NO168378B - Anordning for avsugning av grunnluft - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en anordning for avtrekking av grunnluft under fundamentsålen av et hus. Et ror (1) plasseres i en utgravning laget noen meter fra huset, og den nedre endedel av roret er åpen nedad og er forsynt med flere rekker av hull (2) gjennom hvilke en vifte () som er anordnet inne i roret, trekker luft fra grunnen. Den utsugede grunnluft strømmer ut via en avløpskanal (7, 9) som åpner over bakkenivået (10). Et deksel () er anordnet lufttett ved den ovre ende av roret. Ut-løpskanalen er forbundet med roret i et område (8) over viften.

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive indazol-3-yl-oxyalkansyrer.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk

aktive (indazol-3-yl)-oxyalkansyre med den generelle formel I

hvor X = H, Cl, OCH3, N02, Nil,, NHCOCH3, R = H, fenyl, benzyl idet fenyl og benzyl kan være substituert med metyl, metoxyl, halogen, trifluormetyl, dimetylsulfamyl, n = 1 eller 2. Stoffer med formel I er i besittelse av interessante farmakologiske egenskaper og kan fremstilles ved at a) et alkali- eller jordalkali-salt av 3-oxy-indazol med den generelle formel II hvor R og X har foran angitte betydning og Me betegner et alkalimetall eller ekvivalenten til et jordalkalimetall, omsettes med en halogenforbindelse med formelen III hvor R' betegner en karboxy-, karbetoxy-, nitril- eller karboxyamidgruppe og n er som foran angitt, til en forbindelse med formel IV og når R' har en betydning forskjellig fra karboxyl, hydrolyseres esteren, nitrilet eller amidet med formel IV etter kjente metoder, eller b) i det spesielle tilfelle for forbindelser med den generelle formel I hvor n — 2, kan de samme forbindelser også oppnås ved å omsette alkalisalter med den generelle formel II med propiolakton, eller c) forbindelser med den generelle formel I hvor R ikke betegner fenyl eller substituert fenyl, oppnås dessuten fra de tilsvarende (indazol-3-yl)-oxyalkan-derivatene uten substituenter i 1-stilling ved å omsette de samme derivatene med benzylhalogenider, som eventuelt er substituert som foran angitt i alkalisk vandig medium, eller d) forbindelser I hvor X betegner en nitro-eller aminogruppe, lar seg også oppnå fra de tilsvarende forbindelser, hvor X betegner hydrogen, ved hjelp av nitrering og eventuell reduksjon av nitrogruppe til aminogruppe. Ved denne nitreringsprosess trer nitrogruppen inn i indazol-5-stilling.

Etter det her angitte generelle synteseskje-ma får halogenforbindelsene III, hvor R' er en karboxylgruppe, reagere med alkalisaltene (for-trinnsvis natriumsaltet) av 3-oxyindazoler i vandig oppløsning ved temperaturer og over tids-perioder som avhenger av de enkelte utgangs-stoffene, som imidlertid varierer generelt mellom 20° og 80 °C og fra 1 til 5 timer. En egnet metode er også den ved hvilken alkalisaltet av 3-oxyindazolet omsettes med natriumsaltet av kloralkansyre i toluen- eller xylensuspensjon ved koking fra 1 til 5 timer. Når R' betegner en karbalkoxy-, nitril- eller karboxyamidgruppe, utføres reaksjonen av halogenderivatene III med forbindelser II i et inert oppløsningsmid-del (f. eks. dioxan). Etterfølgende hydrolyse til karboxylderivater utføres ifølge kjente metoder.

Reaksjonen mellom alkalisaltet av 3-oxyindazoler med generell formel II og propiolakton utføres i vandig medium ved temperaturer mellom 50° og 100°C.

