NO154966B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CYTOSTATIC, HYPOTENSIVE AND ANALGETIC ACTIVE, CYCLIC ACETAL COMPOUNDS. - Google Patents

ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CYTOSTATIC, HYPOTENSIVE AND ANALGETIC ACTIVE, CYCLIC ACETAL COMPOUNDS. Download PDF

Info

Publication number
NO154966B
NO154966B NO792040A NO792040A NO154966B NO 154966 B NO154966 B NO 154966B NO 792040 A NO792040 A NO 792040A NO 792040 A NO792040 A NO 792040A NO 154966 B NO154966 B NO 154966B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
day
product
pain
ascorbic acid
methylglyoxal
Prior art date
Application number
NO792040A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO792040L (en
NO154966C (en
Inventor
Albert Szent-Gyoergyi
Gabor B Fodor
Original Assignee
Cancer Res Nat Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cancer Res Nat Found filed Critical Cancer Res Nat Found
Publication of NO792040L publication Critical patent/NO792040L/en
Publication of NO154966B publication Critical patent/NO154966B/en
Publication of NO154966C publication Critical patent/NO154966C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye cykliske acetalforbindelser med cytostatisk, hypotensiv og analgetisk aktivitet og med formelen: The present invention relates to the production of new cyclic acetal compounds with cytostatic, hypotensive and analgesic activity and with the formula:

1*2 er hydrogen eller lavere alkyl; ;R7 er hydrogen eller lavere alkyl; og ;R8 er ; ; hvor Rg og R^q er hydrogen eller lavere alkyl; og X er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl. ;Kortfattet fremstilles forbindelsene ved av man blander en del aldehyd eller keton med en del endiolforbindelse og lar blandingen reagere i vannholdig oppløs-ning i omtrent 1 time ved romtemperatur. Etter rensing og sterilisering administreres preparatet til dyr som har kreftceller. Etter administrering slutter kreftcellene å dele seg og ytterligere tumorutvikling stanses. Pasientene opplever også et generelt smertetap og en senkning av blodtrykket . ;I mange år har vitenskapsmenn søkt etter en virksom behandling for alle typer kreft. Til tross for betydelig interesse og mange viktige oppdagelser, gjenstår det fremdeles hva disse anstrengelser angår, å tilveiebringe et større gjennombrudd ved helbredelse eller behandling av kreft. ;Ifølge A. Szent-Gyorgyi's bioelektroniske teori for protein-interreaksjoner (Szent Gyorgyi, A., Electronic Biology and Cancer, M. Dekker, New York, 1976), kan metylglyoksal spille en viktig rolle ved regulering av celledelingen på grunn av dets egenskaper som kraftig elektronakseptor. Det samvirker med proteiner ved hjelp av sin aldehydiske karbonylfunksjon ved å angripe de primære aminogruppene hos proteiner. Uavhengig av om denne teori faktisk viser seg å være sann, kan en slik regulering av celledeling være anvendbar ved utvikling av virksomme kjemoterapeutiske midler. Metylglyoksal og beslektede forbindelser er imidlertid ytterst labile in vivo på grunn av et glyoksalase-enzymsystem som omdanner det til D-melkesyre i nærvær av redusert glutation. Derfor skulle hver in vivo- ;test av metylglykosal med henblikk på dets virkning på celledelingen vise seg negativ på grunn av innvirkning på glykosalase. ;Szent-Gyorgyi benytter sin bioelektroniske teori ;til å forklare kreft som en forstyrrelse av den elektroniske konfigurasjon hos proteiner i kreftceller (Szent-Gyorgyi, ;The Living State and Cancer). I korthet dreier det seg ;om en antagelse om at metylglykosal og beslektede forbindel- ;ser gjenoppretter den riktige proteinkonfigurasjonen og får kreftceller til å vende tilbake fra den abnorme proli-ferasjonstilstand til den normale "hviletilstand". ;Anvendelsen av et preparat avledet fra metylglyko- ;sal for behandling av forskjellige kreftformer er studert av Freireich et al. (Cancer Chemotherapy Reports, Vol. ;16, sidene 183-186, 1962). De har rapportert kliniske studier av metylglykosalbis(guanylhydrazon) hos pasienter med akutt myelocytisk leukemi og observert en fullstendig remisjonsfrekvens på 69% hos 13 pasienter, hvilket ikke etterlater noen tvil hva angår dets antitumorvirkning, ;spesielt på bakgrunn av at daværende terapi bare kunne gi 13% fullstendige remisjoner. ;Dessuten gis det i US-patent nr. 2.893.912 data som viser at visse cykliske glykosalforbindelser, f.eks. cykloheksylglykosal, benzylglykosal, etc, har antiviral virkning. Med hensyn til nårværende bevis for at visse former av kreft er korrelerte med forekomsten av virale kromosomer i kreftceller, kan man spekulere i at disse forbindelser har virkning ved forebyggende, helbredende og behandling av virale sykdommer, inklusive visse former for kreft. ;US-patent nr. 2.927.054 angir kondensasjon av visse sukkere, f.eks. glykose, mannose, fruktose osv., ;med et aldehyd eller keton for dannelse av cykliske acetaler av sukkere. Mekanismen innebærer åpenbart eliminering av vann ved at oksygenet i karboksylgruppen hos aldehydet eller ketonet forenes med hydrogenet fra hver av de to ;hydroksylgruppene i sukkeret. Denne kondensasjonsreaksjon forløper ved oppvarming av blandingen til aldehydets koke-punkt i nærvær av en sur acetaliseringskatalysator; beting-elser som fremmer sukkerets åpne kjedeform. De to tilstøt-ende karbonatomene i den cykliske acetalringen er tilstøt-ende karbonatomer i den alifatiske kjeden hos sukkermole-kylet. Det kan dannes flere slike cykliske acetalringer på samme sukkermolekyl slik at det dannes poly-(cykliske acetaler). ;Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe ;nye forbindelser med cytostatisk, hypotensiv og analgetisk virkning, hvilke forbindelser er virksomme ved behandling av kreft og hypertensjon, og ved smertelindring. ;Beskrivelsen av oppfinnelsen skjer under henvisning til de medfølgende tegninger hvor: Fig. 1 viser et kjernemagnetisk resonansspektrum (NMR) for ren metylglykosal; ;fig. 2 er et NMR-spektrum for deuteriumoksydsolvatisert metylglykosal; ;fig. 3 er et NMR-spektrum for produktet (i aceton- ;Dc) fra reaksjonen mellom L-askorbinsyre og metylglykosal j ;fig. 4 er et NMR-spektrum for produktet i eksempel 3 ; og fig. 5 er et IR-spektrum for produktet i eksempel 3 . ;De nye forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man omsetter et aldehyd eller et keton med formelen: hvor R^, R£ og X har den ovenfor angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav, med en endiolforbindelse med formelen: ; hvor R7og Rg har den ovenfor angitte betydning. ;Forbindelsene I omfatter videre den hydratiserte eller dihydratiserte former derav. ;I det tilfelle reaktantene er renset metylglyoksal og L-askorbinsyre, indikeres reaksjonen av en minskning av den reduserende karakter hos L-askorbinsyre med jod til ca. 5% av sin opprinnelige verdi. Det rensede reak-sjonsprodukt oppnås ved inndampning i vakuum fulgt av kolonnekromatografi eller azeotrop destillasjon. Det hydratiserte produkt vil i det følgende bli betegnet AM. ;Det skal påpekes at renset metylglyoksal kan erstattes med kommersielt tilgjengelig metylglyoksal, med eller uten polymerisasjonsinhibitor, som kan inneholde hydratisert eller oligomer metylglyoksal. ;Kjernemagnetisk resonans (NMR)-spektra ble oppnådd for ren metylglyoksal (fig. 1), deuteriumoksydsolvatisert metylglyoksal (fig. 2), og AM-monohydrat (fig. 3). Et infrarødt (IR)-spektrum for AM-monohydrat ble også oppnådd. NMR-spektret viste to forskjellige metyl-proton-resonanser, en forventet for )et metylketon (ved 62,2) og et annet som kan henføres til et hydratisert metylketon (ved 61,8). Ved sammenligning av fig. 2 og 3 ser man at absorpsjonen på grunn av det aldehydiske proton hos metylglyoksal synes å ha blitt forskjøvet til acetalom-rådet (64,0-4,5). Integrering indikerer et 1:1 (eller 4:4)5forhold mellom det totale antall C-H-protoner hos L-askorbinsyre og det totale antall C-H-protoner hos metylglyoksal. ;Av disse data kan man trekke den slutning av de enoliske hydroksylgruppene (i stillingene 2 og 3) hos askorbinsyre reagerer med aldehydkarboksylgruppen hos metylglyoksal slik at ;3et cyklisk acetal dannes som følger: ; ; 3 ;Den ketoniske karbonylgruppen i strukturen A gjennomgår hydratisering (i en utstrekning av ca. 90%) slik at produktet med struktur B dannes. Oppfinnelsen er ikke begrenset til noen spesiell reaksjonsmekanisme. Reaksjonen kan forløpe gjennom 5 reaksjon mellom metylglyoksal-monohydrat og L-askorbinsyre, eller mellom metylglyoksal og L-askorbinsyre, hvilket produkt deretter hydratiseres. ;Elementæranalyse av produktet (AM) ga C43,91%; H5,93%; ;Lignende NMR- og IR-analyser ble utført på forbindelser fremstilt av andre aktuelle aldehyder eller ketoner istedet for metylglykosal, og på forbindelser fremstilt av andre endiolforbindelser isteden for L-askorbinsyre. ;I slike tilfeller var NMR- og IR-spektrene forenelige med ;at produktet er et cyklisk acetal. ;Det skal påpekes at det er overraskende og uventet at reaksjonene i foreliggende fremgnagsmåte forløper i vann- ;holdig oppløsning. Det er ålment kjent og forventet på dette området av organisk kjemi at acetaliserings- og ketaliserings-reaksjoner skjer i vannfrie medier. Dessuten er det uventet at de aldehyder og ketoner som er omtalt, reagerer selektivt ved 2,3-hydroksylgruppene hos L-askorbinsyre, ettersom alle kjente acetaler av L-askorbinsyre dannes med 5,6-hydroksylgruppene. Eksempel 1 ;100 g L-askorbinsyre ble oppløst i 400 ml oksygenfritt destillert vann i nitrogenatmosfære. 