NO164348B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkenforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkenforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164348B NO164348B NO860586A NO860586A NO164348B NO 164348 B NO164348 B NO 164348B NO 860586 A NO860586 A NO 860586A NO 860586 A NO860586 A NO 860586A NO 164348 B NO164348 B NO 164348B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sup
- formula
- compound
- carbon atoms
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- -1 ALKENE COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000025844 Prostatic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIBXBXOOUAGHNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-4-(4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-enyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C=CC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 RIBXBXOOUAGHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSYXCXMQAAEAHG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-enyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C=CC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 OSYXCXMQAAEAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJZGKUOHPJHDH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethanethiol Chemical compound CSCCS SJJZGKUOHPJHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BYMBYXJUEHLHAL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BYMBYXJUEHLHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- GXBYFVGCMPJVJX-UHFFFAOYSA-N Epoxybutene Chemical compound C=CC1CO1 GXBYFVGCMPJVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- DDSBFBWSHNNLEW-UHFFFAOYSA-N [Br-].OC(CCNC(S)=[NH2+])C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound [Br-].OC(CCNC(S)=[NH2+])C1=CC=C(C=C1)OC DDSBFBWSHNNLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWHEDXEMLTECD-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].NC(S)=[NH+]CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYWHEDXEMLTECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULVWRJAULSPBX-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].CS(=O)(=O)C1=CC=C(C[NH+]=C(N)S)C=C1 DULVWRJAULSPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001344 alkene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- YHPFSSDMRBEYRJ-UHFFFAOYSA-N hydron;thiourea;bromide Chemical compound Br.NC(N)=S YHPFSSDMRBEYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N hydroxyflutamide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N thiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=S XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- YBHMEDBNHJSKBS-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-methoxyethoxymethoxymethyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)COCOCCOC YBHMEDBNHJSKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Denne oppfinnelse gjelder fremstilling av nye alken-derivater som har antiandrogene egenskaper.
Forskjellige 4-arylbut-3-en-2-ol-derivater med den generelle formel:
hvori Ar er en fenylgruppe som bærer én eller flere elektrontiltrekkende substituenter, er kjent til en rekke forskjellige formal. For eksempel er slike forbindelser der R 7 er t-butyl og R 8 er imidazol-1-ylmetyl eller 1,2,4-triazol-1-ylmetyl,
kjent fra Europeisk patentspesifikasjon nr. 40345 og 52424 og andre beslektede spesifikasjoner, som plantevekstregulerende
7 8
forbindelser eller fungicider. Når R og R begge er metyl, er forbindelsen hvori Ar er 3-nitrofenyl, kjent fra US-patent 4139561, og forbindelsen hvori Ar er 4-klorfenyl er kjent fra Synthesis 1980, s. 815-816, i begge tilfelle brukes for-
bindelsene som kjemiske utgangsstoffer. Når R 7 er metyl, R 8 er karboksymetyl eller etoksykarbonylmetyl og Ar er 4-klorfenyl,
er forbindelsene beskrevet i Biochemistry, 1964, Vol. 3, s.1998
osv., som sterke (om enn inaktive) inhibitorer av kolesterol-biosyntese.
Forskjellige acylanilider med den generelle formel
7 8
er kjent som antiandrogener. Forbindelsene hvori R og R begge er metyl og Ar er 4-nitro-3-trifluorfenyl, er kjent som hydroksyflutamid og antas å være den aktive metabolitt av dét i handel tilgjengelige antiandrogen FLUTAMIDE. Andre acylanilider som har antiandrogen aktivitet er kjent fra Europeisk patent-beskrivelse nr. 2309, 2892 og 40932 og fra Japansk patent-beskrivelse nr. 52-128329.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse er det frem-
stilt en forbindelse med formel:
hvor X har formelen -CH=CH-,
ring A er fenyl;
R<2>, R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er hver en elektrontiltrekkende substituent valgt blant halogen, cyano og trifluormetyl, eller de er hydrogen, forutsatt av minst én av R<2>, R<3> og R<4> er en elektrontiltrekkende substituent;
hvor R7 er halogenalkyl med opp til 6 karbonatomer;
og R<8> har formelen:
hvor Y er alkylen eller alkenylen med rett eller forgrenet kjede på opp til 6 karbonatomer;
Q er -0-, -S- eller -S02-,*
og R<9> er alkyl med opp til 6 karbonatomer, som inneholder én eller flere substituenter valgt blant halogen, cyano, hydroksy, amino, ureido og karbamoyl;
alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl og alkanoylamino, hver med opp til 6 karbonatomer;
alkoksyalkoksy, dialkylamino og dialkylkarbamoyl, hver med opp til 12 karbonatomer; fenyl, fluorfenyl, metoksyfenyl, metyltio-fenyl, metyl-
sulfonylfenyl, naftyl, fenoksy, metoksyfenoksy, metyltiofenoksy, metylsulfonylfenoksy, fenyltio, metyltiofenyltio, metylsulfonyl-fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, metylsulfonylfenyl-sulfonyl, benzoyl, fluorbenzoyl, tenoyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, metyltiazolyl og alkylendioksy med 2 til 4 karbonatomer hvor begge oksygenatomer er bundet til det samme karbonatomet i R<9>.
