NO135525B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135525B NO135525B NO721267A NO126772A NO135525B NO 135525 B NO135525 B NO 135525B NO 721267 A NO721267 A NO 721267A NO 126772 A NO126772 A NO 126772A NO 135525 B NO135525 B NO 135525B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridone
- dimethyl
- dicarboethoxy
- dose
- reacted
- Prior art date
Links
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 15
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-isobutoxyphenyl)-4-pyridone Chemical compound 0.000 description 1
- JIJYSZFTNISEKP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-oxo-1-phenylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(=O)C(C(O)=O)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 JIJYSZFTNISEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDHJFACYRWUMHT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropoxy)aniline Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(N)C=C1 NDHJFACYRWUMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJRKHTCUXRGYEU-UHFFFAOYSA-N 4-Hexyloxyaniline Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 DJRKHTCUXRGYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRIHZOFEJHMIT-UHFFFAOYSA-N 4-butoxyaniline Chemical compound CCCCOC1=CC=C(N)C=C1 UBRIHZOFEJHMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTDJOBXSWWDSN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyloxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1CCCCC1 SNTDJOBXSWWDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGJQNKDSHYJID-UHFFFAOYSA-N 4-decoxyaniline Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 XWGJQNKDSHYJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDMJIFBABYOTNO-UHFFFAOYSA-N 4-heptadecoxyaniline Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 SDMJIFBABYOTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTGYTOOKQWFTQG-UHFFFAOYSA-N 4-heptoxyaniline Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 LTGYTOOKQWFTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHLNNLJPJGVFRU-UHFFFAOYSA-N 4-octadecoxyaniline Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 VHLNNLJPJGVFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYGZCHBIGKPGR-UHFFFAOYSA-N 4-octoxyaniline Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 ACYGZCHBIGKPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPUYJLKSUAQEJ-UHFFFAOYSA-N 4-pentadecoxyaniline Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCC)OC1=CC=C(N)C=C1 ZMPUYJLKSUAQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGFTWBUZRHAHTH-UHFFFAOYSA-N 4-pentylaniline Chemical compound CCCCCC1=CC=C(N)C=C1 DGFTWBUZRHAHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHYUZKXTRJREF-UHFFFAOYSA-N 4-tetradecoxyaniline Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 SGHYUZKXTRJREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWFHMREWLOKLM-UHFFFAOYSA-N CP-24879 Chemical compound CC(C)CCOC1=CC=C(N)C=C1 LXWFHMREWLOKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNODPKXKCEZGA-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-(3-hydroxyphenyl)-2,6-dimethyl-4-oxopyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C)N1C1=CC=CC(O)=C1 RMNODPKXKCEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVNXAQNPJKGNDY-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-(4-decoxyphenyl)-2,6-dimethyl-4-oxopyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCCCC)=CC=C1N1C(C)=C(C(=O)OCC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C1C BVNXAQNPJKGNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIDJVDPZJDSHBF-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-(4-ethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-4-oxopyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C)N1C1=CC=C(OCC)C=C1 UIDJVDPZJDSHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTLJTDLHKHXQS-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-(4-heptoxyphenyl)-2,6-dimethyl-4-oxopyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1N1C(C)=C(C(=O)OCC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C1C PTTLJTDLHKHXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXFVJFVNSKYXMX-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-(4-hydroxyphenyl)-2,6-dimethyl-4-oxopyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C)N1C1=CC=C(O)C=C1 FXFVJFVNSKYXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXPBWOPBMIWQX-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-4-oxopyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C)N1C1=CC=C(OC)C=C1 LBXPBWOPBMIWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJWTVWGFUSZBQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1-(4-octadecoxyphenyl)-4-oxopyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C1N1C(C)=C(C(=O)OCC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C1C NAJWTVWGFUSZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLQBGPTRPRRSH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1-[4-(3-methylbutoxy)phenyl]-4-oxopyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C)N1C1=CC=C(OCCC(C)C)C=C1 YMLQBGPTRPRRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHNYVANBRTEQO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-oxo-1-(4-propoxyphenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1N1C(C)=C(C(=O)OCC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C1C HRHNYVANBRTEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JISSLTOKQRHSMJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-oxopyran-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(C)=C(C(=O)OCC)C1=O JISSLTOKQRHSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBALTLWZVEAIO-UHFFFAOYSA-N diodone Chemical compound OC(=O)CN1C=C(I)C(=O)C(I)=C1 PVBALTLWZVEAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye ant iinf laminat or iske og analgetiske midler.
