NO148495B

NO148495B - DEEP DRILLING DEVICE.

Info

Publication number: NO148495B
Application number: NO771152A
Authority: NO
Inventors: Rainer Jurgens
Original assignee: Christensen Inc
Priority date: 1976-05-03
Filing date: 1977-03-31
Publication date: 1983-07-11
Also published as: GB1546276A; DE2619472C2; NL7704762A; FR2350459B1; CA1053656A; RO76323A; NL173990C; NL173990B; FR2350459A1; IT1086639B; NO148495C; DE2619472B1; NO771152L

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre og salter av denne syre. Process for the preparation of the therapeutically active compound N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid and salts of this acid.

Foreliggende oppfinnelse angår en The present invention relates to a

fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre med formelen method for the preparation of the therapeutically active compound N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid with the formula

og salter av denne syre. and salts of this acid.

N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid

oppviser anti-inflammatorisk virkning i lavere doser enn lignende forbindelser som er exhibits anti-inflammatory action in lower doses than similar compounds that are

kjent på området. Således oppviser N-(2,3-dimetnylf enyl) -anthranilsyre anti-inflammatorisk virkning i doser betydelig lavere enn 12 mg/kg ved standardmetoden for be-stemmelse av beskyttelsen av marsvin mot ultrafiolett bestråling, mens f. eks. den be-slektede forbindelse N-methyl-anthranilsyre-dimethylamid, som er beskrevet i tysk patentskrift 1 091 120, ved samme standard-metode er uvirksom i doser på 200 mg/kg. known in the area. Thus, N-(2,3-dimethnylphenyl)-anthranilic acid exhibits anti-inflammatory action in doses significantly lower than 12 mg/kg in the standard method for determining the protection of guinea pigs against ultraviolet irradiation, while e.g. the related compound N-methyl-anthranilic acid dimethylamide, which is described in German patent document 1 091 120, is ineffective by the same standard method in doses of 200 mg/kg.

Det karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at man hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel: The characteristic main feature of the invention is that a compound with the general formula is hydrolysed:

i hvilken A betegner hydrogen eller en av in which A represents hydrogen or one of

gruppene the groups

- CONR,R., - CONR, R.,

-COOR, -COOR,

- OR, - OR,

Og - NR,R2And - NR,R2

hvor R, R( og R, kan være like eller forskjellige og hver betegner hydrogen eller et where R, R( and R, can be the same or different and each represents hydrogen or et

alkyl- eller arylradikal som eventuelt kan alkyl or aryl radical which may optionally

inneholde substituenter. contain substituents.

Når unntas visse spesielle tilfelle hvor-av ett er vist i eksempel 1 i det følgende, er ingen del av gruppen A tilstede i slutt-produktet. Følgelig er nærvær eller fravær av ytterligere stubstituenter av relativt liten betydning. Except for certain special cases, one of which is shown in example 1 below, no part of the group A is present in the final product. Consequently, the presence or absence of additional stub students is of relatively little importance.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles altså N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre og salter av denne syre ved hydrolyse av en forbindelse med den ovenfor an-gitte generelle formel. Til utførelse av hydrolysen kan der anvendes sure eller basiske stoffer. Imidlertid bestemmes arten av det fordelaktigste hydrolysemiddel i stor utstrekning av gruppens A spesielle natur. Der foretrekkes i alminnelighet å anvende basiske stoffer, særlig alkalimetallhydroxy-der og jordalkalimetallhydroxyder. I de tilfelle hvor A er -CONR,R2, -COOR, eller -OR,, kan der anvendes sterke syrer som mineralsyrer. Det foretrekkes å anvende et overskudd av hydrolysemidlet. According to the present invention, N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid and salts of this acid are thus produced by hydrolysis of a compound with the above-mentioned general formula. Acidic or basic substances can be used to carry out the hydrolysis. However, the nature of the most beneficial hydrolyzing agent is largely determined by the particular nature of group A. It is generally preferred to use basic substances, in particular alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides. In those cases where A is -CONR,R2, -COOR, or -OR,, strong acids such as mineral acids can be used. It is preferred to use an excess of the hydrolysis agent.

Blandt oppløsningsmidler som er egnet til anvendelse ved utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er lavere alka-noler som ethanol, glycoler, glycolethere, tetrahydrofuran, pyridin og blandinger av disse stoffer. Vann er et tilfredsstillende oppløsningsmiddel i de tilfelle hvor utgangsmaterialet er tilstrekkelig oppløselig i vann. Among solvents suitable for use in carrying out the method according to the invention are lower alkanols such as ethanol, glycols, glycol ethers, tetrahydrofuran, pyridine and mixtures of these substances. Water is a satisfactory solvent in cases where the starting material is sufficiently soluble in water.

