NO161221B

NO161221B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE CEPHALOSPORINE SALTS.

Info

Publication number: NO161221B
Application number: NO84844103A
Authority: NO
Inventors: Marc Montavon; Roland Reiner
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-05-30
Filing date: 1984-10-12
Publication date: 1989-04-10
Also published as: NO844103L; NO161221C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinsalter med den generelle formel I The present invention relates to an analogous method for the production of therapeutically active cephalosporin salts with the general formula I

hvori M betyr kationet til en farmasøytisk anvendbar base, i hydratisert form samt i den syn-isomere form. wherein M means the cation of a pharmaceutically usable base, in hydrated form as well as in the syn-isomeric form.

Eksempler på salter av forbindelsene med formel I er alkalimetallsalter, som natrium- og kaliumsalter, ammonium-salt, jordalkalimetallsalter, såsom kalsiumsalter, salter med organiske baser, som salter med aminer, f.eks. salter med N-etyl-piperidin, prokain, dibenzylamin, IJ.N'-diben-zyletyletylendiamin, alkylaminer eller dialkylaminer, samt salter med aminosyrer, som f.eks. salter med arginin eller lysin. Examples of salts of the compounds of formula I are alkali metal salts, such as sodium and potassium salts, ammonium salt, alkaline earth metal salts, such as calcium salts, salts with organic bases, such as salts with amines, e.g. salts with N-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, IJ.N'-dibenzylethylethylenediamine, alkylamines or dialkylamines, as well as salts with amino acids, such as e.g. salts with arginine or lysine.

Forbindelsene med formel I kan være hydratiserte.Hydratise-ringen kan skje under fremstillingsprosessen eller etter hvert som følge av hygroskopiske egenskaper hos et opprin-nelig vannfritt produkt. The compounds of formula I can be hydrated. The hydration can take place during the manufacturing process or gradually as a result of hygroscopic properties of an originally anhydrous product.

Produktene fremstilles ifølge oppfinnelsen i den syn-isomere form ved at man omsetter en forbindelse med den generelle According to the invention, the products are produced in the syn-isomeric form by reacting a compound with the general one

formel III formula III

hvori X betyr en 1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-ylgruppe hhv. 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppe og 6-hydroksygruppen, karbok-sygruppen og/eller aminogruppen kan foreligge i for cefalosporinkjemien vanlig beskyttet form, med en i den syn-isomere form foreliggende syre med den generelle formel IV in which X means a 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl group or The 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl group and the 6-hydroxy group, the carboxy group and/or the amino group can be present in the usual protected form for cephalosporin chemistry, with a syn-isomeric form present acid with the general formula IV

hvor R betyr t-butoksykarbonyl, trityl, trifluoracetyl, kloracetyl, bromacetyl eller jodacetyl, where R means t-butoxycarbonyl, trityl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl or iodoacetyl,

eller med et reaktivt derivat av denne syre, og spalter av R og eventuelt andre foreliggende beskyttelsesgrupper, hvoretter man isolerer det dannede produkt som et farma-søytisk anvendbart salthydrat. or with a reactive derivative of this acid, and cleaves R and any other protective groups present, after which the product formed is isolated as a pharmaceutically usable salt hydrate.

Den i utgangsforbindelsen med formel III tilstedeværende karboksygruppe kan om ønsket være beskyttet, f.eks. ved for-es tring til en lett spaltbar ester, såsom silylésteren, f. eks. trimetylsilylesteren. Også lett hydrolyserbare estere kommer i betraktning. Som lett hydrolyserbare estere menes forbindelser hvis karboksygruppe foreligger i form av en lett hydrolyserbar estergruppe. Eksempler på slike estere, som kan være av vanlig type, er de lavere alkanoyl-oksyalkylestere, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl- og 1-pivaloyloksyetylesteren; de lavere alkoksykarbonyloksyalkylestere, f.eks. metoksykarbonyloksy-metyl-, 1-etoksykarbonyloksyetyl- og 1-isopropoksykarbonyl-oksyetylester; laktonylesteren, f.eks. ftalidyl- og tio-ftalidylester; de lavere alkoksymetylestere, f.eks. metoksy-metylesteren, og de lavere alkanoylaminometylestere, f. The carboxy group present in the starting compound with formula III can be protected if desired, e.g. by conversion to an easily cleavable ester, such as the silyl ester, e.g. the trimethylsilyl ester. Also easily hydrolyzable esters come into consideration. Easily hydrolysable esters mean compounds whose carboxy group is present in the form of an easily hydrolysable ester group. Examples of such esters, which can be of the usual type, are the lower alkanoyl-oxyalkyl esters, e.g. the acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl and 1-pivaloyloxyethyl esters; the lower alkoxycarbonyloxyalkyl esters, e.g. methoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl and 1-isopropoxycarbonyloxyethyl esters; the lactonyl ester, e.g. phthalidyl and thio-phthalidyl esters; the lower alkoxymethyl esters, e.g. the methoxy methyl ester, and the lower alkanoyl amino methyl esters, e.g.

eks. acetamidometylesteren. Aminogruppen i forbindel- e.g. the acetamidomethyl ester. The amino group in the

sen med formel III kan f.eks. være beskyttet ved en silyl-beskyttelsesgruppe, som trimetylsilyl. Mulige R-beskyttelsesgrupper av utgangsforbindelsene med formel IV er f.eks. syre-hydrolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, såsom f. eks. t-butoksykarbonyl eller trityl, eller også basis-hydrolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, såsom f.eks. trifluoracetyl. Foretrukne R-beskyttelsesgrupper er klor-, brom- og jodacetyl, spesielt kloracetyl. Sistnevnte beskyttelsesgrupper kan også avspaltes ved behandling med tiourea. late with formula III can e.g. be protected by a silyl protecting group, such as trimethylsilyl. Possible R protecting groups of the starting compounds of formula IV are e.g. acid-hydrolytically cleavable protective groups, such as e.g. t-butoxycarbonyl or trityl, or also base-hydrolytically cleavable protecting groups, such as e.g. trifluoroacetyl. Preferred R protecting groups are chloro-, bromo- and iodoacetyl, especially chloroacetyl. The latter protective groups can also be removed by treatment with thiourea.

