NO141827B - Rulleski. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av enolhalogenider av grisanrekken som kan anvendes som utgangsstoffer ved fremstilling av griseofulvinanaloge.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny

fremgangsmåte til fremstilling av halo-genider av grisanrekken som kan anvendes

som utgangsstoffer ved fremstilling av

griseofulvinanaloge.

I norsk patent nr. 105253 er beskrevet

en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser (som kan betegnes som enolhalogenider) med skjelettstrukturene

i hvilke R betegner et halogenatom og R-'

betegner et hydrogen- eller halogenatom

eller en alkylgruppe eller en aralkylgruppe.

Ifølge denne fremgangsmåte omsetter man

forbindelser med skjelettstrukturene

(i hvilke R<1> betegner en alkoxy-, aralkoxy-, aryloxy-, alkylthio-, aralkylthio- eller arylthio-gruppe eller en primær, sekundær, tertiær eller heterocyklisk amino-gruppe, mens R- har de ovenfor angitte betydnin-ger, men i formel III bare kan betegne halogen når R<1> betegner en aminogruppe) med fosforoxyhalogenider, fortrinnsvis fosforoxyklorid, i nærvær av et alkalimetall-eller jordalkalimetallhalogenid, hvorved gruppen R<1> erstattes med en oxogruppe og den opprinnelig tilstedeværende oxogruppe erstattes med R (et halogenatom).

Det sees at i denne fremgangsmåte overføres forbindelser som tilsvarer strukturen III av isogriseofulvinrekken til enolhalogenider av griseofulvinrekken tilsvarende strukturen I, mens forbindelser av griseofulvinrekken tilsvarende strukturene I og IV overføres til enolhalogenider av isogriseofulvin-rekken med strukturen II.

Det er nu funnet at utskiftning av denne type finner sted når R- i forbindelser III og IV er hydrogen, en alkylgruppe eller en aralkylgruppe og likeledes når R- er et halogenatom i forbindelser av strukturen IV, men at forbindelser med strukturen III i hvilken R- er et halogenatom og R<1> er en ethergruppe eller thioethergruppe, ikke går over fra isogriseofulvin-rekken til griseofulvinrekken, som overføres til enolhalogenider med strukturen II.

Det karakteristiske hovedtrekk ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse til fremstilling av enolhalogenider av grisansyrer og som tilsvarer skjelettstrukturen II (i hvilken R og R- som kan være like eller forskjellige, betegner halogenatomer) er følgelig at man omsetter en forbindelse tilsvarende skjelettstrukturen III (i hvilken R<1> betegner en ethergruppe eller thioethergruppe og R- betegner et halogenatom), i nærvær av et alkalimetall-halogenid eller jordalkalimetallhalogenid, fortrinnsvis lithiumklorid, med fosforoxyhalogenider, fortrinnsvis fosforoxyklorid.

Det alkallmetallhalogenid eller jordalkalimetallhalogenid somanvendes i fremgangsmåten, er hensiktsmessig et magnesi-umhalogenid eller fortrinnsvis lithkiimhalo-genid. Når klorering skal utføres, anvendes fortrinnsvis et klorid av nevnte metaller.

Som halogeneringsmiddel anvendes fosforoxyklorid når kloriddannelse ønskes. Fosforoxykloridet er funnet å gi særlig gode resultater når det omdestilleres kort tid før anvendelsen og blandes med en liten mengde vann, fortrinnsvis mellom 1 og 4 pst.

Substituenten R- er fortrinnsvis et klor- eller bromatom, og R<1> er fortrinnsvis en alkoxygruppe med fra 1 til 5 carbon-atomer, f. eks. en methyl-, ethyl-, propyl-gruppe etc.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel som et aromatisk hydro-carbon, f. eks. benzen eller toluen, et keton som f. eks. aceton, eller en ester, f. eks. ethylacetat. Halogeneringsmidlet kan tjene som reaksjonsmedium når dette er flytende ved reaksjonstemperafcuren. Fortynning av reaksjonskomponentene kan imidlertid minske reaksjonshastigheten.

Utgangsmaterialene kan ha sutastitu-enter i ringene, f. eks. i 4-, 6-, 7-, Bestilling-ene, som f. eks. acyloxy-, alkoxy-, aryloxy-, aralkoxy-, alkylthio-, arylthio-, aralkylthio-, alkyl-, aralkyl- eller aryl-grupper eller halogenatomer.

