NO172042B

NO172042B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE COMPOUNDS

Info

Publication number: NO172042B
Application number: NO921423A
Authority: NO
Inventors: Bernt Boerretzen; Rolf Olav Larsen; John Michael Dornish; Reidar Oftebro; Erik Olai Pettersen
Original assignee: Norsk Hydro As
Priority date: 1987-03-11
Filing date: 1992-04-10
Publication date: 1993-02-22
Also published as: NO172042C; NO921423D0; NO921423L

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som vist i krav l's ingress. Disse acetalene har anvendelse som midler mot cancer. Disse midler er fremstilt fra aromatiske aldehyder og deres derivater, hvor bestemte H-atomer er blitt erstattet av deuteriumatomer. The present invention relates to an analogous method for the preparation of a compound as shown in the preamble of claim 1. These acetals are used as agents against cancer. These agents are prepared from aromatic aldehydes and their derivatives, where certain H atoms have been replaced by deuterium atoms.

Midler mot cancer på basis av aromatiske aldehyder og deres derivater er i seg selv kjent. Anticancer agents based on aromatic aldehydes and their derivatives are known per se.

Visse aromatiske aldehyder og aldehyd-derivater har vist seg å være effektive ved behandling av forskjellige former for cancer av carcinoma-typen, både i dyresystemer og hos mennesker. Dette er beskrevet i litteraturen av Kochi et al., Cancer Treat. Rep., 64: 21-23, (1980); Kochi et al. 13th International Cancer Conference, Seattle, WA, USA, (1982); Cancer Treat., Re., 69: 533-537 (1985) og Pettersen et al., Anticancer Res., 6: 147-152 (1986). GB patentskrift nr. 1.582-666, DE patentskrift nr. 27 10 327 og EP publikasjonsskrift nr. 0 148 094 beskriver likeledes virkningene av slike aldehyder. Certain aromatic aldehydes and aldehyde derivatives have been shown to be effective in the treatment of various forms of carcinoma-type cancer, both in animal systems and in humans. This is described in the literature by Kochi et al., Cancer Treat. Rep., 64: 21-23, (1980); Kochi et al. 13th International Cancer Conference, Seattle, WA, USA, (1982); Cancer Treat., Re., 69: 533-537 (1985) and Pettersen et al., Anticancer Res., 6: 147-152 (1986). GB patent document no. 1,582-666, DE patent document no. 27 10 327 and EP publication document no. 0 148 094 likewise describe the effects of such aldehydes.

På grunn av den manglende stabilitet og den svake aktivitet av slike substanser overfor cancerceller er det nødvendig å inngi relativt høye doser ofte. Det har blitt rapportert at behandlingen av pasientene må foretas kontinuerlig over flere måneder, undertiden over flere år, for at pasienten kan bli helbredet (Kochi 80, 85). Due to the lack of stability and the weak activity of such substances against cancer cells, it is necessary to administer relatively high doses frequently. It has been reported that the treatment of the patients must be carried out continuously over several months, sometimes over several years, in order for the patient to be cured (Kochi 80, 85).

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hittil ukjente, forbedrede midler mot cancer, som oppviser en større biologisk aktivitet samtidig med at de ovenfornevnte ulemper reduseres. De omtalte forbindelser er derivater av deutererte aromatiske aldehyder, som kan angis ved den allmenne formel: With the present invention, hitherto unknown, improved agents against cancer are provided, which exhibit greater biological activity while at the same time reducing the above-mentioned disadvantages. The mentioned compounds are derivatives of deuterated aromatic aldehydes, which can be represented by the general formula:

hvori Ar er fenyl og X± og X2 danner sammen med det karbonatom til hvilket de er bundet et cyclisk acetal med en sukkerart, en sukkeralkohol, en sukkersyre eller askorbinsyre, samt farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser. I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor nevnte forbindelser ved (i) å omsette en forbindelse med formel I hvori Ar er fenyl, med en di-eller polyvalent alkohol i nærvær av en sur katalysator og et organisk oppløsningsmiddel, særlig et dipolært oppløsningsmiddel, eller (ii) å omsette en forbindelse med formel III wherein Ar is phenyl and X± and X2 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclic acetal with a sugar, a sugar alcohol, a sugar acid or ascorbic acid, as well as pharmaceutically acceptable salts of these compounds. According to the present invention, the above-mentioned compounds are prepared by (i) reacting a compound of formula I in which Ar is phenyl, with a di- or polyvalent alcohol in the presence of an acidic catalyst and an organic solvent, in particular a dipolar solvent, or (ii) to react a compound of formula III

hvori Ar er fenyl og X er en lavere alkoksy, særlig metoksy; med en divalent eller polyvalent alkohol i nærvær av en sur katalysator og et organisk oppløsningsmiddel, særlig et dipolært oppløsningsmiddel; og eventuelt å omdanne slik fremstilte forbindelser til farmasøytisk akseptable salter. wherein Ar is phenyl and X is a lower alkoxy, especially methoxy; with a divalent or polyvalent alcohol in the presence of an acid catalyst and an organic solvent, especially a dipolar solvent; and optionally to convert thus produced compounds into pharmaceutically acceptable salts.

X± og X2 i formel (II) er bundet sammen for å danne sykliske acetaler med alkoholer som inneholder flere OH-grupper, slik som sukkerarter og sukkerderivater, eksempelvis D-glukose, L-askorbinsyre (og salter) etc. X± and X2 in formula (II) are bound together to form cyclic acetals with alcohols containing several OH groups, such as sugars and sugar derivatives, for example D-glucose, L-ascorbic acid (and salts) etc.

De ovenfotnevnte forbindelser kan foreligge som salter, nærmere bestemt de farmasøytisk akseptable salter, f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallsalter. The aforementioned compounds may be present as salts, more specifically the pharmaceutically acceptable salts, e.g. alkali metal and alkaline earth metal salts.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et dipolært opp-løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, dimetyl-sulfoxid, dimetylacetamid eller lignende. The reaction is preferably carried out in a dipolar solvent, such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide or the like.

De etterfølgende eksempler 1 og 2 beskriver fremstillingen av de hittil-ukjente forbindelser med formel (II) ved analogi-fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. En høy grad av deuterering i aldehyd-gruppen i utgangsmaterialet med formel (I) opprettholdes under reaksjonen. The following examples 1 and 2 describe the preparation of the hitherto unknown compounds of formula (II) by the analog method according to the invention. A high degree of deuteration in the aldehyde group in the starting material of formula (I) is maintained during the reaction.