Som reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med formelen IV kommer f.eks. halogenider, dvs. klorider, bro-mider og fluorider; azider; anhydrider, spesielt blandete anhydrider med sterkere syrer; reaktive estere, f.eks. N-hydroksysuccinimidestere, og amider, f.eks. imidazolider på tale. As reactive functional derivatives of acids with the formula IV, e.g. halides, ie chlorides, bromides and fluorides; azides; anhydrides, especially mixed anhydrides with stronger acids; reactive esters, e.g. N-hydroxysuccinimide esters, and amides, e.g. imidazolides in speech.

Omsetningen av 7-aminoforbindelsen med formel III med syrer med formel IV eller et reaktivt funksjonelt derivat derav kan utføres på i og for seg kjent måte. Således kan man f.eks. kondensere en fri syre med formel IV med en av de nevnte estere tilsvarende formel III ved hjelp av et karbodiimid, som,dicykloheksylkarbodiimid, i et inert løs-ningsmiddel, som eddikester, acetonitril, dioksan, klor-oform, metylenklorid, benzen eller dimetylformamid, og deretter spalte estergruppen av. Endelig isolerer man det dannede produkt som et farmasøytisk anvendbart salthydrat. I stedet for karbodiimider kan man også som kondensasjonsmiddel anvende oksazoliumsalter, f.eks. N-etyl-5-fenyl-isoksazolum-3<1->sulfo-nat . The reaction of the 7-amino compound of formula III with acids of formula IV or a reactive functional derivative thereof can be carried out in a manner known per se. Thus, one can e.g. condense a free acid of formula IV with one of the aforementioned esters corresponding to formula III by means of a carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide, in an inert solvent, such as acetic ester, acetonitrile, dioxane, chloroform, methylene chloride, benzene or dimethylformamide, and then cleaving off the ester group. Finally, the product formed is isolated as a pharmaceutically usable salt hydrate. Instead of carbodiimides, oxazolium salts can also be used as condensation agents, e.g. N-ethyl-5-phenyl-isoxazolum-3<1->sulfonate .

Ifølge en annen utførelsesform omsetter man et salt av en syre med formel III, f.eks. et trialkylammoniumsalt, såsom trietylammoniumsaltet, med et reaktivt funkskjonelt derivat av en syre med formel IV som ovenfor nevnt i et inert løsningsmiddel, f.eks. ett av de ovenfor nevnte. Videre isoleres produktet sam et farmasøytisk anvendbart salthydrat. According to another embodiment, a salt of an acid with formula III is reacted, e.g. a trialkylammonium salt, such as the triethylammonium salt, with a reactive functional derivative of an acid of formula IV as mentioned above in an inert solvent, e.g. one of the above mentioned. Furthermore, the product is isolated together with a pharmaceutically usable salt hydrate.

Ifølge en ytterligere utførelsesform omsettes et syrehalogenid, fortrinnsvis kloridet av en syre med formel IV, med aminet med formel III. Omsetningen skjer fortrinnsvis i narver av et syrebindende middel f.eks. i nærvær av vandig alkali, fortrinnsvis natronlut, eller også According to a further embodiment, an acid halide, preferably the chloride of an acid of formula IV, is reacted with the amine of formula III. The turnover takes place preferably in the veins of an acid-binding agent, e.g. in the presence of aqueous alkali, preferably caustic soda, or also

i nærvær av et alkalinætallkarbonat, som kaliumkarbonat, eller i nærvær av et lavere-alkylert amin, som trietylamin. Som løsnings-middel anvendes fortrinnsvis vann, eventuelt i blanding med et inert organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller dioksan. Man kan også arbeide i et aprotisk organisk løsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid, dimetylsulf oksyd eller héksametylfosforsyretriamid. Ved anvendelse av silylerte utgangsforbindelser med formel III arbeides i et vannfritt medium. Produktet isoleres som et farma-søytisk anvendbart salthydrat. in the presence of an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate, or in the presence of a lower-alkylated amine, such as triethylamine. Water is preferably used as solvent, possibly in admixture with an inert organic solvent, such as tetrahydrofuran or dioxane. You can also work in an aprotic organic solvent, such as e.g. dimethylformamide, dimethylsulphoxide or hexamethylphosphoric acid triamide. When using silylated starting compounds of formula III, work is carried out in an anhydrous medium. The product is isolated as a pharmaceutically usable salt hydrate.

Omsetningen av 7-aminoforbindelsen med formel III med syren med formel IV eller et reaktivt funksjonelt derivat derav kan hensiktsmessig skje ved temperaturer mellom ca. -40°C og romtemperatur, f.eks. ved ca. 0-10°C. The reaction of the 7-amino compound of formula III with the acid of formula IV or a reactive functional derivative thereof can suitably take place at temperatures between approx. -40°C and room temperature, e.g. at approx. 0-10°C.

