NO165110B - Cefalosporinforbindelse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en cefalosporinforbindelse som karakteriseres ved at den har den generelle formel:

idet forbindelsen ladningsmessig er nøytralisert av anionet

I".

3-formylcef-3-em-forbindelser, som benyttes som mellomprodukter ved en fremgangsmåte til fremstilling av 3-substituerte vincefalosporiner, kan fremstilles ved oksida-sjon av de tilsvarende 3-hydroksymetylcef-3-emer, som fåes ved enzymatisk hydrolyse av de tilsvarende cefalosporinger. Denne fremgangsmåte er kjent fra Chamberlain, US-PS 3.351.596 som blant annet omhandler forbindelsene II og III.

Chamberlin (loe.sit.) beskrev derivater på 3-CHO-gruppen med karbonylreagenser som semikarbazid og hydroksylamin, men det var ingen omtale av karbonylering på 3-CHO-gruppen.

De tilsvarende sulfoksider er mer stabile og kan fremstilles i bedre utbytte (Webber, GB-PS 1.341.712).

Den første omtale av 3-alkenyl-substituerte cefalosporlner, var av Clark et. al. 1 GB-PS 1.342.241 tilsvarende US-PS 3.769.277 og 3.994.884). Forbindelsene IV og V er omtalt på side 25 og 29 i GB-PS 1.342.241.

Disse forbindelser ble fremstilt ved omsetning av det tilsvarende 3-trifenylfosfoniummetyl-cefalosporin med formaldehyd eller acetaldehyd. Den omvendte prosess bestående av omsetning av et fosforanyliden-derivat med formelen R3P=Cr<3>r<4> med en 3-CHO-cefalosporin er også omtalt i nevnte patent på side 5. I US-PS 4.107.431 er det bemerket at forbindelsen med formelen IV absorberes ved oral administrering.

En annen tidligere omtale av forbindelser av denne type var av Webber et.al. "J.Med.Chem. " 18 (10) 986-992 (1975) og i US-PS 4.065.620, hvor i spalte 3, 4 og 5 stoffgruppen som de foreliggende forbindelser tilhører, omtales. Spesielt omtalte forbindelser er vist i formel VI.

Andre variasjoner av denne type omtales i US-PS 4.094.978, 4.112.087, hvor forbindelsene VII og VIII er omtalt.

US-PS 4.112.087 kol.33.

Andre substituerte 3-alkenyl-cefalosporiner er omtalt i følgende patenter:

US-PS 3.830.700: 3-(nitrostyryl)cefaleksin-analoger.

US-PS 3.983.113, 4.049.806, 4.139.618: 3-(heterocyklotio)

propenyl-cefalosporiner,

US-PS 4.147.863: 3-(heterocyklotio)propenyl-cefalosporiner, DE-OS 3.019.445: 3 - ( 1 -me ty 1 - 5 -1 e t r a^o 1 y 1 ) v i ny 1 - c e f al o -

sporiner,

FR-PS 2.460.302: 3-(dimetylamino)vinyl-cefaleksin-analoger, EP-PS 30.630; 7-[ ( 3-metansul f onami dof enyl )-a-aminoacet-amido]-3-vinylcef-3-em-4-karboksylsyre, US-PS 4.255.423 og 4.390.693: 7-(2-tienyl)acetamido-3-(3-acetoksy-l-propenyl) og -3-(heterocyklovinyl )cef-3-em-4-karboksylsyrer, og 7a-metoksy-analoger.

De viktigste kommersielt tilgjengelige og oralt aktive cefalosporiner, som har samme anvendelse er cefalexin, cedroksil, cefadrin og cefaklo. Disse forbindelsene har formlene IX, X, XI og XII.

Disse forbindelser er gjenstand for følgende patenter: Cefaleksin: US-PS 3,.507.861

Cefadroksil: US-PS 3.489.752

(Re 29 164)

Cefaklor: US-PS 3i. 925. 372

Cefadrin: US-PS 3.. 485.819

Beslektede forbindelser som er beskrevet er 3-klor-cefadroksil og 3-hydroksycefadroksil, henholdsvis I US-PS 3.489.751 Og GB-PS 1.472.174.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse benyttes for fremstilling av forbindelser med de generelle formler XIII og

XIV

I disse formler er:

n 0 eller det hele tall 1,

R<*> hydrogen, OP<3>, lavere alkoksy eller halogen som klor, brom, fluor og jod,

pl, P<2> og P<3>hydrogenatomer eller konvensjonelle, beskyttende grupper, som brukes i cefalosporin-kjemien på henholdsvis amino-, karboksy-og hydroksygrupper,

R<2> hydrogen, OP<3> eller lavere alkoksy,

Alk er en alkyliden eller alkylengruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer og

x klor, brom eller jod.

De forbindelser hvor n er P<1>, P<2> og P<3> er konvensjonelle, beskyttende grupper, er mellomprodukter til fremstilling av biologisk aktive sluttprodukter som er vist ved den almene formel XIII, når n er 0 og P<1>, P<2> og P<3> er hydrogen. Disse forbindelser er interessante som oralt effektive cefalosporin-antibiotika med en sterk aktivitet over for de gram-positive bakterier og et forbedret aktivitetsspektrum over for gram-negative bakterier, forskjellige "kresne" bakterier og anaerober i forhold til cefaleksin, cefadroksil, cefaklor og cefadrin. De gir en høyere antibiotikumkonsentrasjon i blodbanen ved oral administrering og er egnede til administrering til mennesker en eller to ganger daglig. Som sådan forordnes de i doser på 100-5.000 mg pr dag, avhengig av pasientens størrelse og sykdommens tilstand. De kan forordnes parenteralt i tilsvarende doseringsmengder.

