NO176236B

NO176236B - Medical object coated with hydrophilic coating

Info

Publication number: NO176236B
Application number: NO904205A
Authority: NO
Inventors: Eva Gunilla Johansson; Jan Mikael Roy Utas-Sjoberg
Original assignee: Astra Tech Ab; Astra Meditec Ab
Priority date: 1985-09-30
Filing date: 1990-09-27
Publication date: 1994-11-21
Also published as: NO904205L; NO904205D0; NO176236C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører medisinske gjenstander som er belagt med et forbedret hydrofilt belegg på et ikke-reaktivt hydrofilt overflatelag. The present invention relates to medical articles which are coated with an improved hydrophilic coating on a non-reactive hydrophilic surface layer.

Et hydrofilt belegg har en mye lavere friksjonskoeffisient i våt tilstand enn i tørr tilstand. Således har dannelsen av hydrofile belegg på substrater mange anvendelser, men er spesielt ønskelig i mange biomedisinske anvendelser. Slike biomedisinske anvendelser er f.eks. sårdreneringer, katetere, kirurgiske verktøy og andre medisinske instrumenter som skal innføres i kroppshulrom fordi instrumentet gir et godt hånd-grep i tørr tilstand mens det samtidig blir meget glatt når det kommer i kontakt med vannbaserte væsker, og kan således lett innføres uten å forårsake vanskeligheter for pasienten. Videre, en gjenstand som har et hydrofilt overflatebelegg, er ønskelig for å minimalisere trombose, krystalldannelse, vevstrauma, vevsadhesjon til medisinske instrumenter og frem-mede kroppsreaksjoner. I tidligere kjente metoder har overflater blitt gjort hydrofile ved slike metoder som høyenergi-bestråling i in situ polymerisasjonsprosesser, ved podning, ved dannelse av interpolymer-nettverk eller ved direkte kjemisk binding, f.eks. med isocyanater eller silaner. Slike polymeroverflater for medisinsk bruk er beskrevet f.eks. i GB-A-1.600.963, US-A-4.373.009, US-Å-4.459.317, W0-A-83/03977 og EP-A-0.093.093. I EP-A-0.093.093 angis det at en hydrofil overflate av nevnte type kan behandles med iod for å bli antibakteriell. US-A-3.895.169 beskriver behandling av en sur hydrofil polymeroverflate med en base, natriumbikarbonat, for å oppnå en nøytralisert overflate. Omfattende studier viser imidlertid at det hydrofile belegget kan tørke ut og således gjøre gjenstanden utilstrekkelig hydrofil. A hydrophilic coating has a much lower coefficient of friction in the wet state than in the dry state. Thus, the formation of hydrophilic coatings on substrates has many applications, but is particularly desirable in many biomedical applications. Such biomedical applications are e.g. wound drains, catheters, surgical tools and other medical instruments to be inserted into body cavities because the instrument provides a good grip in the dry state while at the same time becoming very smooth when in contact with water-based fluids, and thus can be easily inserted without causing difficulties for the patient. Furthermore, an article having a hydrophilic surface coating is desirable to minimize thrombosis, crystal formation, tissue trauma, tissue adhesion to medical instruments, and foreign body reactions. In previously known methods, surfaces have been made hydrophilic by such methods as high-energy irradiation in in situ polymerization processes, by grafting, by formation of interpolymer networks or by direct chemical bonding, e.g. with isocyanates or silanes. Such polymer surfaces for medical use are described e.g. in GB-A-1,600,963, US-A-4,373,009, US-Å-4,459,317, WO-A-83/03977 and EP-A-0,093,093. In EP-A-0,093,093 it is stated that a hydrophilic surface of the aforementioned type can be treated with iodine to become antibacterial. US-A-3,895,169 describes treating an acidic hydrophilic polymer surface with a base, sodium bicarbonate, to obtain a neutralized surface. However, extensive studies show that the hydrophilic coating can dry out and thus make the object insufficiently hydrophilic.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en medisinsk gjenstand ved å benytte et forbedret hydrofilt belegg på et allerede hydrofilt polymeroverflatelag på et substrat. Dette formål har overraskende blitt oppnådd ved påføring av en oppløsning av en osmolalitetsforøkende forbindelse på et ikke-reaktivt hydrofilt polymeroverflatelag og deretter fordamping av oppløsningsmiddelet i oppløsningen slik at den ønskede medisinske gjenstand oppnås. The purpose of the present invention is to provide a medical object by using an improved hydrophilic coating on an already hydrophilic polymer surface layer on a substrate. This object has surprisingly been achieved by applying a solution of an osmolality-increasing compound to a non-reactive hydrophilic polymer surface layer and then evaporating the solvent in the solution so as to obtain the desired medical article.