205 ml metylglyoksal (40%-ig vannoppløsning) ble tilsatt til L-askorbinsyreoppløsningen og blandingen ble hensatt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i omtrent 1 time. Etter spyling av ekspansjonsfordamperen med nitrogen, ble blandingen vanninndampet til konstant vekt ved romtemperatur til en lysegul klebrig masse og ga 13 0 g. Dette produkt ble avsatt flekkvis på tynnsjiktskromatografiplater av cellulose og plassert i et kammer inneholdende etylacetat: benzen (2:3) som oppløsningsmiddel. Metylglyoksal steg med oppløsningsmiddelfronten. Produktet hadde en Rf-verdi på ca. ;0,3 og askorbinsyren vandret ikke. ;Ved titrering med jodoppløsning viste produktet i nærvær av 5% askorbinsyre eller dens ekvivalente, reduserende stoff. ' Eksempel 2 ;1,52 g (0,01 mol) fenylglyoksal-monohydrat ble tilsatt til en oppløsning av 1,76 g (0,01 mol) L-askorbinsyre i 50 ml vann og holdt under omrøring i nitrogenatmosfære i 1 time, hvoretter inndampning til tørrhet i vakuum ble foretatt. ;(Alternativt kan frysetørking foretas.) Produktet ble isolert ;som i eksempel 1. NMR-spektrum for hovedproduktet viste absorp-sjon omkring 64,0-4,5, hvilket er karakteristisk for acetalens C-H. IR-spektrum viste to adskilte karbonylgrupper, en i et lakton og en annen i en arylkarbonylgruppe. Ca. 50% jod ble oppbrukt ved titrering, hvilket tyder på partiell reaksjon for den frie endiolgruppen. ;Eksempel 3 ;2-metyl-2,5-dimetoksy-2,5-dihydrofuran(2,5-dimetoksy-2,5-dihydrosylvan), som er den cykliske blandede acetalforbind-else av 4-oksopent-2-enal, ble syntetisert som beskrevet av Clauson-Kaas og Limborg (Clauson-Kaas, N., og F. Limborg, Act. Chem. Scand., 1:619 (1977)). 10 g av dette materiale ble tilsatt til en vannoppløsning av L-askorbinsyre (5 g/25 ml vann) under nitrogenatmosfære. En lysegul oppløsning ble oppnådd etter 10 minutter. Vann ble fjernet ved vakuuminndampning natten over ved romtemperatur. Intet jod ble forbrukt ved titrering, hvilket tyder på at 2,3-hydroksylgruppene hos L-askorbinsyre hadde reagert. Råproduktet viste to flekker (Rf 0,65 og 0,3) 1 på silisiumdioksydgeltynnsjiktskromatografiplater med anvendelse av kloroform:metanol (9:1) som oppløsningsmiddel. ;Et 60 MHz NMR-spektrum (fig. 4) i aceton-d, anga nærvær ; ; (acetal) og CH-,-C-(metylkarbonyl) -protoner ;J OII ;i addisjonssignaler for C^-, C^- og Cg-protonene hos L-askorbinsyre, IR-spektrumet (i nujolmull; fig. 5) anga nærvær av flere hydroksylgrupper og to forskjellige Tcarbonylgrupper. ;Eksempel 4 ;Med anvendelse av samme eksperimentteknikker som angis ;i eksempel 2 ble 5,6 g (0,1 mol) akrolein tilsatt til en vann-oppløsning (20 ml) av 20 g L-askorbinsyre. Så snart det olje-aktige akrolein var forsvunnet, utskilte det seg en fargeløs utfelling av monoacetalforbindelsen. Denne ble frafiltrert ogkarakterisertpå vanlig måte som 2,3-monoacetalforbindelsen av L-askorbinsyre med akrolein. ;Eksempel 5 ;Det gule produkt som ble oppnådd som beskrevet i: eksempel 1. ble oppløst i en liten mengde etylacetat:benzen (2:3) og påført en kromatografikolonne inneholdende adsorpsjonsmateriale i form av DEAE-cellulose (dietylaminoetylcellulose). Et smalt bånd av det gule produkt vandret langsomt nedover langs kolonnen alt ettersom etylacetat:benzen (2:3)-oppløsningsmiddel fikk passere gjennom kolonnen. Produktet ble oppsamlet i et lite filtrat-volum. ;i Eksempel 6 ;Det gule produkt som ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i en liten mengde etylacetat og ble adsorbert på "Celite " (kiselholdig eller diatoméjord) og tørket. Det tørkede "Celite "-pulver ble vasket med kloroform for eliminering iav overskudd av metylglyoksal. Produktet ble deretter fjernet fra "Celite "-materialet ved eluering med etylacetat. ;Eksempel 7 ;13 g av det gule produkt som ble oppnådd som beskrevet ;i eksempel 1, ble oppløst i 200 ml etylacetat og oppløsnings-•midlet avdampet ved romtemperatur. Overskudd metylglyoksal ;ble eliminert som azeotrop blanding. (Alternativt kan etylacetat erstattes med kloroform eller vann.) Metylglyoksal i etylacetat ble bestemt ved utfelling som 2,4-dinitrofenylhydrazon-forbindelsen og ble funnet å være ca. 8%. ;Ytterligere studier av produktet etter rensing med metodene i eksempel 5 eller 6 fulgt av inndampning viste: a) at produktet er hygroskopisk og har tendens til å danne en amorf masse; b) at produktet inneholder 5-8% askorbinsyre (på basis 'av jodforbruk); og c) at 2,4-dinitrofenylhydrazon-forbindelsen av metylglyoksal ved reaksjon med overskudd av 2,4-dinitrofenyl-hydrazin, dannes iløpet av en periode på 4-5 dager. ;Bestemmelse av 2,4-dinitrofenylhydrazoner antyder en l:l-molar kombinasjon av L-askorbinsyre og metylglyoksal i produktet. ;Eksempel 8 ;Fremgangsmåtene i eksempel 1 og 5 ble fulgt med anvendelse av nydestillert metylglyoksal. Produktet etter kromato-grafisk rensing besto av et fargeløst hvitt pulver som var mindre hygroskopisk enn produktet i eksempel 5. ;Eksempel 9 ;0,25 ml av en 2,5%-ig vannoppløsning av produktet i eksempel 6 ble administrert intraperitonealt (i.p.) to ganger daglig til sveitsiske albinomus (25 g hver). Ingen toksiske (symptomer ble observert. ;En eneste injeksjon pr. dag på 0,25 ml av 5,0%-ig vann-oppløsning av produktet fra eksempel 7, ga vektminsking, diaré og til slutt død. ;Eksempel 10 ;i 20 sveitsiske albinomus (25 g hver) ble injisert med ;4 x 10^ celler av Ehrlich-karcinom. Ytterligere 20 dyr ble injisert på lignende måte med 4x10^ "Sarcoma 180"-celler. Påfølgende dag fikk halvparten av dyrene to injeksjoner (i.p.) av 0,25 ml av en 2,5%-ig vannoppløsning av produktet fra eksempel )7. Injeksjonene ble gjentatt daglig. Den åttende dagen ble dyrene avlivet og peritonealhulrommet hos hvert dyr ble vasket med 20 ml saltoppløsning (0,9%). Vaskeoppløsningene ble kombinert og sentrifugert og sedimentvolumet målt. Dette sediment inneholdt de oppsamlede ondartede cellene. Tabell I viser Sresultatene ay summering av de cellevolumer som ble oppnådd fra peritonealhulrommet hos 20 mus. Intet vekttap eller toksiske symptomer ble observert med unntagelse av lett blødning i peritonealhulrommet hos dyr som fikk behandling. ; 3 ;Eksempel 11 ;Syv pasienter med avanserte stadier av forskjellige kreftformer ble behandlet ved oral administrasjon av 250 mg fire ganger pr. dag i appelsinjuice eller gjennom intravenøs (i.v.) administrering av 1 mg AM/ml 0,9% saltoppløsning for å tilveiebringe en total daglig dose på 1 g; fullstendig klinisk under-søkelse ble foretatt før administreringen. Konstant observasjon med puls-, temperatur- og blodtrykkskontroll ble opprettholdt under hele infusjonstiden. Rutinebiokjemi, hematologi, leverfunksjonstester, urinanalyse, blodsukker, serumenzymer og blod-proteiner ble foretatt ved behov før, under og etter administrering av legemidlet. Tumorer ble målt der det var mulig ved palpasjon, røntgenstråling og fotografering. ;Pasient A ;Histologisk diagnose: Udifferensiert karcinom i (høyre) nyre med metastaser. ;Tidligere behandling: Adriamycin, cyklofosfamid, vincristin, 5-fluoruracil, steroider, warfarin-natrium. Tre kurer gitt med partiell remisjon kun etter første og andre kur. ;Status ved begynnelsen av AM-terapi: Pasienten meget ;syk, dyspnotisk, hoste, buk- og brystsmerte, abdominal tumor ^fiksert (H) 12x8 cm. ;Virchow's kjertel 4 x 2 cm fiksert, sårlesjoner på over-delen av hodet lxl og 1x2 cm, røntgen-lungesekundærer. ;Dose: 1 g (g) i.v. over 24 timer dag 0; 1 g i.v. over ;24 timer dag 2; lg oralt over 24 timer dag 4, 5 og 8; 1 g i.v. 'over 24 timer dag 15 til 21-fortsatt. ;Resultat: Markant klinisk forbedring av åndingen innen ;12 timer. Smertefri innen 24 timer. Virchow's kjertel fri for dyp struktur innen 48 timer. Inflammasjon omkring kjertelen ikke tilstede. Hodelesjoner tørre og overtrukne med skorpe (under helbredelse), ingen omgivende inflammasjon. Blodtrykket falt jevnt fra en begynnelsesverdi på 130/90 til 75/50 dag 3. Hemoglobin falt fra 12,5 g til 9,0 g iløpet av de første 24 ;timer. Tegn på kongestivt hjertefeil med ankel- og sakralt ;ødem. Lungene trege i basis. Ingen dyspné - forbedret langsomt ;når i.v.-terapien opphørte. Blod gitt i tre enheter. Abdominal distensjon og diaré dag 14. i.v. begynte på nytt. Ingen forbedring de første 24 timene, deretter gradvis bedring iløpet av ;de følgende 24 timer. Smertefri og åndet fritt. Den abdominale distensjon minsket, diaréen opphørte. i.v. ble fortsatt. Virchow's kjertel igjen fri for dypt vev fiksert ved huden. Abdominal tumor 10 x 6 cm. Lungerøntgen ingen forandring i tumor-størrelse, men skarpere kontur. ;Biokjemi og hematologi: Abnormiteter i hydroksybutyrat-dehydrogenase, alkalisk fosfatase, serumalbumin, blodsukker. Pasient B ;) ;Histologisk diagnose:Adenokarcinom i kolon med lever-metastaser. ;Tidligere behandling: Kirurgisk reseksjon, kolostomi. 5-fluoruracil, levamisol, cyproheptadin, warfarin-natrium. Status ved begynnelsen av AM-terapi: Pasienten dypt ;S ;gulaktig, syk, brekninger. Leveren 5 cm under kostalkanten, hard og knuteformet. Ascites-bilateral pleural utgytelse. Leverfunksjonstester unormale. ;Dose: Oralt 1 g på 24 timer. ;Resultat: Brekning opphørte, ellers ingen forandring. Akutt kongestivt hjertefeil etter 48 timer - død. Ingen forandring i hemoglobinnivåene. ;Biokjemi og hematologi:Abnormiteter i bilirubin, aspartat-transaminase, alanin-transaminase, alkalisk forfatase,5hvit blodcelle-telling. ;Pasient C ;Kvinnei_alder_46 ;Histologisk diagnose: Interduktalt brystkarcinom. Stadium IV. Benmetastaser. ;■<*>Tidligere behandling: Cyklisk kombinert kjemoterapi med cyklofosfamid, 5-fluoruracil, adriamycin og metotreksat. Dyp røntgenterapi til spinale sekundærer. RF-hypertermi. 