Forskjellige antiinflammatoriske midler, f.eks. visse steroider (cortison og dets derivater), acetylsalicylsyre (herefter kalt "Aspirin"), fenylbutazon og "Indomethacin", er kjent.
De fleste av disse kjente forbindelser har imidlertid ubehagelige bivirkninger, eksempelvis fremkaller de ulcus.
Det har således vært ønskelig å finne forbindelser som er nyttige antiinflammatoriske midler, som er stort sett så virksomme som de kjente antiinflammatoriske midler, men har mindre ubehagelige bivirkninger.
V.' Ett el og J. Hebky, Cali. Czech. Chem. Commun. , 15, 639
(1950) og J. Hebky, Cali. Czech. Chem. Commun., 16, 348 (1951),
har beskrevet fremstillingen av 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-hydroxyfenyl)-4-pyridon og 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(3'-hydroxyfenyl)-4-pyridon og deres syresalter. Forbindelsene tjener som utgangsmaterialer for fremstilling av deres mono- og
dijodderivater, som en del av en undersøkelse for å finne nye røntgenkontrastmidler for en lignende anvendelse som det kjente diethanolaminsalt av 3,5-dijod-4-pyridon-N-eddiksyre.
Det har nu forbausende nok vist seg at visse estere av 2,6-dimethyl-N-4-alkoxyfenyl-subst ituert-4-pyridon-3,5-dicarboxylsyre har gode antiinflammatoriske egenskaper i det vesentlige uten å ha de ubehagelige bivirkninger som de kjente antiinflammatoriske midler.
Dessuten har noen av de nevnte pyridoner nyttige analgetiske egenskaper, og noen har (3-blokkerende egenskaper.
Det kjente 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-(4 *-hydroxyfenyl)-4-pyridon har ikke disse egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridonderivater med den generelle formel:
hvor R^ og R er like eller forskjellige alkyl- eller alkenyl-grupper med 1-4 carbonatomer, cycloalkylgrupper med 5 eller 6 carbonatomer eller benzylgrupper, og R er en .rettkjedet eller for-grenet alkyl-, cycloalkyl-, benzyl- eller alkenylgruppe med 1 - 20 carbonatomer, hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at et pyron med den generelle formel:
hvor R, og R„ er som ovenfor angitt,
omsettes med et 4-alkoxyanilin med den generelle formel:
hvor R er som ovenfor angitt,
og, om ønskes, underkastes det erholdte pyridonderivat med formel I en omestring ved kokning med en passende alkohol, eller alternativt, om ønskes, når både R.^ og R2 er methyl eller ethyl, hydrolyseres det erholdte pyridonderivat med formel I, og de erholdte frie carboxylgrupper forestres med en passende alkohol.
Omsetningen av pyronet med formel II med aminet med
formel III kan utføres i et inert oppløsningsmiddel som eddiksyre, ved forhøyede temperaturer f.eks. 100 - 120°C, og det erholdte ønskede pyridon isoleres på i og for seg kjent vis.
En eventuell forestring utføres fortrinnsvis ved først å fremstille syrekloridet, f.eks. ved å omsette 2,6-dimethyl-3,5-dicarboxy-N-fenyl-4-pyridonet med thionylklorid i benzen og derefter omsette syrekloridet med den ønskede alkohol.