Den temperatur som er nødvendig for reaksjonens utførelse, er i noen grad av-hengig av gruppens A natur såvel som av det hydrolysemiddel som anvendes. I alminnelighet anvendes der imidlertid tem-peraturer fra 40 til 150° C, idet en temperatur i området fra 75 til 125° C i de fleste tilfelle foretrekkes. The temperature required for the reaction to be carried out depends to some extent on the nature of the group A as well as on the hydrolysis agent used. In general, however, temperatures from 40 to 150° C are used, with a temperature in the range from 75 to 125° C being preferred in most cases.

Den tid som kreves for reaksjonens fullførelse varierer fra ca. 30 minutter til 48 timer. The time required for the reaction to complete varies from approx. 30 minutes to 48 hours.

Reaksjonsproduktet kan isoleres di-rekte eller etter overføring til den fri syre henholdsvis til et salt. The reaction product can be isolated directly or after transfer to the free acid or to a salt.

N- (2,3-dimethylf enyl) -anthranilsyren kan overføres til hvilke som helst av forskjellige salter ved omsetning med organiske eller anorganiske baser som natrium-hydroxyd, kaliumhydroxyd, kalisiumhyd-roxyd, natriumkarbonat, 2-hydroxyethylamin, cholin, ammoniakk og diethylamin. Saltene kan overføres til den fri syre ved behandling med en sterk syre som vandig saltsyre. The N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid can be converted to any of various salts by reaction with organic or inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, 2-hydroxyethylamine, choline, ammonia and diethylamine . The salts can be transferred to the free acid by treatment with a strong acid such as aqueous hydrochloric acid.

N- (2,3-dimethylf enyl) -anthranilsyren og de i farmasøytisk henseende akseptable salter av denne syre er av verdi i medisinen til lindring av smerter og til å nedsette de symptomer som er forbundet med reuma-tiske og arthritiske lidelser samt andre in-flammatoriske tilstander. Stoffene er effek-tive ved oral anvendelse. N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid and the pharmaceutically acceptable salts of this acid are of value in medicine for the relief of pain and for reducing the symptoms associated with rheumatic and arthritic disorders as well as other in -inflammatory conditions. The substances are effective when used orally.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen. In the following, some embodiments of the invention are described as examples.

Eksempel 1. Example 1.

En blanding av 2,0 g N, N%bis-(2,3-dimethylf enyl) -N, N'-bis- (o-methoxy-carbonfenyl) -oxamid, 8,6 g 50 pst.s natrium-hydroxydoppløsning og 18,2 ml absolutt ethanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 4 timer, hvorpå den helles i vann. En liten mengde uoppløselig materiale fjernes ved filtrering, hvorpå filtratet surgjøres med 6 N saltsyre. Den uoppløselige N-(2,3-dimethylf enyl)-anthranilsyre som herved skiller seg ut, oppsamles og har smeltepunkt 229—230° C etter flere omkrystallisa-sjoner fra vandig ethanol og fra ethanol. A mixture of 2.0 g of N,N%bis-(2,3-dimethylphenyl)-N,N'-bis-(o-methoxy-carbonphenyl)-oxamide, 8.6 g of 50% sodium hydroxide solution and 18.2 ml of absolute ethanol is heated under reflux for 4 hours, after which it is poured into water. A small amount of insoluble material is removed by filtration, after which the filtrate is acidified with 6 N hydrochloric acid. The insoluble N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid which thereby separates is collected and has a melting point of 229-230° C after several recrystallizations from aqueous ethanol and from ethanol.

Det i denne utførelsesform anvendte utgangsmateriale kan fremstilles på føl- The starting material used in this embodiment can be produced as follows

gende måte: En omrørt oppløsning av 85 g 2,3-dimethylanilin, 500 ml benzen og 70,7 g triethylamin tilsettes meget langsomt og med forsiktighet 44,4 g oxalylklorid i 400 ml method: A stirred solution of 85 g of 2,3-dimethylaniline, 500 ml of benzene and 70.7 g of triethylamine is added very slowly and with care to 44.4 g of oxalyl chloride in 400 ml

benzen. Man lar den erholdte blanding stå benzene. The resulting mixture is allowed to stand

natten over ved romtemperatur, hvorpå det overnight at room temperature, after which it

uoppløselige produkt oppsamles, suspende-res i varmt vann for å fjerne triethylamin-hydroklorid og oppsamles påny. Produktet består av N, N'-bis-(2,3-dimethylfenyl)-oxamid med sm.p. 233—235° C. En blanding av 25 g av denne forbindelse, 100 ml toluen og 45 g fosforpentaklorid oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den erholdte blanding inndampes nesten til tørrhet under forminsket trykk og residuet tritureres med en blanding av cyclohexan og petrolether. Det herved erholdte N,N'-bis-(2,3-dimethylfenyl) -oximidoylklorid oppsamles. Denne forbindelses smeltepunkt er 144— 147° C. insoluble product is collected, suspended in hot water to remove triethylamine hydrochloride and collected again. The product consists of N,N'-bis-(2,3-dimethylphenyl)-oxamide with m.p. 233-235° C. A mixture of 25 g of this compound, 100 ml of toluene and 45 g of phosphorus pentachloride is heated under reflux for 3 hours. The resulting mixture is evaporated almost to dryness under reduced pressure and the residue is triturated with a mixture of cyclohexane and petroleum ether. The N,N'-bis-(2,3-dimethylphenyl)-oximidoyl chloride thus obtained is collected. The melting point of this compound is 144-147°C.

