NO172339B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE (+) 1 - ((3,4,5-TRIMETOXY) BENZYLOXYMETHYL) -1-PHENYL-N, N-DIMETHYL-N-PROPYLAMINE - Google Patents
ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE (+) 1 - ((3,4,5-TRIMETOXY) BENZYLOXYMETHYL) -1-PHENYL-N, N-DIMETHYL-N-PROPYLAMINE Download PDFInfo
- Publication number
- NO172339B NO172339B NO892410A NO892410A NO172339B NO 172339 B NO172339 B NO 172339B NO 892410 A NO892410 A NO 892410A NO 892410 A NO892410 A NO 892410A NO 172339 B NO172339 B NO 172339B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- propylamine
- phenyl
- product
- salt
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- -1 BENZYLOXYMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- MVKIWCDXKCUDEH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-phenyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]butan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MVKIWCDXKCUDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- JDCWNZJOVSBOLK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-phenylbutan-1-ol Chemical compound CCC(CO)(N(C)C)C1=CC=CC=C1 JDCWNZJOVSBOLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 14
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 description 2
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1OC XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGABYHTDVGGJK-UHFFFAOYSA-N Tifluadom Chemical compound C1N=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C2=CC=CC=C2N(C)C1CNC(=O)C=1C=CSC=1 NPGABYHTDVGGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 208000003770 biliary dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- AJWXAEGSPFCXQR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]butan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(NC)COCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 AJWXAEGSPFCXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950009989 tifluadom Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse som, når administrert oralt, både øker den gastriske utsondring, og virker antispasmodisk, og således har en innvirkning på forskjellige sykdommer i mage-tarmkanalen. The present invention relates to an analogue method for the preparation of a therapeutically active compound which, when administered orally, both increases gastric secretion and acts as an antispasmodic, thus having an effect on various diseases of the gastrointestinal tract.
Det er kjent at gastrisk utsondring kan økes eller akselereres av forskjellige forbindelser. Metoklopramid, som siden 1964 har vært anført som et anti-brekkmiddel og en modifikator av fordøyelsesatferd, besitter således denne egenskap. Dette produkt som tilhører gruppen av neuroleptiske legemidler, krever imidlertid følsom anvendelse, som vist ved kontraindikasjonene, forholdsregler for anvendelse , medi-sinske interaksjoner og uønskede effekter anført i "Dictionnaire Vidal" -utg. 1988, s. 1320. It is known that gastric secretion can be increased or accelerated by various compounds. Metoclopramide, which since 1964 has been listed as an anti-emetic and a modifier of digestive behavior, thus possesses this property. However, this product belonging to the group of neuroleptic drugs requires sensitive use, as shown by the contraindications, precautions for use, medicinal interactions and adverse effects listed in the "Dictionnaire Vidal" edition. 1988, p. 1320.
De angitte restriksjoner for dette produkts anvendelse i kombinasjon med anticholinerge derivater, antiparkin-sonismeforbindelser og neuroleptiske medikamenter, med hvilke aktivitetsinhiberinger såvel som mulige sentralt virkende synergier er rapportert, begrenser spesielt dette produkts indikasjon. M. Gué et al. (Gastroenterol. Clin. and Biol., 1988, 12, 2) har nylig vist at to forbindelser hittil kjent for deres smertestillende egenskap forårsaker en øket gastrisk utsondring hos hund, når administrert oralt. Forfatterne forklarer dette fenomen ved det faktum at disse produkter, dvs. tifluadom og U-50.488, utviser en spesiell affinitet overfor opiat-reseptorene av kappa-typen og trolig virker lokalt på disse reseptorer beliggende i den gastriske slimhinne, ved å forårsake en øket utsondring. The stated restrictions for this product's use in combination with anticholinergic derivatives, antiparkinsonism compounds and neuroleptic drugs, with which activity inhibitions as well as possible centrally acting synergies have been reported, particularly limit this product's indication. M. Gué et al. (Gastroenterol. Clin. and Biol., 1988, 12, 2) have recently shown that two compounds hitherto known for their analgesic properties cause an increased gastric secretion in dogs when administered orally. The authors explain this phenomenon by the fact that these products, i.e. tifluadom and U-50,488, show a special affinity towards the opiate receptors of the kappa type and probably act locally on these receptors located in the gastric mucosa, by causing an increased secretion .
Imidlertid er disse forbindelser vesentlig kjent for å vise en generell smertestillende aktivitet av opiat-typen når administrert oralt (Pharmaprojects - V & D Publications, Ltd - Mai og August 1988). However, these compounds are substantially known to exhibit general opiate-type analgesic activity when administered orally (Pharmaprojects - V & D Publications, Ltd - May and August 1988).
Som rapportert forårsaker denne aktivitet ingen avhengighetseffekt, som morfin, men ledsages av et toleranse-fenomen som krever at produktet administreres i økende mengder for å oppnå den ønskede effekt. As reported, this activity does not cause an addictive effect, like morphine, but is accompanied by a tolerance phenomenon that requires the product to be administered in increasing amounts to achieve the desired effect.
Hittil har disse forbindelser kun vært brukt som farmakologiske reagenser og er ikke kjent å ha vært brukt i human terapi i form av legemidler. Until now, these compounds have only been used as pharmacological reagents and are not known to have been used in human therapy in the form of drugs.
Foreliggende oppfinnelse angår som dens formål fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse som virker på mage-tarmkanalen ved både en antispasmodisk effekt og ved effekten av å øke gastrisk utsondring, disse virkninger har imidlertid mer eller mindre ingen sentral effekt og avhengig-het eller tilvenningsfenomener. The present invention relates as its object to the production of a therapeutically active compound which acts on the gastrointestinal tract by both an antispasmodic effect and by the effect of increasing gastric secretion, these effects, however, have more or less no central effect and dependence or habituation phenomena.
Således angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av den høyredreiende enantiomer av et eteraminoksid: (+)l-[(3,4,5-trimetoksy)benzyloksymetyl]-1-fenyl-N,N-dimetyl-n-propylamin av formel Thus, the present invention relates to an analogous process for the preparation of the dextrorotatory enantiomer of an ether amine oxide: (+)1-[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine of formula
og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som ( + )1=[(3,4,5-trimetoksy)benzyloksymetyl]-1-fenyl-N,N-dimetyl-n-propylamin D-(-)-tartrat, kjennetegnet ved at a) (+)-2-dimetylamino-2-fenyl-n-butanol av formel omsettes med et 3,4,5-trimetoksybenzylhalid av formel and its pharmaceutically acceptable acid addition salts as ( + )1=[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine D-(-)-tartrate, characterized in that a) (+)-2-dimethylamino-2-phenyl-n-butanol of formula is reacted with a 3,4,5-trimethoxybenzyl halide of formula
hvori in which
X er et halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, X is a halogen, preferably chlorine, bromine or iodine,
b) det tilsvarende racemiske propylamin oppløst i et oppløsningsmiddel, omdannes til salt ved anvendelse av en (+)-høyredreiende vinsyre under dannelse av et uoppløselig (+)-syre/(-)-propylaminsalt, dette uoppløselige salt fjernes ved filtrering for å erholde en oppløsning inneholdende både (+)-syre og (+)-enantiomeren av n-propylaminet, oppløsningsmidlet i denne oppløsning inndampes til tørrhet for å erholde et bunnfall, bunnfallet oppløses i vann og oppløsningen alkaliseres til en pH nær eller over 10 ved tilsetning av et alkalimetall, et jordalkalimetall eller en ammoniumhydroksid-oppløs-ning, det frie høyredreiende n-propylamin ekstraheres med organisk oppløsningsmiddel, og deretter avdampes dette organiske oppløsningsmiddel for å erholde det ønskede (+)-n-propylamin. b) the corresponding racemic propylamine dissolved in a solvent, is converted to salt using a (+)-dextrorotatory tartaric acid to form an insoluble (+)-acid/(-)-propylamine salt, this insoluble salt is removed by filtration to obtain a solution containing both (+)-acid and the (+)-enantiomer of the n-propylamine, the solvent in this solution is evaporated to dryness to obtain a precipitate, the precipitate is dissolved in water and the solution is alkalinized to a pH close to or above 10 by the addition of an alkali metal, an alkaline earth metal or an ammonium hydroxide solution, the free dextrorotatory n-propylamine is extracted with organic solvent, and then this organic solvent is evaporated to obtain the desired (+)-n-propylamine.