Under eksperimentering med hydrofile polymerbelegg på forskjellige substrater fant man at når en gjenstand belagt med et hydrofilt polymeroverflatelag dyppes i vann, vil den bli godt fuktet, men det er en stor risiko for at polymeroverflaten taper sitt vann når den kommer i kontakt med en slimhinne eller lignende. Dette avhenger av forskjellen i det osmotiske potensial mellom den hydrofile overflaten og slimhinnen. Slimhinnen har et høyere osmotisk potensial, dvs. en høyere saltkonsentrasjon enn den hydrofile overflaten, hvilket resulterer i at vannet går fra det hydrofile overflatelaget til slimhinnen slik at forskjellen i salt-konsentrasjonen vil bli oppveiet. During experimentation with hydrophilic polymer coatings on various substrates, it was found that when an object coated with a hydrophilic polymer surface layer is dipped in water, it will be well wetted, but there is a great risk that the polymer surface will lose its water when it comes into contact with a mucous membrane or the like. This depends on the difference in the osmotic potential between the hydrophilic surface and the mucosa. The mucous membrane has a higher osmotic potential, i.e. a higher salt concentration than the hydrophilic surface, which results in the water going from the hydrophilic surface layer to the mucous membrane so that the difference in the salt concentration will be compensated.

I foreliggende sammenheng er det overraskende funnet mulig å redusere den lave friksjonen til den hydrofile overflaten ytterligere og samtidig forøke osmolaliteten til den hydrofile overflaten ved påføring av et belegg av en osmolalitetsforøkende forbindelse på det hydrofile polymer-overf latelaget . Forskjellige typer av osmolalitetforøkende forbindelser kan benyttes slik som uorganiske eller organiske salter, mono- eller disakkarider eller sukkeralkoholer. Den osmolalitetsforøkende forbindelsen må være ikke-toksisk. In the present context, it has surprisingly been found possible to further reduce the low friction of the hydrophilic surface and at the same time increase the osmolality of the hydrophilic surface by applying a coating of an osmolality-increasing compound to the hydrophilic polymer surface layer. Different types of osmolality-increasing compounds can be used, such as inorganic or organic salts, mono- or disaccharides or sugar alcohols. The osmolality increasing compound must be non-toxic.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en medisinsk gjenstand som har en meget lav friksjons-koeff isient når den er fuktet med en vannbasert væske, og denne gjenstand er kjennetegnet ved at den omfatter et substrat, et ikke-reaktivt hydrofilt polymerlag på nevnte substrat, og et inndampet belegg av et ikke-toksisk organisk eller uorganisk salt forskjellig fra et trihalogenid slik som KI3 (KI/I2). et mono- eller disakkarid eller en sukkeralkohol på det således hydrofile polymerlaget. According to the present invention, a medical object is thus provided which has a very low coefficient of friction when it is moistened with a water-based liquid, and this object is characterized by the fact that it comprises a substrate, a non-reactive hydrophilic polymer layer on said substrate, and a vaporized coating of a non-toxic organic or inorganic salt other than a trihalide such as KI3 (KI/I2). a mono- or disaccharide or a sugar alcohol on the thus hydrophilic polymer layer.

Det er foretrukket at det inndampede belegg består av glukose, sorbitol, natrlumklorid, natriumcitrat, natriumbenzoat, kalsiumklorid, kaliumklorid, kaliumiodid, eller kaliumnitrat. Spesielt nyttig er natriumklorid. Foreliggende medisinske gjenstand kan fordelaktig omfatte et kateter, og mer spesielt et urinkateter. It is preferred that the evaporated coating consists of glucose, sorbitol, sodium chloride, sodium citrate, sodium benzoate, calcium chloride, potassium chloride, potassium iodide, or potassium nitrate. Sodium chloride is particularly useful. The present medical object can advantageously comprise a catheter, and more particularly a urinary catheter.

Foreliggende gjenstand kan oppnås ved blanding av den osmolalitetsforøkende forbindelsen med en polymer og oppløses i vann eller en lavere alkohol, fortrinnsvis i vann, til en egnet viskositet. Nevnte oppløsning påføres på det hydrofile polymeroverflatelaget ved dypping, spraying eller lignende, og deretter fordampes oppløsningsmiddelet ved lufttørking eller ved tørking med forhøyet temperatur. Den tilsatte polymer bør være godt forenlig med polymeren i polymer-overf latelaget , fortrinnsvis den samme polymeren. Polymeren er ikke et nødvendig additiv til oppløsningen, men den forøker viskositeten, og ved dette kan mottagelsen av den osmolalitetsforøkende forbindelsen reguleres. Videre har polymeren en smørende egenskap og en kontrollert frigjørings-effekt. The subject matter can be obtained by mixing the osmolality increasing compound with a polymer and dissolving in water or a lower alcohol, preferably in water, to a suitable viscosity. Said solution is applied to the hydrophilic polymer surface layer by dipping, spraying or the like, and then the solvent is evaporated by air drying or by drying at an elevated temperature. The added polymer should be well compatible with the polymer in the polymer surface layer, preferably the same polymer. The polymer is not a necessary additive to the solution, but it increases the viscosity, and by this the reception of the osmolality-increasing compound can be regulated. Furthermore, the polymer has a lubricating property and a controlled release effect.

