NO170397B

NO170397B - DEVICE FOR RELEASABLE ATTACHMENT OF A FIRST PART IN AN OPENING IN ANOTHER PART.

Info

Publication number: NO170397B
Application number: NO903350A
Authority: NO
Inventors: Jaromir Pistorius; Daniel Mueessli
Original assignee: Skyline Holding Ag
Priority date: 1988-11-28
Filing date: 1990-07-27
Publication date: 1992-07-06
Also published as: NO170397C; NO903350D0; NO903350L

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av Method of manufacture of

terapeutisk aktive sulfanilamider. therapeutically active sulfanilamides.

Det er kjent at sulfanilamider, spesielt slike som ved N^-atomet bærer et aromatisk-heterosyklisk radikal, oppviser verdi-fulle antibakterielle egenskaper. I mange tilfeller er disse sulfanilamider dog alt for toksiske. Det er blitt foreslått forskjellige modifikasjoner, som innforingen av alkanoylgrup-per, f.eks. acetyl, i N^- og N^-stillingen i sulfanilamider for forbedring av egenskapene. Mange av disse modifikasjoner kunne dog hittil ikke fremkalle en vesentlig nedsettelse av toksisiteten uten samtidig å senke den antibakterielle aktivitet. It is known that sulfanilamides, especially those which carry an aromatic-heterocyclic radical at the N^ atom, exhibit valuable antibacterial properties. In many cases, however, these sulfanilamides are far too toxic. Various modifications have been proposed, such as the introduction of alkanoyl groups, e.g. acetyl, in the N^- and N^-position in sulfanilamides to improve the properties. However, many of these modifications have so far been unable to induce a significant reduction in toxicity without simultaneously lowering the antibacterial activity.

Det ble nå funnet at toksisiteten av N^-isoksazolyl-sulfanilamider kan reduseres uten vesentlig skade på den antibakterielle aktivitet, når man i N^- og/eller N^-stillingen innforer en lavere-alkoksyacetylgruppe. De således substituerte sulfanilamider tilsvarer den generelle formel It was now found that the toxicity of N^-isoxazolyl-sulfanilamides can be reduced without significant damage to the antibacterial activity, when a lower alkoxyacetyl group is introduced in the N^- and/or N^-position. The thus substituted sulfanilamides correspond to the general formula

hvor R og betyr lavere alkylen, where R and means lower alkylene,

R2 og R3 hydrogen eller lavere alkyl, og R 2 and R 3 are hydrogen or lower alkyl, and

m og n = 0 eller 1, idet dog minst m eller n = 1, og isoksazolringen er i 3- eller 5-stillingen forbundet med N^"-atomet i sulfonamidresten. m and n = 0 or 1, with at least m or n = 1, and the isoxazole ring is connected in the 3- or 5-position to the N^" atom in the sulfonamide residue.

Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor isoksazolylgruppen er substituert med minst en lavere alkyl-gruppe, spesielt metyl. Forbindelser med en 5-metyl-3-isoksa-zolyl- eller en 3,4-dimetyl-5-isoksazolylgruppe er spesielt foretrukne, likeledes forbindelser hvor m = 0, og R^ betyr en lavere alkylengruppe med 1-4 C-atomer. Preferred compounds of the general formula I are those in which the isoxazolyl group is substituted by at least one lower alkyl group, especially methyl. Compounds with a 5-methyl-3-isoxazolyl or a 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl group are particularly preferred, likewise compounds where m = 0, and R 1 means a lower alkylene group with 1-4 C atoms.

Med "lavere alkyl" betegnes i nærværende sammenheng rettkjedete og forgrenete alkylgrupper med 1-6 C-atomer. In the present context, "lower alkyl" refers to straight-chain and branched alkyl groups with 1-6 C atoms.

Med "lavere alkylen" betegnes rettkjedete eller forgrenete alkylengrupper med 1-6 C-atomer, slik som metylen, etylen, isopropylen, trimetylen, tetrametylen. Rettkjedete alkylengrupper er foretrukket. "Lower alkylene" denotes straight-chain or branched alkylene groups with 1-6 C atoms, such as methylene, ethylene, isopropylene, trimethylene, tetramethylene. Straight-chain alkylene groups are preferred.

Fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, karakteriseres ved at et sulfanilamid med den generelle formel The process according to the invention for the preparation of compounds of the general formula I is characterized by the fact that a sulfanilamide of the general formula

hvor 1*2 og R, har foran angitte betydning, where 1*2 and R, have the above meaning,

eller et salt av dette omsettes med en lavere-alkoksyeddiksyre eller med et reaksjonsdyktig derivat av denne, hvilken omsetning, for det tilfelle at n = m = 1, eventuelt foretas i to trinn under isolering av monoacyleringsproduktet, hvilket i 2. trinn eventuelt omsettes med en annen lavere-alkoksyeddiksyre resp. et reaksjonsdyktig derivat av denne enn den som anvendes i forste trinn. or a salt thereof is reacted with a lower alkoxyacetic acid or with a reactive derivative thereof, which reaction, in the case that n = m = 1, is optionally carried out in two steps while isolating the monoacylation product, which in the 2nd step is optionally reacted with a different lower-alkoxyacetic acid resp. a reactive derivative of this than the one used in the first step.

Omsetningen av sulfanilamid II med en lavere-alkoksyeddiksyre kan gjennomføres under normale betingelser i nærvær av N,N^-dicykloheksylkarbodiimid og en organisk base som pyridin. The reaction of sulfanilamide II with a lower alkoxyacetic acid can be carried out under normal conditions in the presence of N,N^-dicyclohexylcarbodiimide and an organic base such as pyridine.

En spesielt foretrukken fremgangsmåte består i, at man anvender et reaksjonsdyktig derivat av lavere-alkoksyeddiksyre, fortrinnsvis anhydridet, som acyleringsmiddel. Således kan f. eks. N^-lavere-alkoksyacetyl-derivater oppnås ved omsetning av et alkalimetallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet, av et sulfanilamid II med et lavere-alkoksyacetanhydrid. Fremgangsmåte-betingelsene er ikke spesielt kritiske, skjont i det vesent-lige foretrekkes vannfrie betingelser. Okede temperaturer kan riktignok komme til anvendelse, dog er det å anbefale å gjen-nomføre reaksjonen ved lavere temperaturer, d.v.s. under væ-relse st emperatur, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 15°C. Videre gjennomfbres omsetningen fordelaktig i nærvær av en organisk base. Egnede baser er f.eks. tertiære aminer som pyridin, pikolin, lutidin, kinolin, trialkylaminer (som tri-etylamin) såvel som alkalimetall- eller jordalkalimetallacyla-ter, spesielt acetater, som natriumacetat. I alminnelighet er det å anbefale å anvende reaksjonskomponentene og den organiske base i ekvimolare forhold, dog er dette ikke ubetinget nbdvendig. Omsetningen kan foretas i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et keton, som aceton eller A particularly preferred method consists in using a reactive derivative of lower alkoxyacetic acid, preferably the anhydride, as acylating agent. Thus, e.g. N 2 -lower alkoxyacetyl derivatives are obtained by reacting an alkali metal salt, preferably the sodium salt, of a sulfanilamide II with a lower alkoxy acetic anhydride. The process conditions are not particularly critical, although essentially anhydrous conditions are preferred. Ok temperatures can indeed be used, however it is recommended to carry out the reaction at lower temperatures, i.e. at room temperature, preferably at temperatures between 0 and 15°C. Furthermore, the turnover is advantageously carried out in the presence of an organic base. Suitable bases are e.g. tertiary amines such as pyridine, picoline, lutidine, quinoline, trialkylamines (such as triethylamine) as well as alkali metal or alkaline earth metal acylates, especially acetates, such as sodium acetate. In general, it is recommended to use the reaction components and the organic base in equimolar proportions, although this is not absolutely necessary. The reaction can be carried out in the presence of an inert organic solvent, e.g. a ketone, such as acetone or

metyletylketon, en eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, methyl ethyl ketone, an ether, such as dioxane or tetrahydrofuran,

et aromatisk hydrokarbon, som benzen, toluen eller xylen, et klorert hydrokarbon, som kloroform. Anvendelsen av et slikt opplosningsmiddel er dog ikke nodvendig, når den organiske base er flytende under reaksjonsbetingelsene. I dette tilfelle kan basen i overskudd anvendes som reaksjonsmedium. an aromatic hydrocarbon, such as benzene, toluene or xylene, a chlorinated hydrocarbon, such as chloroform. The use of such a solvent is not necessary, however, when the organic base is liquid under the reaction conditions. In this case, the base in excess can be used as a reaction medium.

