KR800001009B1 - Process for the preparation of aryloxy phenyl-propylamines - Google Patents
Process for the preparation of aryloxy phenyl-propylaminesInfo
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Abstract
Description
본 발명은 항정신약물, 특히 항울제로 유효한 다음 구조식(I)의 3-아티옥시-3-페닐프로필아민류 및 이의 산부가염 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to 3-artyoxy-3-phenylpropylamines of the following formula (I) and acid addition salts thereof which are effective as antipsychotics, in particular antidepressants.
상기 구조식에서 R2는 각각 수소 또는 메틸이고,R 2 in the structural formula is each hydrogen or methyl,
R3및 R4는 할로, 트리플루오로메틸, 탄소수 2 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 탄소수 3 내지 4의 알케닐이고,R 3 and R 4 are halo, trifluoromethyl, alkyl of 2 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms or alkenyl of 3 to 4 carbon atoms,
n 및 m은 0, 1 또는 2이다.n and m are 0, 1 or 2.
단 R2가 둘다 수소일 경우 n 및 m은 0이 아니다.Provided that when both R 2 are hydrogen n and m are not zero.
미국특허 제3,106,564호에는 3급 2-페녹시-2-페닐에틸 아민류에 대해 기술되어 있다. 이 화합물은 중추신경계에 작용하는 유용한 약학제제로서 호흡에 별 지장을 주지 않고서도 흥분제로 유용하게 사용된다. 또 이 화합물은 항 히스타민제 및 클린 억제제로 고도의 활성을 가진다. 몇가지 3급 3-페녹시-3-페닐프로필아민류 및 4급 암모늄 화합물은 일본 약학회지, 93, 508-519, 1144-53, 1154-61(1(1973)에 기술되어 있다. 이 화합물은 산동제이다. 그러나 2급 및 3급 3-아릴옥시-3-페닐프로필-아민에 대해서는 아직까지 알려져 있지 않다.U.S. Patent No. 3,106,564 describes tertiary 2-phenoxy-2-phenylethyl amines. This compound is a useful pharmaceutical agent that acts on the central nervous system and is useful as a stimulant without disturbing breathing. The compound also has a high activity as an antihistamine and a clean inhibitor. Some tertiary 3-phenoxy-3-phenylpropylamines and quaternary ammonium compounds are described in Japanese Pharmaceutical Journal, 93, 508-519, 1144-53, 1154-61 (1 (1973)). But secondary and tertiary 3-aryloxy-3-phenylpropyl-amines are not yet known.
본 발명에 따라 다음 구조식(II)의 N, N-디메틸 3-페닐-3-할로-프로필아민을 구조식(III)의 페놀과 반응시켜 구조식(I) 화합물 및 이의 산부가염을 제조한다.According to the present invention, N, N-dimethyl 3-phenyl-3-halo-propylamine of the following formula (II) is reacted with a phenol of the formula (III) to prepare a compound of formula (I) and acid addition salts thereof.
여기에서 R3, R4, m 및 n은 상기에서 정의된 바와같다.Wherein R 3 , R 4 , m and n are as defined above.
본 발명에 따라 얻어지는 화합물의 예를들면 다음과 같다.Examples of the compound obtained according to the present invention are as follows.
N, N-디메틸-3-(3′,4′-디메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민-하이드록시벤조에이트N, N-dimethyl-3- (3 ′, 4′-dimethoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine-hydroxybenzoate
N, N-디메틸-3-(m-아니실옥시)-3-페닐-1-메틸프로필아민 말리에이트N, N-dimethyl-3- (m-anisyloxy) -3-phenyl-1-methylpropylamine maleate
N, N-디메틸 3-(2′,4′-디플루오로페녹시)-3-페닐프로필아민 2,4-디니트로벤조에이트N, N-dimethyl 3- (2 ', 4'-difluorophenoxy) -3-phenylpropylamine 2,4-dinitrobenzoate
N, N-디메틸 3-(2′-에틸-4′-플로오로페녹시)-3-페닐 프로필아민 석시네이트N, N-dimethyl 3- (2'-ethyl-4'-fluorophenoxy) -3-phenyl propylamine succinate
N, N-디메틸 3-(0-이소프로폭시페녹시)-3-페닐프로필아민 페닐아세테이트N, N-dimethyl 3- (0-isopropoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine phenylacetate
N, N-디메틸 3-(0-브로모페녹시)-3-페닐프로필아민-페닐프로피오네이트N, N-dimethyl 3- (0-bromophenoxy) -3-phenylpropylamine-phenylpropionate
상기 구조식의 아민 염기류와 무독성 산류와 반응시켜 얻어진 약학적으로 무독한 염류도 본 발명의 범위내에 속한다. 이러한 산부가염류는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트가 있다.Pharmaceutically nontoxic salts obtained by reacting amine bases of the structural formula with nontoxic acids are also within the scope of the present invention. These acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. Obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids. Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and iodide. Id, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suverate , Sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, meth Oxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesul Nate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1- Sulfonate, naphthalene-2-sulfonate or mandelate.
본 발명 화합물의 유기염기 형태는 고비점 오일상이나 이의 산부가염류는 백색 결정성 고체이다. 이들 화합물은 여러방법으로 얻을 수 있다. 특히 유용한 구조식(I) 화합물(R1이 모두 메틸인 경우)의 제조방법은 만니히(Mannich) 반응에 의해 얻어진 β-디메틸아미노프로피온을 환원시켜 N, N-디메틸 3-페닐-3-하이드록시프로필아민을 수득하는 방법이다. 하이드록실 그룹을 염소와 같은 할로겐으로 치환시켜 상응하는 N, N-디메틸-3-페닐-3-클로로프로필아민을 얻는다. 이 클로로화합물을 0-메톡시페놀(구이아클)과 같은 적합히 치환시킨 페놀과 반응시켜 R1이 메틸인 구조식(I) 화합물을 얻는다.The organic base form of the compound of the present invention is a high boiling oil phase, but acid addition salts thereof are white crystalline solids. These compounds can be obtained by various methods. Particularly useful methods for the preparation of compounds of formula (I) (wherein R 1 are all methyl) are N, N-dimethyl 3-phenyl-3-hydroxy by reducing β-dimethylaminopropion obtained by the Mannich reaction. It is a method of obtaining propylamine. Substituting the hydroxyl group with a halogen such as chlorine gives the corresponding N, N-dimethyl-3-phenyl-3-chloropropylamine. This chloro compound is reacted with a suitably substituted phenol such as 0-methoxyphenol (guiacle) to obtain a compound of formula (I) wherein R 1 is methyl.