Mer nøyaktig betyr dette at et metallisk alkoholat av den høyredreiende aminoalkohol først fremstilles ved reaksjon med et alkalimetall, slik som natrium, kalium eller deres hydrider eller amider. Denne reaksjon utføres generelt i aromatiske oppløsningsmidler som benzen, toluen, xylen, eller i eteriske oppløsningsmidler, som dietyleter, dioksan, tetra-hydrofuran, eller i oppløsningsmidler som dimetylsulfoksid, dimetylformamid, acetonitril, dimetylacetamid, heksametyl-fosforo-triamid. Den saltdannende reaksjon utføres ved anvendelse av 0,7 til 1,5 mol av metallisk reagens pr. mol alkohol, og fortrinnsvis 0,9 til 1,2 mol av dette reagens. Saltdann-elsestemperaturen er mellom 0 og 140 °C, nærmere bestemt mellom 20 og 110 °C. More precisely, this means that a metallic alcoholate of the dextrorotatory amino alcohol is first prepared by reaction with an alkali metal, such as sodium, potassium or their hydrides or amides. This reaction is generally carried out in aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, or in ethereal solvents, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, or in solvents such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide. The salt-forming reaction is carried out using 0.7 to 1.5 mol of metallic reagent per mol of alcohol, and preferably 0.9 to 1.2 mol of this reagent. The salt formation temperature is between 0 and 140 °C, more precisely between 20 and 110 °C.
Det metalliske salt av aminoalkoholen dannes etter en reaksjonstid på 30 minutter til 6 timer, deretter kondenseres det med 3,4,5-trimetoksybenzylhalid ved en temperatur mellom 0 og 140 °C fortrinnsvis 70 til 110 °C. Kondensasjonen varer mellom 1 og 24 timer, fortrinnsvis mellom 2 og 6 timer, og kan mot slutten av reaksjonen etterfølges av tynnsjiktskromato-grafi. Atskillelsen av det dannede produkt utføres ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter beskrevet i det illustrerende eksempel. The metallic salt of the amino alcohol is formed after a reaction time of 30 minutes to 6 hours, then it is condensed with 3,4,5-trimethoxybenzyl halide at a temperature between 0 and 140 °C, preferably 70 to 110 °C. The condensation lasts between 1 and 24 hours, preferably between 2 and 6 hours, and can be followed by thin-layer chromatography towards the end of the reaction. The separation of the product formed is carried out using conventional methods described in the illustrative example.
Det erholdte høyredreiende amino-eteroksid kan omdannes til salt med de allerede nevnte egnede syrer. Denne operasjon kan utføres på en foretrukken måte ved anvendelse av D-(-)vinsyre i forholdet 0,75 til 1,25 mol pr. mol produkt som skal omdannes til salt. Reaksjonen utføres i oppløsnings-midler. som ketoner eller alkoholer med lav molekylvekt. Etanol foretrekkes og anvendes i forholdet 3 til 10 volumdeler pr. vektdel isomer. Til 1 mol tilsettes således vanligvis 5 til 7 volumdeler etanol pr. vektdel og 0,95 til 1,05 mol D-(-)vinsyre. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 20 og 80 °C i en varighet av mellom 15 minutter og 5 timer, nærmere bestemt mellom 30 minutter og 1 time ved en temperatur mellom 35 og 50 °C. Krystalliseringen av saltet er fullført etter 48 timer ved 20 °C og deretter kan D-(-)-tartratet av den høyredreiende isomer fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse erholdes ved filtrering i en renhetstilstand som er tilfredsstillende for dets terapeutiske anvendelse. Hvis nødvendig kan imidlertid produktet renses ved rekrystalliser-ing i etanol, dvs. ved optisk spaltning av det racemiske amino-eteroksid fremstilt som i eksempel 2 ifølge US 4 301 163. The dextrorotatory amino ether oxide obtained can be converted into a salt with the already mentioned suitable acids. This operation can be carried out in a preferred manner by using D-(-)tartaric acid in a ratio of 0.75 to 1.25 mol per moles of product to be converted to salt. The reaction is carried out in solvents. such as ketones or low molecular weight alcohols. Ethanol is preferred and used in a ratio of 3 to 10 parts by volume per weight part isomer. Thus, 5 to 7 parts by volume of ethanol are usually added to 1 mol. part by weight and 0.95 to 1.05 mol of D-(-)tartaric acid. The reaction is carried out at a temperature between 20 and 80 °C for a duration of between 15 minutes and 5 hours, more precisely between 30 minutes and 1 hour at a temperature between 35 and 50 °C. The crystallization of the salt is complete after 48 hours at 20 °C and then the D-(-)-tartrate of the dextrorotatory isomer prepared according to the present invention can be obtained by filtration in a state of purity that is satisfactory for its therapeutic use. If necessary, however, the product can be purified by recrystallization in ethanol, i.e. by optical cleavage of the racemic amino ether oxide prepared as in example 2 according to US 4,301,163.
På en konvensjonell måte utføres denne optiske spaltning ved atskillelse av de dannede diastereoisomerer etter saltdannelse med optisk aktive syrer. Denne fremgangsmåte praktiseres vanligvis. En spesielt omfattende samlet oversikt over reagensene og deres anvendelse kan finnes i "Optical Resolution Procedures for Chemical compounds" Vol. 1: amines and related compounds. Paul Newman 1978. In a conventional way, this optical cleavage is carried out by separating the formed diastereoisomers after salt formation with optically active acids. This procedure is usually practiced. A particularly comprehensive overview of the reagents and their application can be found in "Optical Resolution Procedures for Chemical compounds" Vol. 1: amines and related compounds. Paul Newman 1978.
Mer presist uttrykt består fremgangsmåten av saltdannelse av det tilsvarende racemiske propylamin, oppløst i et oppløsningsmiddel som kan være et keton eller en alkohol med et kokepunkt under eller nær 80 °C, ved anvendelse av en (+)-høyredreiende vinsyre for å gi et uoppløselig (+)-syre/(-)-propylaminsalt; dette uoppløselige salt fjernes ved filtrering for å erholde en oppløsning inneholdende både (+)-syre og ( + )-enantiomeren av n-propylaminet; oppløsningsmidlet til denne oppløsningen fordampes t.il tørrhet for å erholde et bunnfall; bunnfallet oppløses i vann og oppløsningen alkaliseres til en pH nær eller over 10 ved tilsetning av et alkali metall eller et jordalkalimetall eller en ammoniumhydroksidop-pløsning; det frie høyredreiende n-propylamin ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel og det organiske oppløsningsmid-del avdampes deretter for å erholde det ønskede (+)-n-propylamin . More precisely, the process consists of salt formation of the corresponding racemic propylamine, dissolved in a solvent which may be a ketone or an alcohol with a boiling point below or near 80 °C, using a (+)-dextrorotatory tartaric acid to give an insoluble (+)-acid/(-)-propylamine salt; this insoluble salt is removed by filtration to obtain a solution containing both the (+)-acid and the ( + )-enantiomer of the n-propylamine; the solvent of this solution is evaporated to dryness to obtain a precipitate; the precipitate is dissolved in water and the solution is alkalized to a pH close to or above 10 by adding an alkali metal or an alkaline earth metal or an ammonium hydroxide solution; the free dextrorotatory n-propylamine is extracted with an organic solvent and the organic solvent is then evaporated to obtain the desired (+)-n-propylamine.
Ved utførelse av denne fremgangsmåte for optisk spaltning foretrekkes vinsyre-enantiomerer. Når disse enantiomerer anvendes dannes diastereoisomerer i en første fase med L-(+)-vinsyre, den dannede diastereoisomer mellom syren og den venstredreiende enantiomer som krystalliserer fjernes deretter ved filtrering, filtratet behandles deretter for å frigjøre dets salt og for å atskille den høyredreiende isomer av n-propylamin som er målet for foreliggende oppfinnelse, og til slutt fremstilles syreaddisjonssaltet med D-(-)-vinsyre og saltet kan til slutt renses som beskrevet ovenfor. When carrying out this method for optical cleavage, tartaric enantiomers are preferred. When these enantiomers are used, diastereoisomers are formed in a first phase with L-(+)-tartaric acid, the diastereoisomer formed between the acid and the levorotatory enantiomer which crystallizes is then removed by filtration, the filtrate is then treated to liberate its salt and to separate the dextrorotatory isomer of n-propylamine which is the goal of the present invention, and finally the acid addition salt is prepared with D-(-)-tartaric acid and the salt can finally be purified as described above.