N^-alkoksyacetyl-derivatene kan oppnås som biprodukter ved den nettopp beskrevne utforelsesform. Dessuten kan de dannes ved isomerisering fra N^-alkoksyacetylderivatene. Isomeriseringen kan lett foretas ved hoyere temperaturer, f.eks. mellom ca. 50 og 100°C eller hoyere, i nærvær av en organisk base, som pyridin og vann. Av disse grunner foretrekkes lavere temperaturer og praktisk talt vannfrie betingelser, når N^-alkoksy-acetyl-derivater onskes. N^- og N^-monoalkoksyacetyl-derivatene kan lett skilles på grunn av sin opploselighet i alkali. N^-derivatet er uopploselig i alkali, N^-derivatet imidlertid opploselig. The N 1 -alkoxyacetyl derivatives can be obtained as by-products in the embodiment just described. In addition, they can be formed by isomerization from the N 1 -Alkoxyacetyl derivatives. The isomerization can easily be carried out at higher temperatures, e.g. between approx. 50 and 100°C or higher, in the presence of an organic base, such as pyridine and water. For these reasons, lower temperatures and practically anhydrous conditions are preferred when N 1 -alkyl acetyl derivatives are desired. The N 1 and N 2 -mono-alkoxyacetyl derivatives can be easily separated due to their solubility in alkali. The N^-derivative is insoluble in alkali, but the N^-derivative is soluble.

En foretrukken arbeidsmåte for den direkte fremstilling av N^-alkoksyacetyl-derivater består i at man omsetter det frie sulfanilamid II med et lavere-alkoksyacetanhydrid. Skjont reaksjonsbetingelsene ikke er spesielt begrenset, anvendes i alminnelighet temperaturer mellom ca. 10 og 40°C, fortrinnsvis værelsestemperatur. I alminnelighet anvender man ekvimolare mengder. Fortrinnsvis arbeider man under praktisk talt vannfrie betingelser og i nærvær av et av de foran nevnte organiske opplosningsmidler. A preferred method of working for the direct production of N 4 -Alkoxyacetyl derivatives consists in reacting the free sulfanilamide II with a lower alkoxy acetic anhydride. Although the reaction conditions are not particularly limited, temperatures between approx. 10 and 40°C, preferably room temperature. In general, equimolar amounts are used. Preferably, one works under practically water-free conditions and in the presence of one of the aforementioned organic solvents.

N^,N4-bis(alkoksyacetyl)-derivater kan oppnås under lignende betingelser som monoalkoksy-derivatene, dog med den forskjell at overskytende alkoksyacetanhydrid anvendes. Det er dog fordelaktig forst å fremstille N^-alkoksyacetyl-derivatét, som foran beskrevet og derefter innfore N^-substituenten. N 1 , N 4 -bis(alkoxyacetyl)-derivatives can be obtained under similar conditions as the mono-alkyl-derivatives, with the difference, however, that excess alkoxy acetic anhydride is used. It is, however, advantageous to first prepare the N₂-alkoxyacetyl derivative, as described above, and then introduce the N₂-substituent.