Omsetningen av forbindelsene med formel III med karboksyl-syrene med formel IV eller et reaktivt funksjonelt derivat derav gir cephalosporinderivater med den generelle formel The reaction of the compounds of formula III with the carboxylic acids of formula IV or a reactive functional derivative thereof gives cephalosporin derivatives of the general formula

hvori X har ovenfor angitte betydning, og wherein X has the above meaning, and

R er en avspaltbar beskyttelsesgruppe. R is a leaving protecting group.

Disse forbindelser med formel II kan overføres til forbindelsene, hvori R er hydrogen, idet man avspalter aminobeskyttelsesgruppen R. Beskyttelsesgrupper som kan spaltes av ved sur hydrolyse fjernes fortrinnsvis ved hjelp av en lavere alkankarboksylsyre som eventuelt kan være ha-logenert. Spesielt anvender man maursyre eller trifluored-diksyre. Temperaturen er som regel romtemperatur, selv om det også kan anvendes litt høyere eller litt lavere tempe-ratur, f.eks. i områdene 0°C til +40°C. Alkalisk avspaltba- These compounds of formula II can be transferred to the compounds in which R is hydrogen by cleaving off the amino protecting group R. Protecting groups which can be cleaved off by acid hydrolysis are preferably removed by means of a lower alkane carboxylic acid which may optionally be halogenated. In particular, formic acid or trifluoroacetic acid is used. The temperature is usually room temperature, although slightly higher or slightly lower temperatures can also be used, e.g. in the ranges 0°C to +40°C. Alkaline cleavage ba-

re beskyttelsesgrupper hydrolyseres i alminnelighet med fortynnet vandig lut ved 0°C til 30°C. Kloracetyl-, bromacetyl- og jodacetylbeskyttelsesgruppene kan avspaltes ved hjelp av tiourea i surt, nøytralt eller alkalisk miljø ved ca. 0-30°C. Hydrogenolytisk avspaltning (f.eks. avspaltning av benzyl) er her uegnet, da hydrogenolysen reduserer oksim-funksjonen til aminogruppen. re protecting groups are generally hydrolysed with dilute aqueous lye at 0°C to 30°C. The chloroacetyl, bromoacetyl and iodoacetyl protecting groups can be split off with the help of thiourea in an acidic, neutral or alkaline environment at approx. 0-30°C. Hydrogenolytic cleavage (e.g. cleavage of benzyl) is unsuitable here, as the hydrogenolysis reduces the oxime function of the amino group.

Etter avspaltning av aminobeskyttelsesgruppen R av- After removal of the amino protecting group R from

spaltes en eventuelt karboksybeskyttelsesgruppe som er til-stede i reaksjonsproduktet• Når béskyttélsesgrup^a possible carboxy protecting group that is present in the reaction product is cleaved• When béskytélsesgrup^

pen er en silylgruppe (silylester), kan denne gruppe spesielt lett avspaltes ved behandling av omsetningsproduktet med vann. Lavere alkanoyloksyalkyl-, alkoksykarbonyloksy-alkyl-, laktonyl-, alkoksymetyl- og alkanoylaminometyleste- pen is a silyl group (silyl ester), this group can be cleaved particularly easily by treating the reaction product with water. Lower alkanoyloxyalkyl-, alkoxycarbonyloxy-alkyl-, lactonyl-, alkoxymethyl- and alkanoylaminomethyl-ester-

re spaltes fortrinnsvis enzymatisk ved hjelp av én egnet esterase (ved ca. 20-40°C). Når karboksylgruppen er beskyttet ved saltdannelse (f.eks. med trietylamin), kan avspaltningen av denne saltdannende beskyttelsesgruppe skje ved behandling med syre. Som syre kan det her anvendes f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller sitronsyre. re is preferably split enzymatically with the help of a suitable esterase (at approx. 20-40°C). When the carboxyl group is protected by salt formation (e.g. with triethylamine), the cleavage of this salt-forming protecting group can take place by treatment with acid. As an acid, e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or citric acid.

Karboksybeskyttelsesgruppen kan avspaltes på samme måte som nettop beskrevet også før avspaltningen av beskyttelses-gruppen R. The carboxy protecting group can be removed in the same way as just described also before the removal of the protecting group R.

Fremstillingen av salter og hydrater av forbindelsene med formel I henholdsvis av hydratene av disse salter kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning av karboksylsyren med formel II med en ekvivalent mengde av den ønskete base, hensiktsmessig i et løsningsmiddel, slik som vann eller i et organisk løsningsmiddel, slik som etanol, metanol, aceton og flere andre. Ved anvendelse av en andre ekvivalent base skjer saltdannelsen også på en eventuelt tilstedeværende tautomer enolform (2,5^dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-^ylgruppe X), hvorunder et disalt dannes. Temperaturen for saltdannelsen er ikke kritisk. Den ligger i alminnelighet ved .romtemperatur, men kan også ligge litt over eller lavere, såsom i området fra 0°C til 50°C. The preparation of salts and hydrates of the compounds of formula I respectively of the hydrates of these salts can take place in a manner known per se, e.g. by reacting the carboxylic acid of formula II with an equivalent amount of the desired base, suitably in a solvent, such as water or in an organic solvent, such as ethanol, methanol, acetone and several others. When using a second equivalent base, salt formation also takes place on a possibly present tautomeric enol form (2,5^dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-^yl group X), during which a disalt is formed . The temperature for salt formation is not critical. It is generally at room temperature, but can also be slightly above or below, such as in the range from 0°C to 50°C.

