NO166137B

NO166137B - PROCEDURE FOR THE DISPOSAL OF A WEAR-RESISTANT COAT ON A CUTTING TOOL OF A CARBON-CONTAINING MATERIAL.

Info

Publication number: NO166137B
Application number: NO864454A
Authority: NO
Inventors: Alexei Georgievich Gavrilov; Galina Konstantinov Galitskaya; Viktor Petrovich Zhed; Andrei Karlovich Sinelschikov; Elena Ivanova Kurbatova
Original assignee: Vni Instrument Inst
Priority date: 1986-11-07
Filing date: 1986-11-07
Publication date: 1991-02-25
Also published as: NO166137C; NO864454D0; NO864454L

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av analgetisk og Process for the production of analgesic and

narkotisk antagonistisk virksomme N-substituerte narcotic antagonistically active N-substituted

14-hydroksydihydronormorfin-forbindelser. 14-hydroxydihydronormorphine compounds.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av nye N-substituerte 14-hydroksydihydronormorfinforbindelser med narkotisk antagonistiske egenskaper og analgetisk aktivitet. The present invention relates to a process for the production of new N-substituted 14-hydroxydihydronormorphine compounds with narcotic antagonistic properties and analgesic activity.

I mange år har det vært gjort forsok på å fremstille nye derivater av morfin, som ikke skaper tilvenning, som bibeholder analgetisk styrke og som endog er relativt frie for sidevirkninger, slik som åndedrettsdepresjon. I de fleste tilfeller har disse anstrengel-ser ikke blitt belonnet. For many years, attempts have been made to produce new derivatives of morphine, which do not create habituation, which retain analgesic strength and which are even relatively free of side effects, such as respiratory depression. In most cases, these efforts have not been rewarded.

Det har i de senere år blitt observert at når egnede sub-stituenter forbindes med nitrogenatomet i et normorfinderivat, er de resulterende forbindelser av en slik natur at de ikke skaper tilvenn- It has been observed in recent years that when suitable substituents are joined to the nitrogen atom in a normorphine derivative, the resulting compounds are of such a nature that they do not create habituation.

1 ing, og er virkelig narkotiske antagonister. Slike narkotiske antagonister er også av og til funnet å ha analgetiske egenskaper. En slik analgesti har imidlertid når den er tilstede vært kjennetegnet ved nedsatt styrke, hallucinogeniske bivirkninger og åndedrettsdepresjon. 1 ing, and are truly narcotic antagonists. Such narcotic antagonists are also occasionally found to have analgesic properties. However, such analgesia, when present, has been characterized by reduced strength, hallucinogenic side effects and respiratory depression.

Blant narkotiske antagonister har N-allyl og N-propargyl-derivatene av 14-hydroksydihydronormorfinon, som er beskrevet i britisk patent nr. 939 287, vært fremragende ved at de er sterkt-virk-ende narkose-reverserende midler og forårsaker ikke hallucinasjoner eller åndedrettsdepresjon, som er karakteristisk for andre narkotiske antagonister. Undersøkelser ved bruk av forsoksdyr har uheldigvis vist at disse forbindelser mangler analgetiske egenskaper. Among narcotic antagonists, the N-allyl and N-propargyl derivatives of 14-hydroxydihydronormorphinone, which are described in British Patent No. 939,287, have been outstanding in that they are potent anesthetic-reversing agents and do not cause hallucinations or respiratory depression , which is characteristic of other narcotic antagonists. Investigations using laboratory animals have unfortunately shown that these compounds lack analgesic properties.

Ved å studere andre derivater av 14-hydroksyhydronormorfi-non, som vonBraun (Ber. 59> 108l (1926)) har lært også å kunne være ventet å vise narkotisk antagonistisk aktivitet, ble det i forbindelse med foreliggende oppfinnelse gjort den overraskende oppdagelse at N-(3'-metyl-2'-butenyl)-14-hydroksydihydronormorfinon, N-cyklopropylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinon og N-cyklobutylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinon med formel I nedenunder (Z er lik 0), i motsetning til N-allyl og N-propargyl-derivatene, er analgetika såvel som narkotiske antagonister. Deres analgetiske virkning er dessuten ikke ledsaget av uonskede bivirkninger, som er karakteristisk for tidligere kjente analgetiske narkotiske antagonister. By studying other derivatives of 14-hydroxyhydronormorphinone, which von Braun (Ber. 59> 108l (1926)) has learned may also be expected to show narcotic antagonistic activity, the surprising discovery was made in connection with the present invention that N -(3'-methyl-2'-butenyl)-14-hydroxydihydronormorphinone, N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone and N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone of formula I below (Z is equal to 0), in contrast to N-allyl and The N-propargyl derivatives are analgesics as well as narcotic antagonists. Moreover, their analgesic effect is not accompanied by unwanted side effects, which are characteristic of previously known analgesic narcotic antagonists.

Det er videre oppdaget at hensiktsmessig substituerte 14- It has further been discovered that suitably substituted 14-

hydroksydihydronormorf iner med formel I nedenunder (Z er hydroxydihydronormorphines of formula I below (Z is

frem- forward

stilt som mellomprodukter ved fremgangsmåten til fremstilling av 14-hydroksydihydronormorf inoner, også er narkotiske antagonister med nyttige analgetiske egenskaper. posed as intermediates in the process for the production of 14-hydroxydihydronormorph inones, are also narcotic antagonists with useful analgesic properties.

Ved undersøkelse av begrensningene for denne oppdagelse, ble N-allyl og N-propargyl-derivatene av 14-hydroksydihydronormorfin fremstilt og man ble svært overrasket ved å finne at disse forbindelser, i motsetning til 14-hydroksydihydronormorfinonene i britisk patent nr. 939 287, også er kraftige analgetika såvel som narkotiske antagonister. Denne oppdagelse er motsatt til alt det som er tidligere kjent som konsekvent har lært (britisk patent nr. 975 601 og britisk patent nr. 975 602) den kvalitative ekvivalens mellom 6-keto-og 6-hydroksy-forbindelser i morfin-seriene. In examining the limitations of this discovery, the N-allyl and N-propargyl derivatives of 14-hydroxydihydronormorphine were prepared and one was very surprised to find that these compounds, unlike the 14-hydroxydihydronormorphinones of British Patent No. 939,287, also are powerful analgesics as well as narcotic antagonists. This discovery is contrary to all that is previously known which has consistently taught (British Patent No. 975,601 and British Patent No. 975,602) the qualitative equivalence between 6-keto and 6-hydroxy compounds in the morphine series.