For å utføre den optiske spaltning av 1 mol racemisk forbindelse anvendes 0,6 til 1,5 mol L-(+)-vinsyre for å om-danne aminet til salt i et oppløsningsmiddel som fortrinnsvis er en alkohol eller et keton av lav molekylvekt og med et kokepunkt nær eller under 80 °C. Dette oppløsningsmiddel bør fortrinnsvis være vannfritt. Absolutt etanol anvendes hyppigst i forholdet 3 til 30 volumdeler pr. vektdel forbindelse som skal behandles. To carry out the optical resolution of 1 mol of the racemic compound, 0.6 to 1.5 mol of L-(+)-tartaric acid is used to convert the amine into a salt in a solvent which is preferably an alcohol or a ketone of low molecular weight and with a boiling point close to or below 80 °C. This solvent should preferably be anhydrous. Absolute ethanol is most frequently used in a ratio of 3 to 30 parts by volume per weight part compound to be treated.
Saltdannelse utføres ved oppvarming av den erholdte oppløsning i 5 minutter til 1 time under tilbakeløpskjøling av oppløsningsmidlet, deretter avkjøling av oppløsningen for å tillate krystallisering av diastereoisomeren dannet fra L-(+)-vinsyre og den venstredreiende enantiomer av forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Salt formation is carried out by heating the resulting solution for 5 minutes to 1 hour under reflux of the solvent, then cooling the solution to allow crystallization of the diastereoisomer formed from L-(+)-tartaric acid and the levorotatory enantiomer of the compound prepared according to the present invention.
Dette salt som er et biprodukt fjernes ved filtrering. Filtratet fjernes deretter på en egnet måte for å erholde den høyredreiende enantiomer. For dette formål fjernes oppløs-ningsmidlet ved destillering, bunnfallet tas opp i en alkalisk oppløsning i en tilstrekkelig mengde for å erholde en pH nær eller over 10, produktet ekstraheres deretter med et egnet oppløsningsmiddel, slik som eter eller metylenklorid. This salt, which is a by-product, is removed by filtration. The filtrate is then removed in a suitable manner to obtain the dextrorotatory enantiomer. For this purpose, the solvent is removed by distillation, the precipitate is taken up in an alkaline solution in a sufficient amount to obtain a pH close to or above 10, the product is then extracted with a suitable solvent, such as ether or methylene chloride.
Etter avdamping av oppløsningsmidlet renses den høyredreiende enantiomer som beskrevet ovenfor ved dannelse av et addisjonssalt, spesielt med D-(-)-vinsyre som er fore trukket, deretter renses dette salt ved krystallisering. After evaporation of the solvent, the dextrorotatory enantiomer is purified as described above by forming an addition salt, especially with D-(-)-tartaric acid which is preferred, then this salt is purified by crystallization.
Disse fremgangsmåter illustreres på en ikke-begrens-ende måte i den eksperimentelle del ved hjelp av eksempler som beskriver fremgangsmåten og de erholdte karakteristika for produktene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. These methods are illustrated in a non-limiting way in the experimental part by means of examples that describe the method and the characteristics obtained for the products manufactured according to the present invention.
Foreliggende oppfinnelse ble realisert på en måte som ikke kunne forutses ved hjelp av suksessive studier, hvilke vesentlige trekk beskrives som følger: I US 4 301 163 krever søkeren beskyttelse for amino-etere med lokalanestetiske, spasmolytiske og analgetiske egenskaper. The present invention was realized in a way that could not be foreseen with the help of successive studies, the essential features of which are described as follows: In US 4 301 163 the applicant claims protection for amino ethers with local anaesthetic, spasmolytic and analgesic properties.
For mer nøyaktig å beskrive denne siste egenskap av forbindelsen omtalt i patentets eksempel 2, ble den optiske spaltning av dette racemiske produkt utført for på den ene side å fremstille den høyredreiende enantiomer som er produktet fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, og på den andre side den venstredreiende enantiomer. In order to more accurately describe this last property of the compound described in Example 2 of the patent, the optical resolution of this racemic product was carried out to produce on the one hand the dextrorotatory enantiomer which is the product prepared according to the present invention, and on the other hand the levorotatory enantiomer.
Det er anerkjent at ln vitro-studiet av opiat-resep-torbindingsaffinitet er et middel for å studere potensielt smertestillende forbindelser (Opiate receptor binding in Drug Research. Eric J. Simon i "Receptor binding in Drug Research" s. 183-202 - Ed. Robert A. 0'Brien-Dekker. 1986). It is recognized that the in vitro study of opiate receptor binding affinity is a means of studying potentially analgesic compounds (Opiate receptor binding in Drug Research. Eric J. Simon in "Receptor binding in Drug Research" pp. 183-202 - Ed . Robert A. 0'Brien-Dekker. 1986).
Både de optisk aktive forbindelser og de foretrukne forbindelser i US patentet, produktet benevnt U 50 488 og morfin som referanseprodukt, var involvert i denne test ifølge fremgangsmåten beskrevet av F. Roman et al. i J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, s. 404-407. Both the optically active compounds and the preferred compounds in the US patent, the product named U 50 488 and morphine as reference product, were involved in this test according to the method described by F. Roman et al. in J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, pp. 404-407.
Ved slutten av undersøkelsen ble det funnet at produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse atskiller seg fra de andre forbindelser ved det faktum at det viser en reseptor-bindingsaffinitet overfor de undersøkte reseptorer mu, delta og kappa, noe som står i motsetning til de foretrukne forbindelser ifølge det ovennevnte US patent, som fremfor alt viser en mu-affinitet, og til forbindelsen U 50 488 som, som rapportert, binder seg spesifikt til kappa-reseptorene. Disse resultater viser de potensielle smertestillende virkninger av disse produkter (CRC Handbook of Stereoisomers : Drugs in Psychopharmacology CRC Press, Inc - 1984 s. 402); de ble således innbefattet i en in vlvo test som ble betraktet å være egnet for beste helse av denne effekt At the end of the investigation, it was found that the product prepared according to the present invention differs from the other compounds by the fact that it shows a receptor-binding affinity towards the investigated receptors mu, delta and kappa, which is in contrast to the preferred compounds according to the above US patent, which above all shows a mu affinity, and to the compound U 50 488 which, as reported, binds specifically to the kappa receptors. These results demonstrate the potential analgesic effects of these products (CRC Handbook of Stereoisomers : Drugs in Psychopharmacology CRC Press, Inc - 1984 p. 402); they were thus included in an in vlvo test which was considered to be suitable for best health of this effect
Overraskende var forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse praktisk talt uten noen smertestillende effekt i denne test, i motsetning til andre produkter som viser seg å være aktive. Surprisingly, the compound prepared according to the present invention was practically without any analgesic effect in this test, in contrast to other products which prove to be active.
Et siste forsøk på å bestemme ekspresjonen in vivo av egenskapene funnet ln vitro med hensyn til produktet er nå utført ved anvendelse av testen utført av M. Gué et al. A final attempt to determine the expression in vivo of the properties found in vitro with respect to the product has now been carried out using the test carried out by M. Gué et al.
(referanse allerede anført). (reference already given).
Ved denne test viser produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse klart en aktivitet som fremmer gastrisk utsondring . av faste materialer hos hunder. Dessuten inhiberes den observerte effekt av forbindelser som er anerkjent for å være opiat-antagonistiske. In this test, the product manufactured according to the present invention clearly shows an activity that promotes gastric secretion. of solid materials in dogs. Moreover, the observed effect is inhibited by compounds known to be opiate-antagonistic.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som oppviser en in vitro affinitet overfor opiatreseptorene mu, delta og kappa, oppviser således på en uventet og spesiell måte ikke en in vivo sentral smertestillende virkning som kunne forventes, men en lokal virkning på opiatreseptorene i den gastriske slimhinne, og tilveiebringer således en øket utsondring av faste materialer hos hunder. The compounds produced according to the present invention, which exhibit an in vitro affinity towards the opiate receptors mu, delta and kappa, thus, in an unexpected and special way, do not exhibit an in vivo central analgesic effect that could be expected, but a local effect on the opiate receptors in the gastric mucosa, and thus provides an increased excretion of solid materials in dogs.
Dessuten er det også bemerkelsesverdig at produktet likeledes besitter en antispasmodisk aktivitet. Moreover, it is also noteworthy that the product likewise possesses an antispasmodic activity.
Følgelig, i en vandig oppløsning og ved en 1,70 x 10"<5>molarkonsentrasjon, inhiberer produktet 50 % av utstrekningen av spasmer forårsaket av bariumklorid på tolvfingertarmen hos rotte. I denne test som utføres in vitro, er morfin inaktivt ved en konsentrasjon mer enn 5 ganger høyere enn kon-sentrasjonen av produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Accordingly, in an aqueous solution and at a 1.70 x 10"<5>molar concentration, the product inhibits 50% of the extent of barium chloride-induced spasms of the rat duodenum. In this in vitro test, morphine is inactive at a concentration more than 5 times higher than the concentration of the product produced according to the present invention.