Forbindelser med formel I viser antiinflammatoriske egenskaper når de prøves i den carrageenin-induserte ødemaprøve på baklabben av. rotter eller i bomullspellet-granulomaprøven i rotter.
Betraktelig antiinflammatorisk aktivitet og en god dose-respons ble funnet ved doser mellom 100 mg/kg legemsvekt og 200 mg/kg ved administrasjon oralt eller intraperitonealt.
Dessuten har forbindelsene av pyridonderivatene med formel I et lavt ulcerogent indeks ved den virksomme antiinflammatoriske dose.
Noen av forbindelsene oppviser analgetiske egenskaper bedømt ved måling av smerteterskelen i rotter ved metoden til Randall og Selitto.
Toksisiteten av de undersøkte forbindelser var ganske lav.
Oppfinnelsen vil nu bli illustrert under henvisning til de følgende eksempler.
Eks empel 1
1>5 g 4-butoxyanilin og 2 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-4-pyron (M. Conrad og M. Guthzeit , Chem. Ber., 1°_, 19-26 (1886), hvilken forbindelse herefter vil bli kalt "pyridonet") ble oppløst i 10 ml iseddik. Blandingen ble omrørt og oppvarmet i 1 time ved 110°C, derpå avkjølt og helt i 50 g is og ble derefter nøytral-isert med konsentrert ammoniakk til pH 7- Bunnfallet ble frafilt rert ved sugning, vasket med vann og tørret, hvilket ga 3 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4<*->butoxyfenyl)-4-pyridon, smp. 134 - 135°C.
Forbindelsen har en god inhiberende virkning på utviklingen av carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 100 mg/kg, og meget god virkning ved en dose på 200 mg/kg. Forbindelsen inhi-berte også granulomadannelse i intakte og adrenolektomiserte rotter ved doser på lOO mg/kg og 200 mg/kg.
Et lavt ulcerogent indeks ble observert ved den ovenfor be-skrevne dose.
Ved en dose på 200 mg/kg hadde forbindelsen en god virkning på adjuvant arthritis i rotter, sammenlignet med "Indomethacin". En god analgetisk aktivitet ble iakttatt ved en dose på 200 mg/kg sammenlignet med aminopyrin.
Eksempel 2
1,5 g av pyronet og 1 g p-isobutoxyanilin ble oppløst i 20 ml eddiksyre, og den erholdte blanding ble oppvarmet i 30 minutter ved 110°C. Blandingen ble avkjølt, helt i isvann og nøytralisert til pH 7 med ammoniumhydroxyd.' Det dannede bunnfall ble frafilt rert og tørret i luft. Utbytte var 1 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-isobutoxyfenyl)-4-pyridon, smp. 110°C.
Forbindelsen hadde en meget god inhiberende virkning på utviklingen av carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg. En moderat analgetisk virkning ble iakttatt ved den samme dose.
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-methoxyfenyl)-4-pyridon,
smp. 159 - l6o°C,
2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-ethoxyfenyl)-4-pyridon,
smp. l65°C,
2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-propoxyfenyl)-4-pyridon,
smp. 122°C.
Eksempel 3
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,78 g av pyronet og 2 g p-isopentyloxy-anilin omsatt, hvorved man fikk 4»5 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-isopentyloxyfenyl)-4-pyridon, smp. 168°C.
En betraktelig analgetisk virkning ble iakttatt ved en dose på 200 mg/kg.
Forbindelsen hadde en meget god inhiberende virkning på carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg.
Eksempel 4
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,75 g av pyronet og 2 g p-n-pentylanilin omsatt, hvorved man fikk 4>3 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-pentyloxyfenyl)-4-pyridon, smp. 92°C.
Forbindelsen hadde en moderat inhiberende virkning på carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg.
Eksempel 5
på samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,53 g av pyronet omsatt med 2 g p-heptyloxyanilin, hvorved man fikk 4 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-heptyloxyfenyl)-4-pyridon, smp. 102°C.