Ifolge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av analgetisk og narkotisk antagonistisk virksomme N-substituerte derivater av 14-hydroksydihydro-normorf in-f orbindelser med formelen: According to the present invention, a method has thus been provided for the production of analgesically and narcotic antagonistically active N-substituted derivatives of 14-hydroxydihydro-normorph compounds with the formula:

hvor Z er 0 og Y er en cyklopropyl-, cyklobutyl- eller 2-metyl-l-propenylgruppe eller Z er where Z is 0 and Y is a cyclopropyl, cyclobutyl or 2-methyl-1-propenyl group or Z is

og Y har den ovenfor angitte betyd- and Y has the meaning stated above

ning eller er en vinyl-, etyl-, etynyl- eller 2-metyletynylgruppe, samt salter derav, kjennetegnet ved at ning or is a vinyl, ethyl, ethynyl or 2-methylethynyl group, as well as salts thereof, characterized by

(a) et morfinderivat med formelen: (a) a morphine derivative of the formula:

hvor Z har den ovenfor angitte betydning, alkyleres med en forbindelse med formelen: where Z has the meaning given above, is alkylated with a compound of the formula:

Y - CH2X Y - CH 2 X

hvor X er halogen, Y-CHg-sulfatresten eller resten av en alkyl- eller aryl-sulfonatgruppe hvor Y har den ovenfor angitte betydning, eller (b) ovennevnte morfinderivat med formel II, omsettes med et syrederivat med formelen: where X is halogen, the Y-CHg sulfate residue or the residue of an alkyl or aryl sulfonate group where Y has the above meaning, or (b) the above-mentioned morphine derivative of formula II, is reacted with an acid derivative of the formula:

Y-CO-X Y-CO-X

hvor X er halogen eller resten av en ester eller anhydridgruppe og Y har den ovenfor angitte betydning, etter eventuell innforing av en beskyttende gruppe ved 6-ketogruppen og deretter reduksjon av det dannede produkt og fjerning av eventuell beskyttende gruppe, eller (c) et 14-hydroksydihydronormorfinderivat med formel I, hvor where X is halogen or the residue of an ester or anhydride group and Y has the above meaning, after possible introduction of a protecting group at the 6-keto group and then reduction of the product formed and removal of any protecting group, or (c) a 14 -hydroxydihydronormorphine derivative of formula I, where

Z er 0, reduseres til en forbindelse hvor Z er Z is 0, reduces to a compound where Z is

eller (d) et 14-hydroksydihydronormorfinderivat med formel I, hvor Z er or (d) a 14-hydroxydihydronormorphine derivative of formula I, wherein Z is

og Y er en cyklopropyl-, cyklobutyl- eller 2-metyl-l- and Y is a cyclopropyl, cyclobutyl or 2-methyl-1-

propenylgruppe, oksyderes til en 6-ketoforbindelse, propenyl group, is oxidized to a 6-keto compound,

og om onsket omdannelse av produktet fra trinn (a), (b), (c) eller and if desired transformation of the product from step (a), (b), (c) or

(d) til et salt. (d) to a salt.

Fremstillingen av forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan eksemplifiseres ved hjelp av det senere angitte diagram, som illustrerer fremstillingen av N-cyklobutylmetyl-14-hydroksydihydrono.rmor-finon og N-cyklobutylmetyl-14-hydroksydihydronormorfin. Beslektede fremgangsmåter gir de andre forbindelsene som fremskaffes ved oppfinnelsen. The production of the compounds according to the invention can be exemplified with the help of the diagram given later, which illustrates the production of N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone and N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine. Related processes provide the other compounds provided by the invention.

Når den substituerte reagens er i oksydert form, må kraftige reduserende midler slik som litiumaluminiumhydrid, kaliumborhydrid i nærvær av litiumklorid, aluminiumhydrid i nærvær av aluminiumklorid, natriumborhydrid i nærvær av aluminiumklorid, diboran og lignende, benyttes for å redusere amidkarbonyl-gruppen i mellompro-duktet. Slike reduksjonsmidler reduserer også ketonkarbonylgrupper til alkoholer. Hvis det er onskelig å bibeholde ketonkarbonyl i sluttproduktet•kan det enten beskyttes under reduksjonen ved midler-tidig omdannelse til en acetal, slik som cyklisk etylenacetal, cyklisk trimetylenacetal, en lavere alkylacetal slik som dimetylacetal eller dipropylacetal, en lavere alkylenoleter, slik som metyleter, etyleter eller butyleter, eller en lignende gruppe som er motstands-dyktig mot hydrid-reduksjonen, eller det kan tillates å gjennomgå reduksjon til alkoholen og kan senere re-oksyderes til keton-gruppen ved Oppenauer oksydasjon ved bruk av kalium t-butoksyd og benzofenon, aluminiumisopropoksyd og 1-tetralon eller et beslektet reagenspar, eller ved hjelp av en annen oksydasjonsprosess som omfatter reagenter slik som kromsyre, kromtrioksyd i pyridin eller lignende. When the substituted reagent is in oxidized form, strong reducing agents such as lithium aluminum hydride, potassium borohydride in the presence of lithium chloride, aluminum hydride in the presence of aluminum chloride, sodium borohydride in the presence of aluminum chloride, diborane and the like must be used to reduce the amide carbonyl group in the intermediate . Such reducing agents also reduce ketone carbonyl groups to alcohols. If it is desired to retain the ketone carbonyl in the final product• it can either be protected during the reduction by temporary conversion to an acetal, such as cyclic ethylene acetal, cyclic trimethylene acetal, a lower alkyl acetal such as dimethyl acetal or dipropyl acetal, a lower alkylenol ether such as methyl ether, ethyl ether or butyl ether, or a similar group resistant to the hydride reduction, or it may be allowed to undergo reduction to the alcohol and may later be re-oxidized to the ketone group by Oppenauer oxidation using potassium t-butoxide and benzophenone, aluminum isopropoxide and 1-tetralone or a related reagent pair, or by means of another oxidation process comprising reagents such as chromic acid, chromium trioxide in pyridine or the like.

Reduksjonen av 6-ketokarbonyl til 6-hydroksylgruppen er en prosess som teoretisk er i stand til å frembringe to isomere produkter. Fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse er ment å an-vendes på de produkter som leder til de urene reaksjonsprodukter (som kan være isomere blandinger) såvel som de som leder til de endelige rene produkter. The reduction of the 6-ketocarbonyl to the 6-hydroxyl group is a process theoretically capable of producing two isomeric products. The method according to the present invention is intended to be used on the products that lead to the impure reaction products (which may be isomeric mixtures) as well as those that lead to the final pure products.

I overensstemmelse med fraværet av bivirkninger, har forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen meget lav toksisitet, idet den subkutane LD^q (dose som dreper $ 0% av dyrene) er mellom 400 og 600 mg per kg i mus. In accordance with the absence of side effects, the compounds produced according to the invention have very low toxicity, the subcutaneous LD^q (dose that kills $ 0% of the animals) being between 400 and 600 mg per kg in mice.