질소원자의 α위치 탄소원자에 부착된 R2그룹이 메틸인 화합물은 페닐 2′-프로페닐 케톤과 디메틸아민을 반응시켜 얻을 수 있다[참조 : J. Am. Chem. Soc. 75, 4460(1953)]. 생성된 3-디메틸아미노로부티로 피논을 환원시켜 N, N-디메틸 3-하이드록시-1-메틸-3-페닐 프로필아민을 얻는다. 하이드록실그룹을 염소로 치환시킨 다음 이 클로로화합물을 적합하게 치환된 페놀의 나트륨 염과 반응시켜 프로필아민에 α 메틸그룹을 갖는 본 발명의 N, N-디메틸유도체를 얻는다.Compounds in which the R 2 group attached to the α-position carbon atom of the nitrogen atom is methyl can be obtained by reacting phenyl 2′-propenyl ketone with dimethylamine [J. Am. Chem. Soc. 75, 4460 (1953). The pinone is reduced with the resulting 3-dimethylaminorobutyne to give N, N-dimethyl 3-hydroxy-1-methyl-3-phenyl propylamine. The hydroxyl group is substituted with chlorine and then the chloro compound is reacted with the sodium salt of a suitably substituted phenol to obtain the N, N-dimethyl derivative of the present invention having α methyl group in propylamine.
α 또는 β 탄소중 어느 하나에 부착된 R2그룹이 메틸인 화합물들은 두 개의 부제탄소원자, 즉 R2메틸을 갖는 탄소원자와 페녹시 및 페닐그룹을 갖는 γ-탄소원자 두 개를 갖는다. 따라서 이러한 화합물은 4개의 투공이성체, 즉 용해성이 낮은 α-dl형과 용해성이 높은 β-dl형의 두 개의 라세메이트로 존재한다. 각 라세메이트는 기지의 방법, 특히 광학적으로 활성인 산류와 염류를 형성시킨후 이 염류는 결정화에 의해 분리시킴으로서 각각 d 및 l 이성체로 단리시킬 수 있다.Compounds in which the R 2 group attached to either α or β carbon is methyl have two sub-carbon atoms, that is, a carbon atom having R 2 methyl and two γ-carbon atoms having phenoxy and phenyl groups. Therefore, these compounds exist as two racemates of four porous isomers, α-dl type with low solubility and β-dl type with high solubility. Each racemate can be isolated into d and l isomers, respectively, by forming salts with known methods, in particular optically active acids, and then separating the salts by crystallization.
다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한 것이다.The following examples specifically illustrate the present invention.
[실시예 1]Example 1
N, N-디메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민N, N-dimethyl-3- (p-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine
약 600g의 β-디메틸아미노프로피오페논 하이드로클로라이드를 1.5N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 상응하는 유리염기로 전환시킨다. 이 유리염기를 에테르에 취해 에테르층을 분리시키고 건조시킨다음 에테르를 진공으로 제거한다.About 600 g of β-dimethylaminopropiophenone hydrochloride is reacted with 1.5N sodium hydroxide solution to convert to the corresponding freebase. This free base is taken up in ether, the ether layer is separated, dried and the ether is removed in vacuo.
β-디메틸아미노프로피오페논을 함유하는 잔류오일을 2l의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 얻어진 용액을 4l의 테르라하이드로푸란에서의 4몰디보란 용액에 교반하면서 적가한다. 이 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다음 1l의 테트라하이드로 푸란에서의 디보란 용액을 더 가하고 이 반응혼합물을 다시 실온에서 밤새 교반시킨다. 다음에 2l의 염산용액을 가해 과량으로 존재하는 디보란을 분해시킨다. 테트라하이드로푸란을 증발 제거하고 이 산성용액을 1l의 벤젠으로 두 번 추출하고 이 벤젠 추출액을 경사하여 버린다. 이 산성용액을 과량의 5N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든후 이 염기성 용매를 2l의 벤젠으로 세 번 추출한다. 이 벤젠 추출물을 분리하고 합해 염화나트륨 포화용액으로 씻고 건조시킨다. 용매를 진공으로 증발시켜 442g의 N, N-디메틸-3-페닐-3-하이드록시프로필아민을 얻는다.The residual oil containing β-dimethylaminopropiophenone is dissolved in 2 l of tetrahydrofuran and the resulting solution is added dropwise with stirring to a 4 mole diborane solution in 4 l of terahydrofuran. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature, then 1 additional diborane solution in tetrahydrofuran is added and the reaction mixture is stirred again at room temperature overnight. 2 l of hydrochloric acid is then added to decompose the diborane present in excess. Tetrahydrofuran is evaporated off, the acidic solution is extracted twice with 1 l of benzene and the benzene extract is decanted. The acidic solution is made basic with an excess of 5N sodium hydroxide solution, and the basic solvent is extracted three times with 2 l of benzene. The benzene extract is separated, combined, washed with saturated sodium chloride solution and dried. The solvent is evaporated in vacuo to give 442 g of N, N-dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine.
