NO152401B - Omhyllet kirurgisk suturfilament og fremgangsmaate for dets fremstilling. - Google Patents

Abstract

Katgut-suturfilament beskyttet med en bøyelig polymeromhylling som er langsomt hydrolytisk nedbrytbar og ugjennomtrengelig for nedbrytende enzymer i kroppsvæske. Omhyllingen fremstilles ved belegging av katgutfilamentet med en isocyanat-terminert poly-hydroksylert polyester etterfult av herding.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et kollagen- eller katgut-suturfilament belagt med en beskyttende bøyelig omhylling fremstilt av en adherende polymerharpiks som kan nedbrytes hydrolytisk, men som er enzymatisk stabil. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for dets fremstilling.

Det er velkjent at vanlig katgut i øyeblikket mister sin aktualitet som et kirurgisk suturfilament på grunn av dens bionedbrytningsegenskaper som ikke er gunstige. Det har således blitt vist at når katgut er i kontakt med levende vev som omgir et sår som har blitt sydd, nedbrytes den enzymatisk og mister sine mekaniske egenskaper temmelig hurtig. Denne ulempe kan minskes noe ved å utsette kollagenet eller katguten for garving med kromsalter, men en slik metode har sine ulemper fordi kromforbindelsene er toksiske. Videre, katgutsuturer induserer enten de er krombehandlet eller ikke, uønskede vevsreaksjoner, spesielt i de første dagene, og slike reaksjoner er mye mindre signifikante med mer moderne suturmaterialer.

Det finnes nå en tendens til at man mer og mer erstatter katgutsuturer med syntetiske filamenter eller bånd av polyestere, hvis nedbrytning har en profil som er forskjellig fra den til katgut fordi de ikke lar seg enzymkatalysere. Når slike polyestere (polyoksyacetylestere slik som polyglykol-eller polyaktinestere) anvendes som suturmaterialer, vil de bibeholde sine styrkeegenskaper lengre enn katgut (selv krombehandlet) skjønt den totale resorpsjonstid er omtrent den samme. Detaljer angående disse forhold omhandles i følgende referanser: Encyclopedia of Polymer Science & Technology,

Vol. 1 (supplement), side 587-596; P.Y. Wang et al: Structural Requirements for the Degradation of Condensation Polymer in Vivo, Polymer Science & Technology, Plenum Press (1973);

K. Sugimachi et al: Evaluation of Absorbable Suture Materials in Biliary Tract Surgery, CA 89, 30728y; E.L. Howes: Strength Studies of Polyglycolic Acid versus Catgut Sutures of the

Same Size, CA 7j), 57648c; A.B. Kovacs et al: Comparative Study of Tissue Reactions to Various Suture Materials (Catgut, Silk an Polyesters), CA 72/ 11183z.

Suturfilamenter fremstilt fra syntetiske polymerer er imidlertid idag meget mer kostbare enn katgut fremstilt av tarmer hos drøvtyggere og det er meget ønskelig at katgut kan få fortsatt anvendelse ved hjelp av enkle, effektive og billige metoder. Dette er formålet med foreliggende oppfinnelse som tilveiebringer et katgutsuturfilament belagt med en adherende beskyttende omhylling fremstilt av en harpiks som er hydrolytisk nedbrytbar, men som er tykk nok til å be-

skytte kollagen-katgutkjernen fra innvirkning av enzymer i et tidsrom som er tilstrekkelig til at det suturbehandlede sår kan leges før suturfilamentet mister sine iboende mekaniske egenskaper. I praksis kan omhyllingen ha en tykkelse på fra noen få tiendels mikron til flere hundre mikron, men denne tykkelse kan tilpasses etter ønske avhengig av de eksisterende behov. Når et sår er sydd med et slikt omhyllet suturfilament, nedbrytes omhyllingen meget langsomt slik at tråden bibeholder sine mekaniske egenskaper i et tidsrom som er tilstrekkelig til at såret leges, og deretter, når omhyllingen til slutt er blitt hydrolysert, angripes katgutkjernen av kroppsenzymene og resorberes meget hurtig.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et suturfilament med en homogen og myk overflate som er vesentlig fri for nålehull, idet slike nålehull utgjør mulige steder hvor enzymer fra legemesvæsker kan gjennomtrenge omhyllingen og nedbryte filamentet.

Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et omhyllet katgutfilament med kontrollerbar omhyllings-bestandighet overfor hydrolyse, idet en slik kontroll mulig-gjøres ved valg av polymerharpiks for omhyllingen og beleggingsbetingelsene.

Enda et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe

et suturfilament med utmerkede overflateegenskaper slik som "glatthet" og "knute-trekkevne", samt bestandighet overfor "knute-slipping", når det er gjort fuktig av kroppsvæsker.

Enda et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe suturfilamenter med omhyllinger som langsomt vil nedbrytes iløpet av en første tidsperiode som er tilstrekkelig til at såret skal leges, idet filamentets mekaniske egenskaper forblir vesentlig konstant i dette tidsrom, og hvilken omhylling deretter hurtig vil resorberes av organismen under en annen tidsperiode hvoretter suturrestene elimineres ad naturlig vei.