Den dobbelte effekt av produktet demonstrert ved den økte gastriske utsondring av de faste materialer og bortfallet av tarmspasmer er spesielt betydelig på grunn av omfanget av virkningene på de forskjellige områder av mage-tarmkanalen. The double effect of the product demonstrated by the increased gastric secretion of the solid materials and the disappearance of intestinal spasms is particularly significant due to the extent of the effects on the different areas of the gastrointestinal tract.
Det er god mulighet for at tallrike sykdommer i mage-tarmkanalen kan behandles. Blant andre eksemplet skal nevnes mage-tarmsykdommer forårsaket av behandling med medikamenter over en lang tidsperiode, slik som visse analgetiske eller neuroleptiske medikamenter. There is a good chance that numerous diseases of the gastrointestinal tract can be treated. Among other examples, mention should be made of gastrointestinal diseases caused by treatment with drugs over a long period of time, such as certain analgesic or neuroleptic drugs.
Således er produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for normalisering av aktiviteten av mage-tarmkanalen hos pasienter behandlet med analgetiske forbindelser av morfintypen som er kjent for å hemme gastrisk utsondring og forårsake spasmer i visse tarmmuskler (Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" - 6. utg. 1980 - s. 503-504). Thus, the product produced according to the present invention is suitable for normalizing the activity of the gastrointestinal tract in patients treated with analgesic compounds of the morphine type which are known to inhibit gastric secretion and cause spasms in certain intestinal muscles (Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" - 6th ed. 1980 - pp. 503-504).
Testene og resultatene angitt ovenfor som er grunn-laget for foreliggende oppfinnelse beskrives mer detaljert i det følgende. The tests and results stated above which are the basis for the present invention are described in more detail in the following.
De sammenlignende tester som gjorde det mulig å bestemme de spesielle egenskaper for produktene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, nærmere bestemt for (+)1-[(3,4,5-trimetoksy)benzoyloksy]1-fenyl-N,N-dimetyl-n-propylamin D-(-)-tartrat, som er foretrukket, er utført med racemiske forbindelser ifølge US 4 301 163, dvs. (+/-)l-[3,4-dimetoksy)benzyloksymetyl]-1-fenyl-N,N-dimetyl-n-propylamin, (+/-)1-benzyloksymetyl-1-feny1-N,N-dimetyl-n-propylamin, (+/-)1-[(3,4,5-trimetoksy)benzyloksymetyl]-1-fenyl-N-metyl-n-propylamin og (+/-)l-(p-klorbenzyloksymetyl)-l-(p-metoksy-fenyl)-N,N-dimetyl-n-etylamin som er produktene av henholdsvis eksempler 1, 3, 12 og 13 som er beskrevet og erklært å være de foretrukne forbindelser ifølge dette patent. The comparative tests which made it possible to determine the special properties of the products produced according to the present invention, more specifically for (+)1-[(3,4,5-trimethoxy)benzoyloxy]1-phenyl-N,N-dimethyl-n -propylamine D-(-)-tartrate, which is preferred, is made with racemic compounds according to US 4,301,163, i.e. (+/-)1-[3,4-dimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N, N-dimethyl-n-propylamine, (+/-)1-benzyloxymethyl-1-phenyl1-N,N-dimethyl-n-propylamine, (+/-)1-[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl] -1-phenyl-N-methyl-n-propylamine and (+/-)l-(p-chlorobenzyloxymethyl)-l-(p-methoxy-phenyl)-N,N-dimethyl-n-ethylamine which are the products of respectively examples 1, 3, 12 and 13 which are described and declared to be the preferred compounds according to this patent.
Som sammenlignende produkter ble dessuten også anvendt : - den venstredreiende enantiomer av forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. ( - )1-[ (3, 4, 5-trimetoksy)benzyloksymetyl]-1-fenyl-N,N-dimetyl-n-propylamin, hvis fremstilling er beskrevet i den eksperimentelle del av teksten, - trimebutin (DCI) som er (+/-)-2-dimetylamino-2-fenyl-n-butyl-3,4,5-trimetoksybenzoat, objektet for fransk patent nr. 2 369 M og som har en kjemisk struktur lignende den racemiske forbindelse som tilsvarer produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse - forbindelsen kodet U 50 488 beskrevet ovenfor som å være aktiv ved gastrisk utsondring, dvs. trans-3,4-diklor-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl-fenylacetamid som er anerkjent for å være et sentralt virkende analgetisk og anti-epileptisk middel (Pharmaprojects - publisert August 1988). As comparative products, the following were also used: - the levorotatory enantiomer of the compound prepared according to the present invention, i.e. (-)1-[(3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n -propylamine, whose preparation is described in the experimental part of the text, - trimebutine (DCI) which is (+/-)-2-dimethylamino-2-phenyl-n-butyl-3,4,5-trimethoxybenzoate, the object of French patent no. 2 369 M and which has a chemical structure similar to the racemic compound corresponding to the product prepared according to the present invention - the compound coded U 50 488 described above as being active by gastric secretion, i.e. trans-3,4-dichloro-N -methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl-phenylacetamide which is recognized to be a centrally acting analgesic and anti-epileptic agent (Pharmaprojects - published August 1988).
Videre er morfin anvendt i disse tester som et analgetisk referansestoff. Furthermore, morphine is used in these tests as an analgesic reference substance.
Aktiviteten av enantiomeren har derfor blitt sammenlignet med aktiviteten av racemiske forbindelser. I praktiske tester er det imidlertid kjent at de involverte reseptorer er stereo-selektive og at de kun er mottakelige for aktiviteten av en enkel enantiomer, den andre enantiomer er inaktiv, noe som er beskrevet i "CRC Handbook of Stereoisomers" Red. Donald F. Smith. 1984, s. 401 til 440: "Opiates agonists and antagon-ists : Pharmacological behavorial, and neurochemical effeets of stereoisomers". I de utførte tester, og med hensyn til sammenligninger, er dette faktum tatt hensyn til, og for en racemisk forbindelse vil resultattallet av testen bli multi-plisert med 2, og for en gitt resultatverdi vil dosen av det racemiske produkt ansvarlig for denne effekt bli dividert med 2 før sammenligning med resultatet erholdt med forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. The activity of the enantiomer has therefore been compared with the activity of racemic compounds. In practical tests, however, it is known that the receptors involved are stereo-selective and that they are only susceptible to the activity of a single enantiomer, the other enantiomer being inactive, which is described in the "CRC Handbook of Stereoisomers" Ed. Donald F. Smith. 1984, pp. 401 to 440: "Opiates agonists and antagon-ists : Pharmacological behavioural, and neurochemical effects of stereoisomers". In the tests carried out, and with regard to comparisons, this fact is taken into account, and for a racemic compound the result number of the test will be multiplied by 2, and for a given result value the dose of the racemic product responsible for this effect will be divided by 2 before comparison with the result obtained with the compound prepared according to the present invention.
Som allerede nevnt ble bindingsaffiniteten av produktene overfor opiatreseptorene mu, delta og kappa målt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet av F. Roman et al. As already mentioned, the binding affinity of the products towards the mu, delta and kappa opiate receptors was measured in accordance with the method described by F. Roman et al.
(anført ovenfor). (listed above).
Resultatene er vist i den etterfølgende tabell 1 og er uttrykt i CI50som representerer de nanomolare konsetra-sjoner av det oppløste produkt som er i stand til å inhibere 50 % av bindingen av en spesifikk radioaktiv ligand til den undersøkte reseptor. The results are shown in the following table 1 and are expressed in CI50 which represents the nanomolar concentrations of the dissolved product which are able to inhibit 50% of the binding of a specific radioactive ligand to the investigated receptor.
Ved betraktning av disse resultater, selv når den ovennevnte korreksjon for de racemiske forbindelser utføres, hvilken ikke er omtalt i tabell 1, er det bemerkelsesverdig at den høyredreiende enantiomer fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er den eneste forbindelse som sammen med morfin oppviser en affinitet overfor de 3 undersøkte reseptorer, med en ikke-ubetydelig intensitet. In view of these results, even when the above correction for the racemic compounds is carried out, which is not discussed in Table 1, it is noteworthy that the dextrorotatory enantiomer prepared according to the present invention is the only compound which together with morphine shows an affinity towards the 3 investigated receptors, with a non-negligible intensity.
På den annen side er, når kun mu-reseptoren betraktes, forbindelsene ifølge eksemplene 3, 12 og 13 i US patentet såvel som trimebutin like aktive, hvis ikke mer aktive. Det samme gjelder forbindelse U 50 488 hvis kun kappa-reseptoren betraktes. On the other hand, when only the mu receptor is considered, the compounds according to examples 3, 12 and 13 of the US patent as well as trimebutin are equally active, if not more active. The same applies to compound U 50 488 if only the kappa receptor is considered.
