) etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid sulfatsalt (2:1) kan sammenlignes med egenskapene hos et annet salt av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid, nærmere bestemt suksinat-saltet (1:1) av 3-[2-(dimetylamino)-etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid. 3-[2-(dimetylamino)-etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid suksinat-salt (1:1), er farmasøytisk godtagbart og egnet for fremstilling av stabile preparater og har en oppløselighet i vann i området fra 50 til 100 mg/ml 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfon-amid ved temperaturer mellom 2 og 20°C. 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid sulfatsalt (2:1) er således minst fem ganger mer oppløselig i vann enn det ovenfor beskrevne suksinat-salt, og det skal i denne sammenheng tas i betraktning at det sistnevnte salt er det som har vært benyttet i alle tidligere kjente farmasøytiske preparater av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid. Det problem som løses ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, er at det tilveiebringes en farmasøy-tisk godtagbar saltform av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid, som har tilstrekkelig oppløselighet til at den kan innarbeides i et intranasalt preparat. Dette problem kunne forut for foreliggende oppfinnelse ikke løses på bakgrunn av den begrensede vandige oppløselighet av det ovenfor beskrevne suksinat-salt. The above-described beneficial properties of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) can be compared with the properties of another salt of 3-[2-(dimethylamino) )ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide, more specifically the succinate salt (1:1) of 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide . 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide succinate salt (1:1), is pharmaceutically acceptable and suitable for the production of stable preparations and has a solubility in water in the range from 50 to 100 mg/ml 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide at temperatures between 2 and 20°C. 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) is thus at least five times more soluble in water than the succinate salt described above, and it must in this context, it is taken into account that the latter salt is the one that has been used in all previously known pharmaceutical preparations of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide. The problem solved by the present invention is that a pharmaceutically acceptable salt form of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide is provided, which has sufficient solubility so that it can be incorporated into an intranasal preparation. Prior to the present invention, this problem could not be solved on the basis of the limited aqueous solubility of the succinate salt described above.

De etterfølgende ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. The following non-limiting examples further illustrate the invention.

Eksempel 1 Example 1

3' — f 2 — f dimetylamino) etyl 1 - N- metvl- lH- indol- 5- metansulf onamid- sulf at 3' — f 2 — f dimethylamino) ethyl 1 - N- metvl- 1H- indole- 5- methanesulfonamide- sulfate

( 2:1) (2:1)

Svovelsyreoppløsning (2N, 169 ml) ble fortynnet med vann Sulfuric acid solution (2N, 169 mL) was diluted with water

(106 ml) og hurtig og dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid (100 g) (106 ml) and rapidly and dropwise added to a stirred solution of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide (100 g)

i etanol (2,31) og vann (25 ml) under tilbakeløpskjøling. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 45°C, deretter podet, avkjølt til 4°C og satt tilside i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet vasket med etanol (50 ml), deretter tørket ved 4 0°C i vakuum for å gi tittelforbindelsen (114 g) i en solvatisert form, smp. 157°C (dekomp.) in ethanol (2.31) and water (25 ml) under reflux. The resulting solution was cooled to 45°C, then inoculated, cooled to 4°C and set aside for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filtrate washed with ethanol (50 ml), then dried at 40°C in vacuo to give the title compound (114 g) in a solvated form, m.p. 157°C (decomp.)

Undersøkelser ved G.C viste et innhold på 6,16 vekt% etanol Investigations at G.C showed a content of 6.16 wt% ethanol

HPLC 97,3% korrigert, 0,84 vekt% vanninnhold. HPLC 97.3% corrected, 0.84 wt% water content.

Elementanalyse Element analysis

Funnet: C, 47,75; H, 6,82; N, 11,11; S, 13,00; Found: C, 47.75; H, 6.82; N, 11.11; S, 13.00;

Beregnet: C, 48,61; H, 6,88; N, 11,35; S, 12,98% Calculated: C, 48.61; H, 6.88; N, 11.35; S, 12.98%

<C>28<H>44<N>6O8S'0'99C2H5OH'°'35H2O <C>28<H>44<N>6O8S'0'99C2H5OH'°'35H2O

De etterfølgende ikke-begrensende eksempler illustrerer farmasøytiske formuleringer for intranasal administrasjon i henhold til oppfinnelsen. The following non-limiting examples illustrate pharmaceutical formulations for intranasal administration according to the invention.

Eksempel 2 og 3 Examples 2 and 3

Natriumhydroksyd BP qs til pH 5,4-5,6 qs til pH 5,4-5,6 Vann for injeksjon Ph. Eur. til 1 ml til 1 ml Sodium hydroxide BP qs to pH 5.4-5.6 qs to pH 5.4-5.6 Water for injection Ph. Eur. to 1 ml to 1 ml

Forbindelsen med formel (I) oppløses i svovelsyren som på forhånd er fortynnet med vann. Oppløsningen fylles opp til ca. 90% av volumet. Oppløsningens pH justeres til 5,5 med natriumhydroksyd-oppløsning, hvorpå den tilslutt bringes opp til det endelige volum. Oppløsningens pH måles på nytt og justeres om nødvendig. The compound of formula (I) is dissolved in the sulfuric acid which has previously been diluted with water. The solution is filled up to approx. 90% of the volume. The pH of the solution is adjusted to 5.5 with sodium hydroxide solution, after which it is finally brought up to the final volume. The pH of the solution is measured again and adjusted if necessary.

