NO133671B

NO133671B -

Info

Publication number: NO133671B
Application number: NO367271A
Authority: NO
Inventors: K Meguro; H Tawada; Y Kuwada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1970-10-07
Filing date: 1971-10-06
Publication date: 1976-03-01
Also published as: SE392469B; NO133671C; DK142417B; NL172954C; DK142417C; YU35024B; FI52728B; NL7113800A; YU251571A; SE7414579L; SE421000B; CA925865A; NL172954B; FI52728C; CH563392A5; ES395776A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av triazol-benzodiazepin-derivater med formel

(I)

hvor R1 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og ringens A -og/eller B er usubB-tituerte eller substituerte med en eller

flere substituenter, som kan være like eller forskjellige, og valgt fra halogen, n-itro, trifluormety 1, lavere alkyl eller lavere alkoksy.

Forbindelsene (I) og en fremgangsmåte for fremstilling derav er f.-eks. beskrevet i belgisk patent nr. 741.317.

Det tilveiebringes således en fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av tria.zol-benzodiazepin-derivater med virkning på sentralnervesystemet, hvilke forbindelser har den generelle formel:

hvor r\ A og B" har betydning som ovenfor angitt, og fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formel: hvor r\ å og B har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et reaktivt derivat av en monohalogeneddiksyre og den resulterende monohalogenacetyl-forbindelse av (III) omsettes med en svak syre under dannelse av en forbindelse med formel:

hvor R<1> og ringene A og B har den ovenfor angitte betydning, og X betegner halogen, og ved at den resulterende forbindelse (II) omsettes med ammoniakk eller heksametylentetramin.

Hvis man benytter" ammoniakk omsettes forbindelsen vanligvis veår at flytende ammoniakk, vandig ammoniakk eller en annen ammoniakalsk oppløsning føres i kontakt med forbindelsen

(II) i nærvær -av et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur som ligger mellom ca. -30 og 2X)0°C, fortrinnsvis mellom ca. 0 og 150°C. Typiske eksempler på slike oppløsningsmidler er

■alkoholer som metanol, etanol etc., halogenalkaner som kloroform, diklormetan, dikloretan, dimetylformamid, fenoler som fenol, kresoler, en blanding av disse og en blanding av slike opp-løsningsmidler med vann. Flytende ammoniakk selv kan også

brukes som oppløsningsmiddel. Det er gunstig å gjennomføre omsetningen i et lukket kar slik at ammoniakk ikke avdamper. Ammoniakken benyttes vanligvis i et overskudd i forhold til forbindelsen (II).

Hvis man benytter heksametylentetramin, gjennomføres reaksjonen generelt ved omsetning av heksametylentetraminet med forbindelsen (II) i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom ca. 0 og 200°C, fortrinnsvis mellom ca-. 10°C

og oppløsningsmidlets kokepunkt. Typiske eksempler på oppløsnings-midler er alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol og n-butanol, aromatiske hydrokarboner som benzen, fcoluen og o-,

m- og p-xylen og halogenalkaner som kloroform og diklormetan.

Den anvendte mengde heksametylentetramin ligger generelt på fra

1 til 10 mol, fortrinnsvis på fra 1 til 4 mol pr. mol i forbindelsen (II).

Ved omsetning av forbindelsen (II),-hvor X betegner

klor eller brom, direkte med ammoniakk eller heksametylentetramin, vil samtidig nærvær av alkalimetalljodid slik s-om natriumjodid eller kaliumjodid ofte påskynde reaksjonen og gi et gunstig resultat. Forbindelsen (I) som fremstilles på denne måten kan opparbeides f.eks. ved konsentre-ring av reaksj onsblandingen, tilsetning av vann til resten og deretter ekstraksjon med et egnet oppløsningsmiddel som kloroform diklormetan og etylacetat. Forbindelsen (I) kan, om ønsket, overføres til et syreaddisjons-

salt s-om f.eks. hydroklorid, sulfat, fosfat, oksalat, malonat, succinat, tartarat, malat og palmitat, på kjente måter.