Et annet formål med oppfinnelsen er også å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av de ovenfor omtalte omhyllede filamenter.

Andre formål vil fremgå fra følgende detaljerte be-skrivelse av oppfinnelsen.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således til-veiebragt et katgut-suturfilament som er kjennetegnet ved at det er belagt med en adherende, beskyttende omhylling av en bøyelig polyesterbasert harpiks forsterket med urea-og/eller uretanbindinger, hvilken harpiks er hydrolytisk,

men ikke enzymatisk nedbrytbar.

Videre er det ifølge foreliggende oppfinnelse til-veiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av det omhyllede suturfilamentet, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved følgende trinn: polymerisasjon av minst én disyre med en eller flere ekvivalenter av minst en polyol, for derved å tilveiebringe en hydroksylert polyester,

terminering av nevnte polyester med mellom en og to ekvivalenter av minst ett polyisocyanat, for derved å tilveiebringe en isocyanat-terminert polymer,

belegging av nevnte katgut-filament med minst ett lag av den -isocyanat-terminerte polymer, og

herding av det belagte filament under ikke-tørre betingelser.

Som harpiks egnet for omhylling for foreliggende suturfilament er det aktuelt med flere forskjellige polymerer,

idet kravene er at de danner tynne, bøyelige lag som er vesentlig motstandsdyktige overfor enzymnedbryting, og som bare langsomt hydrolyseres av kroppsvæskene. Man kan f.eks. som nevnt anvende polyestere, som fortrinnsvis er forsterket ved hjelp av uretan- og urea-bindinger. Basispolyesterene kan ha en gene-rell struktur lik den som anvendes for kjente syntetiske suturer (polyhydroksysyreestere) eller kan fremstilles ved polykondensasjon av utvalgte diolforbindelser med utvalgte disyre-forbindelser. Hensiktsmessige disyrer er oksalsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, adipinsyre, pimelinsyre, perfluoradipinsyre, 2,2-okydieddiksyre, 2-oksoglutarsyre, D-vinsyre og lignende. Blant diolene kan følgende nevnes: alifatiske glykoler med 4-12 karbonatomer slik som 1,4-butan-diol, 1,6-heksandiol og polyalkylenglykoler (f.eks. polyetylen-glykoler og polypropylenglykoler) med 2-15 polyalkylen-glykolenheter. Det er viktig å bemerke at egenskapene til omhyllingen er avhengig av et riktig valg av disyre og diol og også til en viss grad av kryssbinding som,om ønsket, kan introduseres, som beskrevet i det følgende. Polymeren kan med andre ord gjøres mer eller mindre fleksibel, mer eller mindre elastisk, mer eller mindre glatt og mer eller mindre bestandig overfor hydrolyse avhengig av den valgte disyre, av lengden på alkylen- eller polyoksyalkylen-segmentene og naturligvis av polymeriseringsstøkiometrien (molekylvekten til polyester-diolen som resulterer fra polykondensasjonen). Som eksempel på de ovenfor nevnte mulige variasjoner kan det nevnes at når man benytter en gitt diol, er en omhylling fremstilt fra en polyester-polyuretan-polyurea-harpiks inneholdende oksalsyre mindre motstandsdyktig overfor hydrolyse enn den tilsvarende harpiks som isteden inneholder 2,2-oksydieddiksyre, idet denne forbindelse i seg selv er mindre motstandsdyktig enn den tilsvarende polymer basert på glutarsyre.

Benyttelse av et riktig molekylområde for basispoly-estrene er også en viktig faktor ved foreliggende oppfinnelse. Ved å gå ut fra at polykondensasjonen kan oppsettes skjematisk som følger:

resulterer det at molekylvekten (MW^) til basis-polyester-diolen vil være avhengig av forholdet n/n + 1 og typen av gruppen R (alkylen- eller polyoksyalkylen-segmentet i diolen) og gruppen R' (bindingssegmentet i disyren). Med f.eks. å benytte 0,373 mol 2,2-oksydieddiksyre og 0,391 mol dietylenglykol, får man etter beregning ved hjelp av ovenstående formel n/n + 1 = 373/391, n = 20 hvorfra man finner at molekylvekten MWQH for formel I (R = R' = -(CH2)2~<0->(CH2)2~;

MWR = MWR, = 80) er 5074. Bestemmelse av antallsmidlere molekylvekter ved analyse er generelt temmelig overensstemmende med de ovenfor beregnede verdier.