For å demonstrere forbindelsenes analgetiske virkning og således for å indikere bruken av disse midler som analgetika som ikke skaper tilvenning hos dyr og mennesker, ble N-(3,-metyl-2'-butenyl)-14-hydroksydihydronormorfinon, i form av dets.hydrokloridsalt, injisert intramuskulært og postoperativt i et menneske. Den analgetiske virkning frembragt av en dose på 35 mg> var omtrent den samme som den som bite frembragt av en dose på 15 mg morfinsulfat eller av en dose på 100 - 200 mg meperidinhydroklorid. I tillegg til dette, hvilket er mer viktig, ble det funnet at forbindelsen ikke medforte bivirkninger, hvilket har hemmet alle de tidligere kjente analgetika som ikke skaper tilvenning. In order to demonstrate the compounds' analgesic effect and thus to indicate the use of these agents as non-addictive analgesics in animals and humans, N-(3,-methyl-2'-butenyl)-14-hydroxydihydronormorphinone, in the form of its hydrochloride salt, injected intramuscularly and postoperatively in a human. The analgesic effect produced by a dose of 35 mg> was about the same as that produced by a dose of 15 mg of morphine sulphate or by a dose of 100-200 mg of meperidine hydrochloride. In addition to this, which is more important, the compound was found to have no side effects, which has inhibited all the previously known non-habit forming analgesics.

For å illustrere den narkotiske antagonistiske virkning til forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, og således for å indikere bruken av disse midler for motvirkning av narkotisk over-dose, ved undersokelse av narkotisk misbruk, og post-operativt for å fremskynde restitusjon fra operasjon eller fodsel etter narkotisk analgesi (hos dyr eller mennesker), ble rotter narkotisert med 0.4 To illustrate the narcotic antagonistic action of the compounds prepared according to the invention, and thus to indicate the use of these agents for counteracting narcotic overdose, in the investigation of narcotic abuse, and post-operatively to accelerate recovery from surgery or childbirth after narcotic analgesia (in animals or humans), rats were anesthetized with 0.4

mg oksymorfon per kg. Dyrene, som falt om på siden, ble deretter innsproytet subkuntant med så lite som 0.005 mg N-cyklopropylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinon per kg. De 'ble raskt vekket fra sin be-dovede tilstand og bragt tilbake til normal årvåkenhet, aktivitet og bevegelsesevne. mg oxymorphone per kg. The animals, which were recumbent, were then injected subcutaneously with as little as 0.005 mg of N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone per kg. They were quickly roused from their sedated state and brought back to normal alertness, activity and ability to move.

Narkotisk antagonistisk styrke er ikke direkte beslektet Narcotic antagonist potency is not directly related

med analgetisk, fordi N-cyklopropylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinon, som har analgetiske egenskaper i rotter, er omtrent to ganger så sterktvirkende som et antagonistisk middel som N-allyl-14-hydroksydihydronormorfinon, som ikke har noen analgetisk styrke. with analgesic, because N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone, which has analgesic properties in rats, is about twice as potent an antagonist as N-allyl-14-hydroxydihydronormorphinone, which has no analgesic potency.

Selv om en forbindelse slik som N-allyl-14-hydroksydihydronormorfinon er nær beslektet i struktur med de forbindelser som fremstilles ifolge oppfinnelsen gjorde man den ytterligere betydelige oppdagelse at de analgetiske virkninger, som frembringes ved hjelp av forbindelsene ifolge oppfinnelsen, kan motvirkes av N-allyl-14-hydroksydihydronormorfinon. De nye forbindelsene er derfor, selv om de er kjemisk beslektet, biologisk forskjellige fra deres forut beskrevne slektning. Although a compound such as N-allyl-14-hydroxydihydronormorphinone is closely related in structure to the compounds produced according to the invention, the further significant discovery was made that the analgesic effects produced by the compounds according to the invention can be counteracted by N- allyl-14-hydroxydihydronormorphinone. The new compounds, therefore, although chemically related, are biologically different from their previously described relatives.

Den ikke-tilvennende natur til de forbindelser som fremstilles ifolge oppfinnelsen, ble demonstrert gjennom negative for-soksresultater hos aper, som var fysisk avhengige av narkotika. Dessuten fremkalte de nevnte forbindelser ikke narkose hos rotter eller den stimulering (inkludert Straub's halefenomen) hos mus, som er karakteristisk for alle analgetika som skaper tilvenning. The non-addictive nature of the compounds prepared according to the invention was demonstrated by negative experimental results in monkeys, which were physically dependent on drugs. Moreover, the compounds mentioned did not induce narcosis in rats or the stimulation (including Straub's tail phenomenon) in mice which is characteristic of all habit forming analgesics.

En del av den dyre-farmakologi som samlet seg i lopet av Part of the animal pharmacology that gathered in the course of

de foretatte studier, er oppsummert i tabellene I og II. Vridnings-forsoket for analgesi som beskrevet av Blumbert et al (Proe.Soc.Biol. Med. Il8, 763 (1965))) hie benyttet ved bedommelse av forbindelsene. the studies carried out are summarized in tables I and II. The torsion test for analgesia as described by Blumbert et al (Proe.Soc.Biol. Med. II8, 763 (1965))) was used in evaluating the compounds.

Forbindelsene er spesielt nyttige i form av addisjonssalter av disse med farmasoytisk akseptable syrer som f.eks. saltsyre, svovel-syre, sitronsyre og de andre syrene, av hvilke det finnes mange, som vanligvis benyttes på det farmasøytiske området i forbindelse med ad-ministrasjon av nitrogenholdige forbindelser. The compounds are particularly useful in the form of addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids such as e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid and the other acids, of which there are many, which are usually used in the pharmaceutical field in connection with the administration of nitrogenous compounds.

Doseringene av forbindelsene er: for narkotisk antagonisme ca. 0.1 til 10 mg; og for analgesi ca. 0.5 til 50 mg. The dosages of the compounds are: for narcotic antagonism approx. 0.1 to 10 mg; and for analgesia approx. 0.5 to 50 mg.

Disse nye forbindelser i form av deres farmasoytisk akseptable syre-addisjonssalter, kan administreres, for narkotisk antagonisme, fra ampuller eller små flasker. For analgesi kan disse forbindelsene, i form av deres ovenfor nevnte salter eller frie base, i tillegg til de nevnte småflasker eller ampuller, tildannes som tab-letter (for subkutan, sublingual eller oral bruk, sammenblandet i overensstemmelse med kjente farmasøytiske metoder), eller som væsker, f.eks. sirup og elixirer, eller som rektale suppositorier, osv. These new compounds in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be administered, for narcotic antagonism, from ampoules or vials. For analgesia, these compounds, in the form of their above-mentioned salts or free base, in addition to the aforementioned vials or ampoules, can be formulated as tablets (for subcutaneous, sublingual or oral use, compounded in accordance with known pharmaceutical methods), or as liquids, e.g. syrups and elixirs, or as rectal suppositories, etc.

Kort sagt; i doserende eller utleverende former som kombinasjoner av den aktive forbindelse og en akseptabel bærer. In short; in dosage or delivery forms such as combinations of the active compound and an acceptable carrier.

Folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

Eksempel 1 N-( 3'- metyl- 2'- butenyl)- 14- hydroksydihydronormorfinon. Example 1 N-(3'-methyl-2'-butenyl)-14-hydroxydihydronormorphinone.