Ved foran angitte reaksjoner kan ved siden av derivatene med formel I også forbindelser tilsvarende formel Ia

dannes, hvor eddik- eller propionresiduet er bundet til nitrogen i 2-stilling heller enn til oxygen. Ved valg av egnete reaksj onsbetingel-ser er det imidlertid mulig å isolere forbindelser I i ren tilstand og med utbytte opp til 80 pst.

Derivater med formel I skilles fra forbindelser Ia ved hjelp av IR-spektrum. De viser et intenst bånd på rundt 1 530 cm<1>, som repre-senterer det mest intense bånd som spektrene i forbindelser Ia har. Smeltepunktene for forbindelser I er vanligvis lavere enn dem for de tilsvarende Ia-forbindelser.

(indazol-3-yl)-oxyalkansyrene I oppviser

interessante farmakologiske egenskaper.

De følgende metoder har vært anvendt for

farmakologiske undersøkelser:

Akutt toksisitet ble bestemt på mus ad in-traperitonal vei ved å opptegne dødeligheten som inntreffer innen den 5 dagers følgende behandling. En rekke observasjoner på opptreden ble deretter utført ved å bruke Irwing-metoden (1964). Neurovegetative virkninger er :blitt undersøkt in v i tr o ved å opptegne respons for marsvin-isolert tarm stimulert med acetylcholin, histamin og DMPP så vel som in v i v o ved å opptegne arterietrykket og respons for adrenalininj eksj onen og innvollsnærvestimu-lering hos en katt anestisert med kloralose (70 mg/kg i.p.). Analgetisk virkning ble deretter undersøkt etter metoden av Sigmund og medarbeidere (1957).

Anti-aedoma-virkning hos rotter er blitt undersøkt etter metoden til Winter og medarbeidere (1962) og anti-granuloma-virkningen etter metoden til Meier og medarbeidere (1950).

Dessuten er undersøkelser blitt gjort for nevnte derivater på denatureringen av serumalbumin som oppnås ved hjelp av varme (Mizushima, 1963; Mizushima og Suzuki, 1965; Del Basso og Silvestrini.

Lokal anti-inflammatorisk virkning er blitt undersøkt ved bruk av metoden å tilføre produktene på granuloma (Winter og medarbeidere, 1962) og tilføre produktene i en 3 pst.suspensjon i vaselin på vablen oppnådd ved bruk av Parrat og West-metoden (1958).

Lokal toleranse ble bestemt enten ved på-føring på hudvevet hos rotter eller ved sub-kutan-injeksjon hos rotter.

Produkter med formel I oppviser meget lav akutt giftighet på ca. 300 mg/kg i.p. med unn-tagelse av (l-o-klorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre som er ca. to ganger mer giftig.

Virkninger ved opptreden består i beroli-gende virkning ved relativt høye doser (50 til 100 mg/kg i.p.) og utmattelse og konvulsjoner med subtoksiske doser. Ingen neurovegetative virkninger ble funnet hverken ved disse prøver eller ved dem som utføres ved å anvende iso-lerte organer og pressorrespons hos katter. Den analgetiske virkning med prøven til Sigmund og medarbeidere viste seg å mangle, bortsett fra i (l-m.klorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyren som oppviser en betraktelig virkning med doser på 10 mg/kg s.c.

Anti-aedema-virkningen mangler, og like-ledes er virkningen på granuloma svak eller ingen.

I motsetning hertil oppviser alle produktene ved kontakt anti-inflammatorisk virkning som kan sammenliknes med eller er høyere enn den til kortison. I realiteten hemmer de ikke bare granulomautviklingen når påføres direkte på en bomullsdott, men reduserer også avgjort de lokale inflammatoriske reaksjoner når på-føres som 3 pst.-salver.

Dette resultat er særlig interessant da, så vidt vites, en lokal anti-inflammatorisk virkning for første gang beskrives hos stoffer som ikke er av steroid type. Mellom den laveste aktive konsentrasjon og den som gir irritasjons-fenomener, er det et område som går fra 1 til 20 og 1 til 50.