Lavere-alkoksyacetanhydridene kan lett oppnås overensstemmende med efterfolgende skjema ved at man omsetter et alkalimetall-alkoksyd, fortrinnsvis et natriumalkoksyd, med kloreddiksyre og lar den erholdte alkoksyeddiksyre reagere med acetanhydrid: The lower alkoxyacetic anhydrides can be easily obtained in accordance with the following scheme by reacting an alkali metal alkoxide, preferably a sodium alkoxide, with chloroacetic acid and allowing the resulting alkoxyacetic acid to react with acetic anhydride:

De enkelte trinn kan utfores på i og for seg kjent måte, f. eks. som folger: Små stykker av natriummetall tilsettes til den onskede alkohol (HROH) og blandingen holdes så under tilbakelop inntil alt er gått i opplosning. Derefter tilfdyes en opplosning av kloreddiksyre i den valgte alkohol dråpevis underrbring ved oket temperatur, hvorved reaksjonsblandingen heldes 1-3 timer under tilbakelop. Efter fjerning av alkoholen og tilsetning av vann ansyres reaksjonsblandingen med en mineralsyre, f.eks. med svovelsyre, fortrinnsvis efter tilsetning av tilstrekkelig vann for å unngå krystallisasjon av salter. Den erholdte alkoksyeddiksyre isoleres på kjent måte, f.eks. ved ekstraksjon med eter, torkning av ekstraktene over natriumsulfat, konsen-trering under redusert trykk og destillasjon. En fortrinnsvis ekvimolar blanding av den erholdte alkoksyeddiksyre med acetanhydrid oppvarmes kort til tilbakelop, f.eks. 10 - 40 minutter, og destilleres så langsomt for å fjerne eddiksyren. Hvis onsket kan resten som inneholder alkoksyacetanhydridet re-destilleres. The individual steps can be carried out in a manner known per se, e.g. as follows: Small pieces of sodium metal are added to the desired alcohol (HROH) and the mixture is then refluxed until everything has dissolved. A solution of chloroacetic acid in the selected alcohol is then added dropwise under stirring at an increased temperature, whereby the reaction mixture is held under reflux for 1-3 hours. After removal of the alcohol and addition of water, the reaction mixture is acidified with a mineral acid, e.g. with sulfuric acid, preferably after adding sufficient water to avoid crystallization of salts. The alkoxyacetic acid obtained is isolated in a known manner, e.g. by extraction with ether, drying the extracts over sodium sulphate, concentration under reduced pressure and distillation. A preferably equimolar mixture of the obtained alkoxyacetic acid with acetic anhydride is briefly heated to reflux, e.g. 10 - 40 minutes, and then slowly distilled to remove the acetic acid. If desired, the residue containing the alkoxyacetic anhydride can be re-distilled.

I de folgende eksempler er temperaturene angitt i Celsiusgra-der. In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.

Eksempel 1. Example 1.

24,3 g metoksyacetanhydrid tilsettes under roring i lopet av 10 minutter en blanding av 43,4 g av natriumsaltet av N^-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-sulfanilamid og 150 ml pyridin. Reak-sjon stemperat ur en holdes derved ved kjoling i et isbad ved 3 - 5°. Reaksjonsblandingen rores så ytterligere 2 timer og helles så i 1,5 liter kalt vann. Den resulterende blanding rores 20 minutter ved 5 - 10°. Efter filtrering vaskes det faste pro-dukt to ganger med hver gang 200 ml kalt vann og opploses så i 84 ml varm acetonitril. Efter filtrering av opplosningen og krystallisasjon i et isbad, oppnår man N^-metoksyacetyl-N^-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-sulfanilamid med smeltepunkt 161-165°. Efter omkrystallisasjon fra acetonitril smelter produktet ved 168-169°. 24.3 g of methoxyacetane anhydride are added with stirring over the course of 10 minutes to a mixture of 43.4 g of the sodium salt of N--(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamide and 150 ml of pyridine. The reaction temperature is thereby maintained by chilling in an ice bath at 3 - 5°. The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours and then poured into 1.5 liters of cold water. The resulting mixture is stirred for 20 minutes at 5 - 10°. After filtration, the solid product is washed twice with 200 ml of cold water each time and then dissolved in 84 ml of hot acetonitrile. After filtering the solution and crystallization in an ice bath, one obtains N-methoxyacetyl-N--(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamide with a melting point of 161-165°. After recrystallization from acetonitrile, the product melts at 168-169°.

Eksempel 2. Example 2.