En opplosning av 14«4 g 14-hydroksydihydronormorfinon, A solution of 14«4 g of 14-hydroxydihydronormorphinone,

14.9 g l-brom-3-metyl-2-buten og 550 ml dimetylformamid, ble oppvarmet ved 65°C i 6 dager. Opplosningsmidlet ble fjernet under forminsket trykk og resten ble opplost i 270 ml vann. Den resulterende opplosning ble klargjort med trekull og regulert til pH 9» Det ble tilveiebragt 11.9 g urent produkt, smeltepunkt 248°-250°C. Omkrystallisering fra kloroform og metanol hevet smeltepunktet til 265.5°^. 14.9 g of 1-bromo-3-methyl-2-butene and 550 ml of dimethylformamide were heated at 65°C for 6 days. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 270 ml of water. The resulting solution was clarified with charcoal and adjusted to pH 9. 11.9 g of impure product were obtained, melting point 248°-250°C. Recrystallization from chloroform and methanol raised the melting point to 265.5°^.

Hydrokloridsaltet, fremstilt ved å fore hydrogenklorid inn The hydrochloride salt, prepared by introducing hydrogen chloride

i en kloroformopplosning av basen, smeltet ved 264°-265°C. in a chloroform solution of the base, melted at 264°-265°C.

Eksempel 2 N- cyklopropylmetyl- 14- hydroksydihydronormorfinon. Example 2 N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone.

Metode a) En opplosning av 14 «4 g 14-hydroksydihydronormorfinon, Method a) A solution of 14 «4 g of 14-hydroxydihydronormorphinone,

13«5 g cyklopropylmetylbromid og 550 ml dimetylformamid, ble oppvarmet ved 70°C i en uke. Opplosningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under forminsket trykk og resten ble opplost i vann. Den resulterende opplosning ble klaret med trekull og regulert til pH 9« Produktet felte seg ut. Det ble oppsamlet og omkrystallisert fra aceton. Det ble tilveiebragt 10.0 g av produktet, smeltepunkt l68-170°C. 13.5 g of cyclopropyl methyl bromide and 550 ml of dimethylformamide were heated at 70°C for one week. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and the residue was dissolved in water. The resulting solution was clarified with charcoal and adjusted to pH 9. The product precipitated. It was collected and recrystallized from acetone. 10.0 g of the product was obtained, melting point 168-170°C.

Hydrokloridsaltet, fremstilt ved å behandle basen med et overskudd av 6-normal saltsyre, smeltet ved 274<0->276°C etter omkrystallisering fra metanol. The hydrochloride salt, prepared by treating the base with an excess of 6-N hydrochloric acid, melted at 274<0->276°C after recrystallization from methanol.

Metode b) En blanding av 28.7 g 14-hydroksydihydromorfinon, 31*1 g etylenglykol, 20.0 g p-toluensulfonsyre og 25O ml benzen, ble oppvarmet under tilbakelop ved omroring i 35 timer. Etter avkjoling ble benzenlaget dekantert og glykollaget ble fortynnet med 200 ml og 10 ml konsentrert vandig ammoniakk. Det eykliske etylenacetal utkrystalli-serte seg. Det ble oppsamlet, vasket med metanol ,;Og omkrystallisert fra 1:1 metanolkloroform for således å gi 23.8 g, smeltepunkt 3H-313C-Til en blanding av 15 g av det tilveiebragte acetal i 200 ml metylenklorid og 64 g trietylamin, ble det tilsatt 16 g cyklopropan-karboksylsyreklorid i 100 ml metylenklorid i lopet av en tidsperiode på 25 minutter. Den resulterende blanding ble deretter oppvarmet under tilbakelop i 4 timer og avkjolt. TrietylaminhydroklorLd ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndarapet til torrhet og fortynnet med vann. N,0-dicyklopropylkarbonylderivåtet utskilte seg; smeltepunkt 219°-220°C etter omkrystallisering fra aceton. Method b) A mixture of 28.7 g of 14-hydroxydihydromorphinone, 31*1 g of ethylene glycol, 20.0 g of p-toluenesulfonic acid and 250 ml of benzene was heated under reflux with stirring for 35 hours. After cooling, the benzene layer was decanted and the glycol layer was diluted with 200 ml and 10 ml of concentrated aqueous ammonia. The cyclic ethylene acetal crystallized out. It was collected, washed with methanol, and recrystallized from 1:1 methanol chloroform to give 23.8 g, m.p. 16 g of cyclopropane carboxylic acid chloride in 100 ml of methylene chloride over a period of 25 minutes. The resulting mixture was then heated under reflux for 4 hours and cooled. Triethylamine hydrochloride Ld was removed by filtration. The filtrate was evaporated to dryness and diluted with water. The N,O-dicyclopropylcarbonyl derivative separated; melting point 219°-220°C after recrystallization from acetone.

N,0-dicyklopropylkarbonylderivåtet fremstilles også ved omsetning med cyklopropylkarboksylsyre-anhydrid eller cyklopropylkarboksylsyre-etylester istedenfor cyklopropylkarboksylsyreklorid. The N,0-dicyclopropylcarbonyl derivative is also prepared by reaction with cyclopropylcarboxylic acid anhydride or cyclopropylcarboxylic acid ethyl ester instead of cyclopropylcarboxylic acid chloride.

En prove på 10 g av dicyklopropylkarbonylforbindelsen i A sample of 10 g of the dicyclopropylcarbonyl compound i

300 ml tetrahydrofuran, ble omrort i 24 timer med J. O g litiumaluminiumhydrid. Den resulterende blanding ble deretter oppvarmet under tilbakelop i 1 time, avkjolt, fortynnet med 31 ml etylacetat og deretter med 300 ml mettet vandig ammoniumklorid. Uorganisk materiale ble fjernet ved filtrering. Tetrahydrofuranlaget ble inndampet til torrhet og resten ble omkrystallisert fra acetonbenzen. N-cyklopropylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinon cyklisk etylenacetal, som således ble tilveiebragt, smeltet ved 220°-221°C. 300 ml of tetrahydrofuran, was stirred for 24 hours with J. O g of lithium aluminum hydride. The resulting mixture was then heated under reflux for 1 hour, cooled, diluted with 31 ml of ethyl acetate and then with 300 ml of saturated aqueous ammonium chloride. Inorganic material was removed by filtration. The tetrahydrofuran layer was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from acetonebenzene. N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone cyclic ethylene acetal, thus obtained, melted at 220°-221°C.

Oppvarming av en mengde på 2 g av det resulterende N-cyklo-propylmetylacetal med 20 ml 1 N saltsyre i 2 timer på et dampbad, resulterte i hydrolyse av acetal-forbindelsen for således å gi N-cyklopropylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinonhydroklorid, smeltepunkt 274°-276°C. Heating 2 g of the resulting N-cyclopropylmethyl acetal with 20 mL of 1 N hydrochloric acid for 2 hours on a steam bath resulted in hydrolysis of the acetal compound to give N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone hydrochloride, m.p. 274° -276°C.