Ettersom anti-cancer virkningene av deuteroaldehydene og de tilsvarende derivater har direkte relasjon til -C-D-gruppen i formel (II) (i det følgende benevnt "aldehyd-gruppen"), hvorved aldehydgruppen blir ansvarlig for anti-cancer virkningen, skal det forstås at anti-cancer preparatet hvor derivater av aromatiske deuteroaldehyder er den aktive bestanddel, vil ha en mye kraftigere virkning enn de tilsvarende aromatiske aldehyder og aldehyd-derivater. As the anti-cancer effects of the deuteroaldehydes and the corresponding derivatives are directly related to the -C-D group in formula (II) (hereinafter referred to as the "aldehyde group"), whereby the aldehyde group becomes responsible for the anti-cancer effect, it is to be understood that the anti-cancer preparation where derivatives of aromatic deuteroaldehydes are the active ingredient will have a much stronger effect than the corresponding aromatic aldehydes and aldehyde derivatives.

Midler mot cancer, som er basert på derivater av aromatiske deutero-aldehyder, vil således ha en langt større anvende-lighet enn de midler som er basert på de tilsvarende ikke-deutererte aldehyder og aldehyd-derivater. Agents against cancer, which are based on derivatives of aromatic deutero-aldehydes, will thus have a far greater applicability than the agents which are based on the corresponding non-deuterated aldehydes and aldehyde derivatives.

Oppfinnelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler. The invention is illustrated in more detail by the following examples.

Eksempel 1 Example 1

a) Fremstillin<g> av deuterobenzaldehyc a) Preparation<g> of deuterobenzaldehyc

Til 260 ml tørr toluen-d8 (grad av deuterering: 99,5%) hvor To 260 ml of dry toluene-d8 (degree of deuteration: 99.5%) where

det var suspendert 5,2 g katalysator i form av 5% Pd på BaS04, ble tilsatt 54,8 g frisk destillert benzol-klorid. Det kan eventueltf tilsettes en regulator, slik som "S-quinolin" 5.2 g of catalyst in the form of 5% Pd on BaSO 4 were suspended, 54.8 g of freshly distilled benzene chloride was added. A regulator can possibly be added, such as "S-quinoline"

(Rosenmund, Chem. Ber. (1918)), for å modifisere kataly-satorens aktivitet. (Rosenmund, Chem. Ber. (1918)), to modify the activity of the catalyst.

Via et gass-tilførselsrør innførte man D2-gass som inneholdt 99,7 atom-% D, i reaksjonsblandingen under kraftig omrøring av denne. Reduksjonen ble gjennomført ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Man kan følge reaksjonens forløp ved gass-kromatografi av reaksjonsblandingen eller ved å måle det utviklede_DCl som dannes under reaksjonen. Etter ^omkring 20 timers forløp var hele mengden av syreklorid blitt omsatt, og D2-gasstilførselsrøret ble fjernet. Via a gas supply pipe, D2 gas containing 99.7 atomic % D was introduced into the reaction mixture while vigorously stirring it. The reduction was carried out at the reflux temperature of the reaction mixture. One can follow the progress of the reaction by gas chromatography of the reaction mixture or by measuring the evolved_DCl which is formed during the reaction. After about 20 hours, the entire amount of acid chloride had been reacted, and the D2 gas supply pipe was removed.

Det deutererte benzaldehyd kan opparbeides fra reaksjonsblandingen på vanlig måte ved destillasjon av reaksjonsblandingen. The deuterated benzaldehyde can be recovered from the reaction mixture in the usual way by distillation of the reaction mixture.

Imidlertid kan man oppnå et rent produkt på en meget lettere og mindre tidsforbrukende måte ved å frembringe et kompleks av det dannede deuterobenzaldehyd. Dette gjøres ved kraftig ut-røring av den aldehyd-holdige toluenoppløsning med en mettet oppløsning av natriumbisulfit i tungt vann. På grunn av den langsomme H/D-utskifting av deuterium-atomet i sulfitkom-pleksets aldehydgruppe i alminnelig vann, foretrekkes ennvidere at den mettede natrium-bisulfitoppløsning fremstilles i tungt vann, i det minste hvis man foretrekker et høyt deuterert aldehyd. However, a pure product can be obtained in a much easier and less time-consuming way by producing a complex of the deuterobenzaldehyde formed. This is done by vigorously stirring the aldehyde-containing toluene solution with a saturated solution of sodium bisulphite in heavy water. Furthermore, due to the slow H/D exchange of the deuterium atom in the aldehyde group of the sulfite complex in ordinary water, it is preferred that the saturated sodium bisulfite solution be prepared in heavy water, at least if a highly deuterated aldehyde is preferred.

Deretter kan man regenerere aldehydet fra komplekset ved å omsette dette med en vann-baseoppløsning. The aldehyde can then be regenerated from the complex by reacting this with a water-base solution.

Etter frafiltrering av katalysatoren i reaksjonsblandingen ble den resulterende klare toluenoppløsning derfor blandet med omkring 250 ml a\ en mettet oppløsning av natriumsulfit i D20, og den resulterende blanding ble omrørt kraftig under en inert atmosfære i omkring 10 timer. Det resulterende natriumsulfit-kompleks av deuterert benzaldehyd ble deretter frafiltrert, vasket flere ganger med eter og tørket. After filtering off the catalyst in the reaction mixture, the resulting clear toluene solution was therefore mixed with about 250 ml of a saturated solution of sodium sulfite in D 2 O, and the resulting mixture was stirred vigorously under an inert atmosphere for about 10 hours. The resulting sodium sulfite complex of deuterated benzaldehyde was then filtered off, washed several times with ether and dried.

Det deutererte oppløsningsmiddel som benyttes under reaksjonen, kan lett tørkes og gjenanvendes. The deuterated solvent used during the reaction can be easily dried and reused.

Deuterobenzaldehyd-D! dannes ut fra det resulterende rene natriumsulfit-kompleks ved tilsetning av 600 ml av en 5% natriumkarbonatoppløsning under kraftig omrøring ved stue-temperatur. Deuterobenzaldehyde-D! is formed from the resulting pure sodium sulphite complex by adding 600 ml of a 5% sodium carbonate solution with vigorous stirring at room temperature.

Deretter ekstraheres dette deuterobenzaldehyd-D^ flere ganger med 250 ml dietyleter. This deuterobenzaldehyde-D^ is then extracted several times with 250 ml of diethyl ether.

