NO134114B

NO134114B -

Info

Publication number: NO134114B
Application number: NO4164/71A
Authority: NO
Inventors: M Shindo; T Shinozaki; K Moro
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-11-13
Filing date: 1971-11-11
Publication date: 1976-05-10
Also published as: HU166557B; AT315847B; NO134114C; SE387345B

Description

Forbindelsen 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on er fra tidligere kjent å være farmakologisk virksom ved behandling av nevropsykiske forstyrrelser. The compound 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one has previously been known to be pharmacologically effective in the treatment of neuropsychiatric disorders.

Den foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte The present invention relates to an improved method

for fremstilling av denne forbindelse, hvorunder forbindelsen kan fremstilles kvantitativt og med høy renhet ved omsetning mellom N-aminoacetyl-5-klor-N-metylantranilsyre og et kloreringsmiddel etterfulgt ved omsetning med benzen i nærvær av aluminiumklorid som for the preparation of this compound, wherein the compound can be prepared quantitatively and with high purity by reaction between N-aminoacetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid and a chlorinating agent followed by reaction with benzene in the presence of aluminum chloride which

Friedel-Crafts katalysator, idet halogeneringen og/eller Friedel-Crafts-reaksjonen gjennomføres i nærvær av hydrogen-klorid. Friedel-Crafts catalyst, the halogenation and/or the Friedel-Crafts reaction being carried out in the presence of hydrogen chloride.

Oppfinnelsen vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling The invention thus relates to a method for production

av 7-kloro-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, of 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one,

og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at N-aminoacetyl-5-kloro-N-metylantranilsyre omsettes med fosforpentaklorid eller tionylklorid i nærvær av hydrogenklorid etterfulgt av omsetning av den erholdte reaksjonsblanding med benzen i nærvær av aluminiumklorid. and the peculiarity of the method according to the invention is that N-aminoacetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid is reacted with phosphorus pentachloride or thionyl chloride in the presence of hydrogen chloride followed by reaction of the obtained reaction mixture with benzene in the presence of aluminum chloride.

Det er tidligere kjent at 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on kan fremstilles ved f.eks. omsetning av (a) 2-metylamino-5-klorbenzofenon med glycinetylester-hydroklorid i pyridin eller (b) ved omsetning mellom 2-metylamino-5-klorbenzofenon og kloracetylklorid i eter og omrøring av det resulterende 2-klor-acetamid-5-klorbenzofenon i metanolisk ammoniakk. It is previously known that 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one can be prepared by e.g. reaction of (a) 2-methylamino-5-chlorobenzophenone with glycine ethyl ester hydrochloride in pyridine or (b) by reaction between 2-methylamino-5-chlorobenzophenone and chloroacetyl chloride in ether and stirring the resulting 2-chloroacetamide-5-chlorobenzophenone in methanolic ammonia.

De ovennevnte velkjente metoder er imidlertid ikke tilfredsstillende da utbyttet av det ønskede produkt er lite, og metodene er ikke særlig effektive, og en lettvint og enkel fremgangsmåte for fremstilling av det nødvendige utgangsmaterial, dvs. 2-metylamino-5-klorbenzofenon er ennå ikke funnet. Følgelig er ingen av de ovennevnte velkjente metoder egnet for å tilfredsstille den økende etterspørsel for det nevnte 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. However, the above-mentioned well-known methods are not satisfactory as the yield of the desired product is small, and the methods are not particularly effective, and an easy and simple method for the production of the necessary starting material, i.e. 2-methylamino-5-chlorobenzophenone, has not yet been found . Accordingly, none of the above well-known methods are suitable to satisfy the increasing demand for the said 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one.

På bakgrunn av de nevnte mangler ved de tidligere kjente; metoder On the basis of the aforementioned shortcomings of the previously known; methods

har man lagt meget arbeide i forskning for å utvikle en fremgangsmåte hvorved det ønskede 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on kunne fremstilles i store mengder og til lav pris fra et lett tilgjengelig utgangsmaterial, og det ble da funnet at det ønskede 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on kunne oppnås i høyt utbytte og med høy renhet fra K-aminoacetyl-5-klor-N-metylantranilsyre. much work has been put into research to develop a method by which the desired 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one could be produced in large quantities and at low cost from an easily available starting material, and it was then found that the desired 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one could be obtained in high yield and with high purity from K-aminoacetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid.

Det ønskede 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erholdes ved omsetning mellom N-aminoacetyl-5-klor-N-metyl-antranilsyre med et kloreringsmiddel etterfulgt ved omsetning med benzen i nærvær av aluminiumklorid som katalysator, idet enten den ene eller begge omsetninger med halogenering og Friedel-Crafts-reaksjon gjennomføres i nærvær av hydrogenklorid. The desired 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one is obtained by reacting N-aminoacetyl-5-chloro-N-methyl-anthranilic acid with a chlorinating agent followed by reaction with benzene in the presence of aluminum chloride as catalyst, either one or both reactions with halogenation and the Friedel-Crafts reaction being carried out in the presence of hydrogen chloride.