Eksempel 3 N- cyklobutylmetyl- 14- hydroksydihydronormorfinon. Example 3 N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone.

Metode a) En opplosning av 14.4 g 14-hydroksydihydronormorfinon, Method a) A solution of 14.4 g of 14-hydroxydihydronormorphinone,

15 g cyklobutylmetylbromid og ^ 00 ml dimetylformamid, ble varmet ved 70°C i en uke. Opplosningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under forminsket trykk (50-100 mm) ved en temperatur som ikke overskred 70°C og resten ble opplost i vann. Den resulterende opplosning ble klaret med trekull og regulert til pH 9. N-cyklobutylmetyl-14-hydrok-sydihydronormorfinon felte seg ut og ble renset ved ekstraksjon med kloroform og omkrystallisering fra eter, smeltepunkt 151°-152°C. Hydrokloridsaltet smeltet ved 256°-258°C. 15 g of cyclobutyl methyl bromide and 100 ml of dimethylformamide were heated at 70°C for one week. The solvent was removed by distillation under reduced pressure (50-100 mm) at a temperature not exceeding 70°C and the residue was dissolved in water. The resulting solution was clarified with charcoal and adjusted to pH 9. N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone precipitated and was purified by extraction with chloroform and recrystallization from ether, mp 151°-152°C. The hydrochloride salt melted at 256°-258°C.

Bruk av cyklobutylmetyl p-toluensulfonat, fremstilt fra cyklobutylmetanol og p-toluensulfonylklorid, istedenfor cyklobutylmetylbromid, frembringer den samme forbindelse, smeltepunkt 151°-152°C. Metode b) Til en oppslemming av 110.5 g 14-hydroksydihydronormorfinon i 2.5 1 metylenklorid og 280 ml trietylamin, ble det tilsatt en opplosning av 106 g cyklobutankarboksylsyreklorid- i 500 ml metylenklorid. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble opprettholdt ved 20°-25°C under tilsetningen. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen tilbakélopskokt og således oppvarmet i 5 timer. Den ble der- Use of cyclobutylmethyl p-toluenesulfonate, prepared from cyclobutylmethanol and p-toluenesulfonyl chloride, instead of cyclobutylmethylbromide, produces the same compound, mp 151°-152°C. Method b) To a slurry of 110.5 g of 14-hydroxydihydronormorphinone in 2.5 l of methylene chloride and 280 ml of triethylamine, a solution of 106 g of cyclobutanecarboxylic acid chloride in 500 ml of methylene chloride was added. The temperature of the reaction mixture was maintained at 20°-25°C during the addition. After 5 minutes, the reaction mixture was refluxed and thus heated for 5 hours. It stayed there-

etter avkjolt, vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndam- after cooling, washed with water, dried over sodium sulfate and

pet til torrhet. Resten ble krystallisert fra benzen og pentan og ga således 138.5 g av dicyklobutankarbonylderivatet, smeltepunkt ca. 112°C (dekomponering). pet to dryness. The residue was crystallized from benzene and pentane and thus gave 138.5 g of the dicyclobutanecarbonyl derivative, melting point approx. 112°C (decomposition).

Dicyklobutankarbonylderivatet (136.7 g) , hie opplost i 200 The dicyclobutanecarbonyl derivative (136.7 g), dissolved in 200

ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis til en suspensjon av 34.2 g litiumaluminiumhydrid i 1 liter tetrahydrofuran. Temperaturen på blandingen steg til tilbakelopstemperatur under tilsetningen. Til-bakelopskokingen ble opprettholdt i 2 timer etter tilsetningen var ferdig. Etter avkjoling ble 110 ml etylacetat tilsatt dråpevis, ml of tetrahydrofuran and added dropwise to a suspension of 34.2 g of lithium aluminum hydride in 1 liter of tetrahydrofuran. The temperature of the mixture rose to reflux during the addition. The back-boiling was maintained for 2 hours after the addition was complete. After cooling, 110 ml of ethyl acetate was added dropwise,

fulgt av 30 ml vann, fulgt av en opplosning av 53 g ammoniumklorid i 125 ml.vann. Den resulterende blanding ble filtrert og det uorgan-iske bunnfall ble vasket med metanol. Inndamping av de kombinerte filtrater ga.66 g N-cyklobutylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinr smeltepunkt 229°-231°C. followed by 30 ml of water, followed by a solution of 53 g of ammonium chloride in 125 ml of water. The resulting mixture was filtered and the inorganic precipitate was washed with methanol. Evaporation of the combined filtrates gave 66 g of N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine, melting point 229°-231°C.

En suspensjon av friskt fremstilt kalium t-butoksyd (laget A suspension of freshly prepared potassium t-butoxide (made

ut fra 5 g kaliummetall) i vannfri benzen, ble oppvarmet under tilbakelop i 2.5 timer med 13 g N-cyklobutylmetyl-14-hydroksydihydronormorfin og 82 g benzofenon. Den resulterende blanding ble ekstrahert med tre porsjoner på 80 ml bestående av 3N saltsyre. Syre-ekstrak- from 5 g of potassium metal) in anhydrous benzene, was heated under reflux for 2.5 hours with 13 g of N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine and 82 g of benzophenone. The resulting mixture was extracted with three 80 ml portions of 3N hydrochloric acid. acid extract

tene blé slått sammen, regulert til pH 9 °g ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble inndampet til torrhet og det morke produktet The extracts were combined, adjusted to pH 9 and extracted with chloroform. The chloroform extract was evaporated to dryness and the dark product

ble ekstrahert med eter. Den eteriske opplosning ble separert fra uopploselig tjæreaktig materiale og konsentrert. Produktets smeltepunkt 151°-152°C, viste seg å være det samme som det som ble dannet ved hjelp av metode a. was extracted with ether. The ethereal solution was separated from insoluble tarry material and concentrated. The melting point of the product, 151°-152°C, was found to be the same as that formed by method a.

Metode c) Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 2, metode b, ble 14-hydroksydihydronormorfinon cyklisk etylenacetal omdannet til di-cyklobutankarbonylforbindelsen med cyklobutankarboksylsyreklorid og deretter med litiumaluminiumhydrid til krystallinsk N-cyklobutylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinon cyklisk etylenacetal, smeltepunkt l67°-l68°C. Hydrolyse av acetalforbindelsen med fortynnet saltsyre ga produktet hydroklorid, smeltepunkt 257°-258°C, som var identisk med det hydroklorid som ble laget ved hjelp av metode a. Method c) Using the method in example 2, method b, 14-hydroxydihydronormorphinone cyclic ethylene acetal was converted to the di-cyclobutanecarbonyl compound with cyclobutanecarboxylic acid chloride and then with lithium aluminum hydride to crystalline N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone cyclic ethylene acetal, melting point l67°-l68°C . Hydrolysis of the acetal compound with dilute hydrochloric acid gave the product hydrochloride, mp 257°-258°C, which was identical to the hydrochloride prepared by method a.