Det må legges merke til at en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan eksistere i to geometriske isomere former avhengig av plassering av de forskjellige substituenter rundt alken-bindingen -X-, og også at en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen har minst ett asymmetrisk karbonatom, nemlig karbonatomet som bærer substituentene R<7>, R<8> og -0H,
og det kan derfor eksistere i racemiske og optisk aktive former. Det må være klart at denne oppfinnelsen omfatter frem-stillingen av begge geometriske isomerer i racemisk form og enhver optisk aktiv form av forbindelsen som har antiandrogen virkning, ettersom det er en sak av vanlig generell kunnskap på hvilken måte en racemisk forbindelse kan løses opp i sine optisk aktive former og hvordan enhver antiandrogen virkning tilstede i noen av disse former kan bestemmes.
En spesielt foretrukket gruppe forbindelse er de
hvor ring A er 3,4-diklorfenyl, 3-klor-4-cyanofenyl, 4-cyano-3-trifluormetylfenyl eller 4-fluor-3-trifluormetylfenyl og hvor R 7 er trifluormetyl.
Spesielle forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er senere beskrevet i eksemplene. Av disse er fore-trukne forbindelser på grunn av deres høye nivå når det gjelder antiandrogen aktivitet: 1-(3-metoksypropyltio)-, 1-(3-hydroksybutyltio)-, 1-(2-hydroksy-propyltio)-, 1-[3,3-(trimetylen-1,3-dioksy)-propyltio]-, 1 -(2-furylmetyltio)-, 1 -(3-oksobutyltio)-, 1 -(3,3-etylendioksy-butyltio)-, 1-(3-hydroksypropyltio)-, 1 -(2,3-dihydroksypropyl-tio)-, 1-(2,3-dimetoksypropyltio)-, 1-benzyltio-, 1-(3-fenyl-propyltio)-, 1-m-fluorbenzyltio-, 1-p-fluorbenzyltio-, 1 -(3-p-metoksyfenylpropyltio)-, 1 -(2-karbamoyletyltio)-, 1-(2-N,N-dimetylkarbamoyletyltio)-, 1-(pyrid-3-ylmetyltio)-, 1-(2-metyltiazol-4-ylmetyltio)-, 1 -(3-fenoksypropyltio)-, 1-(4-okso-4-fenylbutyltio)-, 1 -[4-okso-4-(tien-2-yl)butyltio]-, 1 -(3-hydroksy-3-fenylpropyltio)-, 1-(3-p-fluorfenyl-3-hydroksy-propyltio)-, 1 -(3-hydroksy-3-p-metyltiofenylpropyltio)-, 1-(3-hydroksy-3-p-metylsulfonylfenylpropyltio) -,og 1 - (3-hydroksy-3-p-metoksyfenylpropyltio)-4-(4-cyano-3-trifluor-metylfenyl) -2-trifluormetylbut-trans-3-en-2-ol;
1-(2-karbamoyletyltio)-, 1 - (p-metylsulf onylbenzyltio)
og 1-(3-metoksypropyltio)-4-(3-klor-4-cyanofenyl)-2-trifluor-metylbut-trans-3-en-2-ol; og 1 -(3-metylsulfonylpropylsulfonyl)-4-(3,4-diklorfenyl)-2-trifluormetylbut—trans-3-en-2-ol.
En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved enhver kjemisk prosess som vites å være egnet til fremstilling av kjemisk-analoge forbindelser.
En fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen omfatter om-setnina av en forbindelse med formelen:
2 3 4 7
hvor A, R , R , R og R har de betydninger som er angitt ovenfor, med en organometallisk forbindelse med formel R 8 -M, hvor R 8 har den betydning som angitt ovenfor og M er
en metallisk gruppe.
M kan for eksempel være litium, og reaksjonen foregår fortrinnsvis i et inert fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, for eksempel tetrahydrofuran, ved redusert temperatur, for eksempel ved -70°C til -80°C.