1*2 is hydrogen or lower alkyl; ;R 7 is hydrogen or lower alkyl; and ;R8 is ; ; wherein Rg and R^q are hydrogen or lower alkyl; and X is hydrogen, lower alkyl or phenyl. Briefly, the compounds are prepared by mixing one part aldehyde or ketone with one part enediol compound and allowing the mixture to react in an aqueous solution for about 1 hour at room temperature. After cleaning and sterilization, the preparation is administered to animals that have cancer cells. After administration, the cancer cells stop dividing and further tumor development is halted. The patients also experience a general loss of pain and a lowering of blood pressure. For many years, scientists have searched for an effective treatment for all types of cancer. Despite considerable interest and many important discoveries, as far as these efforts are concerned, it still remains to provide a major breakthrough in the cure or treatment of cancer. ;According to A. Szent-Gyorgyi's bioelectronic theory of protein interactions (Szent Gyorgyi, A., Electronic Biology and Cancer, M. Dekker, New York, 1976), methylglyoxal may play an important role in regulating cell division due to its properties as a powerful electron acceptor. It interacts with proteins by means of its aldehydic carbonyl function by attacking the primary amino groups of proteins. Regardless of whether this theory actually turns out to be true, such a regulation of cell division may be applicable in the development of effective chemotherapeutic agents. However, methylglyoxal and related compounds are extremely labile in vivo due to a glyoxalase enzyme system that converts it to D-lactic acid in the presence of reduced glutathione. Therefore, any in vivo test of methylglycosal for its effect on cell division should prove negative due to effects on glycosalase. Szent-Gyorgyi uses his bioelectronic theory to explain cancer as a disturbance of the electronic configuration of proteins in cancer cells (Szent-Gyorgyi, The Living State and Cancer). Briefly, it is a hypothesis that methylglycosal and related compounds restore the correct protein configuration and cause cancer cells to return from the abnormal proliferation state to the normal "resting state". The use of a preparation derived from methylglycosal for the treatment of various forms of cancer has been studied by Freireich et al. (Cancer Chemotherapy Reports, Vol. ;16, pages 183-186, 1962). They have reported clinical studies of methylglycosalbis(guanylhydrazone) in patients with acute myelocytic leukemia and observed a complete remission rate of 69% in 13 patients, which leaves no doubt as to its antitumor effect, especially in light of the fact that current therapy could only provide 13 % complete remissions. In addition, US patent no. 2,893,912 provides data showing that certain cyclic glycosal compounds, e.g. cyclohexylglycosal, benzylglycosal, etc., have antiviral effects. In view of the current evidence that certain forms of cancer are correlated with the presence of viral chromosomes in cancer cells, one can speculate that these compounds have an effect in the prevention, cure and treatment of viral diseases, including certain forms of cancer. ;US Patent No. 2,927,054 discloses the condensation of certain sugars, e.g. glucose, mannose, fructose, etc., with an aldehyde or ketone to form cyclic acetals of sugars. The mechanism obviously involves the elimination of water by the oxygen in the carboxyl group of the aldehyde or ketone combining with the hydrogen from each of the two hydroxyl groups in the sugar. This condensation reaction proceeds by heating the mixture to the boiling point of the aldehyde in the presence of an acidic acetalization catalyst; conditions that promote the sugar's open chain form. The two adjacent carbon atoms in the cyclic acetal ring are adjacent carbon atoms in the aliphatic chain of the sugar molecule. Several such cyclic acetal rings can be formed on the same sugar molecule so that poly-(cyclic acetals) are formed. The purpose of the invention is to provide new compounds with cytostatic, hypotensive and analgesic effects, which compounds are effective in the treatment of cancer and hypertension, and in pain relief. The description of the invention takes place with reference to the accompanying drawings where: Fig. 1 shows a nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) for pure methylglycosal; ; fig. 2 is an NMR spectrum for deuterium oxide solvated methylglycosal; ; fig. 3 is an NMR spectrum for the product (in acetone- ;Dc) from the reaction between L-ascorbic acid and methylglycosal j ;fig. 4 is an NMR spectrum for the product in example 3; and fig. 5 is an IR spectrum for the product in example 3. The new compounds of formula I are prepared according to the present invention by reacting an aldehyde or a ketone with the formula: where R^, R£ and X have the above meaning, or a functional derivative thereof, with an enediol compound of the formula: ; where R7 and Rg have the meaning indicated above. The compounds I further include the hydrated or dihydrated forms thereof. In the event that the reactants are purified methylglyoxal and L-ascorbic acid, the reaction is indicated by a decrease in the reducing character of L-ascorbic acid with iodine to approx. 5% of its original value. The purified reaction product is obtained by evaporation in vacuum followed by column chromatography or azeotropic distillation. The hydrated product will be referred to below as AM. It should be pointed out that purified methylglyoxal can be replaced with commercially available methylglyoxal, with or without polymerization inhibitor, which may contain hydrated or oligomeric methylglyoxal. ;Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were obtained for pure methylglyoxal (Fig. 1), deuterium oxide solvated methylglyoxal (Fig. 2), and AM monohydrate (Fig. 3). An infrared (IR) spectrum for AM monohydrate was also obtained. The NMR spectrum showed two different methyl proton resonances, one expected for a methyl ketone (at 62.2) and another attributable to a hydrated methyl ketone (at 61.8). When comparing fig. 2 and 3, one sees that the absorption due to the aldehydic proton in methylglyoxal seems to have been shifted to the acetalom range (64.0-4.5). Integration indicates a 1:1 (or 4:4)5 ratio between the total number of C-H protons of L-ascorbic acid and the total number of C-H protons of methylglyoxal. ;From these data, one can draw the conclusion that the enolic hydroxyl groups (in positions 2 and 3) of ascorbic acid react with the aldehyde carboxyl group of methylglyoxal so that ;3a cyclic acetal is formed as follows: ; ; 3 ;The ketonic carbonyl group in structure A undergoes hydration (to an extent of approx. 90%) so that the product with structure B is formed. The invention is not limited to any particular reaction mechanism. The reaction can proceed through a reaction between methylglyoxal monohydrate and L-ascorbic acid, or between methylglyoxal and L-ascorbic acid, which product is then hydrated. ;Elementary analysis of the product (AM) gave C43.91%; H5.93%; ;Similar NMR and IR analyzes were performed on compounds prepared from other relevant aldehydes or ketones instead of methylglycosal, and on compounds prepared from other enediol compounds instead of L-ascorbic acid. In such cases, the NMR and IR spectra were consistent with the product being a cyclic acetal. It should be pointed out that it is surprising and unexpected that the reactions in the present process proceed in an aqueous solution. It is widely known and expected in this area of organic chemistry that acetalization and ketalization reactions occur in anhydrous media. Moreover, it is unexpected that the aldehydes and ketones mentioned react selectively at the 2,3-hydroxyl groups of L-ascorbic acid, as all known acetals of L-ascorbic acid are formed with the 5,6-hydroxyl groups. Example 1: 100 g of L-ascorbic acid was dissolved in 400 ml of oxygen-free distilled water in a nitrogen atmosphere. 205 ml of methylglyoxal (40% aqueous solution) was added to the L-ascorbic acid solution and the mixture was left at room temperature under a nitrogen atmosphere for about 1 hour. After purging the expansion evaporator with nitrogen, the mixture was water evaporated to constant weight at room temperature to a light yellow sticky mass to give 130 g. This product was spotted onto cellulose thin-layer chromatography plates and placed in a chamber containing ethyl acetate:benzene (2:3) as solvent. Methylglyoxal rose with the solvent front. The product had an Rf value of approx. ;0.3 and the ascorbic acid did not migrate. ;By titration with iodine solution, the product showed in the presence of 5% ascorbic acid or its equivalent, reducing substance. Example 2: 1.52 g (0.01 mol) of phenylglyoxal monohydrate was added to a solution of 1.76 g (0.01 mol) of L-ascorbic acid in 50 ml of water and kept under stirring in a nitrogen atmosphere for 1 hour, after which evaporation to dryness in vacuo was carried out. (Alternatively freeze-drying can be carried out.) The product was isolated as in example 1. NMR spectrum for the main product showed absorption around 64.0-4.5, which is characteristic of the acetal's C-H. IR spectrum showed two distinct carbonyl groups, one in a lactone and another in an aryl carbonyl group. About. 