Foreliggende gjenstand kan omfatte mange forskjellige typer av velkjente hydrofile polymeroverflater, hvor den hydrofile polymeren er valgt fra polyvinylforbindelser, polysakkarider, polyuretaner, polyakrylater eller kopolymerer av vinylforbin-delser og akrylater eller anhydrider. Spesielt kan nevnes polyetylenoksyd, polyvinylpyrrolidon, heparin, dekstran, xantan, polyvinylalkohol, hydroksypropylcellulose, metyl-cellulose, kopolymer av vinylpyrrolidon og hydroksyetylmetyl-akrylat eller kopolymer av polymetylvinyleter og maleinsyre-anhydrid. Den foretrukne hydrofile polymeren er polyvinylpyrrolidon. Polymeroverflatelaget må være gjort ikke-reaktivt, f.eks. ved herding. The subject matter may comprise many different types of well-known hydrophilic polymer surfaces, where the hydrophilic polymer is selected from polyvinyl compounds, polysaccharides, polyurethanes, polyacrylates or copolymers of vinyl compounds and acrylates or anhydrides. In particular, mention may be made of polyethylene oxide, polyvinylpyrrolidone, heparin, dextran, xanthan, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, copolymer of vinyl pyrrolidone and hydroxyethyl methyl acrylate or copolymer of polymethyl vinyl ether and maleic anhydride. The preferred hydrophilic polymer is polyvinylpyrrolidone. The polymer surface layer must be made non-reactive, e.g. by curing.

Substratene kan være et hvilket som helst polymermateriale som det er velkjent å benytte og til hvilket nevnte hydrofile polymerer fester seg slik som polyuretaner, lateksgummier, andre gummier, polyvinylklorid, andre vinylpolymerer, poly-estere og polyakrylater. The substrates can be any polymer material which is well known to use and to which said hydrophilic polymers adhere such as polyurethanes, latex rubbers, other rubbers, polyvinyl chloride, other vinyl polymers, polyesters and polyacrylates.

Den hydrofile overflaten inneholder en vesentlig mengde av delvis fritt bevegbare polymerkjeder. Det har således blitt vist at noen belegg kan kompleksbinde en vesentlig mengde av elementært jod, som tilfellet f.eks. er med fritt polyvinylpyrrolidon og jod når en hydrofil overflate av polyvinylpyrrolidon behandles med en KI/l2-oppløsning. PVP-belagte katetere behandlet med en Kl/Ig-oppløsning har en mindre glatt overflate enn den tilsvarende ubehandlede overflate, og slike Kl3~behandlede katetere tørker hurtigere. The hydrophilic surface contains a significant amount of partially freely movable polymer chains. It has thus been shown that some coatings can complex bind a significant amount of elemental iodine, as is the case e.g. is with free polyvinylpyrrolidone and iodine when a hydrophilic surface of polyvinylpyrrolidone is treated with a KI/l2 solution. PVP-coated catheters treated with a Kl/Ig solution have a less smooth surface than the corresponding untreated surface, and such Kl3-treated catheters dry faster.

Eksempel♦ Et trimerisert heksametylendiisocyanat av biuret-typen (betegnet Desmodur L 2291; Bayer AG) ble oppløst i metylenklorid til en konsentrasjon på b% (vekt/volum). ET PVC-urinkateter ble dyppet i denne oppløsning i 30 sek. Kateteret ble deretter tørket ved 70°C i 60 sek. hvoretter det ble dyppet i 5 sek. i en oppløsning inneholdende inneholdende 33 g polyvinylpyrrolidon (K25; midlere molekylvekt 25.000) pr. 100 ml metylenklorid. Denne oppløsning inneholdt også 0,33 g trietylendiamin (DABCO R ) pr. 100 ml oppløs-ning. Kateteret fikk deretter tørke ved omgivelsestemperatur i 60 sek., deretter ble det herdet i 40 min. ved 70°C, av-kjølt til omgivelsestemperatur og ble deretter skyld i vann. Et slikt kateter ble dyppet i en oppløsning inneholdende 20% Example♦ A trimerized hexamethylene diisocyanate of the biuret type (designated Desmodur L 2291; Bayer AG) was dissolved in methylene chloride to a concentration of b% (w/v). A PVC urinary catheter was immersed in this solution for 30 sec. The catheter was then dried at 70°C for 60 sec. after which it was dipped for 5 sec. in a solution containing containing 33 g of polyvinylpyrrolidone (K25; average molecular weight 25,000) per 100 ml methylene chloride. This solution also contained 0.33 g of triethylenediamine (DABCO R ) per 100 ml solution. The catheter was then allowed to dry at ambient temperature for 60 sec., then cured for 40 min. at 70°C, cooled to ambient temperature and then quenched in water. Such a catheter was dipped in a solution containing 20%