Under kjøling med isbad tilsettes 20,8 g methylsalicylat til en omrørt blanding av 50 ml tørr diethylenglycol-dimethylether og While cooling with an ice bath, 20.8 g of methyl salicylate is added to a stirred mixture of 50 ml of dry diethylene glycol dimethyl ether and

7,2 g 55 pst. natriumhydrid. Når utviklingen av hydrogen nesten er opphørt, tilsettes der 22,8 g N,N'-bis-(2,3-dimethylf enyl) - oximidoylklorid og blandingen oppvarmes til 115° C i 1 time, hvorpå den avkjøles, helles i fortynnet natriumkloridoppløsning og ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes med vann og derpå med natrium-kloridoppløsning, befries for vann, filtreres og inndampes under forminsket trykk, hvorved man får et residuum bestående av o-methoxycarbonylfenyl-N,N'-bis- (2,3-dimethylf enyl) -oximidat. Denne forbindelse omleires ved oppvarming i nitrogenatmosfære til 250° C i 30 minutter, hvorved man får N,N'-bis- (2,3-dimethylf enyl) -N,N'-bis-(o-methoxycarbonylfenyl)-oxamid som er egnet til videre anvendelse uten ytterligere rensning. 7.2 g 55% sodium hydride. When the evolution of hydrogen has almost ceased, 22.8 g of N,N'-bis-(2,3-dimethylphenyl)-oximidoyl chloride are added and the mixture is heated to 115° C. for 1 hour, after which it is cooled, poured into dilute sodium chloride solution and extracted with ether. The ether extract is washed with water and then with sodium chloride solution, freed from water, filtered and evaporated under reduced pressure, whereby a residue consisting of o-methoxycarbonylphenyl-N,N'-bis-(2,3-dimethylphenyl)-oximidate is obtained . This compound is rearranged by heating in a nitrogen atmosphere to 250° C for 30 minutes, whereby N,N'-bis-(2,3-dimethylphenyl)-N,N'-bis-(o-methoxycarbonylphenyl)-oxamide is obtained which is suitable for further use without further purification.

Eksempel 2. Example 2.

En oppløsning av 3 g N-(o-carboxyfenyl) -N- (2,3-dimethylfenyl) -oxamidsyre i 30 ml ethanol som inneholder 11 g av en 50 pst.s natriumhydroxydoppløsning oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvorpå den avkjøles og surgjøres med 6 N saltsyre. Det uoppløselige N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre som herved skiller seg ut, oppsamles og har smeltepunkt 229— 230° C efter omkrystallisasjon fra vandig ethanol. A solution of 3 g of N-(o-carboxyphenyl)-N-(2,3-dimethylphenyl)-oxamic acid in 30 ml of ethanol containing 11 g of a 50% sodium hydroxide solution is heated under reflux for 2 hours, then cooled and acidified with 6 N hydrochloric acid. The insoluble N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid which thereby separates is collected and has a melting point of 229-230° C after recrystallization from aqueous ethanol.

Det i denne utførelsesform anvendte utgangsmateriale fremstilles på følgende måte: En suspensjon av natrium-2,3-di-methylfenolat fremstilles ved gradvis tilsetning av 32 g 2,3-dimethylfenol til en suspensjon av 12,6 g 54 pst.s natriumhydrid (suspendert i mineralolje) i 400 ml av en blanding av dimethylformamid og ethylenglycol-dimethylether i forholdet 1:1. Blandingen holdes på en temperatur på ca. 25° C under tilsetningen, hvorpå den oppvarmes til 50° C og tilsettes 40,9 g 2-klorkinolin. Blandingen oppvarmes derpå under tilbake-løpskjøling i 11 timer. Den avkjøles så, fortynnes med is og vann og ekstraheres to ganger med éther. Etherekstraktet vaskes først med kold 0,5 N natriumhydroxydopp-løsning, derpå fire ganger med vann og sluttelig med natriumkloridoppløsning. Eks-traktet befries derpå for vann og inndampes, hvorved man får 2-(2,3-dimethylfenyl)-kinolin med smeltepunkt 72—72° C efter omkrystallisasj oner fra heptan og fra vandig methanol. The starting material used in this embodiment is prepared as follows: A suspension of sodium 2,3-dimethylphenolate is prepared by gradually adding 32 g of 2,3-dimethylphenol to a suspension of 12.6 g of 54% sodium hydride (suspended in mineral oil) in 400 ml of a mixture of dimethylformamide and ethylene glycol dimethyl ether in the ratio 1:1. The mixture is kept at a temperature of approx. 25° C during the addition, after which it is heated to 50° C and 40.9 g of 2-chloroquinoline are added. The mixture is then heated under reflux for 11 hours. It is then cooled, diluted with ice and water and extracted twice with ether. The ether extract is first washed with cold 0.5 N sodium hydroxide solution, then four times with water and finally with sodium chloride solution. The extract is then freed from water and evaporated, whereby 2-(2,3-dimethylphenyl)-quinoline with a melting point of 72-72° C is obtained after recrystallization from heptane and from aqueous methanol.