48,6 g metoksyacetanhydrid tilsettes i lopet av 45 minutter under roring en suspensjon av 82,5 g av natriumsaltet av N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid i 230 ml pyridin. Reaksjonsblandingen kjoles derved med is, for å holde temperaturen ved 3-4°. Reaksjonsblandingen rores enda 2,3 timer ved denne temperatur. Derefter helles den resulterende gelatinbse blanding i 2 liter kalt vann. Til vaskingen anvender man ytterligere 600 ml kalt vann. Det danner seg et gummiaktig bunnfall, hvilket efter 20 minutters roring blir fast. Under overholdel-se av en temperatur under 10° tilfoyer man 50 ml av en 10%'ig natriumhydroksydopplosning, for å innstille opplosningens pH på ca. 10. Efter filtrering av reaksjonsblandingen, vasking med vann (fire ganger 300 ml) og omkrystallisasjon fra acetonitril smelter det erholdte N^-metoksyacetyl-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid ved 166-169° under spaltning. Efter ytterligere rensning smelter produktet ved 171-172°. 48.6 g of methoxyacetic anhydride are added over the course of 45 minutes with stirring to a suspension of 82.5 g of the sodium salt of N 2 -(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide in 230 ml of pyridine. The reaction mixture is thereby dressed with ice, to keep the temperature at 3-4°. The reaction mixture is stirred for a further 2.3 hours at this temperature. Then the resulting gelatinous mixture is poured into 2 liters of cold water. An additional 600 ml of cold water is used for washing. A rubbery precipitate forms, which becomes solid after 20 minutes of stirring. While maintaining a temperature below 10°, 50 ml of a 10% sodium hydroxide solution is added to set the pH of the solution to approx. 10. After filtering the reaction mixture, washing with water (four times 300 ml) and recrystallization from acetonitrile, the obtained N^-methoxyacetyl-N^-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide melts at 166-169° during decomposition. After further purification, the product melts at 171-172°.

Eksempel 3. Example 3.

57,0 g etoksyacetanhydrid tilsettes under roring en blanding av 82.5 g av natriumsaltet av N1-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid i 300 ml pyridin. Ved kjoling med is holdes reaksjonstemperaturen ved 4-5°. Blandingen rores ytterligere 1,5 timer, helles så i 3 liter kalt vann og rores enda 30 minutter. Det bunnfall som oppstår filtreres fra og vaskes med kalt vann. Råproduktet opploses i 280 ml varm aceton. Efter filtrering tilsetter man 4o ml vann, for å tilskynde krystallisasjonen. Denne fullstendiggjores ved avkjoling med is. Det erholdte N^-etoksyacetyl-N.^- (5-metyl-3-isoksazoIyl) -sulf anilamid smelter ved 174-176°. 57.0 g of ethoxyacetic anhydride is added while stirring to a mixture of 82.5 g of the sodium salt of N1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide in 300 ml of pyridine. When cooling with ice, the reaction temperature is kept at 4-5°. The mixture is stirred for a further 1.5 hours, then poured into 3 liters of cold water and stirred for another 30 minutes. The precipitate that forms is filtered off and washed with cold water. The crude product is dissolved in 280 ml of hot acetone. After filtration, 40 ml of water is added to encourage crystallization. This is completed by cooling with ice. The obtained N.sub.-ethoxyacetyl-N.sub.-(5-methyl-3-isoxazoyl)-sulfanilamide melts at 174-176°.

Eksempel 4. Example 4.

43.6 g propoksyacetanhydrid tilsettes under roring i lopet av 15 minutter dråpevis en blanding av 55,0 g av natriumsaltet av N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid og 300 ml pyridin. Reaksjonstemperaturen holdes derved ved isavkjoling ved 2-4°. Blandingen rores ytterligere 2 timer og helles så i en blanding av kalt vann (1800 ml) og aceton (200 ml). Bunnfallet filtreres fra og vaskes med vann. Efter to omkrystallisasjoner fra acetonitril oppnår man N^-propoksyacetyl-N^-(5-metyl-3-isoksa-zolyl)-sulfanilamid med smeltepunkt 141-143°. 43.6 g of propoxyacetic anhydride are added dropwise with stirring over the course of 15 minutes to a mixture of 55.0 g of the sodium salt of N^-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide and 300 ml of pyridine. The reaction temperature is thereby maintained by ice cooling at 2-4°. The mixture is stirred for a further 2 hours and then poured into a mixture of cold water (1800 ml) and acetone (200 ml). The precipitate is filtered off and washed with water. After two recrystallizations from acetonitrile, N 2 -propoxyacetyl-N 2 -(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide with melting point 141-143° is obtained.