Lokal anti-inflammatorisk virkning er sannsynligvis forbundet med evnen for nevnte stoffer til å beskytte serumalbumin fra varme-denaturering. På den annen side er det kjent at i en rekke inflammatoriske prosesser inntrer en denaturering av proteiner, som på sin side er ansvarlig for de mange fenomener som karak-teriserer den inflammatoriske prosess.

Dessuten, da alle kjente anti-reumatiske droger er i stand til å hemme albumin-varme-denatureringen, kan nevnte stoffer ansees å være i stand til å utøve terapeutisk virkning ved reumatiske tilstander, ved hvilke anomale proteiner analoge til dem som dannes ved oppvarming av albumin in v i t r o, opptrer i blodet.

EKSEMPEL I

(l-p.klorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre

En vandig oppløsning av l-p.klorbenzyl-3-oxy-indazolkaliumsalt fremstilles ved å oppløse 25,8 g av stoffet i 200 ml av 14 pst.-KOH-oppløs-ning. Den varmes på vannbad, og 35 g mono-brom-eddiksyre tilsettes på en gang under om-røring. Oppvarming og omrøring fortsettes inntil oppløsningen pH har sunket til 7, hvilket inntreffer i løpet av omtrent y2 time. Etter avkjø-ling filtreres en eventuell liten uoppløst rest fra og surgjøres så med fortynnet HC1. Bunnfallet samles opp, vaskes med vann og oppløses i K2C03°S 10 pst.-vandig oppløsning. En liten uoppløst rest filtreres fra og surgjøres deretter igjen. (l-p.klorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksy-ren er nå oppløst i et svakt overskudd av natriumbikarbonat i en vandig mettet oppløsning og felles igjen ved surgjøring. Deretter vaskes den med vann og krystalliseres fra 95°C alkohol. Stoffet har s.p. 117°C. I krystalliseringsvæskene forekommer små mengder av den isomere (1-p.-klorbenzyl-indazol-3-en-2-yl)-eddiksyren.

EKSEMPEL II

(l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre

a) 246 g av l-benzyl-3-oxy-indazolnatrium-salt og 131 g kloracetamid suspenderes i 1 liter

dioxan og oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk, og resten krystalliseres fra alkohol. (1-benzyl-indazol-3-yl) -oxyeddiksyreamidet oppnås på denne måte og har s.p. 135-137°C.

b) 155 g av amidet tilbakeløpsbehandles i 2 timer med en blanding av 300 ml dioxan og 300

ml konsentrert saltsyre. Etter avkjøling tilsettes

3 liter vann. En olje feller seg ut og størkner

snart. Den krystalliseres fra aceton, filtreres

derpå varmt fra noe uoppløst l-benzyl-3-oxy-indazol. (l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre smelter ved 160°C.

EKSEMPEL ni (1-Benzyl- indazol- 3 -yl) -oxyeddiksyr e

a) 11 g l-benzyl-3-oxy-indazolnatriumsalt oppløses i 70 ml absolutt alkohol ved oppvarming

til koking under omrøring; en oppløsning av 3,5 kloracetonitril i 5 ml absolutt etanol innføres derpå i løpet av 2—3 minutter, og etter 10 minutter tilsettes en 2. porsjon på 1,7 g kloracetonitril; reaksjonen fullendes til slutt ved ytterligere koking i 45 minutter. Blandingen får av-kjøle seg ved romtemperatur og filtreres derpå; alkoholoppløsningen konsentreres til tørr-het under redusert trykk, resten tas igjen opp 1 eter og den eteriske oppløsningen vaskes i rek-kefølge med fortynnet HC1, med HgO, med NaOH og med HgO. Den tørkes over Na2S04, og oppløs-ningsmiddelet fjernes. Residuet består av (1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyacetonitril som krystalliseres fra metanol og har s.p. 93°C.