Ved utførelse av foreliggende oppfinnelse er høye molekylvekter (dvs. n er i området fra 15 eller større) ikke fordelaktig med mindre en viss grad av kryssbinding er til-stede. En slik kryssbinding kan introduseres ved i blanding med diolen å benytte en andel av polyol, f.eks. en triol,

en tetrol eller forbindelser inneholdende mer enn tre hydroksy-grupper; og eksempler på slike forbindelser er glycerol, tri-metylolpropan eller hydrogenerte sukkere slik som heksoser eller pentoser, f.eks. sorbitol. I fravær av kryssbindinger vil polyesterglykoler med molekylvekter i det høyere område (over 15 eller mer) gi omhyllinger med litt for stor elastisitet; de vil med andre ord forlenges for meget under bruksbelastninger i forhold til katgut-kollagenkjernen og en slik effekt er enkelte ganger uhensiktsmessig. Dette kan utbedres ved enten

å holde verdien for n relativt lav, f.eks. mellom 2 og 10, fortrinnsvis eller ved bruk av polyesterglykol med n over 10 eller mer, ved tilsetning av fra ca. 0,5 til 10% av de ovenfor nevnte trioler eller polyoler. Ved utførelse av foreliggende oppfinnelse kan naturligvis blandinger av to eller flere disyrer og/eller dioler anvendes for fremstilling av basis-polyesterglykolen.

I det ovenfor angitte reaksjonsskjerna for polyester-glykolkondensasjon er det angitt at kondensasjonen kan bevirkes ved hjelp av varme i nærvær av en katalysator (AlCl^). Det skal forstås at betingelsene for utførelse av polykondensasjonen og oppnåelse av de ønskede polyesterglykoler ikke er i bg for seg nye og at klassiske polyesterfremstillingsbeting-elser i stor grad kan benyttes slik som forskjellige vanlige katalysatorer (eller uten katalysator om dette er passende)

og et område for vanlig polyforestringstemperatur og reaksjons-tider som er kjent for fagmannen.

De polyesterglykoler som anvendes i foreliggende oppfinnelse kan også kjennetegnes ved antall OH-grupper (No^„)

Url hvilket betyr antall mg kaliumhydroksyd som tilsvarer mengden av -OH-grupper i ett gram polymer. Denne verdi kan således oppnås fra den inverse molekylvekt MWqH multiplisert med to ganger molekylvekten for KOH multiplisert med 1000. Denne verdi for No^ kan også oppnås ved analyse ifølge en metode

Ori

i Anal. Chem. 3j> (4), 571 (1963) som består i nøyaktig veiing av en alikot av polyester-diolen (m gram), blokkering av OH-gruppene ved hjelp av et kjent overskudd fenylisocyanat, øde-leggelse av isocyanatoverskuddet med en kjent mengde dibutylamin og tilbaketitrering av overskuddet av dibutylamin med en HClO^-oppløsning. Analysen utføres sammen med en kontroll-prøve som ikke inneholder noe polyester-diol; således dersom x definerer mengden i m mol av HC104 som det er benyttet mindre av i kontrollprøven enn i analyseprøven (dvs. x = xg - x. ml dersom HCIO^ er normal og analyseprøven har forbrukt xg ml og kontrollprøven har forbrukt x^ ml av en slik HClO^-oppløs-ning), da er No^„ = 56,lx/m (MVL,^ = 56,1). Den ovenfor beskrevne måling av OH-antallet er således en hensiktsmessig måte å måle molekylvekten av polyesterdiolen på for korrelasjon

med molekylvektsverdien avledet fra de relative andeler av glykolen og disyren benyttet i polykondensasjonen. Forholdet er åpenbart

For å avslutte omtalen av polyester-diolfremstillingen, skal det også nevnes at andre fremstillingsteknikker har vært for-søkt og er mulige skjønt mindre foretrukne, slik som den transforestringsmetode hvori utgangsdiolen oppvarmes med en lavere ester av disyren og den dannede resulterende lavere alkohol fjernes ved destillasjon. Dette har blitt utprøvet med dietylenglykol og dimetyloksalat, idet dannet MeOH ble fjernet under vakuum. Det skal også nevnes at glykol-prepolymerer kan finnes kommersielt tilgjengelige og kan anvendes i foreliggende fremgangsmåte isteden for polyestrene fremstilt som angitt ovenfor. Videre, andre polyestere som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj i US-patent nr. 3.778.390. Området av polyesterglykoler som fortrinnsvis kan anvendes i foreliggende oppfinnelse har generelt molekylvekter mellom 250 og 10 000.

For binding av de ovenfor omtalte polyesterdioler til katgutkjernen, dvs. for fremstilling av et omhyllings-belegg på katgutfilamentet som vil feste seg tilstrekkelig dertil, er det foretrukket å benytte isocyanater for å termi-nere diolene siden de kan oppfylle tre hovedfunksjoner: for det første kan de feste seg til kollagenet enten ved hjelp av Van der Waals krefter eller ved hydrogenbindinger (mellom uretan- eller urea-gruppen avledet, etter reaksjon, fra NCO-gruppene og polypeptid-amidfunksjonen i kollagenet) eller ved kovalens gjennom reaksjonen til NCO-gruppene med de frie

-NH2~grupper (lysin) eller frie OH-gruppe (hydroksyprolin)

i kollagenet. Ved utførelse av oppfinnelsen vil således polyester-diolen bli terminert med diisocyanter (eller polyisocyanater dersom ytterligere kryssbinding er ønskelig).

Den andre funksjonen til isocyanatene er å gi en viss grad av kjedeforlengelse forutsatt at mengden av diisocyanter som benyttes er noe mindre enn to ganger den støkio-metriske mengden i forhold til diolen.