5l의 클로로포름에 442g의 N, N-디메틸-3-페닐-3-하이드록시프로필아민을 함유하는 용액을 무수염화수소 가스로 포화시킨다. 400ml의 티오닐클로라이드를 이 클로로포름 용액에 환류가 유지되도록 적당한 속도로 가한다. 이 용액을 5시간 더 환류시킨다음 클로로포름과 다른 휘발성분을 진공증발시켜 얻어진 N, N-디메틸 3-페닐 3-클로로프로필아민 하이드로클로라이드를 여과하여 모으고 박을 1,500ml의 아세톤으로 두 번 씻는다.A solution containing 442 g of N, N-dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine in 5 l of chloroform is saturated with anhydrous hydrogen chloride gas. 400 ml of thionylchloride is added to this chloroform solution at an appropriate rate to maintain reflux. The solution was refluxed for another 5 hours, and then N, N-dimethyl 3-phenyl 3-chloropropylamine hydrochloride obtained by vacuum evaporation of chloroform and other volatile components was collected by filtration, and the foil was washed twice with 1,500 ml of acetone.
세척된 결정은 약 500g이고 181내지 183℃에서 용해한다(분해). 표준결정화법에 따라 아세톤 세척액에서 화합물 30g을 더 얻는다. 이 화합물의 구조는 NMR 및 적정법에 의해 확인되었다.The washed crystals are about 500 g and dissolve at 181 to 183 ° C. (decompose). According to the standard crystallization method, 30 g of the compound is further obtained from the acetone washing solution. The structure of this compound was confirmed by NMR and titration.
50g의 p-트리플루오로메틸페놀, 12g의 고상수산화나트륨 및 400ml의 메탄올의 용액을 자석교반기, 콘텐사 및 건조관이 장치된 1L의 환저 플라크스에 넣는다. 이 반응혼합물을 수산화나트륨이 용해될때까지 교반시킨다음 29,8g의 N, N-디메틸-3-페닐-3-클로로프로필아민 하이드로클로라이드를 가한다. 얻어진 반응 혼합물을 약 5일간 환류시킨후 냉각시킨다. 메탄올을 증발시켜 제기시키고 잔류물을 에테르 및 5N수산화 나트륨용액혼합물로 처리하고 에테르층을 분리시킨다음 5N수산화 나트륨용액으로 두 번 물로 세 번 씻는다. 이 에테르 층을 탈수시킨다음 에테르를 진공하에 증발, 제거하여 N, N-디메틸 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민을 얻는다.A solution of 50 g of p-trifluoromethylphenol, 12 g of solid sodium hydroxide, and 400 ml of methanol is placed in 1 L of round bottom plaques equipped with a magnetic stirrer, a content yarn and a drying tube. The reaction mixture is stirred until the sodium hydroxide is dissolved and 29,8 g of N, N-dimethyl-3-phenyl-3-chloropropylamine hydrochloride are added. The reaction mixture obtained is refluxed for about 5 days and then cooled. Methanol is evaporated to raise and the residue is treated with ether and 5N sodium hydroxide solution mixture, the ether layer is separated and washed twice with water twice with 5N sodium hydroxide solution. The ether layer is dehydrated and the ether is evaporated and removed in vacuo to afford N, N-dimethyl 3- (p-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine.
이 유리염기는 에틸아세테이트에 32g의 아민을 용해하고 여기에 에틸아세테이트에 9g의 옥살산을 녹인 용액을 가하여 상응하는 옥살레이트 염으로 전환시킨다. 에틸아세테이트로 재결정시켜서 N, N-디메틸-3-p-트리플루오로 메틸페녹시-3-페닐프로필아민 옥살레이트를 얻는다. 융점 : 177 내지 119℃(분해)This free base is converted into the corresponding oxalate salt by dissolving 32 g of amine in ethyl acetate and adding a solution of 9 g of oxalic acid in ethyl acetate. Recrystallization with ethyl acetate gives N, N-dimethyl-3-p-trifluoro methylphenoxy-3-phenylpropylamine oxalate. Melting Point: 177 to 119 ° C (Decomposition)
원소분석Elemental analysis
계산치 : C,58.11, H,3.36, N,3.39, F,13.79Calculated Value: C, 58.11, H, 3.36, N, 3.39, F, 13.79
실측치 : C,58.19, H,3.49, N,3.59, F,13.85Found: C, 58.19, H, 3.49, N, 3.59, F, 13.85
다음의 N, N-디메틸 3-치환된 페녹시-3-페닐프로필아민류는 상기 방법에 따라 얻는다.The following N, N-dimethyl 3-substituted phenoxy-3-phenylpropylamines are obtained according to the above method.
N, N-디메틸-3-(0-클로로페녹시)-3-페닐프로필 아민 말리에이트, 융점 88 내지 90℃(에틸아세테이트-사이클로헥산 용매 혼합물)N, N-dimethyl-3- (0-chlorophenoxy) -3-phenylpropyl amine maleate, melting point 88-90 ° C. (ethylacetate-cyclohexane solvent mixture)
원소분석 : 계산치 : C,62.14, H,5.96, N,3.45, Cl,8.73Elemental Analysis: Calculation: C, 62.14, H, 5.96, N, 3.45, Cl, 8.73
실측치 : C,61.94, H,5.67, N,3.68, Cl,8.92Found: C, 61.94, H, 5.67, N, 3.68, Cl, 8.92
N, N-디메틸 3-(0-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐 프로필아민 P-톨루엔-설포네이트 융점 : 134 내지 136℃(에틸아세테이트)N, N-dimethyl 3- (0-trifluoromethylphenoxy) -3-phenyl propylamine P-toluene-sulfonate Melting point: 134-136 degreeC (ethyl acetate)
원소분석 : 계산치 : C,60.59, H,5.70, N,2.83, F,11.50 S,6.47Elemental analysis: Calculated value: C, 60.59, H, 5.70, N, 2.83, F, 11.50 S, 6.47
실측치 : C,60.36, H,5.52, N,3.12, F,11.80 S,6.66Found: C, 60.36, H, 5.52, N, 3.12, F, 11.80 S, 6.66
N, N-디메틸 3-페닐-3-(m-메톡시페녹시)프로필 아민 옥살레이트, 융점 125 내지 128℃N, N-dimethyl 3-phenyl-3- (m-methoxyphenoxy) propyl amine oxalate, melting point 125-128 ° C.