En blanding av 23,7 g av dette produkt og 25 ml tung mineralolje oppvarmes i nitrogenatmosfære til 325—330° C i 4 timer. A mixture of 23.7 g of this product and 25 ml of heavy mineral oil is heated in a nitrogen atmosphere to 325-330° C. for 4 hours.

(Reaksjonen kan også utføres ved på lignende måte å oppvarme en smelte av utgangsmaterialet.) Produktet oppløses i 600 ml kokende cyclohexan og gjenvinnes ved å avkjøle oppløsningen og fraskille produktet. Det består av N-(2,3-dimethylfenyl) - carbostyril med smeltepunkt 167—168° C omkrystallisasj on fra vandig ethanol. (The reaction can also be carried out by similarly heating a melt of the starting material.) The product is dissolved in 600 ml of boiling cyclohexane and recovered by cooling the solution and separating the product. It consists of N-(2,3-dimethylphenyl)-carbostyril with melting point 167-168° C recrystallization from aqueous ethanol.

En oppløsning av 2,5 g av dette produkt i 35 ml pyridin fortynnes med 40 ml vann, avkjøles i isbad og behandles derpå med 5,9 g kaliumpermanganat som tilsettes i fire porsjoner i løpet av 40 minutter ved en temperatur mellom 0 og 20° C. Man holder derpå blandingen ved 3° C i 18 timer og omrører den i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Overskuddet av kaliumpermanganat avfarves med methanol. Blandingen fortynnes så med vann og 2 N na-triumhydroxydoppløsning, tilsettes et filtreringshjelpemiddel og filtreres. Filtratet vaskes med ether og den vandige fase sur-gjøres. En liten mengde gummiaktig fast stoff som først skiller seg ut, taes bort og hovedproduktet som utskilles ved ytterligere henstand, som et hvitt granulært, fast stoff, oppsamles. Dette produkt består av N- (o-carboxyfenyl) -N- (2,3-dimethylfenyl)-oxamidsyre som er egnet til videre anvendelse uten ytterligere rensning. A solution of 2.5 g of this product in 35 ml of pyridine is diluted with 40 ml of water, cooled in an ice bath and then treated with 5.9 g of potassium permanganate which is added in four portions over the course of 40 minutes at a temperature between 0 and 20° C. The mixture is then kept at 3° C for 18 hours and stirred for a further 2 hours at room temperature. The excess of potassium permanganate is decolorized with methanol. The mixture is then diluted with water and 2 N sodium hydroxide solution, a filtration aid is added and filtered. The filtrate is washed with ether and the aqueous phase is acidified. A small amount of gummy solid that initially separates is removed and the major product that separates on further standing, as a white granular solid, is collected. This product consists of N-(o-carboxyphenyl)-N-(2,3-dimethylphenyl)-oxamic acid which is suitable for further use without further purification.

Eksempel 3. Example 3.

En blanding av 8 g o-methoxycarbonylfenyl-N- (2,3-dimethylfenyl) -N- (o-methoxycarbonylfenyl)-carbamat, 16,7 g 50 pst.s natriumhydroxydoppløsning og 35 ml absolutt ethanol oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 3 timer, hvorpå den avkjøles, fortynnes med vann og filtreres gjennom et lag filtreringshjelpemiddel. Filtratet sur-gjøres med 6 N saltsyre og den herved erholdte uoppløselige N-(2,3-dimethylfenyl) - anthranilsyre oppsamles. Produktets smeltepunkt er 229—230° C efter omkrystallisasjon fra vandig ethanol. A mixture of 8 g of o-methoxycarbonylphenyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-N-(o-methoxycarbonylphenyl)-carbamate, 16.7 g of 50% sodium hydroxide solution and 35 ml of absolute ethanol is heated under reflux for 3 hours, after which it is cooled, diluted with water and filtered through a layer of filter aid. The filtrate is acidified with 6 N hydrochloric acid and the insoluble N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid thus obtained is collected. The product's melting point is 229-230° C after recrystallization from aqueous ethanol.