Utgangsmaterialet for den ovenfor nevnte reaksjon kan fåes ved omsetning av et aldehyd med formelen:
2 3 4
hvor A, R , R og R har de betydninger som er angitt oven-
for, med en forbindelse med formele
CH,COR<7> eller (Ph),P=CHCOR<7> eller
hvori
7"
R har de betydninger som angitt ovenfor.
En alternativ fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen omfatter reaksjonen mellom et epoksyd med formelen:
2 3 4 7 hvori A, R , R , R og R har de betydninger som er angitt ovenfor,, med en forbindelse med formel R 9-Q-H, hvori R 9 og Q har de betydninger som er angitt ovenfor, eller, når Q er -S-, med det tilsvarende isotiouroniumsalt med formel
B 3 hvori B 6 er et anion, for eksempel klorid-,
bromid- eller tosylat-ion.
Den ovenfor nevnte reaksjon er særlig egnet til fremstilling, ifølge oppfinnelsen, av et alken hvori Q er -S-eller hvori -H-atomet er reaktivt på annen måte. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved laboratorietemperatur i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller dietyleter, eller, når et isotiouroniumsalt brukes, i tetrahydrofuran i nærvær av en vandig base, for eksempel natriumhydroksydoppløsning.
Epoksyd-utgangsmaterialet kan fåes ved omsetning av en forbindelse med formelen:
(fremstilling av denne er beskrevet ovenfor) med trimetyl-sulfoxoniumjodid i nærvær av en base, for eksempel litiumbutyl eller, under faseoverførings-betingelser, et alkalisk metall-hydroksyd.
En forbindelse hvori en substituent i R 9er alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, fenylsulfinyl eller fenylsulfonyl, eller Q er -S0--, kan fremstilles ved oksydering av den tilsvarende forbindelse hvori en substituent i R 9 er henholdsvis alkyltio eller fenyltio, eller Q er -S-. Oksydasjonsmidlet og betingelsene som brukes, vil bestemme hvorvidt det dannes en sulfinyl- eller sulfonylforbindelse. Således vil oksydasjon med natriummetaperjodat i metanoppløsning ved eller under laboratorietemperatur, vanligvis overføre en tioforbindelse til den tilsvarende sulfinylforbindelse, og oksydasjon med hydrogenperoksyd i eddiksyreoppløsning eller med et per-sulfat i vandig oppløsning ved eller over laboratorietemperatur, vil vanligvis overføre en tioforbindelse til den tilsvarende sulfonylforbindelse, selv om denne reaksjonen noen ganger stopper på sulfinyltrinnet.
Som angitt ovenfor har en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen antiandrogene egenskaper som vises ved dens evne til å minske vekten av kastrerte hannrotters sædkjertler når det administreres samtidig med testosteronpropionat. En forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan derfor brukes i behandling av for eksempel ondartet eller godartet prostatalidelse eller androgenavhengige sykdomstilstander så som akne, hirsutisme eller seborré hos varmblodige vertebrater, inkludert mennesket. Den kan også brukes til å forbedre egg-løsning hos husdyr.
Ved en dose av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen som gir antiandrogen virkning på rotter, er ingen toksisk virkning synlig.
Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen, kan administreres til et varmblodig dyr i form av et farmasøytisk-eller veterinær-preparat som omfatter forbindelsen sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærestoff.
Preparatet kan være i en form som er egnet til oral dosering, som en tablett, kapsel, vandig- eller olje-oppløsning eller suspensjon, eller 'emulsjon. Det kan alternativt være i form av en steril oppløsning eller suspensjon som er egnet til parenteral administrering, eller være i form av en salve eller lotion til topisk administrering, eller være i form av en stikkpille.
Preparatet kan i tillegg inneholde ett eller flere lege-midler valgt blant antiøstrogener, for eksempel tamoxifen; aromataseinhibitorer, for eksempel testolacton eller amino-glutetimid; progestiner, for eksempel medroxyprogesteronacetat inhibitorer av gonadotropinsekresjon, for eksempel danazol; LH-RH-analoge, for eksempel buserelin; cytotoksiske midler,
for eksempel cyklofosfamid; antibiotika, for eksempel penicillin eller oxytetracyklin; og antiinflammatoriske midler, for eksempel, særlig til topisk bruk, fluocinolonacetonid.
Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen vil vanligvis bli administrert til et varmblodig dyr i en dose på mellom 0,1 mg og 125 mg/kg kroppsvekt.