원소분석 : 계산치 : C,63.99, H,6.91, N,3.73Elemental Analysis: Calculation: C, 63.99, H, 6.91, N, 3.73
실측치 : C,63.93, H,6.90, N,3.59Found: C, 63.93, H, 6.90, N, 3.59
N, N-디메틸 3-페닐-3-(0-알릴페녹시)프로필아민 옥살레이트, 융점 159 내지 161℃N, N-dimethyl 3-phenyl-3- (0-allylphenoxy) propylamine oxalate, melting point 159 to 161 ° C
원소분석 : 계산치 : C,68.55, H,7.05, N,3.63Elemental Analysis: Calculation: C, 68.55, H, 7.05, N, 3.63
실측치 : C,68.67, H,7.15, N,3.83Found: C, 68.67, H, 7.15, N, 3.83
N N-디메틸 3-(3-페닐-(P-클로로페녹시)프로필아민 옥살레이트, 융점 139 내지 141℃N N-dimethyl 3- (3-phenyl- (P-chlorophenoxy) propylamine oxalate, melting point 139 to 141 ° C
원소분석 : 계산치 : C,60.08, H,5.84, N,3.69, Cl,9.33Elemental Analysis: Calculation: C, 60.08, H, 5.84, N, 3.69, Cl, 9.33
실측치 : C,60.34, H,5.95, N,3.88, Cl,9.61Found: C, 60.34, H, 5.95, N, 3.88, Cl, 9.61
N, N-디메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필 아민 말리에이트, 융점 98 내지 103℃N, N-dimethyl 3- (0-methoxyphenoxy) -3-phenylpropyl amine maleate, melting point 98-103 캜
원소분석 : 계산치 : C,65.82 H,6.78, N,3.49Elemental Analysis: Calculation: C, 65.82 H, 6.78, N, 3.49
실측치 : C,65.83, H,6.52, N,3.63Found: C, 65.83, H, 6.52, N, 3.63
N, N-디메틸 3-(P-메톡시페녹시)-3-페닐프로필 아민 말리에이트, 융점 101 내지 104℃N, N-dimethyl 3- (P-methoxyphenoxy) -3-phenylpropyl amine maleate, melting point 101-104 ° C
원소분석 : 계산치 : C,65.82, H,6.78, N,3.49Elemental Analysis: Calculation: C, 65.82, H, 6.78, N, 3.49
실측치 : C,65.96, H,6.50, N,3.68Found: C, 65.96, H, 6.50, N, 3.68
N, N-디메틸 3-(0-브로모페녹시)-3-페닐프로필 아민 옥살레이트, 융점 144 내지 146℃N, N-dimethyl 3- (0-bromophenoxy) -3-phenylpropyl amine oxalate, melting point 144-146 ° C
원소분석 : 계산치 : C,53.79, H,5.23, N,3.30, Br,18.85Elemental Analysis: Calculation: C, 53.79, H, 5.23, N, 3.30, Br, 18.85
실측치 : C,53.84, H,5.52, N,3.38, Br,18.86Found: C, 53.84, H, 5.52, N, 3.38, Br, 18.86
N, N-디메틸 3-페닐-3-(m-트리플루오로메틸페녹시)프로필아민 옥살레이트, 융점 163 내지 165℃N, N-dimethyl 3-phenyl-3- (m-trifluoromethylphenoxy) propylamine oxalate, melting point 163 to 165 ° C
원소분석 : 계산치 : C,58.11, H,5.36, N,3.39, F,13.79Elemental Analysis: Calculation: C, 58.11, H, 5.36, N, 3.39, F, 13.79
실측치 : C,57.89, H,5.26, N,3.41, F,13.69Found: C, 57.89, H, 5.26, N, 3.41, F, 13.69
N, N-디메틸 3-페닐-3-(0-t-부틸페녹시)-프로필 아민 옥살레이트, 융점 146 내지 149℃N, N-dimethyl 3-phenyl-3- (0-t-butylphenoxy) -propyl amine oxalate, melting point 146-149 ° C.