Kaliumborhydrid i nærvær av litiumklorid, benyttet istedenfor litiumaluminiumhydrid, ga også N-cyklobutylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinon cyklisk etylenacetal, smeltepunkt l67°-l68°C. Potassium borohydride in the presence of lithium chloride, used instead of lithium aluminum hydride, also gave N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone cyclic ethylene acetal, mp 167°-168°C.

Eksempel 4 N- allyl- 14- hydroksydihydronormorfin. Example 4 N-allyl-14-hydroxydihydronormorphine.

Metode a) Til 6.0 g N-allyl-14-hydroksydihydronormorfinon i 400 ml etanol, ble det i små porsjoner tilsatt 0.7 g natriumborhydrid. Etter tilsetningen ble blandingen omrort i 2 timer og deretter konsentrert. Vann ble tilsatt og det således tilveiebragte krystallinske produkt ble omkrystallisert fra metanol, smeltepunkt 200°-201 C. Method a) To 6.0 g of N-allyl-14-hydroxydihydronormorphinone in 400 ml of ethanol, 0.7 g of sodium borohydride was added in small portions. After the addition, the mixture was stirred for 2 hours and then concentrated. Water was added and the crystalline product thus obtained was recrystallized from methanol, melting point 200°-201 C.

Metode b) En opplosning av 10.0 g N-allyl-14-hydroksydihydronormorfinon i 150 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt i 1opet'av en tidsperiode på 30 minutter til en suspensjon av 5 g litiumaluminiumhydrid i 600 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble omrort natten over. Overskudd hydrid ble odelagt ved tilsetning av etylacetat og deretter vann. Det organiske laget ga produktet, som smeltet ved 200°-201°C etter omkrystallisering fra metanol. Method b) A solution of 10.0 g of N-allyl-14-hydroxydihydronormorphinone in 150 ml of tetrahydrofuran was added over a period of 30 minutes to a suspension of 5 g of lithium aluminum hydride in 600 ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture was stirred overnight. Excess hydride was decomposed by adding ethyl acetate and then water. The organic layer gave the product, which melted at 200°-201°C after recrystallization from methanol.

Eksempel 5 N-( 3- metyl- 2- butenyl)- 14- hydroksydihydronormorfinbiok-salat. Example 5 N-(3-methyl-2-butenyl)-14-hydroxydihydronormorphine biosalt.

N-(3-metyl-2-butenyl)-14-hydroksydihydronormorfinon, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble redusert med litiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 4 (M fulgt av behandling med en acetonopplosning av oksalsyre. Bioksalat smeltet etter omkrystallisering fra aceton og metanol ved 179°-l80°C. N-(3-methyl-2-butenyl)-14-hydroxydihydronormorphinone, prepared as described in Example 1, was reduced with lithium aluminum hydride as described in Example 4 (M followed by treatment with an acetone solution of oxalic acid. Biooxalate melted after recrystallization from acetone and methanol at 179°-180°C.

Eksempel 6 N- propargyl- 14- hydroksydihydronormorfinhydroklorid. Example 6 N-propargyl-14-hydroxydihydronormorphine hydrochloride.

Denne forbindelse ble laget fra N-propargyl-14-hydroksydihydronormorfinon, smeltepunkt 256°-257°C, ved reduksjon med natriumborhydrid som beskrevet i eksempel 4 (a)• Produktet ble omdannet til dets hydrokloridsalt, smeltepunkt 223-224°C ved omkrystallisering fra metanolaceton. This compound was prepared from N-propargyl-14-hydroxydihydronormorphinone, m.p. 256°-257°C, by reduction with sodium borohydride as described in Example 4 (a)• The product was converted to its hydrochloride salt, m.p. 223-224°C by recrystallization from methanol acetone.

N-(2-butynyl)-14-hydroksydihydronormorfin fremstilles på lignende måte. Omsetning av l-brom-2-butyn med dihydro-14-hydroksy-normorfinon i dimetylformamid som beskrevet i eksempel 5> tilveie-bringer N-(2-butynyl)-14-hydroksydihydronormorfinon, som deretter reduseres med natriumborhydrid for å gi produktet. N-(2-butynyl)-14-hydroxydihydronormorphine is prepared in a similar manner. Reaction of 1-bromo-2-butyne with dihydro-14-hydroxynormorphinone in dimethylformamide as described in Example 5 provides N-(2-butynyl)-14-hydroxydihydronormorphinone, which is then reduced with sodium borohydride to give the product.

Eksempel 7 N- cyklopropylmetyl- 14- hydroksydihydronormorfin. Example 7 N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine.

Metode a) N-cyklopropylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinon, fremstilt som beskrevet i eksempel 2, ble redusert med natriumborhydrid som beskrevet i eksempel 4 (a)• Produktet smeltet ved 217°-2l8°C Method a) N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone, prepared as described in example 2, was reduced with sodium borohydride as described in example 4 (a) • The product melted at 217°-2l8°C

ved omkrystallisering fra metanol. by recrystallization from methanol.

Metode b) Til en opplosning av 77 g etylklorformat i 2 liter torr benzen, avkjolt til under 5°C, ble det tilsatt en opplosning av 60.9 g cyklopropankarboksylsyre og 70«9 g trietylamin i 500 ml benzen i lopet av 2 timer under opprettholdelse av temperaturen under 5°0. Etter at tilsetningen var ferdig fikk opplosningen anledning til å oppvarmes til romtemperatur og 200.9 g 14-hydroksydihydronormorfinon ble tilsatt i en porsjon. Omroring ble fortsatt natten over ved romtemperatur hvoretter det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omrort med 3 liter N-saltsyre i 1 time. fitter filtrering og torking ble det oppnådd 188 g N-(cyklopropylkarbonyl)-14-hydroksydihydronor-morf inon, smeltepunkt 285°-287°C. Istedenfor det in situ dannede blandede anhydrid av cyklopropankarboksylsyre og karbonsyremonoetyl-ester, ble det ved benyttelse av en ekvimolar mengde etylcyklopropan-karboksylsyreanhydrid og en ekvimolar mengde etylcyklopropankarbok-sylat oppnådd samme forbindelse. Method b) To a solution of 77 g of ethyl chloroformate in 2 liters of dry benzene, cooled to below 5°C, a solution of 60.9 g of cyclopropanecarboxylic acid and 70.9 g of triethylamine in 500 ml of benzene was added over the course of 2 hours while maintaining the temperature below 5°0. After the addition was finished, the solution was allowed to warm to room temperature and 200.9 g of 14-hydroxydihydronormorphinone was added in one portion. Stirring was continued overnight at room temperature, after which the resulting precipitate was filtered off and stirred with 3 liters of N-hydrochloric acid for 1 hour. after filtration and drying, 188 g of N-(cyclopropylcarbonyl)-14-hydroxydihydronormorphinone were obtained, melting point 285°-287°C. Instead of the in situ formed mixed anhydride of cyclopropane carboxylic acid and carboxylic acid monoethyl ester, by using an equimolar amount of ethyl cyclopropane carboxylic anhydride and an equimolar amount of ethyl cyclopropane carboxylate, the same compound was obtained.