Ved en dose på 200 mg/kg ble der iakttatt en vedholdende og sterk antiinflammatorisk virkning med hurtig begynnelse på carrageenin-indusert ødema.
Eksempel 6
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 17,2 g av pyronet omsatt med 2 g p-octyloxyanilin i 15 ml eddiksyre, hvorved man fikk 2,5 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-octyloxyfenyl)-
4-pyridon, smp. 86°C.
Forbindelsen har god inhiberende virkning på carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg.
Eksempel 7
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2 g av pyronet omsatt med 2,9 9 p-octadecyloxyanilin i 15 ml eddiksyre, hvorved man fikk 5 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-octadecyloxy-fenyl)-4-pyridon, smp. 90°C.
Forbindelsen forsinket utviklingen av inflammasjonen. Den hadde en meget god inhiberende virkning på carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg.
Eksempel 8
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2 g av pyronet omsatt med 2,5 g p-tetradecyloxyanilin i 15 ml eddiksyre, hvorved man fikk 3,8 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4<*->tetradecyloxy-fenyl)-4-pyridon, smp. 87°C.
Eksempel 9
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 1,04 g av pyronet omsatt med 2 g p-decyloxyanilin i 15 ml eddiksyre, hvorved man fikk 2,7 9 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-decyloxyfenyl)-4-pyridon, smp. 87°C.
Eksempel 10
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 1,3 g av pyronet omsatt med 1 g p-cyclohexyloxyanilin i 15 ml eddiksyre, hvorved man fikk 1 g 2,6-dimethyl-3,5_dicarboethoxy-N-(4'-cyclohexyloxyfenyl)-4-pyridon, smp. 170°C.
Eksempel 11
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,1 g av pyronet omsatt med 3 9 p-heptadecyloxyanilin i 15 ml eddiksyre, hvilket ga 5 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4<*->heptadecyloxyfenyl)-4-pyridon, smp. 85°C.
Eksempel 12
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,5 g av pyronet omsatt med p-(3'-hexyloxy)-anilin i 15 ml eddiksyre, hvilket ga 4 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-[4'-(3"-hexyloxy)-fenyl]-4-pyridon, smp. 145°C.
Forbindelsen oppviste god inhiberingsvirkning mot carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg.
Eksempel 13
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,5 g av pyronet omsatt med p-pentadecyloxyanilin i 15 ml eddiksyre, hvilket ga 5,5 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4"-pentadecyloxyfenyl)-4-pyridon, smp. 95°C.
Forbindelsen viste en meget god inhiberende virkning på carrageenin-indusert Ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg.
Eksempel 14
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,53 9 av pyronet omsatt med 2 g p-(4'-heptyloxy)-anilin i 15 ml eddiksyre, hvilket ga 3,5 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-[4'-(4"-heptyl-oxy)-fenyl]-4-pyridon, smp. 116°C.
Forbindelsen oppviste meget god inhiberende virkning på carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg.
Eksempel 15
på samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,5 g av pyronet omsatt med 2 g p-(2•-heptyloxy)-anilin i 15 ml eddiksyre, hvilket ga 3,5 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-[4'-(2"-heptyloxy)-fenyl]-4-pyridon, smp. 90°C.
Forbindelsen oppviste god inhiberingsvirkning på carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg.
Eksempel 16
på samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2 g av pyronet omsatt med 2 g p-(4'-octyloxy)-anilin i 15 ml eddiksyre, hvilket ga 3,5 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-[4'-(4"-octyloxy)-fenyl]-4-pyridont, smp. 104°C
Ved en dose på 200 mg/kg ble en god antiinflammatorisk virkning iakttatt på carrageenin-indusert ødema i rotter. En mild analgetisk virkning ble samtidig iakttatt.