Det i denne utførelsesform anvendte utgangsmateriale fremstilles på følgende måte: 24,2 g 2,3-dimethylanilin tilsettes i løpet av 45 minutter til en omrørt blanding av 25 g thiofosgen og 350 ml vann. Den erholdte blanding omrøres i 1 time og det herved erholdte, oljeaktige stoff oppløses ved tilsetning av en liten mengde methylen-klorid. Det organiske skikt fraskilles og methylenkloridet fjernes ved fordampning. Residuet destilleres med damp under anvendelse av ca. 2000 ml vann. Produktet, 2,3-dimethylf enyl-isothiocyanat, utvinnes fra destillatet ved ekstraksjon med carbontetraklorid. Produktets smeltepunkt er 22— 23° C. 26,7 g av dette produkt oppløses i sitt The starting material used in this embodiment is prepared as follows: 24.2 g of 2,3-dimethylaniline is added over 45 minutes to a stirred mixture of 25 g of thiophosgene and 350 ml of water. The resulting mixture is stirred for 1 hour and the resulting oily substance is dissolved by adding a small amount of methylene chloride. The organic layer is separated and the methylene chloride is removed by evaporation. The residue is distilled with steam using approx. 2000 ml of water. The product, 2,3-dimethylphenyl isothiocyanate, is recovered from the distillate by extraction with carbon tetrachloride. The product's melting point is 22-23° C. 26.7 g of this product dissolves in its

eget volum carbontetraklorid og den er-holdt oppløsning tilsettes under omrøring own volume of carbon tetrachloride and the resulting solution are added while stirring

23,2 g klor gradvis. Den erholdte blanding omrøres i ytterligere 2 timer, hvorpå man lar den stå natten over og destillerer den. En fraksjon som består av N-(2,3-dimethylfenyl) -iminocarbonyl-diklorid, oppsamles ved 127—130° C og et trykk på 16—17 mm Hg. 23.2 g chlorine gradually. The resulting mixture is stirred for a further 2 hours, after which it is left overnight and distilled. A fraction consisting of N-(2,3-dimethylphenyl)-iminocarbonyl dichloride is collected at 127-130° C and a pressure of 16-17 mm Hg.

En suspensjon av 1,1 g 54 pst.s natriumhydrid, 15 ml diethylenglycol-dimethylether og 3,2 g methylsalicylat omrøres inntil hydrogenutviklingen er opphørt, hvorpå den tilsettes 2,14 g N-(2,3-dimethylfenyl) - iminocarbonyldiklorid og blandingen oppvarmes til 115° C i iy2 time. Den avkjøles derpå, helles i en kold fortynnet natrium-kloridoppløsning og ekstraheres med ether. Etherekstraktet fraskilles, vaskes flere ganger med vann og derpå med mettet natrium-kloridoppløsning, befries for vann, filtreres og inndampes under forminsket trykk, hvorved man får bis-(o-methoxycarbonylfenyl) -N- (2,3-dimethylfenyl) -iminokarbonat i form av et oljeaktig stoff som det ikke er nødvendig å rense ytterligere. 4,5 g av dette råprodukt i en liten mengde mineralolje oppvarmes i nitrogenatmosfære til 220—240° C i 3 timer. Den erholdte blanding avkjøles ov fortynnes med petrolether. Den flytende fase fjernes så ved dekantering, hvorved man får tilbake o-methoxy-carbonylf enyl-N- (2,3-dimethylfenyl) -N-(o-methoxycarbonylf enyl) -carbamat som er egnet til videre anvendelse uten ytterligere rensning. A suspension of 1.1 g of 54% sodium hydride, 15 ml of diethylene glycol dimethyl ether and 3.2 g of methyl salicylate is stirred until hydrogen evolution has ceased, whereupon 2.14 g of N-(2,3-dimethylphenyl)-iminocarbonyl dichloride is added and the mixture heated to 115° C. for iy2 hours. It is then cooled, poured into a cold dilute sodium chloride solution and extracted with ether. The ether extract is separated, washed several times with water and then with saturated sodium chloride solution, freed from water, filtered and evaporated under reduced pressure, thereby obtaining bis-(o-methoxycarbonylphenyl)-N-(2,3-dimethylphenyl)-iminocarbonate in form of an oily substance which does not require further purification. 4.5 g of this crude product in a small amount of mineral oil is heated in a nitrogen atmosphere to 220-240° C for 3 hours. The resulting mixture is cooled and diluted with petroleum ether. The liquid phase is then removed by decantation, whereby o-methoxy-carbonylphenyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-N-(o-methoxycarbonylphenyl)-carbamate is recovered which is suitable for further use without further purification.

Eksempel 4. Example 4.

En blanding av 7,5 g urent methyl-N-(2,3-dimethylf enyl) -N- (o-methoxycarbonylfenyl)-carbamat, 16,7 g 50 pst.s na-triumhydroxyd og 35 ml absolutt ethanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvorpå den avkjøles, fortynnes med vann og filtreres gjennom et lag filtreringshjelpemiddel. Filtratet surgjøres med 6 N saltsyre og den herved erholdte, uoppløse-lige N- (2,3-dimethylf enyl) -anthranilsyre oppsamles og har smeltepunkt 229—230° C efter flere omkrystallisasj oner fra vandig ethanol. A mixture of 7.5 g of impure methyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-N-(o-methoxycarbonylphenyl)-carbamate, 16.7 g of 50% sodium hydroxide and 35 ml of absolute ethanol is heated under reflux for 3 hours, after which it is cooled, diluted with water and filtered through a layer of filter aid. The filtrate is acidified with 6 N hydrochloric acid and the insoluble N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid thus obtained is collected and has a melting point of 229-230° C after several recrystallizations from aqueous ethanol.