Oppfinnelsen illustreres ved, men begrenses ikke ved de følgende eksempler:
Eksempel 1
En oppløsning av 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2-epoksy-2-trifluor-metylbut-trans-3-en (0,3 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt blanding av 2-metyltioetantiol (0,2 g) og natriumhydrid (0,08 g av en 50 % dispersjon i mineralolje) i tetrahydrofuran (25 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 1,5 timer og deretter helt i vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det gjenværende ble renset ved kromatografering på en silikagelkolonne med bruk av 3:2 vol/vol-blanding av lettbensin (kp. 60-80°C) og metylenklorid til utvasking. Således fremkom 4-(3,4-diklorfenyl)-1-[(2-metyltioetyl)tio]-2-trifluormetylbut-trans-3-en-2-ol,
smp. 64°C, som en olje.
Epoksybutenet som er brukt som utgangsmateriale, fremkom
på følgende måte:
En oppløsning av 3,4-diklorbenzaldehyd (10,0 g) i etanol (50 ml) og deretter 1,1,1-trifluoraceton (6,5 ml) ble litt etter litt tilsatt under røring til en suspensjon av nymalt litiumhydroksydmonohydrat (1,0 g) i etanol (100 ml) og trifluor-acetonet ble tilsatt ved injisering under overflaten av reaksjonsblandingen og blandingen ble rørt i 1 time og deretter helt i vann (600 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble vasket med vandig 2N saltsyre og deretter mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn til tørrhet under redusert trykk. Det gjenværende ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne med bruk av en 7:3 vol/vol-blanding av lettbensin (kp. 60-80°C) og metylenklorid til utvasking. Således fremkom 1,1,1-trifluor-4-(3,4-diklorfenyl)but-trans-3-en-2-on,
smp. 81°C.
n-litiumbutyl (11,6 ml av en 1,6 molar oppløsning i heksan) ble tilsatt dråpevis under røring til en suspensjon av trimetyl-sulfoksoniumjodid (4,1 g) i tetrahydrofuran (200 ml) som ble avkjølt til -10°C, og blandingen ble rørt ved den temperaturen i 2 timer og deretter tilsatt til en rørt oppløsning av 4-(3,4-diklorfenyl)-1,1,1-trifluorbut-trans-3-en-2-on (2,0 g) i tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen ble rørt i 90 minutter, mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Lagene ble skilt, det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og de samlede etylacetat-oppløsninger ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn til tørrhet under redusert trykk. Det gjenværende ble renset ved kromatografering på en silikagelkolonne med bruk av 4:1 vol/vol-blanding av lettbensin (kp. 60-80°C) og metylenklorid til utvasking. Således fremkom 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2-epoksy-2-trifluormetyl-but-trans-3-en som en olje.
Fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor ble gjentatt med bruk av den passende tiol og det passende epoksyd, fremstilt fra det passende butenon, enten som beskrevet ovenfor eller ved fremgangsmåten som er generelt beskrevet i Angewandte Chemie (International Edition), 1973, Volum 12, side 845. Således fremkom forbindelsene beskrevet i den følgende tabell: Anmerkning 1 Butenonet som var utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av det passende aldehyd med dietyl-3,3,3-trifluor-2-metyliminopropylfosfonat ved fremgangsmåten som er beskrevet i Tetrahedron Letters (1983), side 4229. 4-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-1,1,1-trifluorbut-3-en-2-on har smp. 119-121°c og 4-(3-klor-4-cyanofenyl)-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-on har smp. 102-104°C. Anmerkning 2 Fremstilt ved sur hydrolyse av den foregående forbindelse.
Eksempel 2
En oppløsning av natriumhydroksyd (0,06 g) i vann (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt suspensjon av 3-hydroksy-3-fenylpropylisotiouroniumklorid (0,18 g) i tetrahydrofuran som ble holdt ved laboratorietemperatur under en atmosfære av argon, og blandingen ble rørt i 15 minutter. En oppløsning av 4-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-1,2-epoksy-2-trifluormetylbut-trans-3-en (0,205 g) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 20 timer, fortynnet med etylacetat (20 ml) og vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (15 ml). Den organiske oppløsning ble tørket over magnesiumsulfat og dampet inn til tørrhet og resten ble renset ved "flash" kromatografering på en silikagelkolonne (Merck 9385) med bruk av 2:1 vol/vol-blanding av lettbensin (kp. 60-80°C) og etylacetat til utvasking. Således fremkom 4-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-1 -(3-hydroksy-3-fenylpropyl)tio-2-trifluormetylbut-trans-3-en-2-ol.
Fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor ble gjentatt med bruk av de passende isotiouroniumklorid (eller bromid, indikert ved en stjerne <*> i tabellen, eller tosylat, indikert ved to stjerner <**> i tabellen) og det passende epoksyd som utgangsmaterialer, og det ble således fremstilt forbindelser beskrevet i den følgende tabell:
Eksempel 3
Vandig 2N natriumhydroksydoppløsning (0,75 ml) ble tilsatt dråpevis under røring til en suspensjon av 3-hydroksy-3-p-metoksyfenylpropylisotiouroniumbromid (0,236 g) og 4-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-1,2-epoksy-2-trifluormetylbut-trans-3-en (0,205 g) i tetrahydrofuran som ble holdt ved laboratorietemperatur under argonatmosfære og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 20 timer og ble deretter helt i mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (30 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (25 ml hver gang) og de samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning (25 ml), tørket over magnesiumsulfat og dampet inn til tørrhet. Blandingen ble renset ved "flash" kromatografering på en silikagelkolonne (Merck 9385) med bruk av en blanding 40:1 vol/vol av metylenklorid og etylacetat til utvasking. Således fremkom 4-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-1 -(3-hydroksy-3-p-metoksyfenylpropyl)tio-2-trifluormetylbut-trans-3-en-2-ol som en olje.
Fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor, ble gjentatt med bruk av det passende isotiouroniumbromid (eller klorid, angitt ved en stjerne <*> i tabellen) og det passende epoksyd som utgangsmaterialer, og således ble de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell, dannet:
Ved en tilsvarende fremgangsmåte ble det dannet 4-(3-klor-4-cyanofenyl)-1 -(4-metylsulfonylbenzyl)tio-2-trifluormetyl-but-trans-3-en-2-ol med bruk av 4-metylsulfonylbenzyl-isotiouroniumbromid som utgangsmateriale.
Isotiouroniumsaltene som er brukt som utgangsmaterialer i Eksemplene 2 og 3, ble fremstilt på vanlig måte fra tio-urinstoff og det passende alkylhalogenid eller tosylat. De som er nye og som ble karakterisert ved smeltepunkt, er beskrevet i den følgende tabell:
Eksempel 4
En oppløsning av kaliumperoksymonosulfat (1,0 g) i vann (10 ml) ble under røring tilsatt til en oppløsning av 4-(3,4-diklorfenyl)-1-[(2-metyltioetyl)tio]-2-trifluormetylout-trans-3-en-2-ol (Eksempel 1; 0,1 g) i metanol (10 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn til tørrhet under redusert trykk, og det gjenværende ble renset ved kromatografering på en silikagelkolonne med bruk av 1:1 vol/vol-blanding av lettbensin (kp. 60-80°C) og etylacetat til utvasking. Således fremkom 4-(3,4-diklorfenyl)-1-[(2-metylsulfonyletyl)sulfonyl]-2-trifluormetylbut-trans-3-en-2-ol, smp. 187°C.
Fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor ble gjentatt ved
å bruke de passende tioforbindelser beskrevet i Eksempel 1 eller 3 ovenfor, som utgangsmateriale og slik ble forbindelsene som er beskrevet i den følgende tabell, dannet:
Eksempel 5
n-litiumbutyl (1,2 ml av 1,6 molar oppløsning i heksan) ble tilsatt dråpevis under røring til en oppløsning av (2-metoksyetoksy)metoksymetyl-tri-n-butylstannan (0,73 4 g, fremstilt ved fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i Journal of the American Chemical Society, 19 78, 100, 1483)
i tetrahydrofuran (100 ml) som ble holdt ved -78°C under argonatmosfære. Blandingen ble rørt ved -78°C i 15 minutter, en oppløsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-4,4,4-trifluorbut-1-en-3-on (0,44 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt i 2 timer ved -78°C. Vann (1 ml) ble tilsatt, blandingen fikk varmes opp til laboratorietemperatur og dietyleter (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesium-sulf at og dampet inn til tørrhet. Resten ble renset ved "flash" kromatografering på en silikagelkolonne (Merck 9385) med bruk av en blanding 1:1 vol/vol av etylacetat og lettbensin (kp. 60-80°C) til utvasking. Således fremkom 1-(3,4-diklorfenyl) -4-(2-metoksyetoksy)-metoksy-3-trifluormetylbut-trans-1-en-3-ol som en olje.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk
aktiv forbindelse med formel