Eterekstraktene kombineres og tørkes, hvoretter dietyleteren fjernes under vakuum. The ether extracts are combined and dried, after which the diethyl ether is removed under vacuum.

Det overflødige deuterobenzaldehyd ble deretter destillert under redusert trykk, der det ble oppnådd 24 g kjemisk rent deuterobenz a ldehyd-D]^ med et kokepunkt på 74°C (22 mm Hg) . The excess deuterobenzaldehyde was then distilled under reduced pressure, yielding 24 g of chemically pure deuterobenzaldehyde-D]^ with a boiling point of 74°C (22 mm Hg).

nD = 1,5436. nD = 1.5436.

Grad av deuterering (ved NMR) = 99,5% D. Degree of deuteration (by NMR) = 99.5% D.

b) Fremstillin<g> av deutero- 4. 6- 0- benzyliden- Dj- glukose ( BG- d^) b) Production of deutero-4.6-0-benzylidene-Dj-glucose (BG-d^)

56 g deuterobenzaldehyd (som fremstilt i eksempel 1 og 2) ble 56 g of deuterobenzaldehyde (as prepared in examples 1 and 2) were

omsatt med 50 g metanol og 61 g trimethylorthoformiat i nærvær av 0,8 g saltsyre, mens reaksjonsblandingen ble omrørt. reacted with 50 g of methanol and 61 g of trimethylorthoformate in the presence of 0.8 g of hydrochloric acid, while the reaction mixture was stirred.

Etter en reaksjonstid på 0,5 time ved 50°C ble reaksjonsblandingens lavtkokende komponenter fjernet under vakuum, hvoretter man avdestillerte det dannede deutererte benzaldehyd-dimethylacetat (a, ot-dimethoxy-a-d^toluen) . After a reaction time of 0.5 hours at 50°C, the low-boiling components of the reaction mixture were removed under vacuum, after which the deuterated benzaldehyde dimethylacetate (α, ot-dimethoxy-α-d^toluene) formed was distilled off.