En tredje funksjon til isocyanater er å muliggjøre tilveiebringelsen av det som betegnes "fuktighetsherding" på det nybelagte filament ved henstand. Dette foregår når den belagte film fremdeles inneholder et overskudd av uom-satte NCO-grupper som da kan reagere med omgivende fuktighet I som følger (R" er et hvilket som helst eventuelt radikal på \ isocyanatforbindelsen):

Fuktighetsherding sørger for en jevn "tørking" av det påførte belegg og bidrar også til omhyllingens utmerkede egenskaper. Flere forskjellige diisocyanater og polyisocyanater kan anvendes i foreliggende oppfinnelse. Alifatiske og cykloalifatiske diisocyanater kan anvendes, slik som heksan-diisocyanat eller cykloheksan-diisocyanat; men aromatiske diisocyanater foretrekkes på grunn av deres høyere reaktivitet. Hensiktsmessige diisocyanater er p-fenylendiisocyanat, 2,6- og 2,4-toluendiisocyanat (TDI) eller p-tolulendiisocyanat. Andre egnede di- eller polyisocyanater er beskrevet i britisk patent nr. 1.430.422 side 3.

Mengden av isocyanatforbindelse som skal benyttes i forhold til diol-prepolymeren avhenger av behovene og sluttegenskapene hos omhyllingen. Et passende molforhold mellom diisocyanat og diol er generelt mellom 1,1 og 1,5. Ved lavere forhold kan kjedeforlengelsen bli noe for stor før terminering blir effektiv og det resulterende diisocyanat kan bli for tykt for hensiktsmessige beleggingsanvendelser. På den annen side, bruk av diisocyanat/diol-forhold på over 1,5 kan lede til et overskudd av frie isocyanatgrupper i beleggmaterialet og dannelsen av for mange urea-bindinger etter fuktighetsherding hvilket kan resultere i for stor stivhet i omhyllingen. De ovenfor angitte verdier er imidlertid bare illustrerende og

kan om ønsket overskrides i begge retninger.

Reaksjonen mellom prepolymer-diolen og diisocyanatet foretas generelt ved blanding av bestanddelene ved romtemperatur i et passende oppløsningsmiddel og i nærvær eller fravær av et katalysator. En katalysator er fordelaktig dersom reaksjonens hastighet må forøkes, men er ikke absolutt nød-vendig. Som katalysatorer kan tinnforbindelser slik som tinn-oktanoat eller diaminobicyklooktan (DABCO) med formelen:

med fordel benyttes, skjønt andre vanlige materialer som katalyserer isocyanat-reaksjon også kan anvendes. Mengden av katalysator er i området 0,1-5%.

Som oppløsningsmidler kan følgende benyttes: toluen, tetrahydrofuran (THF), dioksan, dimetylformamid (DMF), diglyme, etylacetat, aceton, cellosolvacetat, metyletylketon, pyridin, osv. Oppløsningsmidlene må velges avhengig av de foreliggende behov og av polymeregenskapene, idet det tas hensyn til at jo høyere molekylvekten til polyester-glykolen er, jo mindre oppløselig blir den. Metyletylketon og cellosolvacetat er i øyeblikket de foretrukne oppløs-ningsmidler fordi de på en hensiktsmessig måte kombinerer god oppløselighetsevne og akseptable fordampningshastigheter fra den nypåførte omhylling.

I den nylig fremstilte diisocyanat-terminerte prepoly-meroppløsning kan konsentrasjonen av frie isocyanatgrupper analyseres ved hjelp av en metode avledet fra den ovenfor beskrevne metode for bestemmelse av frie OH-grupper i polyesterdiolen. For denne analyse blir det isocyanat-terminerte materiale veiet nøyaktig (m gram) og et kjent overskudd di-butylaminoppløsning (i toluen) tilsettes. En kontrollprøve kun inneholdende oppløsningsmiddel lages på samme måte hvoretter begge prøver oppvarmes i et visst tidsrom og etter av-kjøling foretas tilbaketitrering med normal HCl (indikator: bromkresol grønn). Den prosentvise mengde NCO oppnås deretter som følger (x mmol HC1 N benyttes):

Med vektforhold mellom polymer og oppløsningsmiddel

på mellom 0,25 og 1, varierte den prosentvise mengde NCO i foreliggende oppfinnelse fra ca. 0,35 til 5,2% hvilket i prinsippet betyr at % fritt NCO i den uoppløste terminerte prepolymer var ca. 1,5-5,2 vekt-% avhengig av det aktuelle tilfelle.

Når den isocyanat-terminerte prepolymer er ferdig,

kan den anvendes for belegging av katgutfilamenter under anvendelse av for fagmannen kjente beleggingsmetoder. Slike metoder omfatter belegging ved dypping, sprøyting eller "die"-belegging. En foretrukken metode vil bli beskrevet i de nedenstående eksempler. De nyttige viskositeter til beleggingsoppløsningen bestemmes av en rekke faktorer slik som beleggingshastighet, ønsket beleggtykkelse, type av poly-merfri isocyanatkonsentrasjonsegenskaper som skal gis belegget, osv. Vanligvis vil riktige viskositetsverdier oppnås ved å innstille' forholdet mellom polymer og oppløsningsmiddel etter behov. Viskositetsverdier ved romtemperatur på 50-

200 cP er i alminnelighet passende for beleggtykkelser varierende fra ca. 1,2 ym til 4-50 ym.