Natriumsaltet av N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyren kan fremstilles ved å oppløse denne syre i ethanol, tilsette den erholdte oppløsning en ekvivalent mengde vandig eller alkoholisk natriumhydroxyd-oppløsning og inndampe blandingen i vakuum. På lignende måte kan kalium-, kal-sium-, ammonium- og 2-hydroxyethylamin-saltene fremstilles fra henholdsvis kalium-karbonat, kalsiumhydroxyd, ammoniakk og 2 -hydroxyethylamin. The sodium salt of N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid can be prepared by dissolving this acid in ethanol, adding to the resulting solution an equivalent amount of aqueous or alcoholic sodium hydroxide solution and evaporating the mixture in vacuo. In a similar way, the potassium, calcium, ammonium and 2-hydroxyethylamine salts can be prepared from potassium carbonate, calcium hydroxide, ammonia and 2-hydroxyethylamine, respectively.

Det i denne utførelsesform anvendte utgangsmateriale fremstilles på følgende måte: 10 gram N-(2,3-dimethylfenyl)-iminocarbonyldiklorid tilsettes til en blanding av natrium-o-methoxycarbonylfenolat fremstilt av 7,54 g methylsalicylat og 2,25 g 54 pst.s natriumhydrid og 35 ml tørr diethylenglycol-dimethylether. Denne blanding omrøres ved romtemperatur natten over, deretter ved 60° C i 3 timer og sluttelig ved 100° C i 10 minutter. Blandingen som inneholder o-methoxycarbonylfenyl-N- (2,3-dimethylfenyl) -iminoklorkarbonat, behandles ved romtemperatur med 2,67 g natriummethylat og oppvarmes gradvis til 75° C i løpet av 4 timer. Blandingen inndampes derpå nesten til tørrhet i vakuum og residuet som består av urent methyl-o-methoxycarbonylf enyl-N-(2,3-dimethylfenyl) -iminokarbonat, blandes med sitt eget volum mineralolje, hvorpå blandingen oppvarmes i nitrogenatmosfære i 3 timer ved 225° C. Den avkjøles derefter og fortynnes med petrolether, hvorpå den flytende fase fjernes ved dekantering. Residuet består av methyl-N-(2,3-dimethylfenyl) -N- (o-methoxycarbonylfenyl) - carbamat som er egnet til videre anvendelse uten ytterligere rensning. The starting material used in this embodiment is prepared as follows: 10 grams of N-(2,3-dimethylphenyl)-iminocarbonyl dichloride are added to a mixture of sodium o-methoxycarbonylphenolate prepared from 7.54 g of methyl salicylate and 2.25 g of 54 pst.s sodium hydride and 35 ml of dry diethylene glycol dimethyl ether. This mixture is stirred at room temperature overnight, then at 60° C. for 3 hours and finally at 100° C. for 10 minutes. The mixture containing o-methoxycarbonylphenyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-iminochlorocarbonate is treated at room temperature with 2.67 g of sodium methylate and gradually heated to 75° C. over 4 hours. The mixture is then evaporated almost to dryness in vacuo and the residue consisting of impure methyl-o-methoxycarbonylphenyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-iminocarbonate is mixed with its own volume of mineral oil, whereupon the mixture is heated in a nitrogen atmosphere for 3 hours at 225 ° C. It is then cooled and diluted with petroleum ether, after which the liquid phase is removed by decantation. The residue consists of methyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-N-(o-methoxycarbonylphenyl)-carbamate which is suitable for further use without further purification.

Eksempel 5. Example 5.

En blanding av 2,6 g N-(2,3-dimethylfenyl) -N- (o-methoxycarbonylfenyl) -N',N'-diethylurea, 15 ml ethylenglycol, 5,2 g 85 pst.s kaliumhydroxydoppløsning og 3,6 ml vann oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer, hvorpå den fortynnes med vann, filtreres og surgjøres med 6 N saltsyre. Den herved erholdte, uoppløselige N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre oppsamles og har efter omkrystallisasj on fra vandig ethanol smeltepunkt 229—230° C. A mixture of 2.6 g of N-(2,3-dimethylphenyl)-N-(o-methoxycarbonylphenyl)-N',N'-diethylurea, 15 ml of ethylene glycol, 5.2 g of 85% potassium hydroxide solution and 3.6 ml of water is heated under reflux for 16 hours, after which it is diluted with water, filtered and acidified with 6 N hydrochloric acid. The insoluble N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid thus obtained is collected and, after recrystallization from aqueous ethanol, has a melting point of 229-230° C.