Da forbindelsesaffiniteten overfor opiatreseptorer (in vitro) ofte er representative for analgetiske farmakologiske egenskaper (CRC Handbook of Stereoisomers - anført ovenfor); ble produktene innbefattet i en test in vivo egnet for å demonstrere denne generelle analgetiske aktivitet. As compound affinity towards opiate receptors (in vitro) are often representative of analgesic pharmacological properties (CRC Handbook of Stereoisomers - listed above); were the products included in an in vivo test suitable to demonstrate this general analgesic activity.
Denne test som ble utført på mus ifølge en fremgangsmåte avledet fra fremgangsmåten ifølge Koster R. (Fed. Proe. 1959, 18, s. 412) består av å studere virkningen av produkter administrert oralt til dyret, på utslagene av smerte forårsaket av administrering av en eddiksyreoppløsning intraperi-tonealt. This test which was carried out on mice according to a method derived from the method of Koster R. (Fed. Proe. 1959, 18, p. 412) consists in studying the effect of products administered orally to the animal, on the results of pain caused by the administration of an acetic acid solution intraperitoneally.
For dette formål gis dyrene i grupper på 10 ingenting å spise eller drikke i 20 timer før testen. Imidlertid mottar dyrene produktene som skal undersøkes i form av en vandig oppløsning i mengdeforholdet 2 ml oppløsning pr. 100 g kropps-vekt, deretter mottar dyrene 10 minutter senere en intraperi-toneal injeksjon av 0,25 ml 0,5 % (v/v) eddiksyreoppløsning med temperatur 37 °C. 3 minutter etter denne injeksjon telles antall magekramper som viser seg hos dyrene i 10 minutter. Dyrene anses for å gjennomgå mindre smerte hvis antall kramper som finner sted er under halvparten av det gjennomsnittlige antall kramper som finner sted hos dyr av kontrollgruppen. I testen administreres produktene i en dose på 50 mg pr. kg, morfin anvendes som referanse og administreres oralt i en mengde på 10 mg pr. kg og viser en analgetisk effekt på 78 %. For this purpose, the animals in groups of 10 are given nothing to eat or drink for 20 hours before the test. However, the animals receive the products to be examined in the form of an aqueous solution in the proportion of 2 ml of solution per 100 g body weight, then 10 minutes later the animals receive an intraperitoneal injection of 0.25 ml of 0.5% (v/v) acetic acid solution at a temperature of 37 °C. 3 minutes after this injection, the number of stomach cramps that appear in the animals for 10 minutes is counted. The animals are considered to be in less pain if the number of convulsions occurring is less than half the average number of convulsions occurring in animals of the control group. In the test, the products are administered in a dose of 50 mg per kg, morphine is used as a reference and is administered orally in a quantity of 10 mg per kg and shows an analgesic effect of 78%.
Tabell 2 viser resultatene av denne undersøkelse. Resultatene demonstrerer og bekrefter de karakteristiske egenskaper av produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som viser meget liten analgetisk effekt sammenlignet med de andre undersøkte forbindelser. Disse resultater er enda mer markert dersom den foreslåtte korreksjon anvendes for disse racemiske forbindelser. I dette tilfelle er den høyre-dreiende enantiomer fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse (17,60 %) praktisk talt 3 ganger mindre analgetisk enn trimebutin (24,3 x 2 = 48,6 %) og 5 ganger mindre (44,0 x 2 = 88,0 %) enn forbindelsen ifølge eksempel 12 i US patentet. Table 2 shows the results of this survey. The results demonstrate and confirm the characteristic properties of the product produced according to the present invention which shows very little analgesic effect compared to the other investigated compounds. These results are even more marked if the proposed correction is applied to these racemic compounds. In this case, the dextrorotatory enantiomer prepared according to the present invention (17.60%) is practically 3 times less analgesic than trimebutin (24.3 x 2 = 48.6%) and 5 times less (44.0 x 2 = 88.0%) than the compound according to example 12 in the US patent.
Forskningen over den lokale aktivitet av produktet ifølge den foreliggende oppfinnelse på opiat-reseptorene i den gastriske slimhinne er utført ifølge en fremgangsmåte beskrevet av M. Gué et al. (allerede omtalt). The research into the local activity of the product according to the present invention on the opiate receptors in the gastric mucosa has been carried out according to a method described by M. Gué et al. (already discussed).
Forfatterne studerer virkningen av opiat-forbindelser av type mu og type kappa hos hunder etter oral administrering. Når svake doser anvendes observerer forfatterne ingen effekt av mu-agonistforbindelsene, mens kappa-agonisttypen forbindelse (slik som U 50 488) fremmer den gastriske utsondring av den faste fase av maten hos hunder. For øvrig ble denne effekt inhibert av de opiat-antagonistiske forbindelser naloxon og MR 2266 som begge er kjent å være antagonistiske til både mu- og kappa-reseptorene (D. Romer et al., Life Sciences, 31, s. 1217-1220, 1982). The authors study the effects of mu-type and kappa-type opiate compounds in dogs after oral administration. When low doses are used, the authors observe no effect of the mu agonist compounds, while kappa agonist type compounds (such as U 50 488) promote the gastric secretion of the solid phase of the food in dogs. Incidentally, this effect was inhibited by the opiate-antagonistic compounds naloxone and MR 2266, both of which are known to be antagonistic to both the mu and kappa receptors (D. Romer et al., Life Sciences, 31, pp. 1217-1220, 1982).
I denne undersøkelse fremmet forfatterne forslaget at opiat-forbindelsen av kappa-agonisttypen, slik som trifluadom og U 50 488, når administrert oralt, modifiserer den gastriske utsondrig ved deres lokale virkning. In this study, the authors proposed that the kappa agonist-type opiate compound, such as trifluadom and U 50 488, when administered orally, modify the gastric secretion by their local action.
I et forsøk på å vise en slik virkning med produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, er dette produkt anvendt i denne test i sammenligning med dets venstredreiende enantiomer og trimebutin som er kjent for dets regulerende aktivitet av den gastrointestinale funksjon. In an attempt to show such an effect with the product produced according to the present invention, this product is used in this test in comparison with its levorotatory enantiomer and trimebutine which is known for its regulatory activity of the gastrointestinal function.
Testens prinsipp består i måling av dyrenes gastriske innhold 1 time etter inntak av et måltid omfattende 400 g av fast materiale med 21,7 % tørrstoff sammensatt av: The principle of the test consists in measuring the animals' gastric contents 1 hour after consuming a meal comprising 400 g of solid material with 21.7% dry matter composed of:
- 7,7%. proteiner - 7.7%. proteins
- 4,5% lipider - 4.5% lipids
- 6,9% karbohydrater - 6.9% carbohydrates
- 2,6% mineralsalter - 2.6% mineral salts
og 20 g sauelever inneholdende radiomerket cyanocobalamin. Dyrene konsumerer måltidet innen tilnærmet 5 minutter. Etter 1 time innsamles det gastriske innhold ved hjelp av et lite rør plassert tilnærmet 10 cm inn i pylorus før eksperimentet. and 20 g of sheep liver containing radiolabeled cyanocobalamin. The animals consume the meal within approximately 5 minutes. After 1 hour, the gastric contents are collected using a small tube placed approximately 10 cm into the pylorus before the experiment.
Den innsamlede prøve veies og homogeniseres. Dens radioaktivitet måles og mengde gastriske utsondring uttrykt i prosent beregnes i følge formelen: The collected sample is weighed and homogenized. Its radioactivity is measured and the amount of gastric secretion expressed as a percentage is calculated according to the formula:
i hvilken: in which:
cpml representerer radioaktiviteten pr. gram av den blandede, radiomerkede lever, cpml represents the radioactivity per grams of the mixed, radiolabeled liver,
Pl er vekten av den radiomerkede lever tilsatt til maten, Pl is the weight of the radiolabeled liver added to the food,
cpm2 er radioaktiviteten pr. gram innsamlet prøve etter 1 time, cpm2 is the radioactivity per gram collected sample after 1 hour,
p er vekten av denne prøve innsamlet etter 1 time. p is the weight of this sample collected after 1 hour.