hvor X har formelen -CH=CH-,
ring A er fenyl;
R<2>, R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er hver en elektrontiltrekkende substituent valgt blant halogen, cyano og trifluormetyl, eller de er hydrogen, forutsatt av minst én av R<2>, R<3> og R<4> er en elektrontiltrekkende substituent;
hvor R7 er halogenalkyl med opp til 6 karbonatomer;
og R<8> har formelen: -Y-Q-R<9>,
hvor Y er alkylen eller alkenylen med rett eller forgrenet kjede på opp til 6 karbonatomer;
Q er -0-, -S- eller -S02-;
og R<9> er alkyl med opp til 6 karbonatomer, som inneholder én eller flere substituenter valgt blant halogen, cyano, hydroksy, amino, ureido og karbamoyl;
alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl og alkanoylamino, hver med opp til 6 karbonatomer;
alkoksyalkoksy, dialkylamino og dialkylkarbamoyl, hver med opp til 12 karbonatomer; fenyl, fluorfenyl, metoksyfenyl, metyltio-fenyl, metyl-
sulfonylfenyl, naftyl, fenoksy, metoksyfenoksy, metyltiofenoksy, metylsulfonylfenoksy, fenyltio, metyltiofenyltio, metylsulfonyl-fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, metylsulfonylfenyl-sulfonyl, benzoyl, fluorbenzoyl, tenoyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, metyltiazolyl og alkylendioksy med 2 til 4 karbonatomer hvor begge oksygenatomer er bundet til det samme karbonatomet i R<9>, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse med formel:
hvor A, R<2>, R<3>, R<4> og R<7> har de betydninger som er angitt ovenfor, med en organometallisk forbindelse med formel R<8->M, hvor R<8> har den betydning som er angitt ovenfor og M er en metallisk gruppe; eller (b) for fremstilling av et alken hvor Y er -CH2-, omsetning av et epoksyd med formel
hvor A, R<2>, R<3>, R<4> og R<7> har de betydninger som er angitt ovenfor, med en forbindelse med formel R<9->Q-H, hvor R<9> og Q har de betydninger som er angitt ovenfor, eller når Q er -S-, med det tilsvarende isotiouriniumsalt med formel
anion;
en forbindelse hvor en substituent i R<9> er alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, fenylsulfinyl eller fenylsulfonyl, eller Q er -SO2-, kan fremstilles ved oksydering av den tilsvarende forbindelse hvor en substituent i R<9> er alkyltio eller fenyltio, eller Q er -S-.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 1-(3-metoksypropyltio)-, 1-(3-hydroksybutyltio)-, 1-(2-hydroksy-propyltio)-, l-[3,3-(trimetylen-1,3-dioksy)-propyltio]-, l-(2-furylmetyltio)-, 1-(3-oksobutyltio)- eller l-(3,3-etylendioksy-butyltio)-4-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-2-trifluormetylbut-trans-3-en-l-ol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av l-(3-hydroksypropyltio)-, 1-(2,3-dihydroksypropyltio)-, l-(2,3-dimetoksypropyltio)-, 1-benzyltio-, 1-(3-fenylpropyltio)-, 1-m-fluorbenzyltio-, 1-p-fluorbenzyltio-, 1-(3-p-metoksyfenylpropyl-tio)-, 1-(2-karbamoyletyltio)-, 1-(2-N,N-dimetylkarbamoyletyl-tio)-, 1-(pyrid-3-ylmetyltio)-, 1-(2-metyltiazol-4-yl-metyl-tio)-, 1-(3-fenoksypropyltio)-, 1-(4-okso-4-fenylbutyltio)-, 1-[4-okso-4-(tien-2-yl)butyltio]-, 1-(3-hydroksy-3-fenylpropyl-tio)-, 1-(3-p-fluorfenyl-3-hydroksypropyltio)-, 1-(3-hydroksy-3- p-metyltiofenylpropyltio)-, 1-(3-hydroksy-3-p-metylsulfonyl-fenylpropyltio- eller 1-(3-hydroksy-3-p-metoksyfenylpropyltio)-4- (4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-2-trifluormetyl-but-trans-3-en-2-ol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 1-(2-karbamoyletyltio)-, 1-(-p-metylsulfonylbenzyltio)- eller 1-(3-metoksypropyltio)-4-(3-klor-4-cyanofenyl)-2-trifluormetyl-but-trans-3-en-2-ol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 1-(3-metylsulfonylpropylsulfonyl)-4-(3,4-diklorfenyl)-2-trifluormetylbut-trans-3-en-2-ol, karakterisert
ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858504093A GB8504093D0 (en) | 1985-02-18 | 1985-02-18 | Alkene alkyne/cycloalkylene derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860586L NO860586L (no) | 1986-08-19 |
| NO164348B true NO164348B (no) | 1990-06-18 |
| NO164348C NO164348C (no) | 1990-09-26 |
Family
ID=10574643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860586A NO164348C (no) | 1985-02-18 | 1986-02-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkenforbindelser. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4845119A (no) |