(vekt/volum) natriumklorid og 5% polyvinylpyrrolidon (PVP) (weight/volume) sodium chloride and 5% polyvinylpyrrolidone (PVP)

(vekt/volum) oppløst i vann i 1 time ved 20°C. Kateteret fikk deretter tørke ved 70°C i 8 timer. Kateteret har en meget glatt og adherende overflate i fuktig tilstand. (weight/volume) dissolved in water for 1 hour at 20°C. The catheter was then allowed to dry at 70°C for 8 hours. The catheter has a very smooth and adherent surface when moist.

Forsøk Attempt

En rekke katetere i overensstemmelse med eksemplene ble dyppet i forskjellige oppløsninger omfattende osmolalitets-forøkende forbindelser i 10 min., og ble deretter anbragt i vann i 30 sek. ved 23°C og en relativ fuktighet på 49$ og deretter tørket ved romtemperatur. Glattheten ble notert 1 min., 2 min., osv., etter allerede påbegynt tørking. Glatthetsverdien ble notert på en relativ skala, hvor 8 betyr en meget glatt overflate, og 0 betyr en tørr overflate. A number of catheters in accordance with the examples were dipped in various solutions comprising osmolality-increasing compounds for 10 min., and then placed in water for 30 sec. at 23°C and a relative humidity of 49$ and then dried at room temperature. The smoothness was noted 1 min., 2 min., etc., after drying had already begun. The smoothness value was noted on a relative scale, where 8 means a very smooth surface, and 0 means a dry surface.

Dette forsøk ble gjentatt med en rekke tilsvarende PVP-belagte katetere, men uten belegget av osmolalitetsforøkende forbindelse. This experiment was repeated with a number of corresponding PVP-coated catheters, but without the coating of the osmolality-increasing compound.

Keltrol R er en xantangummi; Kelco Co. Keltrol R is a xanthan gum; Kelco Co.

Resultat Result

Tabell 1 viser at kateterene som har et belegg av en ikke-toksisk osmolalitetsforøkende forbindelse, bibeholder deres glatthet i lengre tid enn de tilsvarende ubehandlede overflater, dvs. de belagte katerene tørkes langsommere. De osmolalitetsforøkende forbindelsene hindrer den hydrofile polymeroverflaten i å uttørke. Table 1 shows that the catheters having a coating of a non-toxic osmolality-increasing compound retain their smoothness for a longer time than the corresponding untreated surfaces, i.e. the coated catheters dry more slowly. The osmolality-increasing compounds prevent the hydrophilic polymer surface from drying out.

Kateteret som er påført en osmolalitetforøkende forbindelse slik som natriumklorid ifølge foreliggende oppfinnelse, tørker således langsommere enn tilsvarende ubehandlede katetere. Det natriumkloridbehandlede kateteret beholder sin glatthet i en meget lengre tidsperiode, hvilket er meget ønskelig. The catheter that has been applied with an osmolality-increasing compound such as sodium chloride according to the present invention thus dries more slowly than corresponding untreated catheters. The sodium chloride-treated catheter retains its smoothness for a much longer period of time, which is highly desirable.

Medisinske forsøk viser at kateterene som er påført et belegg av en osmolalitetsforøkende forbindelse slik natriumklorid, er overlegne både ved innføringen og ved fjerningen av kateteret i urinrøret. Medical trials show that catheters that have been coated with an osmolality-increasing compound such as sodium chloride are superior both when inserting and when removing the catheter from the urethra.

Claims

1. A medical article having a very low coefficient of friction when wetted with a water-based liquid, characterized in that it comprises a substrate, a non-reactive hydrophilic polymer layer on said substrate, and a vaporized coating of a non-toxic organic or inorganic salt other than a trihalide such as KI3 (Kl/Igjt a mono- or disaccharide or a sugar alcohol on the thus hydrophilic polymer layer.

2. Medical article according to claim 1, characterized in that the evaporated coating consists of glucose, sorbitol, sodium chloride, sodium citrate, sodium benzoate, calcium chloride, potassium chloride, potassium iodide, or potassium nitrate.

3. Medical article according to claim 2, characterized in that the evaporated coating consists of glucose, sodium chloride, sodium citrate, sodium benzoate, calcium chloride, potassium chloride, potassium iodide or potassium nitrate.

4. Medical object according to claim 1, characterized in that it comprises a catheter.

5. Medical object according to claim 4, characterized in that it is a urinary catheter.