Når filamentet har blitt belagt med den isocyanat-terminerte polymer, hensettes den i et visst tidsrom for å herde i luft. Iløpet av denne periode foregår fuktighetsherding som omtalt ovenfor, og dette gir omhyllingen dens ferdige overflate og egenskaper: mykhet, glatthet, bøyelighet og elastisitetsmodul. Denne herding kan utføres i vanlig atmosfære ved romtemperatur eller den kan akselereres i en fuktighetsovn mellom f.eks. 30 og 70°C. Om ønsket kan be-leggingen gjentas for å øke tykkelsen på omhyllingen eller for å tette nålehull som kan ha oppstått i det første belegget. Sannsynligheten for at to nålehull skal ligge over hverandre er virkelig minimal.

Når den omhyllede katgut er ferdig, blir den sterili-sert og pakket, enten i tørr tilstand eller i alkohol omfatt-

ende emballasje for anvendelse innen kirurgien.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således på effektiv måte et suturfilament med følgende nyttige egenskaper : a) Det omfatter et hylster som er bionedbrytbart ved en hastighet som bestemmes av beleggingsbetingelsene og typen av

benyttet polymer og er, avhengig av behovene, fra ca. 10

timer til 3-4 uker.

b) Det har et homogent, nålehullfritt lag som beskytter kjernen fra hurtig enzymatisk nedbrytning. c) Det har en hensiktsmessig glatt overflate som mulig-gjør hurtig og lett suturarbeid og samtidig hindrer knute-glipping.

d) Det er enkelt og billig å fremstille.

e) Omhyllingen har styrkeegenskaper under belastning som

kan sammenlignes med de til den underliggende katgut og det

ryker ikke når filamentet strekkes. Beleggpolymeren er i virkeligheten noe mer forlengbar enn kjernen av kollagen.

f) Det fester seg godt til katgut.

g) Det minimaliserer vevsreaksjoner etter sying sammen-lignet med det som er tilfelle for normal katgut (krombehandlet

eller ikke).

Nedenstående eksempler illusterer oppfinnelsen hvori det vises til den medfølgende tegning. Figur 1 viser skjematisk en anordning for belegging av et katgutfilament med den terminerte prepolymer ifølge oppfinnelsen. Figur 2 er et diagram som sammenligner bestandigheten overfor mikrobiologisk angrep for tre omhyllede katgutfilamenter og en ikke-omhyllet kontrollprøve.

Eksempel 1

Under nitrogen ble det foretatt en sammenblanding av 0,0315 mol perfluoradipinsyre og 0,05 mol 1,6-heksandiol. Blandingen ble holdt i 1,5 timer ved 110°C og 0,005 g tørr AlCl3 ble tilsatt (forestringskatalysator) og grundig blandet hvoretter redusert trykk (0,005 Torr) ble benyttet for inn-dampning av det ved kondensasjonen dannede vann. Blandingen ble til slutt oppvarmet i 4 timer ved 200°C og 1 time ved 235°C hvoretter den ble avkjølt under tørr nitrogen og lagret som sådan. Produktet var en viskøs væske. 5 g av denne prepoly-merdiol ble oppløst med 7,5 ml THP og 0,5 g tolylendiiso-cyanat ble tilsatt under omrøring. Etter 5 minutter ved romtemperatur ble et polert og ugarvet katgutfilament med en tykkelse på 0,3 mm belagt ved dypping i den viskøse fluiden fulgt av drenering. Oppløsningsmidlet ble fjernet med en luftstrøm ved 60°C hvoretter det belagte filament fikk herde ved henstand i 24 timer i luft ved 60°C. For måling av tykkelsen på omhyllingen ble de samme operasjoner utført, men med tilsetning til polymeroppløsningen av en liten mengde metylen blått. Beleggtykkelsen kunne således deretter måles på et mikrotomsnitt fra tråden under mikroskop ved å observere bredden på det fargede sirkelformede areal. Det ble funnet at blegget hadde en tykkelse på ca. 10 mikron.

Den ikke-fargede belagte katgut ble testet med henblikk på nedbrytning hos rotter som følger: Omhyllede og ikke-omhyllede filament-kontrollengder (ca. 4 cm) ble sydd under huden på en rekke forsøksrotter (Sprague Dawley). Kontrollprøvene var krombehandlet. Etter testperioder på henholdsvis 2, 7 og 15 dager ble noen av test- og kontrollrottene avlivet og sårene ble undersøkt histologisk. Det ble funnet at filamentene som var beskyttet ifølge eksemplet forble praktisk talt uangrepet etter 2 og 7 dager og at vevs-svelling og inflamasjon var ubetydelig og merkbart mindre enn det som ble observert rundt de krombehandlede katgutfilameter etter 2 dager. Også etter 15 dager var filamentene belagt ifølge foreliggende eksempel bare delvis angrepet, mens derimot kontrollfilamentene var sterkt nedbrutt.