원소분석 : 계산치 : C,68.88, H,7.78, N,3.49Elemental Analysis: Calculation: C, 68.88, H, 7.78, N, 3.49
실측치 : C,68.56, H,8.04, N,3.69Found: C, 68.56, H, 8.04, N, 3.69
N, N-디메틸 3(0-에틸페녹시)-3-페닐프로필 아민 옥살레이트, 융점 152 내지 154℃N, N-dimethyl 3 (0-ethylphenoxy) -3-phenylpropyl amine oxalate, melting point 152-154 캜
원소분석 : 계산치 : C,67.54, H,7.29, N,3.75Elemental Analysis: Calculation: C, 67.54, H, 7.29, N, 3.75
실측치 : C,67.33, H,7.05, N,3.98Found: C, 67.33, H, 7.05, N, 3.98
N, N-디메틸 3-(0-이소프로폭시페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트, 융점 139 내지 142℃N, N-dimethyl 3- (0-isopropoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine oxalate, melting point 139 to 142 ° C
원소분석 : 계산치 : C,68.20, H,7.54, N,3.61Elemental Analysis: Calculation: C, 68.20, H, 7.54, N, 3.61
실측치 : C,68.50, H,7.82, N,3.85Found: C, 68.50, H, 7.82, N, 3.85
N, N-디메틸 3-(P-플루오로페녹시)-3-페닐프로필아민 말리에이트, 융점 103 내지 108℃N, N-dimethyl 3- (P-fluorophenoxy) -3-phenylpropylamine maleate, melting point 103 to 108 ° C
원소분석 : 계산치 : C,64.77, H,6.21, N,3.60Elemental Analysis: Calculation: C, 64.77, H, 6.21, N, 3.60
실측치 : C,64.79, H,6.50, N,3.82Found: C, 64.79, H, 6.50, N, 3.82
N, N-디메틸 3(-클로로페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트, 융점 150 내지 152℃(이소프로판올)N, N-dimethyl 3 (-chlorophenoxy) -3-phenylpropylamine oxalate, melting point 150-152 degreeC (isopropanol)
원소분석 : 계산치 : C,60.08, H,5.87, N,3.69, Cl,9.33Elemental Analysis: Calculation: C, 60.08, H, 5.87, N, 3.69, Cl, 9.33
실측치 : C,59.90, H,6.08, N,3.42, Cl,9.60Found: C, 59.90, H, 6.08, N, 3.42, Cl, 9.60
N, N,-디메틸 3-(0-플루오로페녹시)-3-페닐프로필아민 하이드로클로라이드, 융점 166 내지 168℃(아세톤-사이클로헥산)N, N, -dimethyl 3- (0-fluorophenoxy) -3-phenylpropylamine hydrochloride, melting point 166-168 ° C. (acetone-cyclohexane)
원소분석 : 계산치 : C,65.91, H,6.83, N,4.52, Cl,11.99, F,6.13Elemental analysis: Calculated value: C, 65.91, H, 6.83, N, 4.52, Cl, 11.99, F, 6.13
실측치 : C,65.78, H,6.82, N,4.78, Cl,11.70, F,5.99Found: C, 65.78, H, 6.82, N, 4.78, Cl, 11.70, F, 5.99
α-dl-N, N-디메틸-3-페녹시-3-페닐-1-메틸프로필아민 옥살레이트, 융점 113 내지 116℃α-dl-N, N-dimethyl-3-phenoxy-3-phenyl-1-methylpropylamine oxalate, melting point 113 to 116 ° C
원소분선 : 계산치 : C,66.84, H,7.01, N,3.90Elemental Segment: Calculation: C, 66.84, H, 7.01, N, 3.90
실측치 : C,67.03, H,7.20, N,4.13Found: C, 67.03, H, 7.20, N, 4.13
N, N-디메틸 3-페녹시-3-페닐-2-메틸프로필아민 옥살레이트, 융점 130 내지 134℃N, N-dimethyl 3-phenoxy-3-phenyl-2-methylpropylamine oxalate, melting point 130-134 ° C
원소분석 : 계산치 : C,66.89, H,7.01, N,3.90Elemental Analysis: Calculation: C, 66.89, H, 7.01, N, 3.90
실측치 : C,66.59, H,7.08, N,3.96Found: C, 66.59, H, 7.08, N, 3.96
N, N-디메틸 3(0-에톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트, 융점 101 내지 104℃N, N-dimethyl 3 (0-ethoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine oxalate, melting point 101-104 캜
원소분석 : 계산치 : C,64.77, H,6.99, N,3.60Elemental Analysis: Calculation: C, 64.77, H, 6.99, N, 3.60
실측치 : C,65.05, H,7.00, N,3.88Found: C, 65.05, H, 7.00, N, 3.88
β-dl-N, N-디메틸-3-페녹시-3-페닐-1-메틸프로필아민 옥살레이트, 융점 131 내지 133℃β-dl-N, N-dimethyl-3-phenoxy-3-phenyl-1-methylpropylamine oxalate, melting point 131 to 133 ° C
원소분석 : 계산치 : C,66.89, H,7.01, N,3.90Elemental Analysis: Calculation: C, 66.89, H, 7.01, N, 3.90
실측치 : C,66.64, H,7.00, N,3.77Found: C, 66.64, H, 7.00, N, 3.77
[실시예 2]Example 2
염류의 제조Preparation of Salts
실시예 1에 따라 얻은 하이드로클로라이드, 말리에이트 및 옥살레이트 외의 다른 유리염기의 염류는 유리염기를 에테르에 용해시키고 적합한 무독성 산 1당량을 에테르에 가하여 얻는다. 얻어진 염류, 예를들면 아세테이트와 벤조에이트 염류는 에테르에 불용성이므로 여과에 의해 분리시킬 수 있다. 또 하나의 방법으로 아민염기를 에탄올에 용해시키고 1당량의 산을 에탄올성 용액으로 가해얻는 방법이다. 이 경우 얻어진 염류는 반응혼합물중에 용해하므로 용매를 진공하에 증발시켜 분리한다. 상기방법에 따라 얻을 수 있는 염류로는 설페이트, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 메탄설포네이트, 석시네이트, 타트레이트, 시트레이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔 설포네이트가 있다.Salts of free bases other than hydrochloride, maleate and oxalate obtained according to example 1 are obtained by dissolving the free base in ether and adding 1 equivalent of a suitable non-toxic acid to the ether. The obtained salts, such as acetate and benzoate salts, are insoluble in ether and can be separated by filtration. Another method is to dissolve the amine base in ethanol and add 1 equivalent of acid to the ethanol solution. The salts obtained in this case are dissolved in the reaction mixture and the solvent is separated by evaporation under vacuum. Salts obtainable according to the above methods include sulfate, hydrobromide, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, methanesulfonate, succinate, tartrate, citrate, benzoate and p-toluene sulfonate. have.