I ovenstående omsetning dannes forbindels-en med formel

(II')

(hvor R1, ringene A og B har samme betydning som tidligere angitt, Y er lik NH2 eller N^(CH2)g,X~, hvor X har samme betydning som tidligere) som et mellomprodukt og kan eventuelt isoleres, hvis reaksjoner gjennomføres ved relativt lav temperatur, f.eks. ved lavere enn 30°C. Siden mellomproduktet lett overføres til forbindelsen (I) ved oppvarming, fremstilles forbindelsen (I) vanligvis uten isolering av mellomproduktet. Men etter eventuell isolering av mellomproduktet, kan dette overføres, til forbindelsen (I).

Forbindelsen (II) er en ny forbindelse, og som nevnte reaktive derivat av monohalogeneddiksyre ved omsetningen med forbindelse (III), kan man f.eks. bruke syrehalogenidet av monohalogeneddiksyre med formel XCH^COOH, hvor X har samme betydning som tidligere angitt, og syreanhydrid a<y> monohalogeneddiksyren. Monohalogeneddiksyrens syrehalogenid kan f.eks. være monobrom-acetylbromid og monokloracetylklorid, og monohalogeneddiksyrens syreanhydrid kan f.eks. være monokloreddiksyreanhydrid og mono-bromeddiksyreanhydrid.

Reaksjonen mellom forbindelsen (III) og det reaktive derivat av monohalogeneddiksyren gjennomføres generelt i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel under isavkjøling eller ved lavere temperatur enn oppløsningsmidlets kokepunkt. Man kan benytte alle oppløsningsmidler i den grad det ikke hindrer reaksjonen, og oppløsningsmidler som kloroform, diklormetan, eter, benzen, dimetylformamid, pyridin, -eddiksyre og monokloreddiksyre, brukes med fordel. En blanding av nevnte oppløsningsmidler med vann kan også finne anvendelse. Hvis man benytter et nøytralt opp-løsningsmiddel, utføres reaksjonen med fordel i nærvær av et egnet syretiltrekkende middel som natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, pyridin, trietylamln, imidazol, 2-metylimidazol og lignende. Hvis man benytter imidazoler som imidazol selv og 2-metylimidazol, antar man at halogenacetylimidazol først dannes, og at det således fremstilte halogenacetylimidazol omsettes med forbindelsen (III). Derfor kan reaksjonen utføres ved å tilsette et reaktivt derivat av monohalogeneddiksyre til en blanding av forbindelsen (III) og imidazol, eller ved først å oppvarme et reaktivt derivat av monohalogeneddiksyre med imidazol til halogenacetylimidazol,

og deretter sette forbindelsen (III) til halogenacetylimidazolet.

Ovenstående reaksjon gir monohalogenacetyl-forbindelsen (IV) som omfatter mono-, di- -og tri-monohalogenacetyl-forbindelsen som fremstilles ved å omsette et mol forbindelse (III) med et,

to eller tre mol reaktivt derivat av monohalogeneddiksyre. Selv om den kjemiske struktur av forbindelsen (IV) ikke ennå er fast-lagt, kan både mono-, di- og tri-monohalogenacety1-forbindelsene brukes til den påfølgende reaksjon, som gir samme produkt.

Når det gjelder reaksjonsforholdene for fremstilling

av mono-, di- eller tri-monohalogenacetyl-forbindelser, eller en blanding av to eller tre av disse stoffer, antar man -at mono-monohalogenacetyl-forbindelser fremstilles under relativt milde forhold, og at di- eller tri-monohalogenacetyl-forbindelser fremstilles avhengig av reaks jonsforholdene. Den -fremstilte reak-sjonsblanding eller monohalogenacetyl-forbindelsen som er separert fra reaksjonsblandingen, gjennomgår deretter den følgende reaksjon.

Monohalogenacetyl-forbindelsen (i det følgende kalt MHA-forbindelsen) isoleres enkelt ved forøvrig kjente behandlings-måter. F.eks. kan forbindelsen oppsamles ved filtrering hvis monohalogenacetyl-forbindelsen (IV) utfelles fra reaksjonsopp-løsningen som krystaller. I andre tilfeller separeres den ved å fjerne oppløsningsmiddel fra reaksjonsblandingen', tilsette vann til resten, ekstrahere produktet med et egnet oppløsnings-middel og deretter fjerne oppløsningsmidlet ved -destillasjon.