Det klorerende middel som anvendes kan være et av de midler som er The chlorinating agent used can be one of the agents that are

i stand til å erstatte hydroksygruppen avledet fra karboksylgruppen i N-amino-5-klor-N-metylantranilsyre med et halogenatom og omfatter fosforpentaklorid og tionylhalogenid, idet fosforpentaklorid foretrekkes. Den Friedel-Crafts-katalysator som anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er aluminiumklorid. capable of replacing the hydroxy group derived from the carboxyl group of N-amino-5-chloro-N-methylanthranilic acid with a halogen atom and includes phosphorus pentachloride and thionyl halide, phosphorus pentachloride being preferred. The Friedel-Crafts catalyst used in the process according to the invention is aluminum chloride.

Et løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis for omsetningen for at omsetningen skal foregå glatt. Reaksjonsløsningsmidlet for kloreringstrinnet omfatter karbondisulfid, nitrobenzen, kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid, benzen og lignende. A solvent is preferably used for the reaction in order for the reaction to proceed smoothly. The reaction solvent for the chlorination step includes carbon disulfide, nitrobenzene, chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, benzene and the like.

Løsningsmidlet for den etterfølgende reaksjon med benzen i nærvær The solvent for the subsequent reaction with benzene in the presence

av Friedel-Crafts-katalysatoren omfatter nitrobenzen, karbondisulfid eller lignende, men det foretrekkes å anvende et overskudd av benzen til å tjene både som løsningsmiddel og reaksjonskomponent for Friedel-Crafts-reaksjonen. Ved at benzen anvendes som et løsningsmiddel for kloreringsreaksjonen kan den påfølgende Friedel-Craf ts-reaks jon gjennomføres på kontinuerlig måte, dvs. uten of the Friedel-Crafts catalyst includes nitrobenzene, carbon disulfide or the like, but it is preferred to use an excess of benzene to serve as both solvent and reaction component for the Friedel-Crafts reaction. By using benzene as a solvent for the chlorination reaction, the subsequent Friedel-Crafts reaction can be carried out continuously, i.e. without

isolering av det mellomprodukt som oppnås ved kloreringstrinnet. isolation of the intermediate product obtained in the chlorination step.

Hydrogenkloridet kan være tilstede i enten hver av eller begge reaksjoner med et kloreringsmiddel og med benzen i nærvær av Friedel-Crafts-katalysatoren. The hydrogen chloride may be present in either or both reactions with a chlorinating agent and with benzene in the presence of the Friedel-Crafts catalyst.

Nærværet av hydrogenkloridet ved kloreringen og/eller Friedel-Craf ts-reaks jonen med benzen er et karakteristisk trekk ved den foreliggende oppfinnelse og antas å medføre en bemerkelsesverdig effekt. Det er ganske overraskende at det ønskede produkt kan oppnås med høyt utbytte og høy renhet ved innføring av det ekstra hydrogenklorid, på bakgrunn av det forhold at omsetningen mellom N-aminoacetyl-5-klor-N-metylantranilsyre og et kloreringsmiddel så vel som den påfølgende reaksjon med benzen i nærvær av Friedel-Crafts-katalysatoren i seg selv fører til fremstilling av hydrogenklorid. Den mengde hydrogenklorid som skal være tilstede kan variere fra 0.1 til 100 molekvivalenter på basis av mengden av N-amino-acetyl-5-klor-N-metylantranilsyre. Mer spesifikt, når hydrogenkloridet innføres i reaksjonssystemet før kloreringen, The presence of the hydrogen chloride in the chlorination and/or the Friedel-Crafts reaction with benzene is a characteristic feature of the present invention and is believed to entail a remarkable effect. It is quite surprising that the desired product can be obtained in high yield and high purity by introducing the additional hydrogen chloride, on the basis of the fact that the reaction between N-aminoacetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid and a chlorinating agent as well as the subsequent reaction with benzene in the presence of the Friedel-Crafts catalyst itself leads to the production of hydrogen chloride. The amount of hydrogen chloride to be present can vary from 0.1 to 100 molar equivalents based on the amount of N-amino-acetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid. More specifically, when the hydrogen chloride is introduced into the reaction system prior to the chlorination,

er hydrogenkloridet fortrinnsvis tilstede i en mengde på fra 0.1 til 50 molekvivalenter på basis av antranilsyre-reaksjonskomponenten, idet det mest foretrukne område er fra 1 til 15 molekvivalenter. Når hydrogenkloridet innføres i reaksjonssystemet etter kloreringen kan hydrogenkloridet foretrukket være tilstede i en mengde på fra 1 til 50 molekvivalenter på basis av antranilsyre-reaksjonskomponenten, idet den mest foretrukne mengde er i området 1.5 til 20 molekvivalenter. the hydrogen chloride is preferably present in an amount of from 0.1 to 50 molar equivalents based on the anthranilic acid reaction component, the most preferred range being from 1 to 15 molar equivalents. When the hydrogen chloride is introduced into the reaction system after the chlorination, the hydrogen chloride can preferably be present in an amount of from 1 to 50 molar equivalents based on the anthranilic acid reaction component, the most preferred amount being in the range of 1.5 to 20 molar equivalents.