50% iodine was consumed by titration, indicating partial reaction for the free enediol group. Example 3 2-methyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran (2,5-dimethoxy-2,5-dihydrosylvane), which is the cyclic mixed acetal compound of 4-oxopent-2-enal, was synthesized as described by Clauson-Kaas and Limborg (Clauson-Kaas, N., and F. Limborg, Act. Chem. Scand., 1:619 (1977)). 10 g of this material was added to an aqueous solution of L-ascorbic acid (5 g/25 ml water) under a nitrogen atmosphere. A pale yellow solution was obtained after 10 minutes. Water was removed by vacuum evaporation overnight at room temperature. No iodine was consumed by titration, indicating that the 2,3-hydroxyl groups of L-ascorbic acid had reacted. The crude product showed two spots (Rf 0.65 and 0.3) 1 on silica gel thin layer chromatography plates using chloroform:methanol (9:1) as solvent. ;A 60 MHz NMR spectrum (Fig. 4) in acetone-d indicated the presence ; ; (acetal) and CH-,-C-(methylcarbonyl) protons ;J OII ;in addition signals for the C^-, C^- and Cg protons of L-ascorbic acid, the IR spectrum (in nujol mull; fig. 5) indicated presence of several hydroxyl groups and two different Tcarbonyl groups. ;Example 4 ;Using the same experimental techniques as stated ;in example 2, 5.6 g (0.1 mol) of acrolein was added to a water solution (20 ml) of 20 g of L-ascorbic acid. As soon as the oily acrolein had disappeared, a colorless precipitate of the monoacetal compound separated. This was filtered off and characterized in the usual way as the 2,3-monoacetal compound of L-ascorbic acid with acrolein. ;Example 5 ;The yellow product obtained as described in: example 1. was dissolved in a small amount of ethyl acetate:benzene (2:3) and applied to a chromatography column containing adsorption material in the form of DEAE cellulose (diethylaminoethyl cellulose). A narrow band of the yellow product migrated slowly down the column as ethyl acetate:benzene (2:3) solvent was passed through the column. The product was collected in a small filtrate volume. ;i Example 6 ;The yellow product obtained as described in Example 1 was dissolved in a small amount of ethyl acetate and was adsorbed on "Celite" (siliceous or diatomaceous earth) and dried. The dried "Celite" powder was washed with chloroform to eliminate excess methylglyoxal. The product was then removed from the "Celite" material by elution with ethyl acetate. Example 7 13 g of the yellow product obtained as described in Example 1 was dissolved in 200 ml of ethyl acetate and the solvent evaporated at room temperature. Excess methylglyoxal was eliminated as an azeotropic mixture. (Alternatively, ethyl acetate may be replaced by chloroform or water.) Methylglyoxal in ethyl acetate was determined by precipitation as the 2,4-dinitrophenylhydrazone compound and was found to be ca. 8%. Further studies of the product after purification by the methods of Example 5 or 6 followed by evaporation showed: a) that the product is hygroscopic and tends to form an amorphous mass; b) that the product contains 5-8% ascorbic acid (based on iodine consumption); and c) that the 2,4-dinitrophenylhydrazone compound of methylglyoxal by reaction with an excess of 2,4-dinitrophenylhydrazine is formed over a period of 4-5 days. ;Determination of 2,4-dinitrophenylhydrazones suggests a 1:1 molar combination of L-ascorbic acid and methylglyoxal in the product. ;Example 8 ;The procedures in examples 1 and 5 were followed using freshly distilled methylglyoxal. The product after chromatographic purification consisted of a colorless white powder which was less hygroscopic than the product in Example 5. ;Example 9 ;0.25 ml of a 2.5% aqueous solution of the product in Example 6 was administered intraperitoneally (i.p.) twice daily to Swiss albino mice (25 g each). No toxic (symptoms were observed. ;A single injection per day of 0.25 ml of a 5.0% aqueous solution of the product of Example 7 produced weight loss, diarrhea and eventually death. ;Example 10 ;in 20 Swiss albino mice (25 g each) were injected with ;4 x 10^ cells of Ehrlich carcinoma. Another 20 animals were similarly injected with 4x10^ "Sarcoma 180" cells. On the following day, half of the animals received two injections (i.p.) of 0.25 ml of a 2.5% aqueous solution of the product from example )7. The injections were repeated daily. On the eighth day, the animals were killed and the peritoneal cavity of each animal was washed with 20 ml of saline (0.9%). The washing solutions were combined and centrifuged and the sediment volume measured. This sediment contained the collected malignant cells. Table I shows the results and summation of the cell volumes obtained from the peritoneal cavity of 20 mice. No weight loss or toxic symptoms were observed with the exception of slight bleeding in the peritoneal cavity in treated animals. ; 3 ;Example 11 ;Seven patients with advanced stages of various forms of cancer were treated by oral administration of 250 mg four times per day in orange juice or through intravenous (i.v.) administration of 1 mg AM/ml 0.9% saline to provide a total daily dose of 1 g; complete clinical examination was performed prior to administration. Constant observation with pulse, temperature and blood pressure control was maintained throughout the infusion period. Routine biochemistry, hematology, liver function tests, urinalysis, blood sugar, serum enzymes and blood proteins were carried out if necessary before, during and after administration of the medicine. Tumors were measured where possible by palpation, X-rays and photography. ;Patient A ;Histological diagnosis: Undifferentiated carcinoma in (right) kidney with metastases. ;Previous treatment: Adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, 5-fluorouracil, steroids, warfarin sodium. Three courses given with partial remission only after the first and second courses. ;Status at the beginning of AM therapy: The patient is very ;ill, dyspnotic, cough, abdominal and chest pain, abdominal tumor ^fixed (H) 12x8 cm. ;Virchow's gland 4 x 2 cm fixed, ulcer lesions on the upper part of the head lxl and 1x2 cm, X-ray lung secondaries. ;Dose: 1 g (g) i.v. over 24 hours day 0; 1 g i.v. over ;24 hours day 2; lg orally over 24 hours days 4, 5 and 8; 1 g i.v. 'over 24 hours day 15 to 21-still. Result: Marked clinical improvement of breathing within 12 hours. Pain free within 24 hours. Virchow's gland free of deep structure within 48 hours. Inflammation around the gland not present. Head lesions dry and crusted (during healing), no surrounding inflammation. Blood pressure fell steadily from an initial value of 130/90 to 75/50 on day 3. Hemoglobin fell from 12.5 g to 9.0 g during the first 24 hours. Signs of congestive heart failure with ankle and sacral oedema. The lungs are basically slow. No dyspnoea - improved slowly when IV therapy ceased. Blood given in three units. Abdominal distension and diarrhea day 14. i.v. started again. No improvement in the first 24 hours, then gradual improvement during the following 24 hours. Pain free and breathing freely. The abdominal distension decreased, the diarrhea ceased. i.v. was continued. Virchow's gland again free of deep tissue fixed to the skin. Abdominal tumor 10 x 6 cm. Chest x-ray no change in tumor size, but sharper contour. ;Biochemistry and hematology: Abnormalities in hydroxybutyrate dehydrogenase, alkaline phosphatase, serum albumin, blood sugar. Patient B ;) ;Histological diagnosis: Adenocarcinoma in the colon with liver metastases. ;Previous treatment: Surgical resection, colostomy. 5-fluorouracil, levamisole, cyproheptadine, warfarin sodium. Status at the start of AM therapy: Patient deeply ;S ;yellowish, ill, vomiting. The liver 5 cm below the costal margin, hard and nodular. Ascites-bilateral pleural effusion. Liver function tests abnormal. ;Dose: Orally 1 g in 24 hours. Result: Vomiting stopped, otherwise no change. Acute congestive heart failure after 48 hours - death. No change in hemoglobin levels. ;Biochemistry and hematology: Abnormalities in bilirubin, aspartate transaminase, alanine transaminase, alkaline phosphatase, 5 white blood cell count. ;Patient C ;Female_age_46 ;Histological diagnosis: Interductal breast carcinoma. Stage IV. Bone metastases. ; <*>Previous treatment: Cyclic combined chemotherapy with cyclophosphamide, 5-fluorouracil, adriamycin and methotrexate. Deep x-ray therapy to spinal secondaries. RF hyperthermia.