Etter en fornyet destillasjon ble det oppnådd 75 g rent a, a-dimethoxy-a-dj^-toluen med et kokepunkt på 195<oC*>;Grad av deuterering (nmr) = 99,5% D. ;20 g av dette produkt ble tilsatt en blanding av 23,4 D-glucono-S-lacton i 100 ml dimetylformamid (DMF), hvoretter det ble tilsatt 0,7 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 60-70°C under et svakt vakuum, mens man kontinuerlig fjernet den dannede metanol. Etter utdriving av hele mengden av metanol ble dimetylformamidet fjernet under vakuum. Den oljeaktige rest, som for største-delens vedkommende består av deutero-4,6-benzyliden-D-glucono-S-lacton^kan reduseres ytterligere til det tilsvarende D-glukose-derivat på følgende måte: Den oljeaktige rest ble fortynnet med 250 ml metanol etterfulgt av 300 ml destillert vann, avkjølt til 0-5°C. ;Til denne blanding ble det tilsatt først 4,8 g natriumbor-hydrid i 150 ml destillert vann og deretter 4,5 g konsentrert svovelsyre i 150 ml vann, mens suspensjonens pH ble holdt på mellom 5 og 8. Etter en reaksjonstid på 1 time ble oppløsni-ngens pH innstilt til 9, og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk til et omtrentlig volum på 400 ml. ;Produktet kan opparbeides på sedvanlig måte, eksempelvis ved å absorbere produktet på Amberlite. Ved å tilsette 500 g Amberlite XAD-2 til vannoppløsningen (3 liter), under omrøring i 30 minutter, frafiltrere og desorbere produktet med metanol og fjerne metanolen under redusert trykk, kan man oppnå en lyse-brun olje (20 g) som krystalliserer i kulden. ;Ved å omrøre denne olje med 20 ml isvann i 15 minutter oppnår man fine krystaller. Etter frafiltrering og utvasking av krystallene med isvann oppnår man 18 g råprodukt med et smeltepunkt på 150-170°C. ;Etter omkrystallisasjon fra vann oppnår man 13 g rent deutero-4,6-benzyliden-D-glukose med et smeltepunkt på 180-182°C: ;Ved høytrykksvæskekromatografi viste produktet seg å være rent, og det inneholdt såvel a- som 0- anomere. ;Eksempel 2;Fremstilling av deutero-5,6-0-benzyliden-askorbinsyre og deres salter. 40 g tørr L-askorbinsyre ble oppløst i 60 ml tørr dimethyl-formamid og omsatt med 41 g deuterert a, a-dimethoxy-toluen (som fremstilt i eksempel 3) i nærvær av 300 mg p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 60°C, mens man kontinuerlig fjernet den dannede metanol under redusert trykk. Etter at reaksjonen var ferdig (hele den beregnede mengde metanol var blitt fjernet), ble dimetylformamidet avdestillert under høyt vakuum. ;Den oljeaktige rest ble omrørt med isavkjølt vann for å oppnå hvite krystaller av deuterert 5,6-0-benzyliden-askorbinsyre. ;Krystallene kan renses ytterligere ved omkrystallisasjon fra benzen, men på grunn av mangelen på stabilitet hos deutero-5,6-0-benzyliden-askorbinsyren anbefales det at den frie syren omdannes til det vesentlig mer stabile monobasiske salt ved omsetning av deutero-5,6-0-benzyliden-L-askorbinsyre med 13,5 g natriumhydrogenkarbonat i 300 ml vann. Herved oppnås en klar oppløsning av mononatriumsaltet av deutero-5,6-0-benzyliden-L-askorbinsyre . Strukturformelen av dette salt er vist nedenfor. Strukturen er blitt bekreftet ved IR- og NMR-spektroskopi. Produktet er lett oppløselig i vann. Oppløsningens pH-verdi er 6,6. ;De fordelaktige egenskaper av de omhandlede midler er illu-strert nedenfor i forbindelse med et antall eksperimenter som er blitt foretatt. ;1) Biologiske materialer oa metoder som er anvendt til demonstrasjon av effekten ;Celledyrkningsteknikker og synkronisering. ;Humane celler av den veletablerte cellelinje NHIK 3025, tilhørende en halscarcinoma in situ (Nordbye, K., og Oftebro, R., Exp. Cell Res., 58: 458, 1969), Oftebro, R., og Nordbye, K., Exp. Cell Res., 58: 459-460, 1969), ble dyrket i medium E2a (Puck, T.T. et al., J. exp. Med., 106: 145-165, 1957) supplert med 20% humant serum (fremstilt på laboratoriet) og 10% hesteserum (Grand Island Biological Co.). Cellene ble dyrket rutinemessig som monolag i kolber til vevsdyrking. Det skjer ikke noen bevegelse av cellene etterat de har knyttet seg til overflaten, en egenskap som gjør det mulig å observere de samme celler i et omvendt mikroskop igjennom flere cellegenerasjoner. ;Cellene ble holdt i kontinuerlig eksponensiell vekst ved hyppig omdyrking, nærmere bestemt hver annen eller hver tredje dag, og det ble oppnådd synkroniserte cellepopulasjoner med en høy grad av synkronisme ved gjentatt utvelgelse av mitotiske celler (Pettersen, E.O. et al., Cell tissue Kinet., 10: 511-522, (1977). Under synkroniseringsprosedyren ble cellene holdt i medium E2a, og hele eksperimentet foregikk i et inkubasjons-rom ved 17°C. Under de benyttede vekstbetingelser har NHIK 3025-cellene en gjennomsnittlig cellesyklustid på^omkring 18 timer, idet varigheten av G1# og G2 er henholdsvis ca. 7, ca. 8 og ca. 2,5 timer i gjennomsnitt. ;Celleoverlevelse (tabell 3). ;Til måling av celleoverlevelsen ble passende mengder av celler utsådd i Petri-skåler av plast (diameter 5 cm). Antallet av utsådde celler i hver skål ble innstilt på en slik måte at antallet av overlevende celler ville være omkring 150 pr. skål. De eksponensielt voksende (asynkrone) celler ble trypsinbehandlet innen utsåingen; de synkroniserte celler ble utsådd umiddelbart etter utvelgelsen. Etter ca. 2 timers forløp hadde cellene knyttet seg til bunnen av skålene, og behandlingen begynte med at man erstattet mediet med et medium som inneholdt den hensiktsmessige medikamentkonsentrasjon. Etter den ønskede behandlingstid ble det medikament-hoIdige medium fjernet og erstattet av friskt medium. Skålene ble renset en gang med det samme medium som det som ble tilsatt i forbindelse med tilsetning eller fjerning av medikamenter. Etter 10 til 12 dager ved 37°C i en C02-inkubator ble cellene fiksert i etanol og farget med metylenblått før de ble opptalt. ;Proteinsyntese (tabell 4). ;Hastigheten av proteinsyntesen ble beregnet som beskrevet tidligere (Rønning, Ø.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981). I korte trekk ble det cellulære protein merket til metning under en 2-dagers preinkubasjon med (<14>C)- valin med konstant spesifikk radioaktivitet (0,5 Ci/mol) forut for eksperimentet. Dette ble gjort ved anvendelse av en høy konsentrasjon av valin, slik at fortynningen av (<14>C)-valin med intracellulær valin og med proteolytisk frembragt valin kan sies å være neglisjerbar (Rønning, Ø.W., et al. Exp. Cell Res. 123:^63-72, 1979), og den spesifikke radioaktivitet holdes således på et konstant nivå. Hastigheten av, proteinsyntesen ble beregnet ut fra inkorporeringen av (<3>H)-valin med konstant spesifikk aktivitet. Disse målinger av inkorporeringen ble satt i relasjon til den totale mengde (<14>C)-radioaktivitet i proteinet ved begynnelsen av de respektive måleperioder og uttrykt som prosent pr. time (Rønning, Ø.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981). ;Måling av konsentrasjonen av 4,6-0-benzyliden-D-glukose (BG) eller 4,6-deuterobenzyliden-d1-D-glukose (BG-d]^) i blodprøver (tabell 1): Det ble tatt blodprøver fra Wistar-hanrotter umiddelbart før og med passende mellomrom etter intravenøs injeksjon av BG eller BG-d]^. Blodet ble sentrifugert til fraseparering av serum. Like store mengder blodserum og acetonitril (PHLC-renhet) ble blandet og sentrifugert med 13 000 omdr./min. ;(15 000 x g) i 5 minutter. Prøvene ble deretter analysert for innhold av BG eller BG-dj^ ved høytrykksvæskekromatograf i (HPLC). Prøvene ble anbrakt i en autosampler programmert til gjentagne injeksjoner på hver 20 mikroliter til en 4,6 x 250 mm LC18 kolonne for høytrykksvæskekromatografi. Kolonnen ble eluert med 45% vandig metanol tilført i en mengde på 1 mm pr. minutt. Mengden av BG eller BG-d^ ble påvist ved anvendelse av et spektrofluormeter innstilt til eksistasjons- og emisjons-bølgelengder på henholdsvis 255 og 283 nm. Den anvendte spaltebredde var 10 nm. Den kvantitative bestemmelse av mengden av BG eller BG-d^ i serumprøver ble foretatt med en elektronisk integrator kalibrert med standardoppløsninger av ;Res., 6: 147-152, 1986). ;Måling av BG- eller BG-d^-metaboliter i blodprøver (tabell 2). ;Man foretok en høytrykksvæskekromatografisk analyse av blod-prøver som angitt ovenfor. De relative mengder av BG eller BG-d^-metaboliter ble bestemt ved å analysere høyden av toppene. Topphøyden fra den elektroniske integrator (i mikrovolt) av prøver uttatt 30 minutter etter intravenøs injeksjon av BG eller 60 minutter etter intravenøs injeksjon av BG-d^ ble normalisert til 1. Alle andre metabolit-topper ble sammenlignet med disse verdier. ;Benzaldehyd er en forbindelse som har en sterkt irriterende virkning på slimhinnemembraner, og derfor kan forbindelsen ikke gis i ren form til dyr eller mennesker. Det er således viktig at man kan syntetisere ikke-irriterende derivater hvor man