N-(cyklopropylkarbonyl)-14-hydroksydihydronormorfinon ble redusert med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran, som beskrevet i eksempel 4 (h) for å gi et produkt, smeltepunkt 217°-2l8°C, som var identisk med det i metode a) i dette eksempel. N-(cyclopropylcarbonyl)-14-hydroxydihydronormorphinone was reduced with lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, as described in Example 4 (h) to give a product, mp 217°-218°C, which was identical to that in method a) of this example .

fiksempel 8 N- cyklobutylmetyl- 14- hydroksydihydronormorfin. Metode a) Til en blanding av 83.8 g 14-hydroksydihydronormorfinon og 83.8 g cyklobutylkarbonylklorid i 2 liter metylenklorid, ble det tilsatt 101 g trietylamin. fitter tilsetning av aminet ble blandingen oppvarmet under tilbakelop i 7 timer, avkjolt, ekstrahert med vann, torket og inndampet til torrhet. Hen amorfe resten ble opplost i 65O ml tetrahydrofuran og tilsatt langsomt til en suspensjon av 83 g litiumaluminiumhydrid i 3 liter tetrahydrofuran. Etter omroring natten over, ble overskudd hydrid odelagt med etylacetat. Den resulterende blanding ble bearbeidet på vanlig måte og ga 65.0 g av produktet, smeltepunkt 230.5°C, fna metanolaceton. fixed example 8 N- cyclobutylmethyl- 14- hydroxydihydronormorphine. Method a) To a mixture of 83.8 g of 14-hydroxydihydronormorphinone and 83.8 g of cyclobutylcarbonyl chloride in 2 liters of methylene chloride, 101 g of triethylamine was added. After addition of the amine, the mixture was heated under reflux for 7 hours, cooled, extracted with water, dried and evaporated to dryness. The amorphous residue was dissolved in 650 ml of tetrahydrofuran and added slowly to a suspension of 83 g of lithium aluminum hydride in 3 liters of tetrahydrofuran. After stirring overnight, excess hydride was decomposed with ethyl acetate. The resulting mixture was worked up in the usual manner to give 65.0 g of the product, m.p. 230.5°C, from methanol acetone.

Som et alternativ til denne metode ble 57 g 14-hydroksydi-hydronormorf inon, 101 g trietylamin og 1250 ml benzen omrort sammen i et vannfritt system og avkjolt til under 20°C. Til denne opplosning ble det i lopet av 10 minutter tilsatt en opplosning av 53 g cyklobutylkarbonylklorid i 25O ml benzen under bibeholdelse av temperaturen under 23°C. fitter omroring i ytterligere 1 time ved romtemperatur, ble blandingen filtrert og filtratet torket over "Linde 4A" molekylsikt. fitter filtrering og inndampning av opplosningsmidlet ved redusert trykk, ble N,0-bis(cyklobutylkarbonyl)-14-hydroksy-dihydronormorf inon oppnådd i form av et hvitt fast stoff som dekompo-nerte ved 107°-109°C. Dette faste stoff ble deretter redusert som beskrevet ovenfor, eller som beskrevet i eksempel 8 e). As an alternative to this method, 57 g of 14-hydroxydihydronormorphone, 101 g of triethylamine and 1250 ml of benzene were stirred together in an anhydrous system and cooled to below 20°C. To this solution, a solution of 53 g of cyclobutylcarbonyl chloride in 250 ml of benzene was added over the course of 10 minutes while maintaining the temperature below 23°C. after stirring for a further 1 hour at room temperature, the mixture was filtered and the filtrate dried over "Linde 4A" molecular sieve. after filtration and evaporation of the solvent under reduced pressure, N,0-bis(cyclobutylcarbonyl)-14-hydroxy-dihydronormorphone was obtained as a white solid which decomposed at 107°-109°C. This solid was then reduced as described above, or as described in example 8 e).

Metode b) N-cyklobutylmetyl-14-hydroksydihydronormorfinon, fremstilt som beskrevet i eksempel 3> hie redusert med natriumborhydrid i etanol som beskrevet i eksempel 4 (a) > °g det ble tilveiebragt et produkt som var identisk med det som ble dannet ved hjelp av metode Method b) N-cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinone, prepared as described in example 3 > hie reduced with sodium borohydride in ethanol as described in example 4 (a) > °g a product identical to that formed by of method

(a) i dette eksempel. (a) in this example.

Metode c) 14-hydroksydihydronormorfinon ble redusert med natriumborhydrid som beskrevet i eksempel 1. Produktet, 14-hydroksydihydro-normorf in, ble behandlet med cyklobutylmetylbromid, som beskrevet i metode (b), for således å gi produktet, smeltepunkt 230.5°C, som var identisk med det fra eksempel 3a- Method c) 14-hydroxydihydronormorphinone was reduced with sodium borohydride as described in example 1. The product, 14-hydroxydihydro-normorphinone, was treated with cyclobutylmethyl bromide, as described in method (b), to thus give the product, melting point 230.5°C, which was identical to that from example 3a-

Metode d) Til en blanding av 41-9 g 14-hydroksydihydronormorfin, fremstilt som beskrevet i metode c) i dette eksempel, og 62.8 g cyklobutylkarbonylklorid i 1 liter benzen, ble 76 g trietylamin tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 7 timer. Etter avkjoling ble utfelt trietylaminhydroklorid frafiltrert og moder-væsken ble inndampet til torrhet. Den amorfe rest ble uten videre rensing opplost i 325 nil tetrahydrofuran og langsomt tilsatt til en suspensjon av 30 g litiumaluminiumhydrid i 2.4 liter tetrahydrofuran. Etter omroring natten over ble overskudd hydrid dekomponert med etylacetat. Den resulterende blanding ble bearbeidet på vanlig måte hvilket resulterte i et produkt som var identisk med det som ble oppnådd ifolge metode a) i dette eksempel. Method d) To a mixture of 41-9 g of 14-hydroxydihydronormorphine, prepared as described in method c) in this example, and 62.8 g of cyclobutylcarbonyl chloride in 1 liter of benzene, 76 g of triethylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 7 hours . After cooling, precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off and the mother liquor was evaporated to dryness. The amorphous residue was dissolved without further purification in 325 nil of tetrahydrofuran and slowly added to a suspension of 30 g of lithium aluminum hydride in 2.4 liters of tetrahydrofuran. After stirring overnight, excess hydride was decomposed with ethyl acetate. The resulting mixture was processed in the usual way resulting in a product identical to that obtained according to method a) in this example.