I praksis utføres hver test på 3 hunder og omfatter administrering av, 20 minutter før inntak av maten beskrevet . ovenfor, en kapsel inneholdende testproduktet i en dose på 0,25 ml pr. kg av dyrets vekt, eller en placebokapsel som tjener som en kontrollprøve for utsondringen hos dyret. De 3 hunder mottar hver behandlingen to ganger i tilfeldig rekkefølge. I en siste testserie mottar til slutt 3 hunder en intravenøs administrering av en oppløsning av MR 2266 eller naloxon i mengdeforholdet 0,1 mg pr. kg vekt. Maten gis og inntas 20 minutter etter administrering av kapselen inneholdende testproduktet. Evakueringsverdier av de faste faser måles som beskrevet tidligere og sammenlignes ved anvendelse av testen ifølge Mann and Withney (U test). Forskjellene sammenlignet med kontrollverdiene betraktes signifikant når p< eller lik 0,05. In practice, each test is carried out on 3 dogs and includes the administration of, 20 minutes before consuming the food described. above, a capsule containing the test product in a dose of 0.25 ml per kg of the animal's weight, or a placebo capsule that serves as a control sample for the excretion in the animal. The 3 dogs each receive the treatment twice in random order. In a final test series, 3 dogs finally receive an intravenous administration of a solution of MR 2266 or naloxone in the ratio of 0.1 mg per kg weight. The food is given and consumed 20 minutes after administration of the capsule containing the test product. Evacuation values of the solid phases are measured as described earlier and compared using the test according to Mann and Withney (U test). The differences compared to the control values are considered significant when p< or equal to 0.05.
Effekten av testproduktene angis objektivt ved den prosentvise variasjon beregnet ifølge forholdet: The effect of the test products is indicated objectively by the percentage variation calculated according to the ratio:
De erholdte resultater for denne undersøkelse er vist i tabell 3. The results obtained for this survey are shown in table 3.
Virkningen av produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er ubestridelig: dets effekt fordobler den gastriske evakuering av faste materialer hos hunder 1 time etter administrering, mens derimot effekten av dets venstredreiende enantiomer er 4 ganger mindre signifikant. Den observerte virkning inhiberes dessuten på samme tid av naloxon, som er mer spesielt antagonistisk til mu-reseptorene, og MR=2266 som er antagonistisk til kappa-reseptorene, noe som gjør det mulig å tillegge utsondringseffekten en generell aktivitet av agonist-typen på lokale opiatreseptorer av den gastriske slimhinne, og nærmere bestemt på mu- og kappa-reseptorene. The effect of the product prepared according to the present invention is undeniable: its effect doubles the gastric evacuation of solid materials in dogs 1 hour after administration, while, on the other hand, the effect of its levorotatory enantiomer is 4 times less significant. The observed effect is also inhibited at the same time by naloxone, which is more specifically antagonistic to the mu receptors, and MR=2266 which is antagonistic to the kappa receptors, which makes it possible to add to the secretion effect a general agonist-type activity on local opiate receptors of the gastric mucosa, and more specifically on the mu and kappa receptors.
Den antispasmodiske aktivitet av produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i form av dets D(-)-tartrat er undersøkt in vitro på tolvfingertarmen hos rotte som er en vesentlig del av tarmkanalen hos dette dyr. The antispasmodic activity of the product produced according to the present invention in the form of its D(-)-tartrate has been investigated in vitro on the rat duodenum, which is an essential part of the intestinal tract of this animal.
Undersøkelsen omfatter frembringelse av sammentrekninger på et fragment av dette vev, forårsaket av et krampefremkallende middel som i denne undersøkelse er bariumklorid og deretter beregning av den konsentrasjon (IC50) av oppløs-ningen av produktet som er i stand til å inhibere 50 % av utstrekningen av de forårsaket sammentrekninger. The investigation includes producing contractions on a fragment of this tissue, caused by a spasm-inducing agent which in this investigation is barium chloride and then calculating the concentration (IC50) of the solution of the product which is capable of inhibiting 50% of the extent of they caused contractions.
Resultatene av denne undersøkelse er vist i tabell 4 The results of this survey are shown in table 4
Antispasmodisk aktivitet "in vitro" på tolvfingertarmen hos rotter (krampefremkallende middel BaCl2) Antispasmodic activity "in vitro" on the rat duodenum (convulsant BaCl2)
Selv om morfin er inaktiv i denne test viser produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse en litt høyere aktivitet enn aktiviteten av papaverin som er betraktet å være referanseforbindelsen for den spasmolytiske aktivitet. Although morphine is inactive in this test, the product produced according to the present invention shows a slightly higher activity than the activity of papaverine, which is considered to be the reference compound for the spasmolytic activity.
Endelig er undersøkelsen av den akutte toksisitet av produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse også vesentlig spesielt med hensyn til dets venstredreiende enantiomer. Finally, the investigation of the acute toxicity of the product produced according to the present invention is also significantly particular with respect to its levorotatory enantiomer.
Denne toksisitet er undersøkt oralt hos hannmus. Testproduktene administreres i mengdeforholdet 2 ml av deres vandige oppløsning pr. 100 g dyrevekt. Dyrene observeres deretter i 3 timer etter administrering, deretter daglig i 14 dager, hvoretter de avlives og en autopsi utføres. This toxicity has been examined orally in male mice. The test products are administered in the proportion of 2 ml of their aqueous solution per 100 g animal weight. The animals are then observed for 3 hours after administration, then daily for 14 days, after which they are euthanized and an autopsy performed.
LD50(letale doser som forårsaker at 50 % av dyrene dør) er beregnet i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge Reed J.L. og Muench H. (Am. J. Hyg. 1939, 27, s. 493). De erholdte resultater er vist i den etterfølgende tabell 5 og viser at produktet fremstilt ifølge fox-eliggende oppfinnelse er tilnærmet halvparten så toksisk i denne test som dets venstredreiende antipode. LD50 (lethal doses that cause 50% of the animals to die) is calculated in accordance with the method of Reed J.L. and Muench H. (Am. J. Hyg. 1939, 27, p. 493). The results obtained are shown in the subsequent table 5 and show that the product produced according to Fox's invention is approximately half as toxic in this test as its left-turning antipode.
De ovenfor beskrevne undersøkelser viser utvilsomt betydningen av produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse hvis spesielle egenskaper på den ene side omfatter en lokal aktivitet av agonist-typen på opiatreseptorene i den gastriske slimhinne, og på den annen side en antispasmodisk aktivitet spesielt på tarmnivå, noe som begrunner produktets dobbelte anvendelighet ved behandling av fordøyelsessykdommer som er forbundet med gastrisk motilitet. slik som mage-spise-rørsrefluks, magesår, dyspepsi, gastritt, funksjonell colopati og galle-dyskinesi. The above-described investigations undoubtedly show the importance of the product produced according to the present invention, whose special properties include, on the one hand, a local activity of the agonist type on the opiate receptors in the gastric mucosa, and on the other hand, an antispasmodic activity, especially at intestinal level, which justifies the product's dual utility in the treatment of digestive disorders associated with gastric motility. such as gastroesophageal reflux, peptic ulcer, dyspepsia, gastritis, functional colopathy and biliary dyskinesia.
Eksperimentell del Experimental part
Fremstillinqsfremgangsmåter Manufacturing processes
<*>Eksempel I ( foretrukket) <*>Example I (preferred)
a) ( + )- l-|"( 3, 4, 5- trimetoksy) benzyloksymetyl 1 -1-fenyl-N, N-dimetyl- n- propylamin. a) ( + )- l-|"( 3, 4, 5- trimethoxy) benzyloxymethyl 1-1-phenyl-N, N-dimethyl-n- propylamine.
Til en reaktor, beskyttet mot fuktighet og under nitrogenatmosfære, tilføres 60 ml vannfri dioksan, deretter 6,20 g natriumhydrid i en 80 vekt % suspensjon (vekt/vekt) i parafin (0,207 mol). To a reactor, protected from moisture and under a nitrogen atmosphere, is added 60 ml of anhydrous dioxane, then 6.20 g of sodium hydride in an 80% w/w suspension in paraffin (0.207 mol).
Under omrøring og uten å overskride 50 °C tilføres 40 g (0,207 mol) (+)-2-dimetylamino-2-fenyl-butanol ([a]D= While stirring and without exceeding 50 °C, 40 g (0.207 mol) of (+)-2-dimethylamino-2-phenyl-butanol ([a]D=
+ 7,9°; C=1, etanol). Suspensjonen omrøres ved 40 °C ytter-ligere i 45 minutter, deretter avkjøles suspensjonen til en temperatur nær 20 °C. + 7.9°; C=1, ethanol). The suspension is stirred at 40 °C for a further 45 minutes, then the suspension is cooled to a temperature close to 20 °C.