Analyse:

b) 1 g av det slik fremstilte og godt pulve-riserte (l-benzyl-indazol-3-yl) -oxyacetnitrilet

tilsettes under omrøring til konsentrert HC1. Det oppvarmes på kokende vannbad i 2—3 minutter, hvorved produktet først smelter og deretter snart størkner. Etter avkjøling filtreres bunnfallet fra og vaskes derpå omhyggelig med vann i en morter. Det oppløses i 10 pst. Na2C08 og felles igjen med fortynnet HC1. (1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre har s.p. 160°C (fra etanol).

EKSEMPEL IV

(l-m.Klorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre

a) 25,8 g l-m.klorbenzyl-3-oxy-indazol opp-løses 1 en natriummetylat-oppløsning som fremstilles fra 2,3 g natrium. Ved fjerning av oppløs-ningsmiddelet blir l-m.klorbenzyl-3-oxy-inda-zolnatriumsalt tilbake, hvilket blandes med 16,7 g etylbromacetat og suspenderes i 280 ml 1,2-dimetoxy-etan. Det røres om og oppvarmes i 3 timer under omrøring ved 100°C. Etter avkjøling filtreres bunnfallet fra og filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten tas igjen opp i eter og vaskes først omhyggelig i en meget fortynnet NaOH-vandig oppløsning, deretter i vann. Det tørkes over Na2S04, og oppløsnings-middelet fjernes. Destillasjon under redusert trykk har en blanding av en større andel av (1-m.klorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyreetyl-ester og (l-m.klorbenzyl-indazol-3-en-2-yl)-ed-diksyreetylester som koker ved 218°C/1,5 Torr.

Analyse:

b) Hydrolyse av den nettopp beskrevne ester utføres ved behandling med 2 ekvivalenter av

NaOH oppløst i et volum vann lik to ganger vek-ten av esteren under omrøring ved 90°C til fullstendig oppløsning. Etter ca. en time er reaksjonen fullstendig. Den avkjøles og surgjøres med fortynnet HC1. Bunnfallet samles opp og renses ved å oppløse det i Na2C03; en liten uoppløselig rest filtreres fra. Ved surgj øring oppnås en blanding av 2 isomerer, hvor imidlertid (1-m.klor-benzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre er overvei-ende. For rensningen trekkes fordelen ved at (1-m.klorbenzyl-lndazol-3-en-2-yl) -eddiksyre er svakt oppløselig i alkohol. Derfor ved å behandle blandingen med alkohol ekstraheres bare (l-m. klorbenzyl-lndazol-3-yl)-oxyeddiksyre. Den krystalliseres til slutt fra hexan; s.p. 109°C.

EKSEMPEL V

(3- (Benzyl-indazol-3-yl) -oxypropionsyre

25 g l-benzyl-3-oxy-indazolnatriumsalt opp-løses i en oppløsning på 3 g NaOH i 75 ml vann. Oppløsningen oppvarmes til 65°—70°C, og 11.7 g propiolakton tilsettes langsomt under omrøring. Ved avslutningen av tilsettingen oppvarmes den i ytterligere 15 minutter og avkjøles til romtemperatur. Den surgjøres og ekstraheres med eter. Fra den eteriske oppløsningen felles noe uomsatt l-benzyl-3-oxy-indazol ut. |3-(1-Benzyl-lndazol-3-yl)-oxypropionsyren filtreres og ekstraheres med 5 pst.-bikarbonat-oppløsning og deretter felles igjen ved surgj øring med HC1. Den krystalliseres fra benzen. 15 g stoff oppnås således og har s.p. 135°C.

EKSEMPEL VI

(l-Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-ox<y>eddiks<y>re

20 g (l-benzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre suspenderes i 200 ml eddikanhydrid. Den avkjø-les til 0°C, og 3,4 ml HN03 med spesifik vekt 1,52 tilsettes langsomt dråpevis. Den røres om i 3 timer, inntil fullstendig oppløsning er oppnådd; utfelling av nitroderivatet følger. Det filtreres, vaskes med vann og krystalliseres fra benzen, s.p. 155 °C.