Eksempel 17
på samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,95 g av pyronet omsatt med 2 g p-(3'-pentyloxy)-anilin i.15 ml eddiksyre^ hvilket ga 4,5 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-[4<*->(3"-pentyl-
oxy)-fenyl]-4-pyridon, smp. 172°C.
Ved en dose på 200 mg/kg ble der iakttatt en meget god antiinflammatorisk virkning på carrageenin-indusert ødema på rotte-
labben. En god analgetisk virkning ble samtidig iakttatt.
Forbindelsen oppviste også (3-blokkerende virkninger på en
isolert rotte-uterus (standarddose 200 |ig/kg) og på rotteblodt rykk (standarddose 20 mg/kg).
Eksempel 18
På samme måte som beskrevet i eksempel 2, ble 2,5 g av
pyronet omsatt med 2 g p-hexyloxyanilin i 15 ml eddiksyre, hvilket ga 4,3 g 2,6-dimethyl-3,5-dicarboethoxy-N-(4'-hexyloxyfenyl)-4-
pyridon, smp. 104°C.
Forbindelsen oppviste moderat inhiberende virkning på carrageenin-indusert ødema i rotter ved en dose på 200 mg/kg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive py.ridonderivater med den generelle formel:hvor R^ og R2 er like eller forskjellige alkyl- eller alkenyl-grupper med 1-4 carbonatomer, cycloalkylgrupper med 5 eller 6 carbonatomer eller benzylgrupper, og R er en rettkjedet eller for-grenet alkyl-, cycloalkyl-, benzyl- eller alkenylgruppe med 1 - 20 carbonatomer, karakterisert ved at et pyron med den generelle formel: hvor R og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et 4-alkoxyanilin med den generelle formel: hvor R er som ovenfor angitt, og, om ønskes, underkastes det erholdte pyridonderivat med formel I en omestring ved kokning med en passende alkohol, eller alternativt, om ønskes, når både R^ og R^ er methyl eller ethyl, hydrolyseres det erholdte pyridonderivat med formel I, og de erholdte frie carboxylgrupper forestres med en passende alkohol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL36627A IL36627A (en) | 1971-04-14 | 1971-04-14 | 2,6-dimethyl-3,5-dialkoxy(aralkoxy)carbonyl-4-pyridone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO135525B true NO135525B (no) | 1977-01-10 |
| NO135525C NO135525C (no) | 1977-04-20 |
Family
ID=11045876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO721267A NO135525C (no) | 1971-04-14 | 1972-04-13 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4839482A (no) |
| AT (1) | AT320647B (no) |
| AU (1) | AU468109B2 (no) |
| BE (1) | BE781925A (no) |
| CA (1) | CA1002954A (no) |
| CH (1) | CH587824A5 (no) |
| DE (1) | DE2217739A1 (no) |
| DK (1) | DK129522B (no) |
| ES (1) | ES402696A1 (no) |
| FI (1) | FI55189C (no) |
| FR (1) | FR2133655B1 (no) |
| GB (1) | GB1379786A (no) |
| IE (1) | IE36293B1 (no) |
| IL (1) | IL36627A (no) |
| NL (1) | NL7205007A (no) |
| NO (1) | NO135525C (no) |
| SE (1) | SE376611B (no) |
| ZA (1) | ZA722432B (no) |
-
1971
- 1971-04-14 IL IL36627A patent/IL36627A/xx unknown
-
1972
- 1972-04-05 GB GB1558272A patent/GB1379786A/en not_active Expired
- 1972-04-07 CH CH518072A patent/CH587824A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-10 AU AU40934/72A patent/AU468109B2/en not_active Expired
- 1972-04-11 ZA ZA722432A patent/ZA722432B/xx unknown
- 1972-04-11 BE BE781925A patent/BE781925A/xx unknown
- 1972-04-12 FI FI1023/72A patent/FI55189C/fi active
- 1972-04-12 CA CA139,531A patent/CA1002954A/en not_active Expired
- 1972-04-13 JP JP47036549A patent/JPS4839482A/ja active Pending