본 발명에 따라 얻어진 화합물의 항정신약물 활성에서 나타난 바와같이 생리적으로 활성인 여러 가지 모노아민류의 흡수를 저해함을 알 수 있다. 이러한 저해현상은 쥐내에서 얻은, 신경근연접세포로, 모노아민흡수량을 측정하기 위한 방사성 화합물의 시험관내 실험 및 여러 가지 방법의 생체내 실험에서 나타났다. 본 발명에 따라 얻어진 화합물들에 의해서 흡수가 저해되는 생리적으로 활성인 모노아민류중 세로토닌, 노르에피네프린 및 토파민(3,4-디하이드록시페닐에틸아민)이 있다. 본 발명에 따라 얻어진 모든 화합물들이 모노아민류의 흡수를 저해하지만 그들중 어떤 것들은 모노아민류의 다른 2개의 흡수를 저해하는 것보다 오히려 한 개의 흡수를 훨씬 더 저해하는 유일한 선택성을 가지고 있다.It can be seen that it inhibits the absorption of various physiologically active monoamines as shown in the antipsychotic activity of the compounds obtained according to the present invention. This inhibition was shown in rat in vitro neuron junction cells, in vitro experiments of radioactive compounds to measure monoamine uptake, and in vivo experiments of various methods. Among the physiologically active monoamines whose absorption is inhibited by the compounds obtained according to the present invention are serotonin, norepinephrine and topamine (3,4-dihydroxyphenylethylamine). All of the compounds obtained according to the present invention inhibit the absorption of monoamines but some of them have the only selectivity that inhibits one absorption much more than inhibiting the other two absorption of monoamines.
다음의 표 1은 본 발명에 따라 얻은 화합물들의 시험관내 실험으로 모노아민류 흡수의 저해를 측정한 결과를 나타낸 것이다. 표에서 컬럼 1은 3-페닐프로필아민상의 치환체이고, 컬럼 2-3은 아민류 즉 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌에 대해서 한 개의 특수아민의 흡수를 50%까지 저해하는 농도(mcg/ml)를 나타낸 것이다. 또한 각 칼럼 윗부분에는 실험에서 사용한 특수한 모노아민의 농도를 적었다.Table 1 below shows the results of measuring inhibition of monoamine uptake by in vitro experiments of the compounds obtained according to the present invention. Column 1 in the table is a substituent on 3-phenylpropylamine, column 2-3 shows the concentration (mcg / ml) that inhibits the uptake of one special amine by 50% for amines, ie norepinephrine, dopamine and serotonin. . At the top of each column, the concentrations of the specific monoamines used in the experiments were noted.
[표 1]TABLE 1
세로토닌 흡수를 억제하는데 있어서 본 발명에 따라 얻은 화합물의 생체내 효과는 세로토닌 흡수의 저해제가 4-클로로 메타암페타민을 주사하여 생긴 뇌 세로토닌의 소모를 막는다는 것을 발견한 메크 및 그의 공동연구자 [참조 : Biochem. Pharma. 20,707(1971)]의 실험을 기초로 하여 간접적으로 측정할 수 있다.The in vivo effect of the compounds obtained according to the invention in inhibiting serotonin uptake was found to be a mech and co-investigator who discovered that inhibitors of serotonin uptake prevent the brain serotonin from being injected by injection of 4-chloro metaamphetamine. . Pharma. 20,707 (1971)] may be indirectly measured.
본 발명에서는 뇌 세로토닌을 약 50% 감소시킬 수 있는 기지의 4-클로로 암페타민의 양을 쥐에 주사한다음 저해약물을 쥐 체중 kg당 15mg의 양을 복강내 주사하고 4시간후에 뇌세로토닌 농도를 측정하였다. 표 2에서 칼럼 1은 사용한 약물의 이름이고, 칼럼 2는 뇌조직 그람당 뇌 세로토닌 농도를 마이크로그람으로 나타낸 것이다. 클로로이미프라민 및 N-데스메틸이미프라민은 메크등에 의해 4-클로로메타암페타민으로 생긴 뇌 세로토닌의 소모를 억제할 수 있다는 것이 발표되었으므로 이들 약물들을 대조약물로 사용하였다.In the present invention, the rat is injected with a known amount of 4-chloro amphetamine, which can reduce the brain serotonin by about 50%, and then the concentration of the brain serotonin is measured 4 hours after the intraperitoneal injection of 15 mg / kg of rat inhibitor. It was. Column 1 in Table 2 is the name of the drug used, column 2 shows the brain serotonin concentration per gram of brain tissue in micrograms. Since chloroimipramine and N-desmethylimipramine have been reported by Mech et al. To inhibit brain serotonin consumption caused by 4-chloromethamphetamine, these drugs were used as reference drugs.
[표 2]TABLE 2
표 2에서 알 수 있는 바와같이, 옥살레이트염으로서의 N-메틸 3(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민은 4-클로로암페타민을 주사하여 생긴 세로토닌의 소모를 억제하며 세로토닌의 뇌농도는 대조 쥐의 것에서부터 약물을 하나도 투여하지 않은 것까지 뚜렷한 차이가 없었다. 상응하는 3급 및 1급 아민 유도체, 즉 N, N-디메틸 3(p-트리플루오로 메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트 및 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트는 같은 결과를 얻었다. 또한 2급 아민도 α-에틸-4-메틸-m-티타민을 투여하여 생긴 세로토닌의 소모를 억제하나 노르에피네프린의 소모는 억제하지 않았다.As can be seen from Table 2, N-methyl 3 (p-trifluoromethylphenoxy) -3-phenylpropylamine as an oxalate salt inhibits the consumption of serotonin resulting from injection of 4-chloroamphetamine and Brain concentrations did not differ significantly from those of the control rats to those without any drug. Corresponding tertiary and primary amine derivatives, namely N, N-dimethyl 3 (p-trifluoro methylphenoxy) -3-phenylpropylamine oxalate and 3- (p-trifluoromethylphenoxy) -3 -Phenylpropylamine oxalate gave the same result. Secondary amines also inhibited the consumption of serotonin resulting from the administration of α-ethyl-4-methyl-m-titamin but did not inhibit the consumption of norepinephrine.