I denne utførelsesform anvendte utgangsmateriale fremstilles på følgende måte: I løpet av 4 timer ved 55° C tilsettes 15 g 2,3-dimethylanilin til en omrørt blanding av 18,5 g N,N-diethylcarbomoylklorid og 12,5 g triethylamin i 50 ml benzen. Blandingen avkjøles derefter og uoppløselig triethylamin-hydroklorid fjernes ved filtrering. Filtratet vaskes med 2 N natrium-hydroxydoppløsning, med vann og med 3 N saltsyre, hvorpå det befries for vann og inndampes til et lite volum. Der tilsettes petrolether og det herved erholdte, uopp-løselige N-(2,3-dimethylfenyl)-N', N'-di-ethylurea oppsamles. Denne forbindelses smeltepunkt 104—109°C. En blanding av 5 g av denne forbindelse, 4,7 g fosforpentaklorid og 12 mi benzen oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 2 timer, hvorpå blandingen inndampes nesten til tørrhet under forminsket trykk. Tilbekaværende fosforoxyklorid fjernes ved destillasjon sammen med ytterligere mengder benzen. Residuet bestående av N,N-diethyl-N'- (2,3-dimethylfenyl) -1-klorformamidin oppløses i 10 ml diethylenglycol-dimethylether og tilsettes til en blanding som er fremstilt ved langsomt å tilsette 3,44 g methylsalicylat til 1,2 g 54 pst.s natriumhydrid i 15 ml diethylenglycol-dimethylether ved 10°C med påfølgende oppvarming til 50°C. Blandingen oppvarmes derpå til 120°C i 1 time, hvorpå den avkjøles, fortynnes med natriumkloridopp-løsning og ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes flere ganger med vann, derpå med natriumkloridoppløsning.-befries for vann og inndampes under forminsket trykk, hvorved man får et residuum bestående av N,N-diethyl-N'(2,3-dimethylfenyl)-1- (o-methoxycarbonylf enoxy) -f ormamidin i form av ravformet olje. Dette produkt omleires til N-(2,3-dimethylfenyl)-N-o-meth-oxykarbonyl-fenyl) -N',N'-diethylurea ved oppvarming i nitrogenatmosfære i 30 minutter ved 205°C. The starting material used in this embodiment is prepared in the following way: During 4 hours at 55° C, 15 g of 2,3-dimethylaniline is added to a stirred mixture of 18.5 g of N,N-diethylcarbomoyl chloride and 12.5 g of triethylamine in 50 ml benzene. The mixture is then cooled and insoluble triethylamine hydrochloride is removed by filtration. The filtrate is washed with 2 N sodium hydroxide solution, with water and with 3 N hydrochloric acid, after which it is freed from water and evaporated to a small volume. Petroleum ether is added and the insoluble N-(2,3-dimethylphenyl)-N',N'-diethylurea thus obtained is collected. The melting point of this compound is 104-109°C. A mixture of 5 g of this compound, 4.7 g of phosphorus pentachloride and 12 ml of benzene is heated under reflux for 2 hours, after which the mixture is evaporated almost to dryness under reduced pressure. Phosphorus oxychloride present is removed by distillation together with further amounts of benzene. The residue consisting of N,N-diethyl-N'-(2,3-dimethylphenyl)-1-chloroformamidine is dissolved in 10 ml of diethylene glycol dimethyl ether and added to a mixture prepared by slowly adding 3.44 g of methyl salicylate to 1, 2 g 54 pst.s sodium hydride in 15 ml diethylene glycol dimethyl ether at 10°C with subsequent heating to 50°C. The mixture is then heated to 120°C for 1 hour, after which it is cooled, diluted with sodium chloride solution and extracted with ether. The ether extract is washed several times with water, then with sodium chloride solution. enoxy)-formamidine in the form of amber oil. This product is rearranged to N-(2,3-dimethylphenyl)-N-o-methoxycarbonyl-phenyl)-N',N'-diethylurea by heating in a nitrogen atmosphere for 30 minutes at 205°C.

I den utførelsesform som er be-ekrevet i dette eksempel kan man anvende N- (2,3-dimethylf enyl) -N- (o-methoxycarbonylfenyl)-N'N'-difenylurea i ste-det for N- (2,3-dimethylfenyl) -N-(o-methoxycarbonylfenyl)-N',N'diethylurea, hvorved hydrolysen utføres under tilbake-løpskjøling i 16 timer i ethylenglycol som inneholder vandig kaliumhydroxydoppløs-ning. Utgangsmaterialet kan fremstilles fra N,N-difenylcarbamoylklorid ved den rekke reaksjoner som er beskrevet i det foregående. In the embodiment described in this example, N-(2,3-dimethylphenyl)-N-(o-methoxycarbonylphenyl)-N'N'-diphenylurea can be used instead of N-(2,3 -dimethylphenyl)-N-(o-methoxycarbonylphenyl)-N',N'diethylurea, whereby the hydrolysis is carried out under reflux for 16 hours in ethylene glycol containing aqueous potassium hydroxide solution. The starting material can be prepared from N,N-diphenylcarbamoyl chloride by the series of reactions described above.

Eksempel 6. Example 6.