har opprettholdt benzaldehydets cytotoxiske og proteinsyntese-inhiberende virkninger. En sådan forbindelse er 4,6-0-benzyliden-D-glukose (BG), som både er blitt avprøvet på tumor-bærende forsøksdyr (Pettersen et al., Anticancer Res. 6: 147-152, 1986) og på mennesker (Kochi et al., Cancer Treat. Rep. 69: 533-537, 1985). I seg selv har BG en relativt kort halvtid in vivo, men det har vist seg at det dannes en metabolit som har en noe lenger halvtid. Det er mulig at denne metabolit er virksom mot cancer. ;Man har sammenlignet metabolismen av BG og av deuterert BG (BG-d^ i rotter. I den nedenstående tabell 1 er serum-konsentrasjonen av BG eller BG-d^ vist på forskjellige tidspunkter etter en enkelt intravenøs injeksjon av det pågjeldende medikament. ;Hver verdi representerer gjennomsnittet av mellom 2 og 5 uavhengige målinger + standard-awik. ;Konklusjon: Disse resultater viser at BG metaboliseres in vivo med en halvtid av størrelsesorden 5 minutter. ;Den målte halvtid etter injeksjon med BG-d]^ var imidlertid omkring 15 minutter. Derfor er den begynnende metabolisme av Gb-di langsommere enn metabolismen av den ikke-deutererte forbindelse. ;På samme tid som BG- eller BG-dj^-metabolismen ble bestemt, viste det seg en separat metabolit-topp i kromatogrammene ved høytrykksvæskekromatografi. Man målte derfor forøkelsen med hensyn til BG og BG-d^metaboliten og dennes etterfølgende fjerning. ;Hver verdi representerer et gjennomsnitt på mellom 2 og 5 uavhengige målinger + standard-awik. ;Konklusjon: Det kan trekkes to konklusjoner av disse data. For det første er dannelsen av en metabolit ut fra BG hurtigere enn dannelsen av en metabolit ut fra BG-d^^. Høyden av BG-meta-bolitens topp når et maksimum (=1) 30 minutter etter den intravenøse injeksjon, mens BG-d1-metaboliten når et maksimum etter 60 minutter. For det andre skjer fjerningen (eller en ytterligere metabolisering) meget hurtigere for BG enn for BG-d]_. Den relative mengde BO-metabolit som fantes 120 minutter etter den intravenøse injeksjon av BG-d-^, var den samme som den relative mengde metabolit som stammet fra BG, 60 minutter etter den intravenøse injeksjon. ;Den metabolisme av BG som foregår in vivo, iakttas ikke in vitro, hvor forbindelsen er stabil over en periode på minst 24 timer. Det er derfor relevant å sammenligne såvel de cytotoxiske virkninger som de proteinsyntese-inhiberende virkninger av BG og BG-d^ på celler in vitro. Disse resultater er vist i henholdsvis tabell 3 og tabell 4. ;Tabell 4 ;Proteinsyntese-inhibering med 4,6-0-benzyliden-D-glukose (BG) og 4,6-0-deuterobenzyliden-d^D-glukose (BG-d]^). 1. Asynkrone celler, kortvarig behandling i 3 timer (2 skåler, ;4 målinger i hver gruppe). ;2. Synkroniserte celler, langtidsbehandlig i 22 timer. Reversibilitets-test (2 skåler, 4 målinger i hver gruppe). ;Konklusjon: Tabellene 3 og 4 viser at ikke-metaboliserte BG og BG-d]^ har samme virkning på celleover leve Isen og også samme virkning på proteinsyntesen. ;Et egnet doseområde for den aktive forbindelse i anti-cancer-midlet, ifølge oppfinnelsen, er 0,5-1,5 pr. kg legemsvekt pr. dag. Denne dosering vil imidlertid avhenge av den helbredende virkning og den tid som medgår til å oppnå den helbredende virkning. ;Behandlingen av humane cancersykdommer med de angitte anti-cancer-midler, som inneholder som aktiv bestanddel deutero-aldehyder eller deres derivater, kan indikeres ved (men ikke nødvendigvis begrenses til) carcinoma i hjerne, hode og hals, lunger, tunge, mave-tarmkanal, tykktarm og endetarm samt metastaser av de ovennevnte carcinoma-former. ;Kjent kunnskap indikerer at visse aldehyder og aldehyd-derivater har smertelettende egenskaper som tilsynelatende skyldes en inhibering av enzymet enkephalinase. ;De omhandlede deutererte benzaldehyd-derivater kan således, som en annen anvendelsesmulighet, benyttes om aktive bestanddeler i farmasøytiske midler til lindring av smerte, dvs. analgetiske midler. ;Man kan anvende et bredt doseområde avhengig av størrelses-graden av smertefornemmelsen. Derivatene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan inngis som det eneste analgetiske middel, eller de kan inngis i kombinasjon med ett eller flere ytterligere analgetika. ;Indikasjonene for anvendelsen omfatter (men er ikke begrenset til) behandling av smerte, som skyldes forskjellige cancer-tilstande^, mavesår, sår på tolvfingertarmen og lignende, samt smerter som skyldes inntak av forskjellige medikamenter. ;Den mengde av deuteroaldehydet eller deuteroaldehyd-derivatet, som gis, vil avhenge av pasientens medisinske historie, graden av smertefornemmelse og årsaken til smertene. Til en voksen gjennomsnittspasient vil man generelt gi mellom ca. 0,1 og 2,5 g fra 1 til 4 ganger pr. dag. ;Nærmere bestemt vil en nyttig dosering bestå av omtrent 500 mg pr. dag inngitt i 4 doser på hver ca. 125 mg. ;Tekniske og biologiske virkninger. ;Som nevnt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av deuteroaldehyder. Den forbedrede biologiske virkning av disse forbindelser in vitro og in vivo kan skyldes en kinetisk deuterium-isotop-effekt, som også kalles den kinetiske isotopeffekt. Denne effekt forklarer den langsommere reaksjonskinetikk hos de forbindelser som inneholder deuterium, i forhold til de forbindelser som inneholder hydrogen, ettersom en binding til deuterium brytes langsommere enn en binding til hydrogen. En annen effekt, som kalles den secundære kinetiske isotopeffekt, kan også påvirke dannelsen av cirbonioner. Det er således to isotopeffekter, som kan være ansvarlige for forbedringen i den biologiske aktivitet som er fremstilt i de foreliggende forbindelser. ;Fra tidligere undersøkelser vet man at benzaldehyd som en primær effekt induserer en inhibering av proteinsyntesen. Som en sekundær konsekvens av denne primære effekt reduseres cellesyklusens fremdrift under benzaldehyd-behandlingen, og når det er tale om lange behandlingstider og høye doser, skjer det dessuten en inaktivering av cellene. En annen effekt som kjennetegner benzaldehyd, er en spesifikk forlengelse av mitosen. Av disse to effekter (inhibering av proteinsyntesen og inhibering av mitosen) er det kun inhiberingenFav proteinsyntesen som man vet opptrer under behandlingen med BG som ikke har noen fri aldehydgruppe. Det er således fristende å anta at den aromatiske ring, som er den felles struktur i de to forbindelser, på den ene side er av stor funksjonell betydning med hensyn til inhibering av proteinsyntesen, mens den er av mindre betydning med hensyn til inhibering av mitosen. På den annen side kan aldehydgruppen tenkes å være av vital betydning med hensyn til inhibering av proteinsyntesen. Den inaktiverende effekt av både benzaldehyd og BG er sannsynligvis først og fremst et resultat av en inhibering av proteinsyntesen. Unntakelsen herfra er celler behandlet under mitosen, som inaktiveres effektivt av benzaldehyd, men ikke av ;BG. ;Nærmere bestemt ble varigheten av mitosen av humane celler, som var behandlet under dyrkningen, økt signifikant meget mer ved behandling med deuterobenzaldehyd-d]^ enn ved behandling med benzaldehyd. Stabiliteten og den lange levetid av et reaksjonsprodukt dannet ut fra deuterobenzaldehyd-d! til sammenligning med benzaldehyd kan være ansvarlige for de observerende egenskaper av deuterobenzaldehyd-di til mitotisk inhibering. ;Den inhibering av proteinsyntesen, som induseres av benzaldehyd, kan skyldes vekselvirkninger, som involverer den aromatiske ring og ikke spesifikt aldehydgruppen. Ettersom både BG og BG-d^ induserer en relativt ekvivalent inhibering av proteinsyntesen, bevirker en introduksjon av deuterium i disse forbindelser ikke noen økning av deres spesifikke virkninger på proteinsyntesen. ;Som nevnt ovenfor er den forventede konsekvens av deuter-eringen at en inkorporering av deuterium i en forbindelse vil bevirke en høyere stabilitet av de kjemiske deuterium-bindinger enn av hydrogen-bindingene. Eksperimentene in vivo, hvor det ^anvendes BG og BG-dlf synes å bekrefte denne antagelse* Det viste seg en klart langsommere metabolisme av BG-d^ og en langsommere fjernelse av BG-d^ fra serum til sammenligning med BG ved injeksjon i rotter. BG- og BG-d!