EKSEMPEL VII

( 5 - Ace tamino -1 - benzy 1 - indazol - 3 - yl) - oxyeddiksyre

a) Til en oppløsning oppvarmet til 80 °C på vannbad og rørt med 30 g SnCl2.H20, tilsettes

i 30 cm<3> konsentrert HC1 14 g (l-benzyl-5-nitro-lndazol-3-yl)-oxyeddiksyre porsjonsvis; forbin-delsen går i opplåsning og forblir deretter delvis uoppløselig. Ved avslutning av tilsettingen fullendes reaksjonen ved oppvarming i 15 minutter ved 80°C, deretter avkjøles den, og utfellingen skilles fra, hvorfra ved krystallisering fra alkohol-eter (5-amino-l-benzyl-indazol-3-yl)-oxy-eddiksyrehydroklorid oppnås.

Hydroklor-moderlutene fortynnes med vann og bringes til pH8; utfellingen av uorganisk salt skilles fra, mens den alkaliske oppløsningen nøy-traliseres ved pH6 med eddiksyre. Utfellingen som dannes, filtreres fra, vaskes og krystalliseres fra dioxan-metanol (1:1). (5-Amino-l-benzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre smelter ved 217°C (spaltning).

b) 6 g (5-amino-l-benzyl-indazol-3-yl)-oxyeddiksyre i 24 ml eddik-anhydrid oppvarmes

i 15 minutter ved 110°C. Den helles 1 100 ml H20, og oppløsningen som oppnås, gjøres langsomt alkalisk med vandig Na2C03. Den klares med aktivert trekull, filtreres derpå og surgjøres med fortynnet HC1. Bunnfallet filtreres, vaskes med H20 til nøytralitet og krystalliseres fra etanol. På denne måten oppnås (5-acetamino-l-benzyl-indazol-3-yl) -oxyeddiksyre, som smelter ved 238°C.

EKSEMPEL VIII

[1- (2,6-dimetyl-3-dimetyIsulf amoyl) -f enyl-indazol-3-yl] -oxyeddiksyre 6 g N-(2,6-dimetyl-3-dimetylsulfamoyl)-fenyl-antranilsyre oppløses i 42 ml eddiksyre. 6 g NaN02 tilsettes, og det får henstå over natten. Det helles i vann og får reagere inntil utfellingen antar fast utseende. Det filtreres, vaskes med vann og derpå gjentatte ganger med benzen. På denne måte oppnås N-(2,6-dimetyl-3-dimetyl-sulf amoyl) -f enyl-N-nitroso-antranilsyren, som har s.p. 139°C (spaltning).

5,7 g sinkpulver suspenderes i 22 ml vann.

Under omrøring og ved å holde temperaturen mellom 10° og 20°C innføres en oppløsning av 10 g nitroso-derivat i 100 ml eddiksyre langsomt. Ved reaksjonens avslutning røres det ytterligere om i ca. 2 timer, oppvarmes derpå i 10 minutter ved 80°C og helles i 150 ml vann. pH bringes til 6 med fast natriumkarbonat, og fellingen filtreres fra. Etter krystallisering fra alkohol oppnås

1- (2,6-dimetyl-3-dimetylsulf amoyl) -f enyl-3-oxy-indazolet som smelter ved 182°C.

Oxy-indazolet omdannes til natriumsalt med den beregnede mengde natriummetylat. En ekvi-valent av dette saltet, 1.1 ekvivalenter av tørt natriumkloracetat og 11 deler xylen oppvarmes til koking i 4—5 timer. Det avkjøles og ekstraheres med 1 pst. NaOH. Det surgjøres med saltsyre og ekstraheres med eter. Fra den eteriske opp-

løsningen ekstraheres [l-(2,6-dimetyl-3-dime-tylsulf amoyl) -f enyl-indazol-3-yl] -oxyeddiksyre

med 7 pst. natriumbikarbonat. Ved surgj øring

felles det nesten rene stoffet ut og kan krystalliseres fra ligroin, s.p. 120-1°C.