En oppløsning av 1 g N-formyl-N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre i 10 ml ethanol som inneholder 3 g 50 pst.s natrium-hydroxydoppløsning, oppvarmes under til-bakeløpskjøling i 2 timer. Den erholdte blanding avkjøles, fortynnes med vann og surgjøres med 6N saltsyre. Den herved erholdte, uoppløselige N-(2,3-dimethylfenyl) - anthranilsyre oppsamles og har smeltepunkt 229—230°C. Eter omkrystallisasj on fra vandig ethanol. A solution of 1 g of N-formyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid in 10 ml of ethanol containing 3 g of 50% sodium hydroxide solution is heated under reflux for 2 hours. The resulting mixture is cooled, diluted with water and acidified with 6N hydrochloric acid. The insoluble N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid thus obtained is collected and has a melting point of 229-230°C. Ether recrystallization from aqueous ethanol.

N-formyl-forbindelsen kan hydrolyse-res til samme produkt ved oppvarming under tilbakeløpskjøling i 10 timer i vandig eddiksyre som inneholder saltsyre. 5 g (o-carboxylfenyl)-N-(2,3-dimethylfenyl)-oxamidsyre, fremstilt således som beskrevet i eksempel 2, i 10 ml diethylenglycol--dimethylether oppvarmes til 95— 100°C i 40 timer. Den erholdte oppløsning avkjøles og fortynnes i 10 ml vann, hvorpå det erholdte, faste produkt oppsamles. Dette tørres og ekstraheres med 250 ml ether. Det materiale som er uoppløselig i ether, oppsamles ved filtrering og består av N-formyl-N- (2,3-dimethylfenyl) -anthranilsyre med smeltepunkt 211—212°C. The N-formyl compound can be hydrolysed to the same product by heating under reflux for 10 hours in aqueous acetic acid containing hydrochloric acid. 5 g of (o-carboxylphenyl)-N-(2,3-dimethylphenyl)-oxamic acid, thus prepared as described in example 2, in 10 ml of diethylene glycol dimethyl ether is heated to 95-100°C for 40 hours. The resulting solution is cooled and diluted in 10 ml of water, after which the solid product obtained is collected. This is dried and extracted with 250 ml of ether. The material which is insoluble in ether is collected by filtration and consists of N-formyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid with a melting point of 211-212°C.

De utgangsmaterialer som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles på flere forskjellige måter av hvilke noen er vist i de foregående eksempler. Blant de fremstillingsmetoder som kan anvendes, er følgende: De N,N,N',N'-tetra-substituerte oxamid-derivater kan fremstilles ved pyrolytisk omleiring av substituerte estere av oximidsyre. N,N-disubstitu-erte oxamidsyrer kan fremstilles ved oxy-dasjon av et N-substituert carbostyril. Substituerte carbamidsyreestere kan fremstilles ved pyrolytisk omleiring av substituerte estere av iminocarbonsyre. N,N,N',N'-tetra-substituerte urea-derivater kan fremstilles ved pyrolytisk omleiring av formamidinde-rivater. N,N,N'-trisubstituerte ureaderivater kan fremstilles ved hydrolyse under lempe-lige betingelser av 2,4(lH,3H)-kinazolin-dion-forbindelser. N-formyl-N- (2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre kan fremstilles ved decarboxylering av N-(o-carboxyfenyl)-N-(2,3-dimetylfenyl)-oxamidsyre. The starting materials used in the method according to the invention can be produced in several different ways, some of which are shown in the preceding examples. Among the preparation methods that can be used are the following: The N,N,N',N'-tetra-substituted oxamide derivatives can be prepared by pyrolytic rearrangement of substituted esters of oximidic acid. N,N-disubstituted oxamic acids can be prepared by oxidation of an N-substituted carbostyril. Substituted carbamic acid esters can be prepared by pyrolytic rearrangement of substituted esters of iminocarboxylic acid. N,N,N',N'-tetra-substituted urea derivatives can be prepared by pyrolytic rearrangement of formamide derivatives. N,N,N'-trisubstituted urea derivatives can be prepared by hydrolysis under favorable conditions of 2,4(1H,3H)-quinazoline-dione compounds. N-formyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic acid can be prepared by decarboxylation of N-(o-carboxyphenyl)-N-(2,3-dimethylphenyl)-oxamic acid.

Utgangsmaterialene kan i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes i form av råprodukter eller i renset tilstand og kan også fremstilles in situ og anvendes uten å isoleres, om så ønskes. In the method according to the invention, the starting materials can be used in the form of raw products or in a purified state and can also be produced in situ and used without isolation, if desired.

Claims

Process for the preparation of the therapeutically active compound N-(2,3-dimethylphenyl-anthranilic acid and salts of this acid), characterized by hydrolyzing a compound with the general formula:

in which A denotes hydrogen or one of the groups where R, R and R are the same or different and each denotes hydrogen or an alkyl or aryl radical which may optionally contain substituents, after which the reaction product is transferred to the free acid or a salt if desired .