Fremstillingen av hydratene skjer for det meste automatisk under fremstillingsprosessen eller som følge av et først vannfritt produkts hygroskopiske egenskaper. For målrettet fremstilling av et hydrat kan et helt eller delvist vannfritt produkt utsettes for en fukticr atmosfære, f.eks. ved ca. +10°C til +40°C. The production of the hydrates mostly occurs automatically during the production process or as a result of the hygroscopic properties of an initially anhydrous product. For the targeted production of a hydrate, a completely or partially anhydrous product can be exposed to a humid atmosphere, e.g. at approx. +10°C to +40°C.

Forbindelsene med formel I er antibiotiske, spesielt bakterizid virksomme. De har et bredt virkningsspektrum mot gram-positive og gram-negative mikroorganismer, innbefattet P-laktamase dannende stafylokokker og forskjellige e-laktamase-dannende gram-negative bakterier, som f.eks. B. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- og Klebsiella- arter. The compounds of formula I are antibiotic, particularly bactericidally active. They have a broad spectrum of action against gram-positive and gram-negative microorganisms, including β-lactamase-producing staphylococci and various e-lactamase-producing gram-negative bacteria, such as e.g. B. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus and Klebsiella species.

Forbindelsene med formel I kan anvendes for behandling og profylakse av infeksjonssykdommer. For voksne kommer en dagsdose på ca. 0,1 g til ca. 2g i betraktning. Den parenterale administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig foretrukket. The compounds of formula I can be used for the treatment and prophylaxis of infectious diseases. For adults, a daily dose of approx. 0.1 g to approx. 2g in consideration. The parenteral administration of the compounds according to the invention is particularly preferred.

For å påvise den antimikrobielle virkning hos de nevnte produkter ble følgende representative forbindelser undersøkt: Produkt A: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z- metoksyimino)acetamido]-3-/ tø2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre In order to demonstrate the antimicrobial effect of the mentioned products, the following representative compounds were examined: Product A: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z- methoxyimino)acetamido]-3-[ 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Produkt B: (6R,7R)-7-/2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolyl]-2- (Z-metoksyimino) acetamido/-3-/ [(2 , 5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre Product B: (6R,7R)-7-/2-[2-(2-chloroacetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido/-3-/[(2,5-dihydro-6 -hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Aktivitet in vitro: Minste hemningskonsentrasjon (yug/ml) Activity in vitro: Minimum inhibitory concentration (yug/ml)

Aktivitet in vivo Activity in vivo

Grupper på 5 mus infiseres med en vandig suspensjon av Escherichia coli intraperitonealt. Tre ganger, dvs. 1 time, 2 1/2 timer og 4 timer etter infeksjonen appliseres forsøkssub-stansen subkutant i fysiologisk koksaltløsning. Antallet overlevende dyr bestemmes på 4. dag. De gis forskjellige do-seringer og ved interpolasjon bestemmes den dose ved hvilken 50% av forsøksdyrene overlevet (CD5Q, mg/kg). Groups of 5 mice are infected with an aqueous suspension of Escherichia coli intraperitoneally. Three times, i.e. 1 hour, 2 1/2 hours and 4 hours after the infection, the test substance is applied subcutaneously in physiological saline solution. The number of surviving animals is determined on the 4th day. They are given different dosages and by interpolation the dose at which 50% of the test animals survived is determined (CD5Q, mg/kg).

I det tyske utlegningsskrift 27 15 285 og den norske patentsøknad nr. 77.1285 er det beskrevet cefalosporinderi-vater som i likhet med cefalosporinene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har en 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z-metoksyimino)-acetamido]-gruppe. Cefalosporinene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse adskiller seg imidlertid karakteristisk ved konfigurasjonen til substituenten i 3-stilling, hvorved nye forbindelser med overraskende virkningsfordeler tilveiebringes. Således viste en sammenligning med en strukturelt mest sammenlignbar forbindelse fra den ovenfor nevnte teknikkens stand (eneste forbindelse som i 3-stilling i likhet med cefalosporinene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har en 6-leddet N-heterocyklisk tiometylgruppe, nemlig (6-metyl-l-oksydopyridazin-3-yl)-tiometylgruppen), at cefalosporinene med formel I, som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er lagt overlegen i virkning (mer enn 50 ganger sterkere) i profylaktisk in vivo forsøk på mus mot de patogene mikroorganismer Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis og Proteus vulgaris. In the German explanatory document 27 15 285 and the Norwegian patent application no. 77.1285, cephalosporin derivatives are described which, like the cephalosporins produced according to the present invention, have a 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-( Z-methoxyimino)-acetamido] group. However, the cephalosporins produced according to the present invention differ characteristically in the configuration of the substituent in the 3-position, whereby new compounds with surprising functional advantages are provided. Thus, a comparison with a structurally most comparable compound from the above-mentioned state of the art showed (the only compound which, like the cephalosporins produced according to the present invention, has a 6-membered N-heterocyclic thiomethyl group in the 3-position, namely (6-methyl-l -oxydopyridazin-3-yl)-thiomethyl group), that the cephalosporins of formula I, which are produced according to the present invention, are superior in effect (more than 50 times stronger) in prophylactic in vivo experiments on mice against the pathogenic microorganisms Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis and Proteus vulgaris.

Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parenterale applikasjon egnet farma-søytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, The products produced according to the invention can be used as pharmaceuticals, e.g. in the form of pharmaceutical preparations containing them or their salts in mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral application,

slik som vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, sti-velse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, poly-alkylenglykoler, vaseliner, osv.. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dra-géer, suppositorier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henh. eller inneholder hjelpestoffer såsom konserverings-^ stabiliserings-, fukte- eller emulge-ringsmidler, salter for forandring av det osmotiske trykk, anaestetika eller pufre. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Forbindelsene med formell og deres salter henh. hydrater kommer fortrinnsvis i betraktning for parenteral applikasjon og tilberedes for dette for-? mål fortrinnsvis som lyofilisater eller tørrpulvere for for-^ tynning med vanlige fortynningsmidler, såsom vann eller iso-tonisk koksaltoppløsning. such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and appropriate. or contains auxiliaries such as preservatives, stabilisers, wetting or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure, anesthetics or buffers. They may also contain other therapeutically valuable substances. The compounds with formal and their salts acc. hydrates are preferably considered for parenteral application and are prepared for this purpose. targets preferably as lyophilisates or dry powders for dilution with common diluents, such as water or isotonic sodium chloride solution.

EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1

Fremstilling av (6R,7R)-7-/2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazo-lyl]-2-(Z-metoksyimino)acetamido/-3-/[(2 ,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre. Preparation of (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloroacetamido)-4-thiazol-lyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido/-3-/[(2,5-dihydro- 6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio]methyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2 -carboxylic acid.

22,24 g 2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-(Z-metoksyimino)-eddiksyre oppslemmes i 240 ml metylenklorid. Denne suspensjon tilsettes 13,39 ml trietylamin, hvorved en lysebrun løs-ning oppstår. Denne løsning kjøles til 0-5°C og blandes med 16,72 g fosforpentaklorid, og røres 5 minutter ved 0-5°C 22.24 g of 2-(2-chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-(Z-methoxyimino)-acetic acid are suspended in 240 ml of methylene chloride. 13.39 ml of triethylamine is added to this suspension, whereby a light brown solution is formed. This solution is cooled to 0-5°C and mixed with 16.72 g of phosphorus pentachloride, and stirred for 5 minutes at 0-5°C

og 20 minutter uten kjøling. Den gule løsning inndampes i vakuum ved 35°C. Inndampningsresten rystes 2 ganger med n-heptan og avdekanteres til slutt. Den harpiksaktige rest behand-les med 240 ml tetrahydrofuran, og det uløste trietylamin-hydroklorid f raf Utreres. Det gule filtrat inneholder syreklorid. and 20 minutes without cooling. The yellow solution is evaporated in vacuo at 35°C. The evaporation residue is shaken twice with n-heptane and finally decanted. The resinous residue is treated with 240 ml of tetrahydrofuran, and the undissolved triethylamine hydrochloride from raf is removed. The yellow filtrate contains acid chloride.

22 g (7R)-7-amino-3-desacetoksy-3-[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl) -tiometyl-cephalosporansyre oppslemmes i en blanding av 300 ml vann og 150 ml tetrahydrofuran. Til suspensjonen dryppes under god nitrogengjennom-blåsning 2-n natronlut ved hjelp av autotitratoren inntil en rødbrun løsning med pH 8 oppstår. Denne kjøles til 0-5°C og blandes 15 minutter dråpevis med den ovenfor fremstilte løsning av syreklorid i tetrahydrofuran. Deretter røres 2 1/2 time ved 25°C. pH i acyleringsblandingen holdes under tilsetning av 2-n natrolut konstant ved 8. Den nær svarte løsning befries i vakuum ved 40°C for tetrahydrofuran. Nå tilsettes 100 ml 2-n svovelsyre. Den derved utfelte substans frafUtreres, vaskes med vann og avsuges godt. Det fuktige, brune filtergods oppløses i 1,5 1 aceton. Den mør-ke løsning frafiltreres litt mørkt, uløst materiale gjennom hyflo, blandes med karbon, røres 30 minutter og filtreres igjen over hyflo. Det orange-røde filtrat tørkes over na-triumsulfat, inndampes i vakuum og avdampes med eddikester. Derved utfelles en svart harpiks som frafiltreres og kastes. Det 2-fasige og fremdeles vannholdige filtrat destilleres 3 ganger azeotropt med benzen i vakuum ved 40°C. Den derved utfelte substans filtreres og tørkes i vakuum ved 40°C. Sistnevnte røres 2 ganger med 1 1 aceton, hvorved en brun harpiks blir tilbake som kastes. De samlede orangefargede acetonekstrakter inndampes i vakuum ved 40°C til ca. 150 ml/ hvorpå en brun harpiks frafiltreres og kastes. Filtratet blandes med 1 1 eddikester og inndampes i vakuum ved 40°C. Den derved utfelte substans frafiltreres, vaskes med eddikester og deretter med eter [(6R,7R)-7-/2-[2-(2-kloracetami-do) -4-tiazolyl]-2-(Z-metoksyimino)acetamido/-3-/[(2,5-di-hydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, fraksjon I: en beige, amorf syre]. Denne fraksjon I kan anvendes direkte for fremstilling av det ønskete sluttprodukt. 22 g of (7R)-7-amino-3-desacetoxy-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thiomethyl-cephalosporanic acid are suspended in a mixture of 300 ml of water and 150 ml of tetrahydrofuran. Under good nitrogen blowing, 2-n caustic soda is dripped into the suspension using the autotitrator until a reddish-brown solution with pH 8 is produced. This is cooled to 0-5°C and mixed dropwise for 15 minutes with the above-prepared solution of acid chloride in tetrahydrofuran. Then stir for 2 1/2 hours at 25°C. The pH of the acylation mixture is kept constant at 8 during the addition of 2-n sodium hydroxide solution. The near-black solution is liberated in vacuum at 40°C for tetrahydrofuran. Now add 100 ml of 2-n sulfuric acid. The thereby precipitated substance is filtered off, washed with water and thoroughly suctioned off. The moist, brown filter material is dissolved in 1.5 1 acetone. The dark solution is filtered off some dark, undissolved material through hyflo, mixed with carbon, stirred for 30 minutes and filtered again over hyflo. The orange-red filtrate is dried over sodium sulphate, evaporated in vacuo and evaporated with vinegar. This precipitates a black resin which is filtered off and discarded. The 2-phase and still water-containing filtrate is azeotropically distilled 3 times with benzene in vacuum at 40°C. The thereby precipitated substance is filtered and dried in a vacuum at 40°C. The latter is stirred twice with 1 1 of acetone, whereby a brown resin remains which is discarded. The combined orange colored acetone extracts are evaporated in vacuum at 40°C to approx. 150 ml/ after which a brown resin is filtered off and discarded. The filtrate is mixed with 1 1 of acetic acid and evaporated in a vacuum at 40°C. The thereby precipitated substance is filtered off, washed with ethyl acetate and then with ether [(6R,7R)-7-/2-[2-(2-chloroacetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido/ -3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, Fraction I: a beige, amorphous acid]. This fraction I can be used directly for the production of the desired final product.