Eksempel 5. Example 5.

På tilsvarende måte oppnår man ved omsetning av 49,2 g butoksyacetanhydrid med 55,0 g av natriumsaltet av N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid, N^-butoksyacetyl-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid med smeltepunkt 99 - 101° (spaltning). In a similar way, by reacting 49.2 g of butoxyacetic anhydride with 55.0 g of the sodium salt of N^-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide, N^-butoxyacetyl-N^-(5-methyl-3 -isoxazolyl)-sulfanilamide with melting point 99 - 101° (decomposition).

Eksempel 6. Example 6.

9,73 g metoksyacetanhydrid tilfoyes i lopet av 5 minutter under roring en under 30° holdt opplosning av 15,2 g N^-(5-metyl-3- 9.73 g of methoxyacetic anhydride are added over the course of 5 minutes while stirring to a solution kept below 30° of 15.2 g of N^-(5-methyl-3-

isoksazolyl)-sulfanilamid i 60 ml aceton. Efter.avslutning av reaksjonen stilles roreren bort og reaksjonsblandingen står til henstand 4 timer, i lopet av hvilken tid krystallisasjon inntrer. Den erholdte blanding rores under avkjbling i is 20 minutter og filtreres så. Filterkaken vaskes med iskald aceton og krystalliserer så fra metanol. Man oppnår så N^-metoksy-acetyl-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid med smeltepunkt 171-173°. isoxazolyl)-sulfanilamide in 60 ml of acetone. After completion of the reaction, the stirrer is put away and the reaction mixture is allowed to stand for 4 hours, during which time crystallization occurs. The resulting mixture is stirred while cooling in ice for 20 minutes and then filtered. The filter cake is washed with ice-cold acetone and then crystallized from methanol. N-methoxy-acetyl-N--(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide with a melting point of 171-173° is then obtained.

Eksempel 7. Example 7.

11,4 g etoksyacetanhydrid tilfbyes i lopet av 5 minutter under roring en under 30° holdt opplosning av 15,2 g N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid i 60 ml aceton. Efter ca. 10 minutter begynner utskillelsen av bunnfallet. Blandingen rores 3 timer til, avkjbles 30 minutter i is, filtreres og filterkaken vaskes med iskald aceton. Råproduktet opplbses så i 300 ml varm aceton. Efter tilsetning av et tilsvarende volum vann begynner krystallisasjonen. Det således erholdte N^-etoksy-acetyl-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid smelter ved 178-180°. 11.4 g of ethoxyacetic anhydride are added over the course of 5 minutes while stirring to a solution of 15.2 g of N 2 -(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide in 60 ml of acetone, kept below 30°. After approx. After 10 minutes, the separation of the precipitate begins. The mixture is stirred for a further 3 hours, cooled for 30 minutes in ice, filtered and the filter cake is washed with ice-cold acetone. The crude product is then dissolved in 300 ml of hot acetone. After adding a corresponding volume of water, crystallization begins. The N 2 -ethoxy-acetyl-N 2 -(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide thus obtained melts at 178-180°.

Eksempel 8. Example 8.

Efter den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåte oppnår man fra 9,70 g propoksyacetanhydrid og 11,3 g N^-(5-metyl-3-isoksazo-lyl) -sulf anilamid, N^-propoksyacetyl-N^-(5-metyl-3-isoksazo-lyl)-sulfanilamidet med smeltepunkt 188-189°. Following the procedure described in example 6, from 9.70 g of propoxyacetic anhydride and 11.3 g of N^-(5-methyl-3-isoxazol-yl)-sulfanilamide, N^-propoxyacetyl-N^-(5-methyl -3-isoxazo-lyl)-sulfanilamide with melting point 188-189°.

E ksempel 9. Example 9.