-metabolismen kan være avhengig av hydrolysen av acetal-bindingen imellom den aromatiske del og sukkerdelen av molekylet. Det har vist seg at det dannes en metabolit av BG eller BG- d^ in vivo, og at metaboliten dannet ut fra BG-d]^ utviser en langsommere kinetikk enn metaboliten dannet ut fra BG med hensyn til fjernelse. Den forlengede tilstedeværelse i blodet er av avgjørende klinisk betydning og kan dessuten redusere behovet for hyppige intravenøse tilførsler. På denne måte har man oppnådd en forbedret biologisk virkning ved hjelp av de omhandlede deuteroforbindelser. After a renewed distillation, 75 g of pure α,α-dimethoxy-α-dj^-toluene were obtained with a boiling point of 195<oC*>; Degree of deuteration (nmr) = 99.5% D. ;20 g of this product was added to a mixture of 23.4 D-glucono-S-lactone in 100 ml of dimethylformamide (DMF), after which 0.7 g of p-toluenesulfonic acid was added. The reaction mixture was heated under reflux at 60-70°C under a weak vacuum, while continuously removing the formed methanol. After expelling the entire amount of methanol, the dimethylformamide was removed under vacuum. The oily residue, which for the most part consists of deutero-4,6-benzylidene-D-glucono-S-lactone^ can be further reduced to the corresponding D-glucose derivative in the following way: The oily residue was diluted with 250 ml of methanol followed by 300 ml of distilled water, cooled to 0-5°C. ;To this mixture, first 4.8 g of sodium borohydride in 150 ml of distilled water and then 4.5 g of concentrated sulfuric acid in 150 ml of water were added, while the pH of the suspension was kept between 5 and 8. After a reaction time of 1 hour the pH of the solution was adjusted to 9, and the solution was concentrated under reduced pressure to an approximate volume of 400 ml. The product can be processed in the usual way, for example by absorbing the product on Amberlite. By adding 500 g of Amberlite XAD-2 to the water solution (3 litres), stirring for 30 minutes, filtering off and desorbing the product with methanol and removing the methanol under reduced pressure, a light brown oil (20 g) can be obtained which crystallizes in the cold. By stirring this oil with 20 ml of ice water for 15 minutes, fine crystals are obtained. After filtering off and washing out the crystals with ice water, 18 g of crude product with a melting point of 150-170°C is obtained. ;After recrystallization from water, 13 g of pure deutero-4,6-benzylidene-D-glucose is obtained with a melting point of 180-182°C: ;By high-pressure liquid chromatography, the product proved to be pure, and it contained both a- and 0- anomers. ;Example 2;Preparation of deutero-5,6-0-benzylidene-ascorbic acid and their salts. 40 g of dry L-ascorbic acid was dissolved in 60 ml of dry dimethylformamide and reacted with 41 g of deuterated α,α-dimethoxytoluene (as prepared in example 3) in the presence of 300 mg of p-toluenesulfonic acid. The reaction mixture was kept at 60°C, while the methanol formed was continuously removed under reduced pressure. After the reaction was finished (the entire calculated amount of methanol had been removed), the dimethylformamide was distilled off under high vacuum. ;The oily residue was stirred with ice-cooled water to obtain white crystals of deuterated 5,6-O-benzylidene-ascorbic acid. ;The crystals can be further purified by recrystallization from benzene, but due to the lack of stability of deutero-5,6-0-benzylidene-ascorbic acid, it is recommended that the free acid be converted into the substantially more stable monobasic salt by reaction of deutero-5, 6-O-benzylidene-L-ascorbic acid with 13.5 g of sodium bicarbonate in 300 ml of water. This results in a clear solution of the monosodium salt of deutero-5,6-0-benzylidene-L-ascorbic acid. The structural formula of this salt is shown below. The structure has been confirmed by IR and NMR spectroscopy. The product is easily soluble in water. The solution's pH value is 6.6. The beneficial properties of the agents in question are illustrated below in connection with a number of experiments that have been carried out. ;1) Biological materials and other methods used to demonstrate the effect; Cell culture techniques and synchronization. ;Human cells of the well-established cell line NHIK 3025, belonging to a throat carcinoma in situ (Nordbye, K., and Oftebro, R., Exp. Cell Res., 58: 458, 1969), Oftebro, R., and Nordbye, K. , Exp. Cell Res., 58: 459-460, 1969), were cultured in medium E2a (Puck, T.T. et al., J. exp. Med., 106: 145-165, 1957) supplemented with 20% human serum (prepared in the laboratory) and 10% horse serum (Grand Island Biological Co.). The cells were grown routinely as monolayers in tissue culture flasks. There is no movement of the cells after they have attached to the surface, a property that makes it possible to observe the same cells in an inverted microscope through several cell generations. ;The cells were kept in continuous exponential growth by frequent reculturing, specifically every two or every three days, and synchronized cell populations with a high degree of synchronism were obtained by repeated selection of mitotic cells (Pettersen, E.O. et al., Cell tissue Kinet ., 10: 511-522, (1977). During the synchronization procedure, the cells were kept in medium E2a, and the entire experiment took place in an incubation room at 17° C. Under the growth conditions used, the NHIK 3025 cells have an average cell cycle time of about 18 hours, with the duration of G1# and G2 being respectively approximately 7, approximately 8 and approximately 2.5 hours on average. ;Cell survival (table 3). ;To measure cell survival, appropriate amounts of cells were seeded in Petri dishes plastic dishes (diameter 5 cm). The number of seeded cells in each dish was set in such a way that the number of surviving cells would be about 150 per dish. The exponentially growing (asynchronous) cells were trypsinized before seeding no; the synchronized cells were seeded immediately after selection. After approx. After 2 hours, the cells had attached to the bottom of the dishes, and the treatment began by replacing the medium with a medium containing the appropriate drug concentration. After the desired treatment time, the drug-containing medium was removed and replaced by fresh medium. The dishes were cleaned once with the same medium as that added in connection with the addition or removal of drugs. After 10 to 12 days at 37°C in a CO 2 incubator, the cells were fixed in ethanol and stained with methylene blue before being counted. ;Protein synthesis (Table 4). The rate of protein synthesis was calculated as described previously (Rønning, Ø.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981). Briefly, the cellular protein was labeled to saturation during a 2-day preincubation with (<14>C)-valine of constant specific radioactivity (0.5 Ci/mol) prior to the experiment. This was done by using a high concentration of valine, so that the dilution of (<14>C)-valine with intracellular valine and with proteolytically produced valine can be said to be negligible (Rønning, Ø.W., et al. Exp. Cell Res. 123:^63-72, 1979), and the specific radioactivity is thus kept at a constant level. The rate of protein synthesis was calculated from the incorporation of (<3>H)-valine with constant specific activity. These measurements of the incorporation were put in relation to the total amount of (<14>C) radioactivity in the protein at the beginning of the respective measurement periods and expressed as a percentage per hour (Rønning, Ø.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981). ;Measurement of the concentration of 4,6-0-benzylidene-D-glucose (BG) or 4,6-deuterobenzylidene-d1-D-glucose (BG-d]^) in blood samples (Table 1): Blood samples were taken from Male Wistar rats immediately before and at appropriate intervals after intravenous injection of BG or BG-d]^. The blood was centrifuged to separate the serum. Equal amounts of blood serum and acetonitrile (PHLC purity) were mixed and centrifuged at 13,000 rpm. ;(15,000 x g) for 5 minutes. The samples were then analyzed for content of BG or BG-dj^ by high pressure liquid chromatography (HPLC). The samples were placed in an autosampler programmed for repeated injections of 20 microliters to a 4.6 x 250 mm LC18 column for high pressure liquid chromatography. The column was eluted with 45% aqueous methanol added in an amount of 1 mm per minute. The amount of BG or BG-d^ was detected using a spectrofluorometer set to excitation and emission wavelengths of 255 and 283 nm, respectively. The slit width used was 10 nm. The quantitative determination of the amount of BG or BG-d^ in serum samples was carried out with an electronic integrator calibrated with standard solutions of (Res., 6: 147-152, 1986). ;Measurement of BG or BG-d^ metabolites in blood samples (Table 2). A high-pressure liquid chromatographic analysis of blood samples was carried out as indicated above. The relative amounts of BG or BG-d^ metabolites were determined by analyzing the height of the peaks. The peak height from the electronic integrator (in microvolts) of samples taken 30 minutes after intravenous injection of BG or 60 minutes after intravenous injection of BG-d^ was normalized to 1. All other metabolite peaks were compared to these values. Benzaldehyde is a compound that has a strong irritating effect on mucous membranes, and therefore the compound cannot be given in pure form to animals or humans. It is therefore important that non-irritating derivatives can be synthesized in which benzaldehyde's cytotoxic and protein synthesis-inhibiting effects have been maintained. One such compound is 4,6-0-benzylidene-D-glucose (BG), which has been tested both in tumor-bearing experimental animals (Pettersen et al., Anticancer Res. 6: 147-152, 1986) and in humans ( Kochi et al., Cancer Treat. Rep. 69: 533-537, 1985). In itself, BG has a relatively short half-life in vivo, but it has been shown that a metabolite is formed which has a somewhat longer half-life. It is possible that this metabolite is effective against cancer. The metabolism of BG and of deuterated BG (BG-d^) has been compared in rats. In the following table 1, the serum concentration of BG or BG-d^ is shown at different times after a single intravenous injection of the drug in question. Each value represents the mean of between 2 and 5 independent measurements + standard awik. ;Conclusion: These results show that BG is metabolized in vivo with a half-time of the order of 5 minutes. ;However, the measured half-time after injection with BG-d]^ was approx. 