Status ved begynnelsen av AM-terapi: Lever- og benmetastaser. Stor smerte. Lindret med morfin. Status at the start of AM therapy: Liver and bone metastases. Great pain. Relieved with morphine.

<3>Dose: 1 g i. v. over 24 timer dag 0 og 2. <3>Dose: 1 g IV over 24 hours on days 0 and 2.

Resultat: Smertefri seks timer etter begynnelsen av infusjon. Gjentagelse av smerte i 12 timer etter fullbyrdet infusjon dag 0. Gjentatt infusjon ga igjen smertefri periode i 24 timer etter infusjon. Ingen toksiske virkninger. Ingen effekt på hemoglobin. Result: Pain-free six hours after the start of the infusion. Recurrence of pain for 12 hours after the completed infusion on day 0. Repeated infusion again produced a pain-free period for 24 hours after infusion. No toxic effects. No effect on hemoglobin.

Biokjemi og hematologi: Abnormiteter i blodsedimentasjonshastighet. Biochemistry and Hematology: Blood Sedimentation Rate Abnormalities.

Pasient D Patient D

Histologisk diagnose: Avansert udifferensiert brystkarcinom med multiple metastaser. Histological diagnosis: Advanced undifferentiated breast carcinoma with multiple metastases.

Tidligere behandling: Dyp røntgenterapi. Cyklisk kjemoterapi. Warfarin-natrium. RF-hypertermi. Previous treatment: Deep X-ray therapy. Cyclic chemotherapy. Warfarin sodium. RF hyperthermia.

Status ved begynnelse av AM-terapi: Ben-, lunge- og leversekundærer. Ryggsmerte og dyspné. Sårlesjoner på bryst-veggen 5x6 cm og 2x2 cm. Status at the start of AM therapy: Bone, lung and liver secondaries. Back pain and dyspnoea. Wound lesions on the chest wall 5x6 cm and 2x2 cm.

Dose: 1 g i.v. på seks timer dag 0 og dag 7. Dose: 1 g i.v. in six hours on day 0 and day 7.

Resultat: Lindring av smerte og dyspné. Ingen analgetika var nødvendig etter dag 0. Ingen effekt på synlig tumor. Ekstremt trøtt. Blodtrykket falt fra 130/80 til 100/60 dag 0.5Bedring dag 1 til 130/80. Falt igjen dag 7, 130/90 til 100/70. Result: Relief of pain and dyspnoea. No analgesics were required after day 0. No effect on visible tumor. Extremely tired. Blood pressure dropped from 130/80 to 100/60 day 0.5 Improvement day 1 to 130/80. Dropped again day 7, 130/90 to 100/70.

Biokjemi og hematologi: Abnormiteter i hydroksybutyrat-dehydrogenase, melkesyre-dehydrogenase. Biochemistry and hematology: Abnormalities of hydroxybutyrate dehydrogenase, lactic dehydrogenase.

Pasient E Patient E

Histologisk diagnose: Tilbakekommende melanom. Meta-statisk. Histological diagnosis: Recurrent melanoma. Meta-static.

Tidligere behandling: B.C.G, levamisol, D.T.I.C. kirurgisk eksisjon - blokkdisseksjon. RF-hypertermi. Previous treatment: B.C.G, levamisole, D.T.I.C. surgical excision - block dissection. RF hyperthermia.