Ved den foretrukne utførelsesform for fremgangsmåten bobles en In the preferred embodiment of the method, one is bubbled

forut bestemt mengde av hydrogenklorid, f.eks. hydrogenkloridgass, inn i en blanding av benzen og N-amino-acetyl-5-klor-N-metyl-antranilsyre. I dette tilfelle kan hydrogenkloridet bobles inn i blandingen inntil blandingen er mettet med hydrogenklorid. Alternativt kan hydrogenkloridet tilsettes i form av en løsning previously determined amount of hydrogen chloride, e.g. hydrogen chloride gas, into a mixture of benzene and N-amino-acetyl-5-chloro-N-methyl-anthranilic acid. In this case, the hydrogen chloride can be bubbled into the mixture until the mixture is saturated with hydrogen chloride. Alternatively, the hydrogen chloride can be added in the form of a solution

i et organisk løsningsmiddel, f.eks. benzen. N-aminoacetyl-5-klor-N-metylantranilsyre omdannes derved til saltet med hydrogenklorid. in an organic solvent, e.g. benzene. N-aminoacetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid is thereby converted to the salt with hydrogen chloride.

Den resulterende blanding får reagere med kloreringsmidlet, f.eks. fosforpentaklorid, ved tilsetning av kloreringsmidlet til blandingen. Denne omsetning gjennomføres fortrinnsvis ved ' " romtemperatur, men den kan gjennomføres under isavkjøling eller ved passende forhøyet temperatur, og reaksjonstiden kan tilsvarende velges mellom noen minutter og noen titalls timer i avhengighet av den anvendte reaksjonstemperatur. The resulting mixture is allowed to react with the chlorinating agent, e.g. phosphorus pentachloride, by adding the chlorinating agent to the mixture. This reaction is preferably carried out at room temperature, but it can be carried out under ice cooling or at a suitable elevated temperature, and the reaction time can accordingly be chosen between a few minutes and a few tens of hours depending on the reaction temperature used.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen foregår i samsvar med The method according to the invention takes place in accordance with

de reaksjoner som fremgår av det følgende reaksjonsskjema: the reactions that appear in the following reaction scheme:

Det forutsettes at benzen anvendes som oppløsningsmiddel It is assumed that benzene is used as solvent

ved reaksjon som beskrives 1 reakasjonsskjemaet. by reaction described in 1 the reaction scheme.

Deretter tilsettes Friedel-Craft katalysatoren, f.eks. en ekvimolar mengde eller et overskudd av aluminiumklorid til den resulterende reaksjonsblanding og bevirker reaksjonen. Reaksjonen gjennomføres foretrukket ved romtemperatur, men den. kan gjennomføres ved en passende forhøyet temperatur, og reaksjonstiden kan passende velges mellom noen minutter og noen titalls timer i avhengighet av den anvendte reaksjonstemperatur. The Friedel-Craft catalyst is then added, e.g. an equimolar amount or an excess of aluminum chloride to the resulting reaction mixture and effects the reaction. The reaction is preferably carried out at room temperature, but the can be carried out at a suitably elevated temperature, and the reaction time can suitably be chosen between a few minutes and a few tens of hours depending on the reaction temperature used.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de følgende utførelseseksempler. The method according to the invention is illustrated by means of the following examples.