15 minutes. Therefore, the initial metabolism of Gb-di is slower than that of the non-deuterated compound. ;At the same time as BG or BG-dj^ metabolism was determined, a separate metabolite peak appeared in the chromatograms at high-pressure liquid chromatography. The increase was therefore measured with regard to BG and the BG-d^metabolite and its subsequent removal. ;Each value represents an average of between 2 and 5 independent measurements + standard deviation. ;Conclusion usion: Two conclusions can be drawn from these data. Firstly, the formation of a metabolite from BG is faster than the formation of a metabolite from BG-d^^. The height of the BG metabolite peak reaches a maximum (=1) 30 minutes after the intravenous injection, while the BG-d1 metabolite reaches a maximum after 60 minutes. Secondly, the removal (or a further metabolisation) occurs much faster for BG than for BG-d]_. The relative amount of BO metabolite present 120 minutes after the intravenous injection of BG-d-^ was the same as the relative amount of metabolite derived from BG, 60 minutes after the intravenous injection. ;The metabolism of BG that takes place in vivo is not observed in vitro, where the compound is stable over a period of at least 24 hours. It is therefore relevant to compare both the cytotoxic effects and the protein synthesis-inhibiting effects of BG and BG-d^ on cells in vitro. These results are shown in table 3 and table 4, respectively. -d]^). 1. Asynchronous cells, short-term treatment for 3 hours (2 dishes, 4 measurements in each group). ;2. Synchronized cells, long-term treatable for 22 hours. Reversibility test (2 bowls, 4 measurements in each group). Conclusion: Tables 3 and 4 show that non-metabolised BG and BG-d]^ have the same effect on cell survival and also the same effect on protein synthesis. A suitable dose range for the active compound in the anti-cancer agent, according to the invention, is 0.5-1.5 per kg body weight per day. However, this dosage will depend on the healing effect and the time required to achieve the healing effect. ;The treatment of human cancers with the indicated anti-cancer agents, which contain as active ingredient deutero-aldehydes or their derivatives, may be indicated for (but not necessarily limited to) carcinoma of the brain, head and neck, lungs, tongue, stomach intestinal tract, colon and rectum as well as metastases of the above-mentioned forms of carcinoma. Known knowledge indicates that certain aldehydes and aldehyde derivatives have pain-relieving properties which are apparently due to an inhibition of the enzyme enkephalinase. The deuterated benzaldehyde derivatives in question can thus, as another application possibility, be used as active ingredients in pharmaceutical agents for the relief of pain, i.e. analgesic agents. A wide dose range can be used depending on the magnitude and degree of the pain sensation. The derivatives produced according to the present invention can be administered as the sole analgesic agent, or they can be administered in combination with one or more additional analgesics. The indications for use include (but are not limited to) the treatment of pain caused by various cancer conditions^, stomach ulcers, ulcers on the duodenum and the like, as well as pain caused by taking various drugs. The amount of the deuteroaldehyde or deuteroaldehyde derivative given will depend on the patient's medical history, the degree of pain sensation and the cause of the pain. An average adult patient will generally be given between approx. 0.1 and 2.5 g from 1 to 4 times per day. More precisely, a useful dosage will consist of approximately 500 mg per day given in 4 doses of approx. 125 mg. ;Technical and biological effects. As mentioned, the present invention relates to a method for the production of derivatives of deuteroaldehydes. The improved biological action of these compounds in vitro and in vivo may be due to a kinetic deuterium isotope effect, which is also called the kinetic isotope effect. This effect explains the slower reaction kinetics of the compounds containing deuterium, compared to the compounds containing hydrogen, as a bond to deuterium is broken more slowly than a bond to hydrogen. Another effect, called the secondary kinetic isotope effect, can also affect the formation of cirbonium ions. There are thus two isotope effects, which may be responsible for the improvement in the biological activity produced in the present compounds. From previous investigations it is known that benzaldehyde as a primary effect induces an inhibition of protein synthesis. As a secondary consequence of this primary effect, the progress of the cell cycle is reduced during the benzaldehyde treatment, and when it comes to long treatment times and high doses, an inactivation of the cells also occurs. Another effect that characterizes benzaldehyde is a specific prolongation of mitosis. Of these two effects (inhibition of protein synthesis and inhibition of mitosis), only the inhibition of Fav protein synthesis is known to occur during treatment with BG, which has no free aldehyde group. It is thus tempting to assume that the aromatic ring, which is the common structure in the two compounds, is on the one hand of great functional importance with respect to inhibition of protein synthesis, while it is of lesser importance with respect to inhibition of mitosis. On the other hand, the aldehyde group can be thought to be of vital importance with regard to inhibition of protein synthesis. The inactivating effect of both benzaldehyde and BG is probably primarily a result of an inhibition of protein synthesis. The exception to this are cells treated during mitosis, which are effectively inactivated by benzaldehyde, but not by ;BG. More specifically, the duration of mitosis of human cells treated during culture was increased significantly more by treatment with deuterobenzaldehyde-d]^ than by treatment with benzaldehyde. The stability and long life of a reaction product formed from deuterobenzaldehyde-d! in comparison with benzaldehyde may be responsible for the observed properties of deuterobenzaldehyde-di to mitotic inhibition. ;The inhibition of protein synthesis induced by benzaldehyde may be due to interactions involving the aromatic ring and not specifically the aldehyde group. As both BG and BG-d^ induce a relatively equivalent inhibition of protein synthesis, introduction of deuterium into these compounds does not cause any increase in their specific effects on protein synthesis. As mentioned above, the expected consequence of the deuteration is that an incorporation of deuterium into a compound will cause a higher stability of the chemical deuterium bonds than of the hydrogen bonds. The experiments in vivo, where BG and BG-dlf are used, seem to confirm this assumption* A clearly slower metabolism of BG-d^ and a slower removal of BG-d^ from serum compared to BG when injected into rats was shown . BG and BG-d! metabolism may depend on the hydrolysis of the acetal bond between the aromatic part and the sugar part of the molecule. It has been shown that a metabolite of BG or BG-d^ is formed in vivo, and that the metabolite formed from BG-d]^ exhibits slower kinetics than the metabolite formed from BG with respect to removal. The prolonged presence in the blood is of decisive clinical importance and can also reduce the need for frequent intravenous infusions. In this way, an improved biological effect has been achieved with the help of the deutero compounds in question.