현재 시판되고 있는 트리사이클릭 항울제는 뇌신경 다발에 의한 모노아민류의 흡수를 저해하며 그들 대부분은 노르에피네프린의 흡수를 저해하는데 더 효과가 있다. 본 발명에 따라 얻은 대부분의 화합물은 이와 유사하게 세로토닌 흡수저해보다 노르에피네프린 흡수를 보다 효과적으로 저해한다. 예외로는 전술한 p-트리플루오로메틸 유도체, 디메틸아미노, 모노메틸아미노 및 비치환 아민 유도체가 노르에피네프린 흡수저해보다는 세로토닌 흡수 저해에 보다 효과적인 점이다. 따라서 본 발명에 따라 얻은 화합물들이 분명히 항울제로 유효하지만 N-메틸 3-(p-트리플루오로메틸페닐옥시)-3-페닐프로필아민과 이의 3급 및 1급아민류가 현재 시판되고 있는 약물과는 상이한 형태의 항울 제작용을 가질 것이라는 것은 확실하다. 이 화합물은 또한 세로토닌 전구물질인 1-5-하이드록시-트리프로판을 경구 투여하여 7명의 만성정신분열증 환자중 6명이 미약하나 중 정도의 효과를 볼 수 있다고 보고한 위아트(wyatt)와 그의 공동저자[참조 : Science 177,1124(1972)]의 가설에 따라 정신분열증 치료에도 쓸 수 있다는 것을 알 수 있다.Tricyclic antidepressants currently on the market inhibit the uptake of monoamines by the brain nerve bundles, most of which are more effective in inhibiting uptake of norepinephrine. Most compounds obtained according to the present invention similarly inhibit norepinephrine uptake more effectively than serotonin uptake. The exceptions are that the p-trifluoromethyl derivatives, dimethylamino, monomethylamino and unsubstituted amine derivatives described above are more effective at inhibiting serotonin uptake than at norepinephrine uptake. Thus, the compounds obtained according to the invention are clearly effective as antidepressants but differ from the drugs currently marketed in N-methyl 3- (p-trifluoromethylphenyloxy) -3-phenylpropylamine and its tertiary and primary amines. It is certain that it will have a form of depression. The compound also collaborates with wyatt, who reported that six out of seven patients with chronic schizophrenia may have mild to moderate effects by oral administration of the serotonin precursor 1-5-hydroxy-tripropane. According to the hypothesis of the author (Science 177,1124 (1972)), it can be used to treat schizophrenia.
이들 화합물들은 향정신약물로 쓸 수 있는 외에도 수면장애, 성교장애, 식욕부진, 근육기능장애, 뇌하수체기능장애 치료에도 사용할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 모든 생리적 작용은 세로토닌의 영향을 받는 뇌신경계에 영향을 미치게 된다.In addition to being used as psychotropic drugs, these compounds can be used to treat sleep disorders, sexual intercourse, anorexia, muscle dysfunction, and pituitary dysfunction. All of these physiological effects affect the nervous system affected by serotonin.
향정신약물, 특히 항울제로서의 또다른 작용면에서 볼 때 본 발명에 따라 얻은 화합물은 아포몰핀 주사로 유도된 저체온중에 길항작용을 나타내고 또 트레모린 및 옥소트레모린의 중추작용에 대항 길항작용을 나타낸다. 또 이 화합물은 레제르핀 체온 이상 강하를 회복시키는데 효과적이지만 레제르핀 체온 이상 강하를 저해하는데는 그렇게 효과적이 못된다. 이로서 본 발명에 따른 모노메틸아민류는 일반적으로 이들의 디메틸아미노 화합물보다 저체온중에 대한 길항작용내지 이를 원상태로 회복시키는데 보다 유효하다. 아포몰핀 저체온중 길항작용 시험은 다음과 같이 행한다. 체온을 약 4℃로 저하시킬만한 양의 기지아포몰핀을 생쥐에 주사한다. 시험화합물은 아포몰핀 주사 1/2시간 전에 주사하고 주사한지 1/2시간후에 온도를 측정한다. 길항작용 정도는 대조군과 비교하여 아포몰핀 주사에 의한 체온강하를 감소시키는 정도(%)를 나타낸다 레제르핀 저체온중 회복시험은 다음과 같이 행한다. 레제르핀을 주사한 생쥐그룹에 16.5시간후 각 생쥐에 대해 서로 상이한 양을 약물을 복강내 주사한다. 온도는 피검약물 주사 1시간후 측정하고 다시 약물의 효과를 대조군과 비교하여 레제르핀 주사에 의해 저체온중의 % 감소로 나타낸다.In view of yet another action as a psychotropic drug, in particular as an antidepressant, the compounds obtained according to the invention show antagonism during hypothermia induced by apomorphine injection and antagonize the central action of tremoline and oxotremoline. The compound is also effective at restoring a decrease in body temperature abnormalities, but not so effective in inhibiting a temperature decrease in body temperature. As such, the monomethylamines according to the present invention are generally more effective than their dimethylamino compounds in antagonizing hypothermia or restoring them to their original state. Antagonistic tests in apomorphine hypothermia are carried out as follows. Mice are injected with an amount of known apomorphine that will lower the body temperature to about 4 ° C. Test compounds are injected 1/2 hour before apomorphine injection and the temperature is measured 1/2 hour after injection. The degree of antagonism is the degree of decrease in body temperature drop caused by apomorphine injection as compared to the control group. Regerpin hypothermic recovery test is performed as follows. Groups of mice injected with reserpin were injected intraperitoneally with different amounts of drug for each mouse after 16.5 hours. The temperature is measured 1 hour after the test injection and again the effect of the drug is shown as a% decrease in hypothermia by rezerpin injection compared to the control.
표 4는 본 발명에 따라 얻은 디메틸아미노 화합물에 대한 유사한 데이터이다.Table 4 is similar data for the dimethylamino compound obtained according to the present invention.
[표 4]TABLE 4
레제르핀 체온 이상 강하의 회복 및 아포몰핀 체온이상 강하에 대한 길항작용은 일종의 약물학적 시험으로서 이 시험에 의하면 현재 시판되고 있는 항울제, 특히 이미프라민, 아미트리프틸린, 노르트리프틸린 및 데스메틸이미프라민이 유효하다.The recovery of rezerpinin hypothermia and antagonism of apomorphine hypothermia is a pharmacological test that shows that antidepressants currently on the market, in particular imipramine, amitrifthilin, nortriptyline and des Methylimipramine is effective.