| EP (1) | EP0193303B1 (no) |
| JP (1) | JPH0729964B2 (no) |
| AT (1) | ATE68786T1 (no) |
| AU (1) | AU594936B2 (no) |
| CA (1) | CA1256875A (no) |
| DE (1) | DE3682080D1 (no) |
| DK (1) | DK76086A (no) |
| FI (1) | FI86847C (no) |
| GB (1) | GB8504093D0 (no) |
| GR (1) | GR860413B (no) |
| IE (1) | IE58932B1 (no) |
| IL (1) | IL77801A (no) |
| NO (1) | NO164348C (no) |
| NZ (1) | NZ215180A (no) |
| PT (1) | PT82035B (no) |
| ZA (1) | ZA86894B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3384938A (en) * | 1965-10-23 | 1968-05-28 | Thomas E. O'connor | Pliable material clamp |
| US5236953A (en) * | 1982-04-14 | 1993-08-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkene, alkyne or cycloalkylene derivatives |
| GB8406000D0 (en) * | 1984-03-07 | 1984-04-11 | Ici Plc | Olefine derivatives |
| FR2660655A1 (fr) * | 1990-04-09 | 1991-10-11 | Fournier Sca Laboratoires | Antagonistes de leucotrienes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| IL105558A (en) * | 1992-05-18 | 1998-04-05 | Zeneca Ltd | Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE4242194A1 (de) * | 1992-12-15 | 1994-06-16 | Basf Ag | Verwendung von Thiuroniumsalzen als Glanzmittel für wäßrig-saure galvanische Nickelbäder |
| GB9305295D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| GB9310095D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| ID26395A (id) * | 1998-05-15 | 2000-12-21 | Warner Lambert Comapny | Turunan asam gamma-aminobutirat yang mengandung komposisi padat dan proses pembuatannya |
| AP2006003700A0 (en) | 2004-02-13 | 2006-08-31 | Warner Lambert Co | Androgen receptor modulators |
| US7507860B2 (en) | 2004-04-13 | 2009-03-24 | Pfizer Inc. | Androgen modulators |
| CA2562672C (en) | 2004-04-22 | 2009-09-29 | Warner-Lambert Company Llc | 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators |
| BRPI0513020A (pt) | 2004-07-08 | 2008-04-22 | Warner Lambert Co | moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação |
| TW200724139A (en) | 2005-05-05 | 2007-07-01 | Warner Lambert Co | Androgen modulators |
| FR3005050A1 (fr) * | 2013-04-26 | 2014-10-31 | Michelin & Cie | Compose polyol soufre utilisable comme monomere pour la synthese de polyurethane |
| US9777027B2 (en) * | 2013-10-25 | 2017-10-03 | Straitmark Holding Ag | Method for the synthesis of ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid |
| CN105130864B (zh) * | 2015-07-27 | 2016-09-21 | 扬州大学 | 一种合成二硒醚的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT990136B (it) * | 1972-08-10 | 1975-06-20 | Sandoz Ag | Composti organici procedimento per prepararli e loro impego quali antiparassitari |
| US4070374A (en) * | 1975-06-16 | 1978-01-24 | Givaudan Corporation | Process for the preparation of aryl substituted aldehydes, ketones and alcohols |
| JPS6044294B2 (ja) * | 1976-04-15 | 1985-10-02 | 帝国臓器製薬株式会社 | アニリド誘導体 |
| EP0002309B1 (en) * | 1977-10-12 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them |
| US4191775A (en) * | 1977-12-15 | 1980-03-04 | Imperial Chemical Industries Limited | Amide derivatives |
| US4139561A (en) * | 1978-02-27 | 1979-02-13 | Gulf Research & Development Company | Novel substituted amino-aromatic acetylenes and their method of preparation |
| AU542623B2 (en) * | 1980-05-16 | 1985-02-28 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-hydroxyethyl-azole derivatives |
| NZ197008A (en) * | 1980-05-22 | 1984-10-19 | Ici Ltd | Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3175673D1 (en) * | 1980-11-19 | 1987-01-15 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| GB8406000D0 (en) * | 1984-03-07 | 1984-04-11 | Ici Plc | Olefine derivatives |
| US4665092A (en) * | 1985-10-03 | 1987-05-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Styrene derivatives, their use as antiallergic agents and intemediate epoxides for their synthesis |
-
1985
- 1985-02-18 GB GB858504093A patent/GB8504093D0/en active Pending
-
1986
- 1986-01-31 IE IE28386A patent/IE58932B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-05 IL IL77801A patent/IL77801A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-02-06 ZA ZA86894A patent/ZA86894B/xx unknown