Efter den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåte oppnår man fra 14,4 g butoksyacetanhydrid og 14,8 g N^-(5-metyl-3-isoksazo-lyl)-sulfanilamid, N4-butoksyacetyl-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamidet med smeltepunkt 144-145 . Following the procedure described in example 6, one obtains from 14.4 g of butoxyacetic anhydride and 14.8 g of N^-(5-methyl-3-isoxazol-yl)-sulfanilamide, N4-butoxyacetyl-N^-(5-methyl-3 -isoxazolyl)-sulfanilamide with melting point 144-145.

Eksempel 10. Example 10.

Til en opplosning av 10,0 g av N^-metoksyacetyl-N^(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid i 60 ml aceton (fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 2) tilsetter man 10,0 g metoksyacetanhydrid. Man lår reaksjonsblandingen stå 4 timer og tilsetter så 120 ml petroleter (kokepunkt 30 - 60°), hvorved N^,N^-bis(metoksyacetyl)-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid utkrystalliserer. Smeltepunkt 124-126° (fra metanol). To a solution of 10.0 g of N^-methoxyacetyl-N^(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide in 60 ml of acetone (prepared in a similar manner as described in example 2), 10.0 g of methoxyacetane anhydride is added. The reaction mixture is allowed to stand for 4 hours and then 120 ml of petroleum ether (boiling point 30 - 60°) is added, whereby N^,N^-bis(methoxyacetyl)-N^-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide crystallizes out. Melting point 124-126° (from methanol).

Eksempel 11. Example 11.

Efter den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåte omsetter man 8,5 g N^-etoksyacetyl-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid (fremstilt efter eksempel 3) med 9,5 g etoksyacetanhydrid. According to the method described in example 10, 8.5 g of N-ethoxyacetyl-N--(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide (prepared according to example 3) is reacted with 9.5 g of ethoxyacetic anhydride.

Det således erholdte N^,N^-bis(etoksyacetyl)-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid smelter ved 105-107°. The N^,N^-bis(ethoxyacetyl)-N^-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide thus obtained melts at 105-107°.

Eksempel 12. Example 12.

Efter den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåte omsetter man N^-etoksyacetyl-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid med metoksyacetanhydrid til N^-etoksyacetyl-N^-metoksyacetyl-N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid. Following the procedure described in example 10, N^-ethoxyacetyl-N^-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide is converted with methoxyacetic anhydride to N^-ethoxyacetyl-N^-methoxyacetyl-N^-(5-methyl-3 -isoxazolyl)-sulfanilamide.

Eksempel 13. Example 13.

Den in vivo antibakterielle aktivitet av de sulfanilamider som oppnås ifolge oppfinnelsen blir bestemt ved mus overfor de folgende infeksjoner. The in vivo antibacterial activity of the sulfanilamides obtained according to the invention is determined in mice against the following infections.

1. Escherichia coli 257 1. Escherichia coli 257

2. Kelbsiella pneumoniae A 2. Kelbsiella pneumoniae A

3. Proteus vulgaris 190 3. Proteus vulgaris 190

4. Pseudomonas aeruginosa B 4. Pseudomonas aeruginosa B

5. Salmonella schottmuelleri 5. Salmonella schottmuelleri

6. Salmonella typhosa P 58 a 6. Salmonella typhosa P 58 a

7. Staphylococcus aureus Smith 7. Staphylococcus aureus Smith

8. Streptococcus hemolyticus No. 4 8. Streptococcus hemolyticus No. 4

Musene infiseres ved intraperitoneal injeksjon, som inneholder det 100- - 1000-dobbelte av den minimale letale dose. Gruppen av 10 mus behandles oyeblikkelig med provesubstansen. Forskjellige grupper med den samme infeksjon behandles med forskjellige mengder av den samme provesubstansen. Behandlingsmåten varie-rer med infeksjonen som folger: The mice are infected by intraperitoneal injection, which contains 100 - 1000 times the minimal lethal dose. The group of 10 mice is immediately treated with the test substance. Different groups with the same infection are treated with different amounts of the same test substance. The method of treatment varies with the infection as follows:

Alle infiserte dyr, inklusive en ubehandlet kontrollgruppe, ble iakttatt totalt 14 dager. Tallet på overlevende dyr ble All infected animals, including an untreated control group, were observed for a total of 14 days. The number of surviving animals was

bestemt. Tilstedeværelsen av den infiserende organisme ble på-vist ved fremstilling av kulturer fra hjertene på alle dyrene. Resultatene blir gjengitt som CD^Q-verdier (mg/kg). Beregning efter metoden av Reed og Muench, Am. Jour .Hygiene TT_, 493 specific. The presence of the infecting organism was demonstrated by preparing cultures from the hearts of all animals. The results are given as CD^Q values (mg/kg). Calculation according to the method of Reed and Muench, Am. Jour.Hygiene TT_, 493

(1938). (1938).

Bestemmelsen av den akutte toksisitet inntrer ved administra-sjon av forskjellige mengder av provesubstansene på forskjellige grupper på hver 6 mus. Efter 72 timer ble de dode og overlevende dyr talt. Resultatene blir gjengitt som LD5Q-ver-dier (mg/kg). Beregning efter metoden av Reed og Muench, Am. Jour. Hygiene 27, 493 (1938). The determination of the acute toxicity occurs by administering different amounts of the test substances to different groups of 6 mice each. After 72 hours, the dead and surviving animals were counted. The results are given as LD5Q values (mg/kg). Calculation according to the method of Reed and Muench, Am. Duty. Hygiene 27, 493 (1938).

Resultatene av disse forsok med forskjellige N^- (5-metyl-r3-isoksazolyl)-sulfanilamider er sammenstilt i den efterfolgende tabell. Til sammenligningsformål er deri også de med det N^-usubstituerte og det N^-acetyl-substituerte N^-(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid opptatt^, The results of these experiments with various N 2 -(5-methyl-r 3 -isoxazolyl)-sulfanilamides are compiled in the following table. For comparison purposes, those with the N^-unsubstituted and the N^-acetyl-substituted N^-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide are also included^,

Av disse resultater fremgår det at de forbindelser som er opp-nådd ifolge oppfinnelsen ved i alminnelighet lignende antibak-teriell aktivitet, oppviser en vesentlig lavere toksisitet, sammenlignet med den usubstituerte forbindelse og N^-acetyl-derivatet. Av spesiell interesse er N^-etoksy- og N^-propoksy-acetyl-derivatene, såvel som N^-metoksy- og N^-etoksy-acetyl-derivatene, hvilke er praktisk talt ikke toksiske. From these results it appears that the compounds obtained according to the invention with generally similar antibacterial activity show a significantly lower toxicity, compared to the unsubstituted compound and the N-acetyl derivative. Of particular interest are the N^-ethoxy and N^-propoxy-acetyl derivatives, as well as the N^-methoxy and N^-ethoxy-acetyl derivatives, which are practically non-toxic.

Claims

1. Process for the preparation of therapeutically active sulfanilamides with the general formula, where R and R^ denote lower alkylene, R 2 and R 3 are hydrogen or lower alkyl and m and n = 0 or 1, with at least m or n = 1, and the isoxazole ring is connected in the 3- or 5-position with the N^" atom in the sulfonamide residue, characterized in that a sulfanilamide of the general formula where R 2 and R 3 have the above meaning, or a salt thereof, is reacted with a lower alkoxyacetic acid or with a reactive derivative thereof, which reaction, in the case that n = m = 1, is optionally carried out in two steps while isolating the monoacylation product, which in the 2nd step is optionally reacted with another lower alkoxy acetic acid acid or a reactive derivative of this than the one used in the first step.

2. Process according to claim 1, characterized in that N 2 (5-methyl-3-isoxazolyl>-sulfanilamide is used as the one starting material.

3. Method according to claim 1, characterized in that N 2 -(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamide is used as the one starting material.

4. Process according to claim 1-2, characterized in that the sodium salt of N 2 -(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide is reacted with ethoxyacetate anhydride.

5. Process according to claims 1-2, characterized in that the sodium salt of N--(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide is reacted with propoxyacetic anhydride.