Status ved begynnelse av AM-terapi: Stor partiell nekrotisk lesjon 14 x 10 cm i (V) lysken med uttømmende sinus 100+ ml daglig. Smerte. Status at start of AM therapy: Large partial necrotic lesion 14 x 10 cm in (V) groin with draining sinus 100+ ml daily. Pain.

Dose: 1 g over seks timer dag 0. lg over seks timer dag 5. lg over seks timer dag 9. Dose: 1 g over six hours day 0. lg over six hours day 5. lg over six hours day 9.

Resultat: Smertefri i slutten av første infusjon. Ut-j Result: Pain-free at the end of the first infusion. Out-j

tømming fra sinus opphørte ved slutten av infusjonen dag 0. Ingen forandring i tumorstørrelse, men hudinflammasjonen avtok langsomt. Smerten kom tilbake dag 7 og 8. Brekning etter infu- drainage from the sinus ceased at the end of the infusion on day 0. No change in tumor size, but the skin inflammation slowly subsided. The pain returned on days 7 and 8. Vomiting after infusion

sjon dag 5. Ekstrem tretthet dag 6 til dag 9. Blodtrykket stabilt. tion day 5. Extreme fatigue day 6 to day 9. Blood pressure stable.

Biokjemi og hematologi: Abnormiteter i: blodkreatinin, aspartat-transaminase, alanin-transaminase, hydroksybutyrat-dehydrogenase, laktat-dehydrogenase, alkalisk fosfatase. Biochemistry and hematology: Abnormalities in: blood creatinine, aspartate transaminase, alanine transaminase, hydroxybutyrate dehydrogenase, lactate dehydrogenase, alkaline phosphatase.

Pasient F Patient F

Histologisk diagnose: Adenokarcinom i brystet med hjerne-metastaser. Tilbakekommende. Histological diagnosis: Adenocarcinoma of the breast with brain metastases. Recurring.

Tidligere behandling: Kirurgisk reseksjon av hjerne-metastaser. Koboltstråleterapi. Cyklisk kombinert kjemoterapi. Previous treatment: Surgical resection of brain metastases. Cobalt radiation therapy. Cyclic combined chemotherapy.

Status ved begynnelse av AM-terapi: Dårlig med hode-pine og kast-brekning ved øket interkranialt trykk. Papillødem, multiple spinale metastaser. Smerte. Status at the start of AM therapy: Bad with headache and vomiting due to increased intercranial pressure. Papilloedema, multiple spinal metastases. Pain.

Dose: 1 g i.v. over 24 timer dag 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, fortløpende. Dose: 1 g i.v. over 24 hours day 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, consecutively.

Resultat: Brekning opphørte dag 2. Smerten avtok, men var tilstede ved vridende bevegelse - lumbarregionen. Papill-(ødemet minsket. Hodepinen borte dag 5. Ingen bivirkninger. Pasienten opplagt og ved godt humør dag 7. Blodtrykket bi-beholdt. Result: Vomiting stopped on day 2. The pain subsided, but was present with twisting movement - the lumbar region. Papill-(edema reduced. Headache gone on day 5. No side effects. Patient clear and in good spirits day 7. Blood pressure maintained).

Biokjemi og hematologi:Abnormiteter i: alkalisk fosfatase, serumalbumin. Biochemistry and hematology: Abnormalities in: alkaline phosphatase, serum albumin.

i Pasient G in Patient G

Histologisk diagnose: Skjellet cellekarcinom i lunge, inoperabelt. Kronisk bronkitt og emfysem. Histological diagnosis: Squamous cell carcinoma of lung, inoperable. Chronic bronchitis and emphysema.

Tidligere behandling: Radiofrekvens-hypertermi. Status ved begynnelsen av AM-terapi: Karnofsky 0 ble dårligere. Stor dyspné. Brystsmerte lindret ved hjelp av analgetika. Previous treatment: Radiofrequency hyperthermia. Status at the start of AM therapy: Karnofsky 0 worsened. Major dyspnoea. Chest pain relieved by analgesics.

Dose 1 g i.v. i 24 timer. Dose 1 g i.v. for 24 hours.

Resultat: Intet med unntagelse for lindring av brystsmerte i 24 timer. Pasienten fortsatte å bli dårligere og døde dag 3. Hemoglobinnivåene stabile. Result: Nothing with the exception of chest pain relief for 24 hours. The patient continued to deteriorate and died on day 3. Hemoglobin levels stable.

Biokjemi og hematologi: Abnormiteter i: hvit blodcelle- telling, blodsedimentasjonshastighet, blodurea, serum-natrium, serum-klorid, serum-kalsium, aspartat-transaminase, alanin-transaminase, alkalisk fosfatase. Biochemistry and hematology: Abnormalities in: white blood cell count, blood sedimentation rate, blood urea, serum sodium, serum chloride, serum calcium, aspartate transaminase, alanine transaminase, alkaline phosphatase.

De ovenfor angitte kliniske studier fastslår at AM kan benyttes ved behandling av forskjellige kreftformer. Konti-nuerlig intravenøs administrasjon hindrer tumoraktivitet og leder til en generell tilbakegang av sykdommen. Dessuten har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendbarhet ved lindring av hypertensjon og smerte. The above-mentioned clinical studies establish that AM can be used in the treatment of various forms of cancer. Continuous intravenous administration prevents tumor activity and leads to a general regression of the disease. Moreover, the compounds prepared according to the invention have utility in relieving hypertension and pain.

Det er kjent at den hurtige forøkningen av kreftceller leder til akkumulering av toksiske produkter i vev som omgir tumoren og over hele kroppen. Det har blitt spekulert på om at disse toksiske produkter er ansvarlige for den generelle smerte smerte som er forenet med de mange former for kreft. Den generelle smertelindring som oppleves av pasientene ved kliniske studier med legemidler fremstilt ifølge oppfinnel- It is known that the rapid proliferation of cancer cells leads to the accumulation of toxic products in tissues surrounding the tumor and throughout the body. It has been speculated that these toxic products are responsible for the general pain pain that is associated with the many forms of cancer. The general pain relief experienced by the patients in clinical trials with drugs produced according to the invention

sen kan ckyldes at produksjonen av disse toksiske metabolit- can be attributed to the production of these toxic metabolites

ter opphørte. ter ceased.

i Virkningsmåten for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med hensyn til cytostatiske, hypotensive og smertelindrende virkninger, er ved dette tidspunkt uklart. Imidlertid er den empiriske observasjon at celler slutter i The mode of action of the compounds produced according to the invention with regard to cytostatic, hypotensive and pain-relieving effects is unclear at this time. However, the empirical observation is that cells end

å forøkes når de eksponeres for disse forbindelser til-strekkelig til å rettferdiggjøre deres anvendelse ved behandling av slike alvorlige, hittil ikke behandlingsmulige og ofte fatale sykdommer, slik som kreft. Etter at virkningsmåten for disse legemidler er klarlagt og deres sikker- to be increased when exposed to these compounds sufficiently to justify their use in the treatment of such serious, hitherto untreatable and often fatal diseases, such as cancer. After the mode of action of these medicines has been clarified and their safety

het fastslått, kan de dessuten tjenestegjøre som virksomme )midler ved lindring av hypertensjon og smerte. it has been established, they can also serve as effective agents for the relief of hypertension and pain.