- 1986-02-06 AU AU53264/86A patent/AU594936B2/en not_active Ceased
- 1986-02-11 EP EP86300922A patent/EP0193303B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-11 DE DE8686300922T patent/DE3682080D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-11 AT AT86300922T patent/ATE68786T1/de active
- 1986-02-12 GR GR860413A patent/GR860413B/el unknown
- 1986-02-13 FI FI860674A patent/FI86847C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-17 NO NO860586A patent/NO164348C/no unknown
- 1986-02-17 CA CA000501987A patent/CA1256875A/en not_active Expired
- 1986-02-17 NZ NZ215180A patent/NZ215180A/xx unknown
- 1986-02-18 JP JP61032069A patent/JPH0729964B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-18 DK DK76086A patent/DK76086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-02-18 US US06/830,136 patent/US4845119A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-18 PT PT82035A patent/PT82035B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-14 US US07/337,862 patent/US5084478A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8504093D0 (en) | 1985-03-20 |
| ZA86894B (en) | 1986-11-26 |
| JPS61189243A (ja) | 1986-08-22 |
| GR860413B (en) | 1986-05-29 |
| EP0193303B1 (en) | 1991-10-23 |
| DK76086A (da) | 1986-08-19 |
| IE860283L (en) | 1986-08-18 |
| PT82035A (en) | 1986-03-01 |
| EP0193303A2 (en) | 1986-09-03 |
| EP0193303A3 (en) | 1989-10-18 |
| JPH0729964B2 (ja) | 1995-04-05 |
| DE3682080D1 (de) | 1991-11-28 |
| NO860586L (no) | 1986-08-19 |
| ATE68786T1 (de) | 1991-11-15 |
| DK76086D0 (da) | 1986-02-18 |
| PT82035B (pt) | 1988-05-27 |
| US4845119A (en) | 1989-07-04 |
| IL77801A (en) | 1991-05-12 |
| FI860674A0 (fi) | 1986-02-13 |
| IE58932B1 (en) | 1993-12-01 |
| NO164348C (no) | 1990-09-26 |
| FI86847B (fi) | 1992-07-15 |
| FI86847C (fi) | 1992-10-26 |
| FI860674A (fi) | 1986-08-19 |
| CA1256875A (en) | 1989-07-04 |
| US5084478A (en) | 1992-01-28 |
| AU594936B2 (en) | 1990-03-22 |
| AU5326486A (en) | 1986-08-21 |
| NZ215180A (en) | 1989-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO164348B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkenforbindelser. | |
| EP0154528B1 (en) | Alkene, alkyne or cycloalkylene derivatives | |
| EP0002097B1 (en) | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2598706A1 (fr) | Derives de tetrahydronaphtalene, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation | |
| JPS61502467A (ja) | メバロノラクトンのピラゾ−ル同族体およびその誘導体、それらの製造方法ならびに用途 | |
| EP0004532B1 (de) | 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen | |
| US3934034A (en) | Hydroxy substituted diphenylalkyls for treatment of lipidemia | |
| US4581369A (en) | Imidazole derivatives | |
| IE52055B1 (en) | New ethenylimidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them:intermediates,useful in their preparation and a process for the preparation thereof | |
| US3962459A (en) | Lipidemia treatment with p-phenoxy-alkylphenone compositions | |
| DE69300127T2 (de) | Verwendung von Azol-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Inhibierung der Aromatase und zur Behandlung Östrogen-abhängiger Krankheiten. | |
| US5236953A (en) | Alkene, alkyne or cycloalkylene derivatives | |
| US5464865A (en) | 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2 | |
| US4798844A (en) | Chemotherapeutant composition | |
| US4661603A (en) | Imidazole derivatives | |
| US4461774A (en) | Antifungal imidazolylcarboxylic acids and their derivatives | |
| DE2644972A1 (de) | Thiaprostaglandine | |
| JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
| US4271167A (en) | Hydroxyalkyl pyrid-2-yl dithiocarbamates, their preparation and their use | |
| US4175138A (en) | α-Alkyl-p-phenoxy benzyl alcohols, compositions and treating lipidemia | |
| US6048890A (en) | Phenylamidinothiophene derivatives and anti-inflammatory agent containing the same | |
| CZ302091A3 (en) | Triazole derivatives used as anti-mycotic agents | |
| US4097609A (en) | 2,4-Disubstituted-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-9-oxo-phenanthrenes | |
| FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
| CA1163644A (en) | Process for the preparation of epoxycycloalkylalkanecarboxylic acids |