Således har f. eks. 3'-klorisogriseofulvin på hvis anvendelse der gis et eksempel i det følgende, methoxygrupper i 4- og 6-stillingene, et kloratom i 7-stillingen og en methylgruppe i 6'-stillingen.

Grisaner som har en annen alkoxygruppe i 6-stillingen enn en methoxygruppe, kan fremstilles fra nor- griseofulvin-syre ved forethring for omdannelse av 6- og 2'- eller 4'-hydroxylgruppene til den ønskede alkoxygruppe. Etter selektiv hydrolyse av den herved innførte 2'- eller 4'-alkoxygruppe og omforethering med ytterligere et alkyleringsmiddel kan man få et grisan med forskjellige alkoxygrupper i 6- og 2'-eller 4'-stillingene. Grisaner som har en annen alkoxygruppe i 4-stillingen enn en methoxygruppe, kan fremstilles ved at man omsetter et 4-methoxygrisan, såsom griseo-f ulvin, med vannfritt magnesiumjodid, hvorved man får det tilsvarende 4-hydroxy-grisan som man derpå kan forethre med et egnet alkyleringsmiddel.

I det følgende beskrives som eksempler to utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Fremstilling av 7, 3', 4'- triklor- 4, 6-dmiethoxy- 6'- methyl- gris- 3'- en- 3, 2'- dion.

0,4 ml vann ble tilsatt til 10 ml nylig destillert fosforoxyklorid som derpå ble tilsatt 0,97 g vannfritt lithiumklorid og 0,97 g 3'-klorisogriseofulvin. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 5 timer, hvorpå overskudd av oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum og residuet tilsatt vann samt ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med

fortynnet saltsyre, natriumkarbonatoppløs-ning og vann, hvorpå det ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet hvorved man fikk 0,84 g fast stoff som ved under-søkelse i spektrets infrarøde område viste

seg å inneholde 70 pst. av det ønskede pro-dukt og 30 pst. av utgangsmaterialet. 1,0 g

av denne blanding i 5,0 ml eddiksyre som

inneholdt 1,0 ml 2 N-svovelsyre ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Meste-parten av oppløsningsmidlet tale fjernet i

vakuum og residuet tilsatt ethylacetat og vann. Ethylacetatskiktet ble vasket med natriumkarbonatoppløsning og vann. Ved fordampning av oppløsningsmidlet og på-følgende krystallisasjon av residuet fra en blanding av ethanol og ethylacetat fikk man det ønskede enolklorid i ren tilstand og med smeltepunkt 229—231° C. Produktet var identisk med den prøve som er beskrevet i norsk patent nr. 104776.

Eksempel 2.

Fremstilling av 3'- brom- 7, 4'- diklor- 4, 6-dimethoxy- 6'- methylgris- 3'- en- 3, 2'- dion.

0,2 ml vann ble tilsatt til 5.0 ml fosforoxyklorid som derpå ble tilsatt 0,56 g lithiumklorid og 0,56 g 3'-brom-7-klor-4'-ethoxy-

4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,2'-dion. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 5 timer. Ved opparbeidelse således

som beskrevet i eksempel 1 fikk man et

skum som krystalliserte ved triturering

med methanol. Ved omkrystallisasjon fikk

man det ønskede enolklorid. Produktets

identitet ble bekreftet ved sammenligning

av dets spektrum i det infrarøde område

med dette spektrum for en autentisk prøve

fremstillet ved den fremgangsmåte som er

beskrevet i norsk patent nr. 104776.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av

enolhalogenider som kan anvendes som utgangsstoffer ved fremstilling av grisoful-vinanaloge, og som har skjelettstrukturen (i hvilken R og R- som kan være like eller forskjellige, betegner halogenatomer), ka rakterisert ved at man omsetter en forbindelse som tilsvarer skjelettstrukturen (i hvilken R<1> betegner en ethergruppe eller thioethergruppe og R- betegner et halogenatom), i nærvær av et alkalimetallhalo-genid eller jordalkalimetallhalogenid, fortrinsvis lithiumklorid, med fosforoxyhalogenider, fortrinsvis fosforoxyklorid.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som reaksjonsmedium anvender et overskudd av fosforoxyklorid.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at man anvender fosforoxyklorid som er destillert kort tid før anvendelsen og derpå blandet med fra 1 til 4 volumpst. vann.