Forbindelser med den generelle formel XIV er hovedsaklig interessante som mellomprodukter. Imidlertid inneholder de, hvor n er 0 og P<1>, P<2> og P<3> er hydrogen, antibakteriell aktivitet og er også nyttige som antibiotika.

I betraktning av disse egenskaper er forbindelser med de generelle formler XIII og XIV, hvor n er 0 og P<1>, P<2> og P<3> er hydrogen, nyttige I behandlingen av bakterieinfeksjoner, som skyldes følsomme organismer i pattedyr. Til dette formål administreres de oralt eller parentalt i antibakterielt effektive, ikke-toksiske doser eller i form av deres farmasøytiske akseptable syretilsetningssalter, farmasøytisk akseptable metall- eller aminsalter eller som en farmasøytisk akseptabel ester.

De farmasøytiske akseptable syretilsetningssalter er de i hvilke anionet Ikke bidrar signifikant til saltets toksisitet, og som er forenelig med de sedvanlige farmasøytiske bærere og tilpasset til oral eller parenteral administrering. De omfatter saltene av forbindelser med de generelle formler XIII og XIV, hvor n=0 og P<1> er hydrogen, med mineralsyrer som saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre og svovelsyre, med organiske karboksylsyrer eller organiske sulfonsyrer som eddiksyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyre, benzosyre, vinsyre, fumarsyre, mandelsyre, askorbinsyre, eplesyre, metansulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre og andre kjente syrer, som benyttes I penicillin-og cefalosporinkjemien. Frem-stillingen av disse salter skjer ved den konvensjonelle teknikk som involverer omsetning av en av de forbindelser med de generelle formler XIII og XIV, hvor n » og P<1> er hydrogen, med syren i nesten ekvivalent mengde.

Farmasøytisk akseptable metall- og aminalter er tilsvarende

de salter av forbindelser med de generelle formler XIII og XIV hvor n er 0 og P<2> er hydrogen og som er stabile i det omgivende miljø, og hvor kationet ikke bidrar signifikant til saltets toksisitet eller biologiske aktivitet. Egnede metallsalter er natrium, kalium-, barium-, sink- og alu-miniumsaltene. De foretrukne er natrium- og kalsiumsaltene. Aminsalter fremstilt av aminer som for eksempel brukes sammen med benzylpenicillin og som er i stand til å danne stabile salter med den sure karboksylgruppe, er trialkyl-aminer som trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-p<->fenetylamin, 1-epehenamin, N,N'-dibenzyletyldiamin, dehydro-abietylamin, N-etylpiperidin, benzylamin og dicykloheksyamin.

Farmasøytisk akseptable estere er de estere som er aktive I seg selv, eller tjener som pre-legemidler ved å bli hydro-lysert i kroppen, og herved gir de ønskede antibiotika. Egnede estere av den sistnevnte type er fenacyl, acetoksy-metyl, pivaloyloksymetyl, a-acetoksybenzyl, a-pivaoyloksy-etyl, a-acetoksyetyl, 3-ftalidyl, 5-indanyl, metoksymetyl, benzyloksymetyl, a-etylbutyryloksymetyl, propionyloksymetyl, valerioksymetyl, isobutyryloksymetyl, glykoloksymetyl og andre kjente fra penicillin- og cefalosporinkjemien.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved det følgende eksempel.

Eksempel

Benzhvdrvl - 76- fD- 2- ( t- butoksvkarbonvlamlno )- 2-( p- hvdroksy-fenyl) acetamldo1- 3-( trifenvlfosfonlo ) metvl- 3- cefem- 4-karboksvlat. lodid ( Forbindelse 5).

En blanding av 15,1 g )0,02 mol) av 4 og 15,7 g (0,06 mol) trifenylfosfin i 200 ml etylacetat røres om ved romstempera-tur i en time. Det resulterende utfellingsprodukt samles opp ved filtrering til dannelse av 17,4 g (85,5 <f> av 5., som smelter ved 170 til 180°C. Filtratet konsentreres til 100 ml, og konsentratet fortynnes med 500 ml eter til dannelse av den andre høsting (1,1 g) av 5. Det samlede utbyttet var 18,5 g (91 Det totale utbyttet av 5 fra 2 er 74,5 %. Dette kan økes til 87,5 # ved utelatelse av opprensingen og isolasjons-trinnene som er angitt ovenfor.

Analyse. Beregnet for C52H4gN307SPI: C, 61,36: H, 4,85; N, 4,13; S, 3,15, Funnet: C, 61,26; H, 4,82; N, 4,11; S, 3,92.

Når det gjelder anvendelsen av de foreliggende forbindelser ved fremstilling av terapautisk aktive cefalosporiner skal det henvises til NO-PS (840334) og (850080).

Claims (1)

1.

Cefalosporinforbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel:

idet forbindelsen ladningsmessig er nøytralisert av anionet