Eddikestermoderluten inndampes sterkt i vakuum ved 40°C, fortynnes med eter og det utfelte produkt frafiltreres, The acetic ester mother liquor is strongly evaporated in vacuum at 40°C, diluted with ether and the precipitated product is filtered off,

[(6R,7R)-7-/2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolyl]-2-(Z-metoksy-imino) acetamido/-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, fraksjon II: en lysbeige amorf syre, tynnsjiktkromatografisk noe renere enn fraksjon I]. [(6R,7R)-7-/2-[2-(2-chloroacetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxy-imino)acetamido/-3-/[(2,5-dihydro-6 -hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2- carboxylic acid, fraction II: a light beige amorphous acid, thin-layer chromatographically somewhat purer than fraction I].

For fremstilling av dinatriumsaltet oppløses 3,5 g syre(fraksjon II) i en blanding av 20 ml aceton og 11 ml vann. Løs-ningen blandes med 7 ml av en 2-n løsning av 2-etylkapronsyre-natriumsalt i eddikester, hvorved dinatriumsaltet krystalliserer. Nå tilføyes ytterligere porsjonsvis 25 ml aceton og blandingen oppbevares 2 timer i fryseskap. Deretter frafiltreres krystallisatet, man vasker i rekkefølge med 25 ml iskald aceton-vann-blanding (80:20), rent aceton og lavtkokende petroleter og tørker natten over i høyvakuum ved 40°C. Man får dinatriumsaltet av (6R,7R)-7-/2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolyl]-2-(Z-metoksyimino)-acetamido/- 3-/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som lysgule krystaller. [a]D^° = -142,7° To prepare the disodium salt, dissolve 3.5 g of acid (fraction II) in a mixture of 20 ml of acetone and 11 ml of water. The solution is mixed with 7 ml of a 2-n solution of 2-ethylcaproic acid sodium salt in acetic ester, whereby the disodium salt crystallizes. A further 25 ml of acetone is now added in portions and the mixture is stored for 2 hours in a freezer. The crystallisate is then filtered off, washed in sequence with 25 ml of ice-cold acetone-water mixture (80:20), pure acetone and low-boiling petroleum ether and dried overnight in a high vacuum at 40°C. The disodium salt of (6R,7R)-7-/2-[2-(2-chloroacetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)-acetamido/- 3-/[(2,5-dihydro -6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-az-triazin-3-yl)thio]-methyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2 -carboxylic acid as pale yellow crystals. [a]D^° = -142.7°

(c = 1 i vann). Kjerneresonansspektret : (c = 1 in water). The nuclear resonance spectrum:

£ -verdien i ppm; s=Singlett, d=Dublett, t=Triplett, q=Quartett, m=Multiplett, b=brett; Protontall oppført ved siden av multiplisiteten; oppløsningsmidlet i parentes. The £ value in ppm; s=Singlet, d=Doublet, t=Triplet, q=Quartet, m=Multiplet, b=fold; Proton number listed next to the multiplicity; the solvent in parentheses.

(D20): ca. 3,6 (2-CH2) (AB-q, 2), 3,63 (NCH3) (s, 3) 4,05 (0CH3) (s, 3) 4,27 (3-CH2) (AB-q, 2), 4,43 (-C0-CH2-C1) (s, 2), 5,23 (H-6) (d, 1), 5,83 (H-7) (d, 1), 7,47 (tiazol-H) (D20): approx. 3.6 (2-CH2) (AB-q, 2), 3.63 (NCH3) (s, 3) 4.05 (0CH3) (s, 3) 4.27 (3-CH2) (AB-q , 2), 4.43 (-C0-CH2-C1) (s, 2), 5.23 (H-6) (d, 1), 5.83 (H-7) (d, 1), 7 .47 (thiazole-H)

(s, 1) (p, 1)