Eksempel 1 Example 1

Til en suspensjon av 4.8 g (0.02 mol) finpulverisert N-amino-acetyl-5-klor-N-metylantranilsyre i 250 ml tørr benzen ble 5.1 g (omtrent 0.14 mol) tørr hydrogenkloridgass boblet i løpet av et tidsrom på omtrent 20 minutter mens suspensjonen ble holdt ved en temperatur under 6°C i et isbad. Deretter ble det til suspensjonen tilsatt 14.6 g (0.07 mol) fosforpentaklorid under omrøring og røringen ble fortsatt i omtrent 40 minutter ved en temperatur på 6°C. Til den resulterende blanding ble det så tilsatt 40 g finpulverisert aluminiumklorid mens temperaturen i blandingen ble holdt under 10°C. Etter fullført tilsetning ble isbadet erstattet med et vannbad og reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet, Blandingen ble tilslutt omrørt under tilbakeløp i 10 minutter To a suspension of 4.8 g (0.02 mol) of finely powdered N-amino-acetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid in 250 ml of dry benzene was bubbled 5.1 g (about 0.14 mol) of dry hydrogen chloride gas over a period of about 20 minutes while the suspension was kept at a temperature below 6°C in an ice bath. Then 14.6 g (0.07 mol) phosphorus pentachloride was added to the suspension with stirring and the stirring was continued for approximately 40 minutes at a temperature of 6°C. To the resulting mixture was then added 40 g of finely powdered aluminum chloride while the temperature of the mixture was kept below 10°C. After the addition was complete, the ice bath was replaced with a water bath and the reaction mixture was slowly heated, The mixture was finally stirred under reflux for 10 minutes

og heilt ut i en blanding av is og fortynnet saltsyre, og det vandige skikt ble fraskilt, nøytralisert med fortynnet «åndig natriumhydroksyd og ekstrahert med metandiklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk og ga en oljeaktig rest. En liten mengde eter ble så tilsatt til den oljeaktige rest og ga krystaller av 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Utbyttet var 5.0 g (89%). Produktet hadde smeltepunkt på 128 - 13 0°C og viste ingen smeltepunkts-depresjon ved blandet smeltepunktundersøkelse med en<;autentisk and poured into a mixture of ice and dilute hydrochloric acid, and the aqueous layer was separated, neutralized with dilute ethereal sodium hydroxide and extracted with methane dichloride. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an oily residue. A small amount of ether was then added to the oily residue to give crystals of 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one. The yield was 5.0 g (89%). The product had a melting point of 128 - 130°C and showed no melting point depression when mixed melting point examination with an<;authentic

prøve og tilsvarte den autentiske prøve med hensyn til I.R. sample and corresponded to the authentic sample in respect of I.R.

spektrum. spectrum.

Den ovennevnte fremgangsmåte ble gjentatt,men uten å boble hydrogenkloridgass gjennom reaksjonsblandingen i det første trinn. The above procedure was repeated, but without bubbling hydrogen chloride gas through the reaction mixture in the first step.

Ved denne fremgangsmåten ble hydrogenkloridgass boblet gjennom reaksjonsblandingen i en mengde på 7.3 g (0.2 mol) etter omsetningen med fosforpentaklorid og det ble da oppnådd det samme produkt som ovenfor. In this method, hydrogen chloride gas was bubbled through the reaction mixture in an amount of 7.3 g (0.2 mol) after the reaction with phosphorus pentachloride and the same product as above was then obtained.

Eksempel 2 Example 2

Et gram (0.004 mol) N-aminoacetyl-5-klor-N-metylantranilsyre ble suspendert i 100 ml metylenklorid og 2 g (omtrent 0.05 mol) tørr hydrogenkloridgass ble boblet gjennom suspensjonen i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Til suspensjonen ble det tilsatt 2.4 g One gram (0.004 mol) of N-aminoacetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid was suspended in 100 ml of methylene chloride and 2 g (about 0.05 mol) of dry hydrogen chloride gas was bubbled through the suspension over a period of 20 minutes. 2.4 g was added to the suspension

(0.02 mol) tionylklorid, og blandingen ble så behandlet ved omrøring på et vannbad i 2 timer og ble så konsentrert under redusert trykk. Til den resulterende rest ble det tilsatt 100 ml benzen etterfulgt av tilsetning av 5 g aluminiumklorid under opprettholdelse av temperaturen i blandingen under 10°C. Den resulterende blanding ble så oppvarmet under tilbakeløp i 10 minutter og deretter heilt ut i en blanding av is og fortynnet saltsyre. Den resulterende blanding ble så opparbeidet på samme måte som i eksempel 1 og ga det samme produkt i sammenlignbart utbytte. (0.02 mol) of thionyl chloride, and the mixture was then treated by stirring on a water bath for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. To the resulting residue was added 100 ml of benzene followed by the addition of 5 g of aluminum chloride while maintaining the temperature of the mixture below 10°C. The resulting mixture was then heated under reflux for 10 minutes and then poured into a mixture of ice and dilute hydrochloric acid. The resulting mixture was then worked up in the same manner as in Example 1 and gave the same product in comparable yield.

Claims

1. Process for the production of 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one, characterized in that N-aminoacetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid is reacted with phosphorus pentachloride or thionyl chloride in the presence of hydrogen chloride followed by reaction of the obtained reaction mixture with benzene in the presence of aluminum chloride.

2. Method as stated in claim 1, characterized in that the hydrogen chloride is used in an amount of from 0.1 - 50 mol per moles of N-aminoacetyl-5-chloro-N-methylanthranilic acid.