Eksempel 2

50 g (0,373 mol) 2,2-oksydieddiksyre og 44,5 g (0,391 mol) dietylenglykol ble blandet med 0,05 g AlCl^ og dette ble oppvarmet ifølge nedenstående skjema:

Den resulterende polyester fikk avkjøles og ble opp-løst i tørr kloroform hvoretter den ble filtrert på frittet glass for å fjerne katalysatoren. Oppløsningen ble inndampet under vakuum og ga et fargeløst voksaktig materiale. Nooh~ verdien ble analysert som beskrevet ovenfor og ble funnet å være 4,650 hvilket er temmelig nær den teoretiske verdi. Polyesterdiolen ble fortynnet med metyletylketon (MEK) eller cellosolvacetat for oppnåelse av en 52,5 vekt-% oppløsning. Denne ble lagret som forrådsoppløsning.

Alikoter på 3 g (0,0035 mol) av de ovenfor omtalte polyester-glykoloppløsninger ble ytterligere fortynnet med 3 g MEK (eller cellosolvacetat) for å danne oppløsninger ved 26,3 vekt-% og til hver av oppløsningene ble det tilsatt en mengde TDI beregnet til å ha følgende molforhold av diisocyanat/diol: a) 1,1; b) 1,3; c) 1,5. Til de ovenfor nevnte oppløsninger ble det ytterligere tilsatt 0,25 vekt-% polymerfaststoff av DABCO-katalysator. De oppnådde oppløsninger av NCO-terminert polyesterglykol ble deretter benyttet for belegging av katgutfilamenter under anvendelse av anordningen som er vist skjematisk på figur 1. Denne anordning omfatter en beholder 1 av rustfritt stål eller et annet inert materiale i hvis bunn det er boret et lite hull 2. Beholderen fylles med polymeroppløsningen 3 og diameteren på hullet tilpasses slik at et katgutfilament 4 fritt kan passere dergjennom, men lite nok til i vesentlig grad å hindre at polymeroppløsningen strømmer rundt filamentet gjennom hullet. Katguten 4 er festet til en trekktråd 5 som passerer over en talje 6 og kan vikles på en valse 7 ved hjelp av en drivinnretning som ikke er vist (motor eller sveiv). For drift av anordningen blir katgutfilamentet tredd fra bunnen gjennom hullet, krympet rundt

tråden 5 og det hele trekkes ved konstant hastighet (1 cm/sek.

i dette eksemplet) inntil hele lengden av filamentet er belagt ved passering gjennom beholderen. De totale dimensjoner på anordningen tilpasses slik at det belagte filament akkurat henger fra taljen 6 uten å berøre den slik at det nypåførte belegg ikke ødelegges. Filamentet er da ukrympet og hensettes i luft for herding. I dette eksempel var tidsrommet omkring 48 timer. Etter dette tidsrom ble omhyllingen betraktet som fullt herdet og overflaten var glatt og skinnende. Forsøk foretatt på filmer støpt på glassplater med den samme polymeren viser imidlertid fravær av frie NCO-grupper ved I.R.-spektrometri allerede etter 12 timer ved 40°C (-^rM ved 2240 cm ). Det er interessant å bemerke at de således fremstilte belagte katgutfilamenter var vesentlig transparente, mens 1 derimot ikke-belagt katgut var uklar. Dette trekk som sannsynligvis skyldes en riktig tilpasning av brytnings-indeksene for de to materialene er kommersielt attraktivt.

Når det gjelder forskjellene hos beleggene av de oven- - for nevnte typer a), b) og c), ble det funnet at polymerisasjon var hurtigere med beleggene som har det høyeste NCO/OH-forhold; det ble ikke funnet stor forskjell med hensyn til sluttegenskapene, men prøve c) var noe stivere enn de andre prøvene, men ikke signifikant. Alle prøvene hadde meget gode håndteringsegenskaper for sying, idet de ikke hadde noen knute-glipping og de tillot katgutsvelling i kontakt med vandige fluider. Det ble ikke påvist noen omhyllingsbrudd under håndtering. Tykkelsen på beleggene, målt som beskrevet ovenfor, var i området 2-5 ym.

Eksempel 3

En serie 6 polyesterdioler (henholdsvis A-F) ble frem-

i

stilt fra dietylenglykol og oksalsyre for prøver A-C og 2,2-oksydieddiksyre for prøver D-F, men ved endring av molforholdet mellom disyre og diol for å oppnå forskjellige molekylvekter hos polyesterene. Reaksjonsbetingelsene var som beskrevet i eksempel 2 og nedenstående tabell I angir data for de forskjellige prøver inkludert verdiene for n (se ovenfor) hvorfra de benyttede COOH/OH-forhold ble beregnet og den eksperimentelle n-verdi ble beregnet, som allerede beskrevet, fra den

eksperimentelt bestemte molekylvekt.