Oppløsningen kan pakkes for intranasal administrasjon, for eksempel ved påfylling på ampuller, forsegling og sterilisering av ampullene ved autoklavering ved 121°C i minimum 15 minutter. The solution can be packaged for intranasal administration, for example by filling ampoules, sealing and sterilizing the ampoules by autoclaving at 121°C for a minimum of 15 minutes.

Eksempel 4 og 5 Examples 4 and 5

Forbindelsen med formel (I) ble oppløst i svovelsyren som på forhånd var fortynnet med vann. Fenyletylalkohol og benzalkoniumklorid ble tilsatt og oppløsningen fylt opp til ca. 90% av volumet. Oppløsningens pH ble justert til 5,5 med natriumhydroksydoppløsning, hvorpå den tilslutt ble bragt opp til det endelige volum. Oppløsningens pH ble målt på nytt og om nødvendig justert. The compound of formula (I) was dissolved in the sulfuric acid which had previously been diluted with water. Phenylethyl alcohol and benzalkonium chloride were added and the solution made up to approx. 90% of the volume. The pH of the solution was adjusted to 5.5 with sodium hydroxide solution, after which it was finally brought up to the final volume. The pH of the solution was measured again and, if necessary, adjusted.

På tilsvarende måte ble det fremstillet ytterligere konserverte formuleringer som inneholdt 5, 10, 50, 100 og 200 mg/ml av forbindelsen med formel (I) . In a similar manner, further preserved formulations containing 5, 10, 50, 100 and 200 mg/ml of the compound of formula (I) were prepared.

Formuleringer ble administrert i enhetsdose-volumer på 100 /ul i det ene eller begge nesebor på pasienter som led av moderat eller alvorlig migreneanfall, for avgivelse av en dose på 1, 5, 10, 20 eller 4 0 mg av forbindelsen med formel (I). Formulations were administered in unit dose volumes of 100 µl into one or both nostrils of patients suffering from moderate or severe migraine attacks to deliver a dose of 1, 5, 10, 20 or 40 mg of the compound of formula (I ).

Eksempel 6 og 7 Examples 6 and 7

Forbindelsen med formel (I) som sulfat (2:1), oppløses i vann og oppløsningen fylles opp til ca. 90% av volumet. Oppløsningens pH justeres til 5,5 med natriumhydroksydoppløsning, hvorpå oppløsningen tilslutt bringes opp til det endelige volum. Oppløsningens pH måles på nytt og justeres om nødvendig. The compound with formula (I) as sulphate (2:1) is dissolved in water and the solution is made up to approx. 90% of the volume. The pH of the solution is adjusted to 5.5 with sodium hydroxide solution, after which the solution is finally brought up to the final volume. The pH of the solution is measured again and adjusted if necessary.

Eksempel 8 og 9 Examples 8 and 9

Forbindelsen med formel (I) som sulfat (2:1), oppløses i vann. Fenyletylalkohol og benzalkoniumklorid tilsettes og oppløsningen fylles opp til ca. 90% av volumet. Oppløsningens pH justeres til 5,5 med natriumhydroksydoppløsning, hvorpå oppløsningen tilslutt bringes opp til det endelige volum. Oppløsningens pH måles på nytt og justeres om nødvendig. The compound of formula (I) as sulfate (2:1), dissolves in water. Phenylethyl alcohol and benzalkonium chloride are added and the solution is filled up to approx. 90% of the volume. The pH of the solution is adjusted to 5.5 with sodium hydroxide solution, after which the solution is finally brought up to the final volume. The pH of the solution is measured again and adjusted if necessary.

Eksempel 10 til 13 Examples 10 to 13

Forbindelsen med formel (I) ble oppløst i svovelsyren som på forhånd var fortynnet med vann. Oppløsningen ble fylt opp til ca. 90% av volumet. Oppløsningens pH ble justert til 5,4 til 5,6 med natrium-hydroksydoppløsning, hvorpå oppløsningen tilslutt ble bragt opp til det endelige volum. Oppløsningens pH ble målt på nytt og justert om nødvendig. The compound of formula (I) was dissolved in the sulfuric acid which had previously been diluted with water. The solution was filled up to approx. 90% of the volume. The pH of the solution was adjusted to 5.4 to 5.6 with sodium hydroxide solution, after which the solution was finally brought up to the final volume. The pH of the solution was measured again and adjusted if necessary.

Formuleringen fylles over i ampuller i 100 /il alikvoter, hvorpå ampullene forsegles og steriliseres ved autoklavering ved 121°C i minimum 15 minutter. De sterile enhetsdose-ampullene ble samlet i en hensiktsmessig leveringsanordning før bruk. The formulation is filled into ampoules in 100 µl aliquots, after which the ampoules are sealed and sterilized by autoclaving at 121°C for a minimum of 15 minutes. The sterile unit dose ampoules were collected in an appropriate delivery device prior to use.