Man gjør bruk av de forbindelsene med formel (II) som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse i formuleringen av anti-cancer-midler, hvis anvendelse vil gi en høyere terapeutisk virkning hos cancerpasientene enn den etablerte konvensjonelle kemoterapi. The compounds of formula (II) produced according to the present invention are used in the formulation of anti-cancer agents, the use of which will give a higher therapeutic effect in cancer patients than the established conventional chemotherapy.

Claims

1. Analogous method for the preparation of therapeutically active compounds, with formula II: wherein Ar is phenyl and X 1 and X 2 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclic acetal with a sugar, a sugar alcohol, a sugar acid or ascorbic acid, as well as pharmaceutically acceptable salts of these compounds; characterized by (i) reacting a compound of formula I where Ar is as defined above, with a di- or polyvalent alcohol in the presence of an acidic catalyst and an organic solvent, in particular a dipolar solvent, or (ii) reacting a compound of formula III wherein Ar is as defined above and X is a lower alkoxy, especially methoxy; with a divalent or polyvalent alcohol in the presence of an acid catalyst and an organic solvent, especially a dipolar solvent; and optionally to convert thus produced compounds into pharmaceutically acceptable salts.

2. Process according to claim 1 for the production of deutero-4,6-0-benzylidene-D-glucose with formula (IV) characterized by that corresponding starting materials are used.

3. Process according to claim 1 for the production of deutero-5,6-0-benzylidene-L-ascorbic acid with formula (V) characterized by the fact that corresponding starting materials are used.