Innen 2 timer og uten å overskride 50 °C, tilføres 44,9 g (0,207 mol) 3,4,5-trimetoksybenzylklorid i 5 ml vannfri dioksan. Reaksjonsmediet oppvarmes til 70-75 °C og opprettholdes ved denne temperatur i 5 timer. Etter avkjøling hensettes blandingen over natten, deretter tilsettes langsomt 200 ml vann mens temperaturen opprettholdes under 20 °C. Etter surgjøring til pH 1 ved hjelp av svovelsyre ekstraheres blandingen med 60 ml toluen. Within 2 hours and without exceeding 50 °C, 44.9 g (0.207 mol) of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride in 5 ml of anhydrous dioxane are added. The reaction medium is heated to 70-75 °C and maintained at this temperature for 5 hours. After cooling, the mixture is allowed to stand overnight, then 200 ml of water is slowly added while the temperature is maintained below 20 °C. After acidification to pH 1 using sulfuric acid, the mixture is extracted with 60 ml of toluene.
Toluenfasen isoleres og fjernes. Syrefasen alkaliseres med en konsentrert oppløsning av natriumhydroksid, deretter ekstraheres fasen to ganger med 150 ml metylenklorid. The toluene phase is isolated and removed. The acid phase is alkalized with a concentrated solution of sodium hydroxide, then the phase is extracted twice with 150 ml of methylene chloride.
De kombinerte organiske faser vaskes med vann og tørkes med en Na2S02. Oppløsningsmidlet destilleres fra. Det erholdte produkt foreligger i form av en blek gul viskøs olje. The combined organic phases are washed with water and dried with Na 2 SO 2 . The solvent is distilled from. The product obtained is in the form of a pale yellow viscous oil.
Vekt: 70,30 g Utbytte: 91 % Weight: 70.30 g Yield: 91%
1 H - NMR - CDC13(60 MHz, TMS int) - kjemisk skift i ppm: 0,70 (triplett, 3H), 1,95 (kvadruplett, 2H); 2,32 (singlett, 6H) 3,90 (singlett, 11H), 4,55 (singlett, 2H); 6,65 (singlett, 2H) 7,35 (bred, 5H) 1 H - NMR - CDCl 3 (60 MHz, TMS int) - chemical shift in ppm: 0.70 (triplet, 3H), 1.95 (quadruplet, 2H); 2.32 (singlet, 6H) 3.90 (singlet, 11H), 4.55 (singlet, 2H); 6.65 (singlet, 2H) 7.35 (wide, 5H)
[a]D= + 16,5° (c = 6, etanol) [a]D= + 16.5° (c = 6, ethanol)
b) Overføring til salt ved hjelp av D-(-)- vinsyre b) Transfer to salt using D-(-)-tartaric acid
3,50 g (9,38 mol) av den høyredreiende enantiomer 3.50 g (9.38 mol) of the dextrorotatory enantiomer
fremstilt som beskrevet ovenfor, 1,37 g (9,13 mmol) D-(-)-vinsyre og 21 ml absolutt etanol tilføres til en reaktor. prepared as described above, 1.37 g (9.13 mmol) of D-(-)-tartaric acid and 21 ml of absolute ethanol are fed to a reactor.
Under omrøring oppvarmes blandingen til 50 °C og opprettholdes ved denne temperatur i 30 minutter. Oppløsningen avkjøles gradvis til tilnærmet 10 °C innen 16 timer. Krystallene filtreres fra og tørkes i vakuum ved 50 °C inntil en konstant vekt oppnås. While stirring, the mixture is heated to 50 °C and maintained at this temperature for 30 minutes. The solution is gradually cooled to approximately 10 °C within 16 hours. The crystals are filtered off and dried in vacuum at 50 °C until a constant weight is achieved.
Vekt: 4,06 g. Utbytte: 85 %. Weight: 4.06 g. Yield: 85%.
Sm.p. = 147 °C [a]<*5>= + 14,5. (c=5, HC1 N) Sm.p. = 147 °C [a]<*5>= + 14.5. (c=5, HC1 N)
En prøve av dette produkt rekrystalliseres i kokende etanol (5 volumdeler pr. vektdel). De erholdte krystaller har et smeltepunkt og en optisk rotasjon som er identisk med produktet før behandling. Som en konklusjon er de ovenfor angitte verdier for smeltepunkt og optisk rotasjon betraktet å være karakteristisk for det rensede produkt. A sample of this product is recrystallized in boiling ethanol (5 parts by volume per part by weight). The crystals obtained have a melting point and an optical rotation identical to the product before treatment. As a conclusion, the above values for melting point and optical rotation are considered to be characteristic of the purified product.
<*>Eksempel 2 - <*>Example 2 -
a) Optisk spaltning av den racemiske forbindelse a) Optical resolution of the racemic compound
Til en fuktighetsbeskyttet reaktor tilføres 210 ml Add 210 ml to a moisture-protected reactor
absolutt etanol, 30 g (80,3 mmol) (+/-)-1-[(3,4,5-trimetoksy)-benzyloksymetyl]-1-fenyl-N,N-dimetyl-n-propylamin. Deretter tilføres 9,6 g (64,2 mol) L-(+)-vinsyre, og under omrøring oppvarmes blandingen under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. absolute ethanol, 30 g (80.3 mmol) (+/-)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine. 9.6 g (64.2 mol) of L-(+)-tartaric acid are then added, and the mixture is heated under reflux for 15 minutes while stirring.
Den erholdte oppløsning avkjøles gradvis til 20 °C under omrøring, deretter hensettes blandingen i en natt. The resulting solution is gradually cooled to 20 °C with stirring, then the mixture is allowed to stand overnight.
Den uoppløselig del filtreres fra og fjernes. Denne del inneholder vesentlig L-(+)-tartratet av den venstredreiende enantiomer av produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som renses for å erholde en sammenligningsprøve ved å rekrystallisere prøven i absolutt etanol i forholdet 5 volumdeler pr. vektdel produkt inntil det oppnås en konstant optisk rotasjon: The insoluble part is filtered off and removed. This part essentially contains the L-(+)-tartrate of the levorotatory enantiomer of the product prepared according to the present invention, which is purified to obtain a comparative sample by recrystallizing the sample in absolute ethanol in a ratio of 5 parts by volume per part by weight product until a constant optical rotation is achieved:
[a]D= -14,5° (c = 5, HC1 N) [a]D= -14.5° (c = 5, HC1 N)
Alkoholfiltratet fra den første krystallisering inneholdende produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse inndampes i vakuum og bunnfallet oppløses i 160 ml vann. The alcohol filtrate from the first crystallization containing the product produced according to the present invention is evaporated in vacuum and the precipitate is dissolved in 160 ml of water.
Oppløsningen alkaliseres til pH 10 med en konsentrert natriumhydroksidoppløsning, deretter ekstraheres oppløsningen to ganger med 120 ml metylenklorid. De kombinerte organiske faser vaskes med vann og tørkes deretter med Na2S04. Etter fjerning av metylenkloridet ved destillering erholdes et blekgult oljeaktig bunnfall anriket med høyredreiende isomer. The solution is alkalized to pH 10 with a concentrated sodium hydroxide solution, then the solution is extracted twice with 120 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water and then dried with Na 2 SO 4 . After removal of the methylene chloride by distillation, a pale yellow oily precipitate enriched with the dextrorotatory isomer is obtained.
Vekt: 16,50 g. Utbytte i vekt%: 55%. Weight: 16.50 g. Yield in weight%: 55%.
[a] = + 14,7° (c = 6, etanol) - optisk renhet = 89 % [a] = + 14.7° (c = 6, ethanol) - optical purity = 89%
b) Omdannelse til salt ved hjelp av D-(-)- vinsyre b) Conversion to salt using D-(-)-tartaric acid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 punkt b) følges The procedure described in example 1 point b) is followed
deretter ved anvendelse av 12,6 g (33,7 mmol) av det tidligere produkt og 5,05 g (33,7 mmol) D-(-)-vinsyre i 110 ml vannfri etanol. Det krystalliserte produkt filtreres fra og tørkes. then using 12.6 g (33.7 mmol) of the previous product and 5.05 g (33.7 mmol) of D-(-)-tartaric acid in 110 ml of anhydrous ethanol. The crystallized product is filtered off and dried.
Vekt: 13,8 g. Utbytte i vekt%: 78%. Weight: 13.8 g. Yield in weight%: 78%.
sm.p. = 143-145 °C [a]25 = + 13,8° (c = 5, HC1 N) sm.p. = 143-145 °C [a]25 = + 13.8° (c = 5, HC1 N)
Produktet rekrystalliseres i 65 ml etanol under tilbakeløpskjøling. Etter langsom avkjøling til 20 °C under omrøring, filtreres krystallene fra og tørkes i vakuum inntil en konstant vekst oppnås. The product is recrystallized in 65 ml of ethanol under reflux cooling. After slow cooling to 20 °C with stirring, the crystals are filtered off and dried in vacuum until a constant growth is achieved.