이들 약물의 향정신작용을 입증하는데 있어서 본 발명의 화합물은 또한 여러 가지 행동지침에 따라 훈련된 동물들의 행동에도 영향을 준다. 또한 본 화합물은 이런 종류의 시험에서 기존의 항울제 특히 데스메틸이미프라민과 작용이 같다. 예를들면 N-메틸-3(0-메톡시페녹시)-3-페닐-프로필아민을 일정한 비율, 일정한 간격으로 투여하면 비둘기의 반응속도가 증가되고 24시간이상 계속하며 이 효과를 지속시킨다. 본 약물투여에 따라 훈련된 결과로서 지속성이 유지되나 유사한 효과가 데스메틸이미프라민에서도 얻어진다.In demonstrating the psychotropic effects of these drugs, the compounds of the present invention also affect the behavior of animals trained according to various behavioral guidelines. In addition, this compound has the same effect as conventional antidepressants, especially desmethylimipramine, in this type of test. For example, administration of N-methyl-3 (0-methoxyphenoxy) -3-phenyl-propylamine at a constant rate, at regular intervals, increases the reaction rate of pigeons and continues for more than 24 hours. Persistence is maintained as a result of training under this medication, but similar effects are obtained with desmethylimipramine.
스퀴렐 원숭이(Squirrel monkey)를 사용한 시드만 회피반응에서 용량 5mg/kg의 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민을 투여할 경우 원숭이의 반응은 증가되나 유사하게 본 약물을 2.5mg/kg 또는 5mg/kg으로 수회, 일정한 비율, 일정한 간격으로 투여할 경우 반응은 감소된다. 조절한 비율에 따라 훈련시킨 비둘기에서 본 약물은 시판 항울제인 데스메틸이미프라민(DMI)과 같은 양상으로 행동에 영향을 준다. 이 시험에서 이와같은 형태의 작용을 가진 약물은 반응속도에는 현저한 영향을 주지 않으나 반응이 강해진 만큼 반사적으로 쉬는 것이 줄어든다. 그러나 N-메틸-3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민은 같은 정도로 증가시킬 수 있는 DMI 용량의 1/4용량에서 반응의 비율을 현격히 증가시킨다. 이러한 결과는 항울제의 작용과 일치한다.In the Sidman avoidance reaction with Squirrel monkey, the dose of 5 mg / kg N-methyl 3- (0-methoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine increases the monkey's response but similarly If the drug is administered at 2.5 mg / kg or 5 mg / kg several times, at constant rates and at regular intervals, the response is reduced. In pigeons trained according to controlled rates, the drug affects behavior in the same way as the commercial antidepressant, desmethylimipramine (DMI). Drugs with this type of action in this test do not have a significant effect on the reaction rate, but as the response is stronger, the reflexes are less rested. However, N-methyl-3- (0-methoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine significantly increases the rate of reaction at a quarter dose of the DMI dose which can be increased to the same extent. These results are consistent with the action of antidepressants.
마지막으로 본 발명의 화합물은 일반적인 실험방법으로 적출근육을 시험한 결과 강력한 항세로토닌 작용, 항히스타민 작용, 항콜린너직 작용을 가지고 있지는 않다. 또한 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민과 데스메틸이미프라민을 비교해 보면 후자가 항히스타민, 항콜리너직 작용이 150배 더 강력하고, 항세로토닌 작용은 3배 더 강력하다.Finally, the compounds of the present invention do not have strong antiserotonin action, antihistamine action, anticholinergic action as a result of testing the muscle extraction in a general experimental method. Compared with N-methyl 3- (0-methoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine and desmethylimipramine, the latter has 150 times more potent antihistamine and anticolinergic action, and 3 times more antiserotonin action. More powerful
마취한 고양이에 아미트리프틸린 및 기타 시판되는 트리사이클릭 항울제를 정맥주사하면 심전도의 QRS 콤플렉스를 넓혀주는데 이는 심실전도를 지연시켜 주는 것을 의미한다. 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민도 유사한 작용을 하지만 시판 항울제 보다 훨씬 더 높은 용량에서 일어난다.Intravenous injection of amitriptyline and other commercially available tricyclic antidepressants into anesthetized cats widens the QRS complex of the ECG, which may delay ventricular conduction. 3- (0-methoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine has a similar action but occurs at much higher doses than commercial antidepressants.
우울증이 있는 여러 정신병자의 실험에서 본 발명의 화합물은 경구나 비경구로 투여할 수 있다. 두 경우 모두 학적으로 가능한 무독성 산의 산부가염으로 사용하는 것이 좋다. 경구투여용으로서는 염을 표준약학적 부형제와 섞어서 젤라틴 캅셀에 충진할 수 있다. 유사하게 본 화합물은 전분, 결합제 등과 섞어 정제로 하고 이 정제도 분할 투여가 용이한 용량으로 한다. 비경구투여용으로서는 약학적으로 가능한 본 화합물의 수가용성 염을 등장액에 녹여 근육, 정맥 또는 피하로 투여한다. 장기투여용으로서는 경구제형이 바람직하다. 투여용량은 1일 총용량 1 내지 200mg을 1회 1내지 50mg으로 1일 1내지 4회 투여한다.In experiments of several psychotic patients with depression, the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally. In both cases, it is recommended to use it as acid addition salts of non-toxic acids, which are academically possible. For oral administration, the salts can be mixed with standard pharmaceutical excipients and filled into gelatin capsules. Similarly, the compound is mixed with starch, binder, and the like to form a tablet, and the tablet is also used in a dose that facilitates divided administration. For parenteral administration, a soluble, soluble salt of the present compound is dissolved in isotonic solution and administered intramuscularly, intravenously or subcutaneously. Oral formulations are preferred for long-term administration. Dosage is administered once to 50mg once daily total dose 1 to 200mg 1 to 4 times a day.
Claims (1)
Priority Applications (44)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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