Metode e) Til 2450 ml av en molar opplosning av boran i tetrahydrofuran, avkjolt til under 0°C i en 12 liters kolbe med rund bunn be-skyttet fra fuktighet og holdt under en kontinuerlig strom av nitro-gen, ble det i lopet av 25 minutter tilsatt en opplosning av 216 g N,0-bis(cyklobutylkarbonyl)-14-hydroksydihydronormorfinon i 1 liter torr tetrahydrofuran under kontinuerlig omroring mens temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C. Etter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakelop i 90 minutter. Den ble deretter avkjolt og omrort og 500 ml 3 N saltsyre ble langsomt tilsatt hvilket resulterte i en kraftig brusing. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, opplost i 4 liter vann, filtrert og filtratet ble bragt til pH 9'3 - 9«5 med konsentrert ammoniumhydroksyd. Etter filtrering ble resten vasket med vann og torket hvilket ga et produkt med smeltepunkt 225°-228°C, hvilket etter en krystallisering var identisk med det produkt som ble oppnådd ifolge metode (a) i dette eksempel. Method e) To 2450 ml of a molar solution of borane in tetrahydrofuran, cooled to below 0°C in a 12 liter flask with a round bottom protected from moisture and kept under a continuous stream of nitrogen, in the course of 25 minutes added a solution of 216 g of N,0-bis(cyclobutylcarbonyl)-14-hydroxydihydronormorphinone in 1 liter dry tetrahydrofuran with continuous stirring while the temperature was maintained between -5° and 0°C. After the addition was complete, the reaction mixture was refluxed for 90 minutes. It was then cooled and stirred and 500 ml of 3 N hydrochloric acid was slowly added resulting in a vigorous effervescence. The formed precipitate was filtered off, dissolved in 4 liters of water, filtered and the filtrate was brought to pH 9.3 - 9.5 with concentrated ammonium hydroxide. After filtration, the residue was washed with water and dried which gave a product with a melting point of 225°-228°C, which after crystallization was identical to the product obtained according to method (a) in this example.

Som et alternativ ble N,0-bis(cyklobutylkarbonyl)-14-hydrok-sydihydronormorf inon omrort i en ekvivalent mengde av en molar opp-låsning av natriumborhydrid i diglyme (dietylenglykoldimetyleter.) under anvendelse av samme metodikk som angitt ovenfor, og under kontinuerlig omroring. Deretter ble 1/6 av volumet av en to molar opp-lesning av vannfritt aluminiumklorid i diglyme tilsatt i lopet av 20 minutter under opprettholdelse av temperaturen mellom -5° og 0°C. fitter at tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen oppvarmet' til 75°C i 90 minutter. Etter en lignende bearbeidelse som angitt ovenfor, ble det oppnådd et produkt som etter krystallisering fra metanol-aceton var identisk med produktet oppnådd ifolge metode (a) ovenfor. Alternatively, N,0-bis(cyclobutylcarbonyl)-14-hydroxydihydronormorphinone was stirred in an equivalent amount of a molar unlocking of sodium borohydride in diglyme (diethylene glycol dimethyl ether.) using the same methodology as stated above, and under continuous agitation. Then 1/6 of the volume of a two molar reading of anhydrous aluminum chloride in diglyme was added over the course of 20 minutes while maintaining the temperature between -5° and 0°C. After the addition was complete, the reaction mixture was heated to 75°C for 90 minutes. After a similar treatment as indicated above, a product was obtained which, after crystallization from methanol-acetone, was identical to the product obtained according to method (a) above.

Eksempel 9 N- propyl- 14- hydroksydihydronormorfinhydroklorid Example 9 N-propyl-14-hydroxydihydronormorphine hydrochloride

En porsjon på 28.7 g av 14-hydroksydihydronormorfinon ble blandet med 15.0 g N-propylbromid og 150 ml dimetylformamid og oppvarmet på et dampbad i 4 timer. Den resulterende opplosning ble inndampet til torrhet, fortynnet med 100 ml vann, .regulert til pH 9. 2 med konsentrert,vandig ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Noe uomdannet 14-hydroksydihydronormorfinon var uoppløselig og ble fjernet på dette stadium. Kloroformopplosningen ble konsentrert og resten krystallisert fra metanolkloroform, smeltepunkt ca. 151°C. <R>n del av basen ble videre renset som hydrokloridsaltet, smeltepunkt 219°-222°C, fra metanol-aceton. A portion of 28.7 g of 14-hydroxydihydronormorphinone was mixed with 15.0 g of N-propyl bromide and 150 ml of dimethylformamide and heated on a steam bath for 4 hours. The resulting solution was evaporated to dryness, diluted with 100 ml of water, adjusted to pH 9.2 with concentrated aqueous ammonia and extracted with chloroform. Some unconverted 14-hydroxydihydronormorphinone was insoluble and was removed at this stage. The chloroform solution was concentrated and the residue crystallized from methanol chloroform, melting point approx. 151°C. <R>n part of the base was further purified as the hydrochloride salt, melting point 219°-222°C, from methanol-acetone.

fin porsjon på 6.15 g av basen, N-propyl-14-hydroksydihydronormorfinon, ble redusert med 1.1 g natriumborhydrid i etanol ved hjelp av metoden i eksempel 4 (a). Den resulterende base smeltet ved 234°-236°C. Den ble omdannet til hydrokloridsaltet, smeltepunkt 28l°-282°C, ved omkrystallisering fra metanol-aceton. fine portion of 6.15 g of the base, N-propyl-14-hydroxydihydronormorphinone, was reduced with 1.1 g of sodium borohydride in ethanol by the method of Example 4 (a). The resulting base melted at 234°-236°C. It was converted to the hydrochloride salt, mp 281°-282°C, by recrystallization from methanol-acetone.

Claims

Process for the preparation of analgesic and narcotic antagonistically active N-substituted 14-hydroxydihydronormorphine compounds with the formula:

where Z is 0 and Y is a cyclopropyl, cyclobutyl or 2-methyl-1-propenyl group or Z is ^"<q>^ and Y has the above meaning or is a vinyl, ethyl, ethynyl or 2 -methylethynyl group, as well as salts thereof, characterized in that (a) a morphine derivative with the formula:

where Z has the meaning given above, is alkylated with a compound of the formula:

where X is halogen, the Y-CH^ sulfate residue or the residue of an alkyl or aryl sulfonate group where Y has the above meaning, or (b) the above-mentioned morphine derivative of formula II, is reacted with an acid derivative of the formula:

where X is halogen or the residue of an ester or anhydride group and Y

has the above meaning, after possible introduction of a protecting group at the 6-keto group and then reduction of the product formed and removal of any protecting group, or (c) a 14-hydroxydihydronormorphine derivative of formula I, where

Z is 0, reduces to a compound where Z is

or (d) a 14-hydroxydihydronormorphine derivative of formula I. wherein Z is

and Y is a cyclopropyl, cyclobutyl or 2-methyl-1-propenyl group, is oxidized to a 6-keto compound,

and if desired converting the product from step (a), (b), (c) or (d) into a salt.