5 5

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av cykliske acetalforbindelser med cytostatisk, hypotensiv og analgetisk aktivitet og med formelen: 1. Analogous method for the preparation of cyclic acetal compounds with cytostatic, hypotensive and analgesic activity and with the formula: R2 er hydrogen eller lavere alkyl; er hydrogen eller lavere alkyl; og Ro er R 2 is hydrogen or lower alkyl; is hydrogen or lower alkyl; and Ro is hvor Rg og R^q er hydrogeneller lavere alkyl; og X er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl,karakterisert vedat man omsetter et aldehyd eller et keton med formelen: wherein Rg and R^q are hydrogen or lower alkyl; and X is hydrogen, lower alkyl or phenyl, characterized by reacting an aldehyde or a ketone with the formula: hvor R^, R_ 0( 3 X har den ovenfor angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav, med en endiolforbindelse med formelen: where R^, R_ 0( 3 X has the above meaning, or a functional derivative thereof, with an enediol compound of the formula: hvor R7og Rg har den ovenfor angitte betydning.where R7 and Rg have the meaning indicated above. 2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat man fremstiller metylglykosal-L-askorbinsyre.2. Analogous method according to claim 1, characterized in that methylglycosal-L-ascorbic acid is produced.
NO792040A 1978-06-20 1979-06-19 ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CYTOSTATIC, HYPOTENSIVE AND ANALGETIC ACTIVE, CYCLIC ACETAL COMPOUNDS. NO154966C (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91732778A 1978-06-20 1978-06-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO792040L NO792040L (en) 1979-12-21
NO154966B true NO154966B (en) 1986-10-13
NO154966C NO154966C (en) 1987-01-21

Family

ID=25438634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792040A NO154966C (en) 1978-06-20 1979-06-19 ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CYTOSTATIC, HYPOTENSIVE AND ANALGETIC ACTIVE, CYCLIC ACETAL COMPOUNDS.

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5513274A (en)
AU (1) AU521500B2 (en)
CA (1) CA1142948A (en)
CH (1) CH641454A5 (en)
DE (1) DE2924077A1 (en)
DK (1) DK160828C (en)
FR (1) FR2429214A1 (en)
GB (1) GB2028309B (en)
HU (1) HU177875B (en)
IE (1) IE48434B1 (en)
IT (1) IT1121294B (en)
NL (1) NL7904249A (en)
NO (1) NO154966C (en)
SE (1) SE445643B (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238500A (en) * 1979-04-06 1980-12-09 National Foundation For Cancer Research Cyclic double hemiacetals of enediol compounds and compositions and methods for preparing and using same
WO1982000642A1 (en) * 1980-08-14 1982-03-04 A Welebir Nitrosourea derivatives having antitumor activity
TWI369379B (en) 2007-01-26 2012-08-01 Rohm & Haas Light-scattering compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2108649C3 (en) * 1971-02-24 1978-12-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-methyl-2-hepten-6-on-l-al and its acetals
DE2232498A1 (en) * 1972-07-01 1974-01-10 Basf Ag METHOD FOR MANUFACTURING BENZILE MONOCETALS
DE2514001A1 (en) * 1975-03-29 1976-10-07 Basf Ag Glyoxal monoacetal prepn. from crotonaldehyde acetals - by ozonolysis in an organic solvent and reductive dissociation of the prod

Also Published As

Publication number Publication date
FR2429214A1 (en) 1980-01-18
DK160828B (en) 1991-04-22
AU4768979A (en) 1980-01-03
IT1121294B (en) 1986-04-02
DK160828C (en) 1991-10-14
DK256679A (en) 1979-12-21
HU177875B (en) 1982-01-28
JPS5513274A (en) 1980-01-30
AU521500B2 (en) 1982-04-08
SE445643B (en) 1986-07-07
CH641454A5 (en) 1984-02-29
DE2924077A1 (en) 1980-01-17
GB2028309A (en) 1980-03-05
IE48434B1 (en) 1985-01-23
DE2924077C2 (en) 1990-08-16
NO792040L (en) 1979-12-21
GB2028309B (en) 1982-08-04
SE7905330L (en) 1979-12-21
NO154966C (en) 1987-01-21
CA1142948A (en) 1983-03-15
JPS6410515B2 (en) 1989-02-22
IT7923721A0 (en) 1979-06-20
FR2429214B1 (en) 1985-03-08
NL7904249A (en) 1979-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2618677T3 (en) Substituted beta-phenyl-alpha-hydroxy-propionic acid, synthesis method and its use
US4452812A (en) Organic complex of platinum, its preparation and its use for treating malignant tumors
CN106349201A (en) Optically-pure benzyl-4-chlorophenyl C-glycoside derivatives
NO163595B (en) PROCEDURE FOR PREPARING THE COMPOUND 3- (N-PHENYLACETYLAMINOPIPERIDINE) -2,6-DION FROM URINE.
Yagi et al. Cardiac stimulant action of constituents of Aloe saponaria
CN102218069A (en) Applicationof A-nor-5 alpha-androstane compounds in preparation of malignant tumor resistant medicaments
US4206222A (en) Method for preparing a substance having properties against collagen diseases and products obtained
US4287205A (en) Hypotensive and analgesic compounds and compositions and methods for using same
CN108047046A (en) Rheum emodin succinyl ester type compound and its preparation method and application
NO154966B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CYTOSTATIC, HYPOTENSIVE AND ANALGETIC ACTIVE, CYCLIC ACETAL COMPOUNDS.
Schildknecht et al. Nyctinastenes-an approach to new phytohormones
CN102146107A (en) Synthesis and anti-tumor activity of (S)-2-hydroxyalkyl-1,4-dihydroxyl-9-10-anthraquinone and glycosyl conjugates
US4424348A (en) Methods of manufacture of nitrile-containing glucuronic acid conjugates
JP4598227B2 (en) Compounds that are sensitizers in radiation and chemotherapy and methods for their production and use
CN114377023B (en) Application of dianthrone compounds in preparation of medicines for treating diabetes or hyperlipidemia
US6048523A (en) Polyester cyclic compounds, their complexes and bonded bodies
NO151621B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CYTOSTATIC, HYPOTENSIVE AND ANALGETICALLY ACTIVE CYCLIC DOUBLE HEMIACETALS OF ENDIOL COMPOUNDS
CN115427423A (en) Metal saccharide complexes
CN111170980A (en) Calycosin derivative and synthesis method and application thereof
JPH09104693A (en) Glycoside compound, glycolysis product of glycoside, and its derivative
CN112358492B (en) Carboborane celecoxib, preparation thereof and application thereof in boron neutron capture treatment medicine for head and neck cancer
CN102516234B (en) Product of Maillard reaction of tryptophan and glucose and its preparation method and application
CN113582968B (en) Sulfonyl imine compounds, and preparation method and application thereof
CN109111500B (en) Theanyl amino acid benzyl ester modified curcumin, and synthesis, activity and application thereof
Hu Binding and transport of calcium by synthetic analogues of ionomycin