Polyesterdiolene A-F ble alle fortynnet til 26,3% med MEK (eller isobutylmetylketon) og en mengde TDI ble tilsatt for å oppnå en isocyanat-prepolymeroppløsning med et NCO/OH-forhold på 1,5 sammen med 0,25% DABCO. Deretter ble oppløs-ningene benyttet for å belegge katgutfilamenter med diameter 0,5 mm med anordningen som beskrevet i eksempel 2 ved en hastighet på 1 cm/sek. Etter herding ble de belagte filamentene testet med henblikk på håndteringsegenskaper ved trekking, sying og knyting. Det ble funnet at prøvene A, B, C, og G var godtagbare, mens hos prøvene D og E hadde omhylling-ene for stor elastisitet for riktig håndtering idet dette skyldtes bruk av polyesterdiolene med høyere molekylvekt. Det ble således fremstilt andre prøver i likhet med D og E, men ved å erstatte 0,05 ekvivalent dietylenglykol med 0,05 ekvivalent trimetylpropan. Ved terminering av slike modifi-serte polyesterglykoler med TDI som beskrevet ovenfor og belegging av katgutfilamenter dermed, ble det oppnådd omhyllinger med meget redusert elastisitet på grunn av innføringen av kryssbinding.

Eksempel 4

En isocyanat-terminert polymeroppløsning ble fremstilt nøyaktig tilsvarende prøve F i det foregåendee eksempel og etter tilsetning av 0,5% bromkresol blått, ble den benyttet for belegging av katgutfilament (1,4 m lengde) av varierende kvaliteter (nr. 1-0, 2-0 og 3-0 tilsvarende tykkelsene 0,40, 0,35 og 0,30 mm, respektivt). Beleggingshastigheten var 1 cm/sek. I noen tilfeller ble filamentene belagt to ganger (2 passasjer) etter et mellomliggende herdingsintervall på 30 minutter. Iløpet av intervallet ble isocyanatoppløsningene holdt vekk fra fuktighet for å unngå for tidlig polymerisa-s jon.

Etter sluttherding ble beleggstykkelsene målt både ved veiing (katguten alene var på forhånd tørket over ^ 2QS til konstant vekt) og under mikroskopet som omtalt ovenfor. Resultatene er som følger:

Disse data viser at den andre beleggingsoperasjonen

mer enn dobler tykkelsen på omhyllingsbelegget. Fordelen med et dobbelt belegg er effektiv maskering av noen nålehull som muligens kan ha blitt dannet i det første belegget og som ellers ville utgjøre angrepssteder for katgutkjernen.

Eksempel 5

Tre prøver av omhyllet katgut C, F og G ble fremstilt ved den teknikk som er beskrevet i eksempel 2. Pøver C og F var identiske med de tilsvarende prøver C og F i nevnte eksempel og prøve G ble fremstilt fra en lignende polymer, men ved anvendelse av glutarsyre som disyre, idet n-verdien for polyesterglykol-mellomproduktet var ca. 4. Omhyllingstykkelsen var ca. 6-8 ym og besto av et dobbeltbelegg (2 passasjer).

De ovenfor angitte tre prøver ble utsatt for enzym-nedbrytningsforsøk sammen med en ubelagt kontrollprøve som følger: Før belegging ble et 60 cm langt segment av katgut-filament (nr. 5, 0,5 mm) oppviklet i en Petri-beholder og fuktet med 3 ml av en alkohol-vann-buffer ved pH 7,5 (0,05 M fosfat + 0,9% NaCl). Etter 20 minutter ble bufferen kassert og til beholderen ble det tilsatt en blanding av 1 ml av 125

bufferen og 10 ml vandig Na I (aktivitet 1 mCurie). Etter omrøring i 20 minutter, ble det tilsatt 20 yl kloramin T-oppløsning (100 yg), idet denne oppløsning omfattet 50 mg/l kloramin T i ovennevnte NaCl/fosfat-buffer. Etter ytterligere 20 minutters omrøring ble det suksessitv tilsatt 0,1 ml av en K2S205-oppløsning (ved 1,334 g/l i NaCl/fosfat-bufferen), deretter 0,5 ml av en 0,4 M KI-oppløsning i den samme buffer og tilslutt 0,5 ml tert.BuOH. Etter en halv time ble væsken fjernet og filamentet ble skyllt grundig med flere porsjoner på 5-6 ml hver av den ovenfor angitte alkohol-vann-buffer. Deretter ble katguten også skyllt med den normale sterili-seringsoppløsning for preservering av katgutsuturer. Lengden av filamentet ble tørket og oppdelt i 4 deler idet 3 av dem ble belagt, inkludert endene, for oppnåelse av prøver C, F og G som nevnt ovenfor og den fjerde forble ubelagt (kontroll-prøve). Prøvene ble deretter hensatt i pH 7,4 buffer i 48 timer inntil intet ytterligere radioaktivt jod ble frigjort. Målinger av radioaktivitet ble foretatt under anvendelse av