- 1972-04-13 FR FR7212887A patent/FR2133655B1/fr not_active Expired
- 1972-04-13 AT AT320172A patent/AT320647B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-13 DE DE19722217739 patent/DE2217739A1/de active Pending
- 1972-04-13 SE SE7204795A patent/SE376611B/xx unknown
- 1972-04-13 DK DK180372AA patent/DK129522B/da unknown
- 1972-04-13 NO NO721267A patent/NO135525C/no unknown
- 1972-04-14 NL NL7205007A patent/NL7205007A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-04-14 IE IE497/72A patent/IE36293B1/xx unknown
- 1972-04-14 ES ES402696A patent/ES402696A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI55189C (fi) | 1979-06-11 |
| NL7205007A (no) | 1972-10-17 |
| DE2217739A1 (de) | 1972-10-26 |
| IL36627A0 (en) | 1971-06-23 |
| JPS4839482A (no) | 1973-06-09 |
| SE376611B (no) | 1975-06-02 |
| ES402696A1 (es) | 1975-04-01 |
| DK129522B (da) | 1974-10-21 |
| FR2133655A1 (no) | 1972-12-01 |
| ZA722432B (en) | 1973-08-29 |
| AU4093472A (en) | 1973-10-18 |
| GB1379786A (en) | 1975-01-08 |
| FI55189B (fi) | 1979-02-28 |
| BE781925A (fr) | 1972-10-11 |
| NO135525C (no) | 1977-04-20 |
| IL36627A (en) | 1975-03-13 |
| CH587824A5 (no) | 1977-05-13 |
| AT320647B (de) | 1975-02-25 |
| CA1002954A (en) | 1977-01-04 |
| FR2133655B1 (no) | 1975-10-10 |
| AU468109B2 (en) | 1973-10-18 |
| IE36293L (en) | 1972-10-14 |
| IE36293B1 (en) | 1976-09-29 |
| DK129522C (no) | 1975-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5621000A (en) | Nitric esters having a pharmacological activity and process for their preparation | |
| US4190671A (en) | Chalcone derivatives | |
| EP0026928B1 (en) | 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acid compounds, process for preparing the same, and pharmaceuticals containing the same | |
| US3649679A (en) | Substituted phenylalkanoic acid derivatives ii | |
| JPS62501703A (ja) | アミノ−サリチル酸誘導体、その塩、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| IL42728A (en) | (1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indole)-acetoxy-acetic acid,its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPH059424B2 (no) | ||
| NO135525B (no) | ||
| US3824277A (en) | 4-allyloxy-3-chloro-phenyl-acetic acid | |
| GB2027015A (en) | 2-(p-prenylphenyl) propionic acid | |
| US3976673A (en) | 4-Cyclopropylmethyleneoxy-3-chlorophenylacetic acid and salts thereof | |
| US4008269A (en) | Phenylacetic acids | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| CA1154680A (en) | Thiazoles | |
| US4118504A (en) | Isoindoline derivatives for treating pain | |
| US4024276A (en) | Xanthone-2-carboxylic acid compounds | |
| US4356188A (en) | 1-Naphthyl-acetic acid derivatives and their therapeutic applications | |
| US4420482A (en) | 1,4-Bis(acetylsalicyloyloxy)piperizine derivatives | |
| US4136194A (en) | 2-phenyl-2-carboxyethyl 1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetate and process for preparation thereof | |
| US4256760A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| US4707473A (en) | 4-monosubstituted and 4,6-disubstituted phenoxazines | |
| US4189607A (en) | Anilionotropone derivatives | |
| US4078078A (en) | Novel xanthone-2-carboxylic acid compounds | |
| US3465002A (en) | (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof | |
| IL42472A (en) | Dialkylaminoalkyl esters of 6-methoxy-2-naphthylpropionic acid and salts thereof and their preparation |