Mikroanal<y>se (C20<H>17<N>8O8S8ClNa2; som inneholder 4,39 % vann Microanal<y>se (C20<H>17<N>8O8S8ClNa2; containing 4.39% water

og 0,2 mol aceton and 0.2 moles of acetone

Beregnet C 35,59 H 2,54 N 16,60 S 14,25 Cl 5,25 Funnet C 36,03 H 2,67 N 16,32 S 14,01 Cl 5,16 Calculated C 35.59 H 2.54 N 16.60 S 14.25 Cl 5.25 Found C 36.03 H 2.67 N 16.32 S 14.01 Cl 5.16

(omregnet til vannfritt og acetonfritt) (converted to anhydrous and acetone-free)

EKSEMPEL 2 EXAMPLE 2

Fremstilling av dinatriumsaltet av (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z-metoksyimino)acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre Preparation of the disodium salt of (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroxy- 2-Methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

15,3 g (6R,7R)-7-/2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolyl]-2-(Z-metoksyimino)acetamido/-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-me-tyl-5-okso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre (fraksjon I, se det etterfølgende) oppslemmes sammen med 5 g tiourea i 150 ml vann. Under god nitrogengjennbmblåsning og røring stilles pH på 6,8-7,0 med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, hvorved en oransjefarget løsning oppstår. Ved hjelp av auto-titrator under tilsetning av natriumhydrogenkarbonatløsning holdes reaksjonsløsningens pH konstant ved 6,8.i 6 timer. Deretter tilsettes ytterligere 2,5 g tiourea og løsningen røres ytterligere 3 timer, hvorved pH holdes ved 6,8 under tilsetning av mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Deretter oppbevares den røde løsning natten over i kjøleskap, hvorved den blir mørkere. pH i denne løsning innstilles ved tilsetning av 100 %<1>ig maursyre på 2,0-2,5 hvorved 15.3 g (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloroacetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido/-3-/[(2,5-dihydro- 6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio]methyl/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carboxylic acid (fraction I, see what follows) is suspended together with 5 g of thiourea in 150 ml of water. Under good nitrogen sparging and stirring, the pH is adjusted to 6.8-7.0 with saturated sodium bicarbonate solution, whereby an orange colored solution is produced. By means of an auto-titrator while adding sodium bicarbonate solution, the pH of the reaction solution is kept constant at 6.8 for 6 hours. A further 2.5 g of thiourea is then added and the solution is stirred for a further 3 hours, whereby the pH is kept at 6.8 while adding saturated sodium bicarbonate solution. The red solution is then stored overnight in a refrigerator, which darkens it. The pH in this solution is adjusted by adding 100%<1>ig formic acid to 2.0-2.5 whereby

substansen utfelles. Denne frafiltreres og vaskes med 100 ml 10%'ig maursyre. Moderluten kastes. Det brunlige filtergods oppslemmes i 200 ml vann og pH stilles på 7 med trietylamin, hvorved en brun løsning oppstår. Denne løsning røres med 2jaktivt karbon i 30 minutter, filtreres fra kar-bonet og det stadig brune filtrat stilles under god røring på pH 3,5 med 100%<1>ig maursyre. Den derved utfelte substans frafiltreres, vaskes med 50 ml 10%'ig maursyre og kastes. Det mørke gule filtrat stilles på pH 2-2,5 med 100%'ig maursyre, hvorved substansen utfelles. Denne frafiltreres, vaskes med isvann og tørkes. Den erholdte cephalosporin-syre oppslemmes for overføring i dinatriumsaltet i en blanding av 40 ml aceton og 40 ml vann og blandes med 20 ml av en 2-n løsning av 2-etylkapronsyre-natriumsalt i eddikester. Den derved dannede oransjefargede løsning tilsettes 50 ml.(.aceton, hvorved en brun harpiks utfelles, som fraskilles ved filtrering. Det gule filtrat røres 30 minutter, hvorved dinatriumsaltet krystalliserer. Blandingen blandes ytterligere porsjonsvis med 50 ml aceton og oppbevares natten over i kjøleskap. Krystallisatet frafiltreres, vaskes i rekke-følge med en aceton-vann-blanding (85:15), rent aceton og lavt kokende petroleter og tørkes natten over i vakuum ved 40°C. Man får tittelforbindelsen som beigefargede krystaller. = -144° (c = 0,5 i vann). Kjerneresonansspektret tilsvarer den angitte struktur. the substance is precipitated. This is filtered off and washed with 100 ml of 10% formic acid. The mother liquor is discarded. The brownish filter material is suspended in 200 ml of water and the pH is adjusted to 7 with triethylamine, whereby a brown solution is produced. This solution is stirred with activated carbon for 30 minutes, filtered from the charcoal and the constantly brown filtrate is stirred at pH 3.5 with 100% formic acid. The thereby precipitated substance is filtered off, washed with 50 ml of 10% formic acid and discarded. The dark yellow filtrate is adjusted to pH 2-2.5 with 100% formic acid, whereby the substance is precipitated. This is filtered off, washed with ice water and dried. The cephalosporin acid obtained is suspended for transfer into the disodium salt in a mixture of 40 ml of acetone and 40 ml of water and mixed with 20 ml of a 2-n solution of 2-ethylcaproic acid sodium salt in acetic ester. 50 ml of acetone is added to the resulting orange-coloured solution, whereby a brown resin is precipitated, which is separated by filtration. The yellow filtrate is stirred for 30 minutes, whereby the disodium salt crystallizes. The mixture is further mixed in portions with 50 ml of acetone and kept overnight in a refrigerator. The crystallisate is filtered off, washed successively with an acetone-water mixture (85:15), pure acetone and low-boiling petroleum ether and dried overnight in vacuum at 40° C. The title compound is obtained as beige-coloured crystals. = -144° ( c = 0.5 in water).The nuclear resonance spectrum corresponds to the given structure.