Vekt: 12,4 g. Utbytte i vekt%: 90 % Weight: 12.4 g. Yield in % by weight: 90%
sm.p.=147 °C [a]<25>= + 13,8° (c=5, HC1 N) m.p.=147 °C [a]<25>= + 13.8° (c=5, HC1 N)
D D
En prøve av produktet behandles i et alkalisk medium og ekstraheres med metylenklorid. Det blekgule, oljeaktige bunnfall erholdt etter inndamping har en optisk rotasjon [a]Dpå +16.6 ° ved en konsentrasjon på 6 % (vekt/volum) i etanol. Denne beregnede verdi betraktes å være karakteristisk for den optiske renhet av den høyredreiende isomer som er målet for den foreliggende oppfinnelse. A sample of the product is treated in an alkaline medium and extracted with methylene chloride. The pale yellow, oily precipitate obtained after evaporation has an optical rotation [a]D of +16.6 ° at a concentration of 6% (w/v) in ethanol. This calculated value is considered to be characteristic of the optical purity of the dextrorotatory isomer which is the target of the present invention.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8902177A FR2643369B1 (en) | 1989-02-20 | 1989-02-20 | LA (+) 1 - ((3,4,5-TRIMETHOXY) BENZYLOXYMETHYL) -1-PHENYL-N, N-DIMETHYL-N-PROPYLAMINE, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS APPLICATION IN THERAPEUTICS |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892410D0 NO892410D0 (en) | 1989-06-12 |
| NO892410L NO892410L (en) | 1990-08-21 |
| NO172339B true NO172339B (en) | 1993-03-29 |
| NO172339C NO172339C (en) | 1993-07-07 |
Family
ID=9378940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892410A NO172339C (en) | 1989-02-20 | 1989-06-12 | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE (+) 1 - ((3,4,5-TRIMETOXY) BENZYLOXYMETHYL) -1-PHENYL-N, N-DIMETHYL-N-PROPYLAMINE |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0384088B1 (en) |
| JP (1) | JP2525244B2 (en) |
| KR (1) | KR0146340B1 (en) |
| AT (1) | ATE87609T1 (en) |
| AU (1) | AU614851B2 (en) |
| CA (1) | CA1331994C (en) |
| DE (1) | DE68905799T2 (en) |
| DK (1) | DK170972B1 (en) |
| ES (1) | ES2054050T3 (en) |
| FI (1) | FI94860C (en) |
| FR (1) | FR2643369B1 (en) |
| HK (1) | HK73496A (en) |
| IE (1) | IE62817B1 (en) |
| IS (1) | IS3478A7 (en) |
| NO (1) | NO172339C (en) |
| NZ (1) | NZ229558A (en) |
| PT (1) | PT90927B (en) |
| ZA (1) | ZA894580B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5389686A (en) * | 1989-02-20 | 1995-02-14 | Jouveinal Sa | Analgesic properties of fedotozine |
| ES2171191T3 (en) * | 1994-08-22 | 2002-09-01 | Mitsubishi Pharma Corp | COMPOSITE OF BENZENE AND MEDICINAL USE OF THE SAME. |
| EP1110549A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-27 | Warner-Lambert Company | Use of trimebutine for treating pain |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2460919A1 (en) * | 1979-07-11 | 1981-01-30 | Prod Synthese Ste Indle | AMINO-ETHERS OXIDES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
-
1989
- 1989-02-20 FR FR8902177A patent/FR2643369B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-12 NO NO892410A patent/NO172339C/en unknown
- 1989-06-13 EP EP89401642A patent/EP0384088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-13 ES ES89401642T patent/ES2054050T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-13 AT AT89401642T patent/ATE87609T1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 IE IE190789A patent/IE62817B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 DE DE89401642T patent/DE68905799T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-14 FI FI892911A patent/FI94860C/en active IP Right Grant
- 1989-06-14 CA CA000602762A patent/CA1331994C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-14 NZ NZ229558A patent/NZ229558A/en unknown
- 1989-06-14 IS IS3478A patent/IS3478A7/en unknown
- 1989-06-15 ZA ZA894580A patent/ZA894580B/en unknown
- 1989-06-16 DK DK298889A patent/DK170972B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-21 PT PT90927A patent/PT90927B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-21 AU AU36641/89A patent/AU614851B2/en not_active Ceased
- 1989-06-27 KR KR1019890008856A patent/KR0146340B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 JP JP1167168A patent/JP2525244B2/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-25 HK HK73496A patent/HK73496A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO892410L (en) | 1990-08-21 |
| EP0384088A1 (en) | 1990-08-29 |
| FI892911A (en) | 1990-08-21 |
| IE891907L (en) | 1990-08-20 |
| JP2525244B2 (en) | 1996-08-14 |
| ATE87609T1 (en) | 1993-04-15 |
| DK298889D0 (en) | 1989-06-16 |
| FI94860B (en) | 1995-07-31 |
| DE68905799T2 (en) | 1993-10-14 |
| KR0146340B1 (en) | 1998-08-17 |
| KR900012884A (en) | 1990-09-03 |
| IS3478A7 (en) | 1990-06-18 |
| FR2643369A1 (en) | 1990-08-24 |
| HK73496A (en) | 1996-05-03 |
| JPH02264749A (en) | 1990-10-29 |
| AU3664189A (en) | 1990-08-30 |
| FI892911A0 (en) | 1989-06-14 |
| FR2643369B1 (en) | 1991-07-05 |
| DK298889A (en) | 1990-08-21 |
| PT90927A (en) | 1990-08-31 |
| NZ229558A (en) | 1991-01-29 |
| ZA894580B (en) | 1991-02-27 |
| AU614851B2 (en) | 1991-09-12 |
| PT90927B (en) | 1995-05-04 |
| IE62817B1 (en) | 1995-03-08 |
| ES2054050T3 (en) | 1994-08-01 |
| NO892410D0 (en) | 1989-06-12 |
| DE68905799D1 (en) | 1993-05-06 |
| FI94860C (en) | 1995-11-10 |
| DK170972B1 (en) | 1996-04-09 |
| EP0384088B1 (en) | 1993-03-31 |
| CA1331994C (en) | 1994-09-13 |
| NO172339C (en) | 1993-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5245080A (en) | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| FI77018C (en) | ANALOGIFICATION OF THE ANTIDEPRESSIVE ACTIVATED (-) - ENANTIERS OF N-METHYL-N- / 3- (2-METHYLPHENOXY) -3-PHENYLPROPYL / AMINE OCH DESS PHARMACEUTICAL PRODUCT OF SALT. | |
| Clarke et al. | Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs | |
| IL90465A (en) | (S)-citalopram, its preparation, intermediates for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| PL151642B1 (en) | Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines | |
| JPS6049192B2 (en) | New substituted benzamides, their production methods, and psychotropic drugs containing them as active ingredients | |
| DK162629B (en) | 2-SUBSTITUTED 1-ARALKYL IMIDAZOLES AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE, USE THEREOF FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL AGENTS AND PROCEDURES FOR PREPARING IT | |
| FR2460919A1 (en) | AMINO-ETHERS OXIDES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| PL135699B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzamide | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| CS226183B2 (en) | Method of preparing n-ethyl-2-(2,6-dialkoxybenzamidomethyl)-pyrrolidine derivatives | |
| NO172339B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE (+) 1 - ((3,4,5-TRIMETOXY) BENZYLOXYMETHYL) -1-PHENYL-N, N-DIMETHYL-N-PROPYLAMINE | |
| US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
| PT92761B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZENE DERIVATIVES, ACTIVES ON THE IMMUNE SYSTEM | |
| FR2753970A1 (en) | N- (BENZOTHIAZOL-2-YL) PIPERIDINE-1-ETHANAMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| FI61182B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT AKTIVA BUTYLAMINDERIVAT | |
| US4924008A (en) | Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents | |
| KR910003711B1 (en) | Process for preparing 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted phenyl-n-benzylpropylamines | |
| PL103784B1 (en) | METHOD OF MAKING A NEW DERIVATIVE OF PHENYLPYRIDYLAMINE | |
| US4021560A (en) | 2-[(Dimethylamino)(3-pyridyl)methyl]cyclohexanol and related compounds | |
| RU2032663C1 (en) | 4-(3-)ethyl-(3-propylosulfinyl)-propyl) -amino-2-hydroxypropoxy)benzonitrile as stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts and method for their production | |
| US4271161A (en) | Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy | |
| JPS59112949A (en) | Novel l-threo-adrenalic acid | |
| US20240254087A1 (en) | Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders | |
| KR800001009B1 (en) | Process for the preparation of aryloxy phenyl-propylamines |