Ifølge en eller flere av forannevnte metoder

er de følgende forbindelser blitt fremstilt:

(1-f enyl-indazol-3-yl) -oxyeddiksyre,

s.p. 164°

(1-m.klorf enyl-indazol-3-yl) -oxyeddiksyre,

s.p. 148°

(mellomproduktet 1-m.klorf enyl-3-oxy-indazol, ikke beskrevet i litteraturen, har s.p. 240°)

(1-m.trifluormetylf enyl-indazol-3-yl) -oxyeddiksyre, s.p. 156°

(mellomproduktet 1 -m.trif luormetylf enyl-3 -

oxyindazol, ikke beskrevet, har s.p. 203°)

(l-o.klorbenzyl-indazol-3-yl) -oxyeddiksyre,

s.p. 156°

(l-benzyl-6-klor-indazol-3-yl) -oxyeddiksyre, s.p. 157°

[1- (2,6-dimetylfenyl) -indazol-3-yl]-oxyeddiksyre, s.p. 130°

[l-(2,3-dimetylfenyl)-indazol-3-yl]-oxyeddiksyre, s.p. 142°

p-(l-fenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsyre,

s.p. 131°

|3-(indazol-3-yl)-oxypropionsyre, s.p. 179°

P - (1 -p.f luor f enyl-indazol-3 -yl) -oxypropionsyre, s.p. 150-2°

(mellomproduktet l-p.fluorfenyl-3-oxy-indazol, ikke beskrevet, har s.p. 250°)

|3- (1-m.bromf enyl-indazol-3-yl) -oxypropionsyre, s.p. 89°

(mellomproduktet l-m.bromfenyl-3-oxy-indazol, ikke beskrevet, har s.p. 242°)

p- (5-metoxy-indazol-3-yl) -oxypropionsyre,

s.p. 184°

5-klor-1 -benzyl -indazol -3 -oxyeddiksyre,

s.p. 158°

p-[l-(2,6-dimetyl)-fenyl-indazol-3-yl]-oxy-propionsyre, s.p. 133°

(5-amino-l-benzyl-lndazol-3-yl)-oxy-eddiksyrehydroklorid, s.p. 230°.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive (indazol-3-yl)-oxyalkansyrer med den generelle formel (I)

hvor X betegner H, Cl, OCH3, NOa, NEL,, NHCOCH3; R betegner H, fenyl, benzyl, Idet fenyl og benzyl kan være substituert med metyl, halogen, trifluormetyl, dimetylsulfamyl; n betegner 1 eller 2; Hal betegner halogen og Me betegner et alkalimetall, karakterisert ved at a) et alkalisat av et 3-oxyindazol med den generelle formel (II)

omsettes med en halogenforbindelse med den generelle formel (III)

hvor R' betegner en karboxy-, karbetoxy-, nitril-eller karboxyamidgruppe, hvorpå det dannes en forbindelse med den generelle formel (IV),

og når R' har en betydning forskjellig fra karboxyl, hydrolyseres esteren, nitrilet eller amidet med den generelle formel (IV) etter kjente metoder, eller b) hvor n = 2, ved at et alkalisalt av 3-oxy-indåzol med den generelle formel (II) omsettes med propiolakton, eller c) hvor R ikke betegner fenyl eller substituert fenyl, ved at de tilsvarende (lndazol-3-yl) - oxyalkansyrene uten substituenter i 1-stilling omsettes med eventuelt substituerte benzylhalogenider, eller d) hvor X betegner en nitro- eller aminogruppe, ved at de tilsvarende forbindelser, hvor X betegner hydrogen, utsettes for nitrering og eventuell reduksjon av nitrogruppe til aminogruppe.