(D20): ca. 3,58 (2-CH2) (AB-q, 2) 3,62 (NCH3) S, 3) (D20): approx. 3.58 (2-CH2) (AB-q, 2) 3.62 (NCH3) S, 3)

3,98 (0CH3) (s, 3), 4,22 (3-CH2), (AB-q, 2), 5,20 (H-6) (d, 1), 5,77 (H-7) (d, 1), 6,99 (tiazol-H) (s, 1) 3.98 (0CH3) (s, 3), 4.22 (3-CH2), (AB-q, 2), 5.20 (H-6) (d, 1), 5.77 (H-7 ) (d, 1), 6.99 (thiazole-H) (s, 1)

Mikroanalyse (C18H16<N>8<0>7S3NA2.3,5H20 (MG=661,59) Microanalysis (C18H16<N>8<0>7S3NA2.3,5H20 (MG=661.59)

Beregnet C 32,68 H 3,50 N 16,94 S 14,54 H20 9,53 Funnet C 32,89 H 3,46 N 16,96 S 14,54 H20 9,50 Calculated C 32.68 H 3.50 N 16.94 S 14.54 H20 9.53 Found C 32.89 H 3.46 N 16.96 S 14.54 H20 9.50

Forsøksforbindelser Trial connections

A = Sluttproduktet ifølge eksempel 2 A = The final product according to example 2

X = Sluttprodukt f i eksempel 9 i DOS 27 15 385 og i norsk patentsøknad nr. 77.1285. Natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksy-iminoacetamido]-3-(6-metyl-l-oksopyridazin-3-yl)-tiometyl-3-cepham-4-karboksylat. X = Final product f in example 9 in DOS 27 15 385 and in Norwegian patent application no. 77.1285. Sodium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxy-iminoacetamido]-3-(6-methyl-1-oxopyridazin-3-yl)-thiomethyl-3-cepham-4- carboxylate.

Forsøk Attempt

In vivo forsøk for å måle den profylaktiske virkning på mus til sammenligning med antimikrobiell virkning av ovennevnte forsøksforbindelser mot forskjellige patogene mikroorganismer . In vivo experiments to measure the prophylactic effect on mice in comparison with the antimicrobial effect of the above test compounds against various pathogenic microorganisms.

Forsøkets utførelse The execution of the experiment

Grupper av albinomus gis stigende doser av forsøksforbindel-sene i vandig løsning subkutant. Etter 2 timer gis en bakteriell suspensjon intraperitonealt (suspensjonen virker dødelig i løpet av 48 timer for 100% på ubehandlete dyr). Groups of albino mice are given increasing doses of the test compounds in aqueous solution subcutaneously. After 2 hours, a bacterial suspension is given intraperitoneally (the suspension is lethal within 48 hours for 100% in untreated animals).

Den dose ved hvilken 50% av dyrene overlever (ED50, mg/kg s.c.) utregnes ved hjelp av probitmetoden på grunnlag av overlevelsesgraden 4 dager etter infeksjonen. The dose at which 50% of the animals survive (ED50, mg/kg s.c.) is calculated using the probit method on the basis of the survival rate 4 days after the infection.

Resultat; (ED^Q, mg/kg s.c.) Result; (ED^Q, mg/kg s.c.)

Diskusjon Discussion

Resultatet viser at forbindelse A ifølge oppfinnelsen er betydelig mer virksom (mer enn 100 ganger) enn den tidligere kjente sammenligningsforbindelse X. Det faktum at A foreligger i synform, mens det ikke var mulig å syntetisere X i ren synform (X foreligger som en omtrentlig 1:1 blanding av syn/anti-formene) forandrer ikke denne konklusjonen vesentlig, for selv om det spekulativt antas at andelen av antiformen i syn/anti-blandingen er helt uvirksom (hvilket meget sannsynlig ikke er tilfellet), dvs. at tallene for synformen av X ville utgjøre halvparten av de ovennevnte tall, er A stadig svært meget bedre enn X (mer enn 50 ganger). The result shows that compound A according to the invention is significantly more effective (more than 100 times) than the previously known comparison compound X. The fact that A exists in syn form, while it was not possible to synthesize X in pure syn form (X exists as an approximate 1 :1 mixture of the syn/anti forms) does not change this conclusion significantly, because even if it is speculatively assumed that the proportion of the antiform in the syn/anti mixture is completely inactive (which is very likely not the case), i.e. that the numbers for the syn form of X would be half of the above numbers, A is still very much better than X (more than 50 times).

Claims

1. Analogy method in the preparation of therapeutic

active cephalosporin salts of the general formula I

in which M means the cation of a pharmaceutically usable base, in hydrated form as well as in the syn-isomeric form, characterized by reacting a compound with

the general formula III

in which X means a 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl group or The 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl group and the 6-hydroxy group, the carboxy group and/or the amino group can be present in the usual protected form for cephalosporin chemistry,

with an acid of the general formula IV present in the synisomeric form

where R means t-butoxycarbonyl, trityl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl or iodoacetyl,

or with a reactive derivative of this acid, and cleaves R and any other protective groups present, after which the product formed is isolated as a pharmaceutically usable salt hydrate.