Formuleringer ble administrert i enhetsdose-volumer på 100 /il i det ene eller begge nesebor på pasienter som led av moderat eller alvorlig migreneanfall, for avgivelse av en dose på 2,5, 5, 10 eller 20 mg av forbindelsen med formel (I). Formulations were administered in unit dose volumes of 100 µl into one or both nostrils of patients suffering from moderate or severe migraine attacks to deliver a dose of 2.5, 5, 10 or 20 mg of the compound of formula (I) .

Eksempel 14 og 15 Examples 14 and 15

Forbindelsen med formel (I) ble oppløst i svovelsyren som på forhånd var fortynnet med vann. Oppløsningen fylt opp til ca. 90% av volumet og sakkarinet oppløst i denne. Oppløsningens pH ble justert til 5,4 til 5,6 med natriumhydroksydoppløsning, hvorpå oppløsningen tilslutt ble bragt opp til det endelige volum. Oppløsningens pH ble målt på nytt og justert om nødvendig. The compound of formula (I) was dissolved in the sulfuric acid which had previously been diluted with water. The solution filled up to approx. 90% of the volume and the saccharin dissolved in this. The pH of the solution was adjusted to 5.4 to 5.6 with sodium hydroxide solution, after which the solution was finally brought up to the final volume. The pH of the solution was measured again and adjusted if necessary.

Formuleringene fylles over på ampuller i 100 jul alikvoter, hvorpå ampullene forsegles og steriliseres ved autoklavering ved 121°C i minimum 15 minutter. De sterile enhetsdose-ampullene samles i en hensiktsmessig leveringsanordning før bruk. The formulations are filled into ampoules in 100 µl aliquots, after which the ampoules are sealed and sterilized by autoclaving at 121°C for a minimum of 15 minutes. The sterile unit dose ampoules are collected in an appropriate delivery device before use.

Formuleringene administreres i enhetsdose-volumer på 100 /il i det ene nesebor på pasienter som lider av moderat eller alvorlig migreneanfall, for avgivelse av en dose på 20 mg av forbindelsen med formel (I) . The formulations are administered in unit dose volumes of 100 µl into one nostril of patients suffering from moderate or severe migraine attacks, to deliver a dose of 20 mg of the compound of formula (I).

Eksempel 16 og 17 Examples 16 and 17

Forbindelsen med formel (I) som succinatsalt (1:1) oppløses i vann. Oppløsningen fylles opp til ca. 90% av volumet og sakkarinet oppløst i denne. Oppløsningens pH justeres til 5,4 til 5,6 med natriumhydroksydoppløsning, hvorpå oppløsningen tilslutt bringes opp til det endelige volum. Oppløsningens pH måles på nytt og justeres om nødvendig. The compound of formula (I) as succinate salt (1:1) is dissolved in water. The solution is filled up to approx. 90% of the volume and the saccharin dissolved in this. The pH of the solution is adjusted to 5.4 to 5.6 with sodium hydroxide solution, after which the solution is finally brought up to the final volume. The pH of the solution is measured again and adjusted if necessary.

Oppløsningen kan pakkes for intranasal administrasjon, for eksempel ved å påfylles ampuller som forsegles og steriliseres ved autoklavering ved 121°C i minimum 15 minutter. The solution can be packaged for intranasal administration, for example by filling ampoules which are sealed and sterilized by autoclaving at 121°C for a minimum of 15 minutes.

Claims

1. Chemical compound, characterized in that it is 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) and physiologically acceptable solvates thereof.

2. Pharmaceutical preparation, characterized in that it comprises 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) or a physiologically acceptable solvate thereof, as active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable carrier.

3. Pharmaceutical preparation according to claim 2, characterized in that it is adapted for intranasal administration.

4. Pharmaceutical preparation according to claim 2 or 3, characterized in that the salt is in the form of an aqueous solution.

5. Pharmaceutical preparation according to claim 4, characterized in that the pH is in the range pH 5 to pH 7.

6. Pharmaceutical preparation according to claim 4 or 5, characterized in that it contains the salt in a concentration of 20 mg/ml to 500 mg/ml.

7. Pharmaceutical preparation according to claims 2 to 6, characterized in that it is formulated as unit doses comprising 0.5 to 100 mg of active ingredient.

8. Pharmaceutical preparation suitable for intranasal administration, characterized in that it comprises a sterile aqueous solution of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) or a physiological acceptable solvate thereof, in a concentration of 20 mg/ml to 500 mg/ml, the solution having a pH in the range of pH 5 to pH 7.

9. Chemical compound for therapeutic use, characterized in that it is 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) or a physiologically acceptable solvate thereof, for therapeutic use.

10. Use of 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide sulfate salt (2:1) or a physiologically acceptable solvate thereof, in the preparation of a drug for use in the treatment of conditions associated with headache, especially migraine.

11. Pharmaceutical preparation in a form suitable for intranasal administration, characterized in that it comprises an aqueous solution of 3-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide or a physiologically acceptable salt or solvate thereof, where the solution has a pH in the range pH 5 to pH 7.