et gamma radiospektrometer (Packard modell 300). I dette spektrometer måles tellingen for den totale prøve (uten hensyn til dens størrelse). Nedbrytningstester på prøvene ble foretatt som følger: Hvert filament ble anbragt i et reagensrør inneholdende 5 ml av en oppløsning ved pH 7,4 (0,07 M fosfatbuffer) inneholdende NaCl (0,08 M) , CaCl2 (0,01 M), NaN^ (0,2 mg/ml), streptomycinsulfat (0,05 mg/ml) og kollagenase (0,002 mg/ml). 100 yl alikoter ble fjernet ved tidsintervaller for radio-aktivitetstelling av det oppløste <125>I som således ble frigjort. Målingene ble utført først etter perioder på 1 time og deretter i daglige perioder. Hver dag ble enzymoppløsning-ene erstattet med identiske friske oppløsninger. Resultatene er vist i den grafiske fremstilling på fig. 2. I denne grafiske fremstilling har man plottet den frigjorte jod som en prosentandel av det totale jod som innledningvis var til-stede, mot tiden. De oppnådde kurver er merket som den prøve de illustrerer. De viser at den oksalsyrebaserte polymer ga ca. 10-12 timers effektiv beskyttelse hvoretter kjernen ble utsatt for enzymatisk angrep (kurve C er omtrent parallell med

kontrollprøvekurven)• Angrep på prøve F var meget langsommere og man fikk således en tilstrekkelig beskyttelse i omkring 2 uker. Prøve G (glutarsyre) var temmelig inert iløpet av den tilsvarende perioden.

Eksempel 6

Eksempel 2 ble gjentatt, men ved anvendelse av 75,66 g (0,380 mol) tetraetylenglykol isteden for dietylenglykol og 0,015 mol glycerol. Den således oppnådde polyester var et voksaktig fast stoff som ble behandlet med 1,5 ekvivalenter tolylen diisocyanat i DMF for oppnåelse av en 18% faststoff-oppløsning av isocyanat-prepolymer. Denne oppløsning ble benyttet for belegging av katgutlengder som beskrevet i eksempel 2. De belagte filamenter fikk tørke i luft ved romtemperatur i 48 timer hvoretter de ble dyppet i vann og hensatt i 12 timer for eliminering av alle spor av DMF. Etter tørking hadde filamentene et glatt 10-12 ym belegg og hadde gode håndteringsegenskaper.

I

Claims (14)

1. Katgut-suturfilament, karakterisert ved at det er belagt med en adhererende beskyttende omhylling av en bøyelig polyesterbaseirt harpiks forsterket med urea- og/eller uretanbindinger, hvilken harpiks er hydrolytisk, men ikke enzymatisk nedbrytbar.

2. Filament ifølge krav 1, karakterisert ved at harpiksen består av en hydroksylert polyester terminert med polyisocyanater.

3. Filament ifølge krav 1, karakterisert ved at polyesterdelen av harpiksomhyllingen omfatter lineære segmenter avledet fra alifatiske og cykloalifatiske glykoler med 3-12 karbonatomer og polyoksy-alkylenglykoler inneholdende 2-15 polyoksyalkylenenheter.

4. Filament ifølge krav 3, karakterisert ved at harpiksen også omfatter forgrenede segmenter avledet fra hydroksyforbindelser inneholdende mer enn to OH-grupper, dvs. trioler, tetroler eller polyoler.

5. Filament ifølge krav 4, karakterisert ved at de forgrenede hydroksyforbindelsene innbefatter glycerol, trimetylpropan og hydrogenerte mono-sakkarider.

6. Filament ifølge krav 3, karakterisert ved at polyesterdelene inneholder disyrer valgt fra oksalsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, adipinsyre, pimelinsyre, perfluoradipinsyre, 2,2-oksydieddiksyre, 2-oksyglutarsyre og D-vinsyre.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av det omhyllede filament ifølge krav 1, karakterisert ved følgende trinn: polymerisasjon av minst en disyre med en eller ,flere ekvivalenter av minst en polyol, for derved å tilveiebringe en hydroksylert polyester, terminering av nevnte polyester med mellom en og to ekvivalenter av minst ett polyisocyanat, for derved å tilveiebringe en isocyanat-terminert polymer, belegging av nevnte katgut-filament med minst ett lag av den isocyanat-terminerte polymer, og herding av det belagte filament under ikke-tørre betingelser.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved anvendelse av n ekvivalenter av disyren <p>g n+1 ekvivalenter av polyolen, hvor n er mellom 1,1 og 20.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som polyol anvendes en diol.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som polyol anvendes en blanding av en diol og 0,5-10 vekt-% av en polyol valgt fra trioler, tetroler og hydrogenerte sukkere.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved anvendelse av fra 1,1 til 1,5 ekvivalenter polyisocyanat for hver ekvivalent av nevnte hydroksylerte polyester.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det som polyisocyanat anvendes et diisocyanat blant p-toluendiisocyanat og 2,4-toluendiisocyanat (TDI).

13. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at nevnte terminering innebærer bruk av et ekvivalent forhold av isocyanatforbindelse til hydroksylert forbindelse slik at kjedeforlengelse av den hydroksylerte polyester vil forekomme samtidig med adhesjonen av katgutkjernen ved dannelse av urea- eller uretanbroer med de frie -NI^- og -OH-grupper i katgutkollagenét.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved utførelse av herdingen ved henstand i vanlig luft ved romtemperatur eller ved oppvarming i en fuktig ovn.