Hvis MHA-forbindelsen dannes som en blanding av to eller tre av mono-, di- og tri-monohalogenacetyl-forbindelser, selv om blandingen kan anvendes som sådan, kan man også adskille de -enkelte bestanddeler i forbindelsen på forøvrig kjent måte som f.eks. kolonnekromatografering og fraksjonert krystallisasjon

MHA-forbindelsen fremstilt på denne måten behandles

med en svak syre for fremstilling av forbindelsen (II).

Den svake syre kan med fordel være en karboksyisyre.

F.eks. en alifatisk karboksylsyre- (maursyre, eddiksyre, monokloreddiksyre, dikloreddiksyre, propionsyre eller smørsyre), aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre eller salicylsyre) eller aromatisk-alifatiske karboksylsyrer som fenyleddiksyre. Omsetningen kan gjennomføres i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel som kloroform, diklormetan, benzen og toluen, eller i karboksyl-syren selv. Reaksjonen kan generelt gjennomføres ved en temperatur fra ca. 10" til 150°C, men man kan også utføre reaksjonen ved andre temperaturer avhengig av utgangsstoffenes type. Ved nevnte prosess dannes forbindelsen (II) enkelt. Forbindelsen (II) fåes generelt som fri base på kjent måte, f.eks.- ved å fjerne oppløsningsmidlet ved destillasjon, nøytralisere reaksjonsblandingen med vandig natriumbikarbonat og ekstrahere produktet med et egnet opp-løsningsmiddel som kloroform, etylacetat eller eter, og kan over-føres til det ønskede syresalt ved behandling med en egnet syre som saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, eddiksyre, oksalsyre, malonsyre^ ravsyre, sitronsyre, eplesyre og fumarsyre. Forbindelsen (II) hvor X betegner k-lor eller brom kan overføres til forbindelsen (II) hvor X er lik jod ved behandling med alkalimetalljodid som kaliumjodid eller natriumjodid i et egnet opp-løsningsmiddel som metanol, etanol og aceton.

De således fremstilte triazolbenzodiazepinderivater (I) viser spesifikke farmakologiske virkninger på sentralnervesystemet-, og er nyttige som muskelavslappende, krampehemmende, beroligende eller søvnfremkallende stoffer. Triazolylbenzofenonderivater (II) som fåes som mellomprodukt har en lignende virkning som den aktu-elle forbindelse (I) og er anvendelig.- Forbindelsen (III) og dets

monohalogenacetyl-forbindelse, som også fåes som mellomprodukter, er nyttig til f.eks. anti-trichomoniasis.

I det følgende omtales" en syntesevei som kan brukes for fremstilling av forbindelsen (III):

(lj Et aminobenzofenonderivat med formel (V)

hvor ringene A og B har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes først med en ortoester med formel (VI) hvor R 1 og R 2 har samme betydning som ovenfor, eller med et acyleringsmiddel med en R"^CO-gruppe, hvor R1 har samme betydning som ovenfor, slik som eddiksyre, maursyre, propionsyre eller deres reaktive derivater, syrehalogenider (f.eks. syrekloridet og syre-bromidet) eller syreanhydrider av disse, hvorved man oppnår forbindelsen med formel (VII) eller (VII')

1 " 2

hvor R , R , ringene A og B har samme betydning som ovenfor.

Når en ortoester (VI) brukes som et av utgangsstoffene, får man forbindelsen (VII-). Med fordel kan omsetningen foretas i nærvær av et oppløsningsmiddel og en syrekatalysator. Ortoesteren (VI) anvendes generelt i en mengde på ca. 1 til 10 mol pr. 1 mol forbindelse (V). Som syrekatalysator kan man bruke uorganiske syrer (f.eks. saltsyre og svovelsy-re) eller organiske syrer (f.-eks. karboksylsyrer som eddiksyre, propionsyre, og sulfon-syrer som benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre). Mengden av syrekatalysator er generelt ca. 1 til 5 mol pr. 1 mol forbindelse

(V).

Man kan benytte inerte oppløsningsmidler som benzen

og toluen. Ortoesteren selv kan også brukes som oppløsnings-middel.

Reaksjonen kan vanligvis gjennomføres ved en temperatur mellom ca. 50 og 160°C, men -man kan også utføre reaksjonen ved lavere eller høyere temperatur om ønskes.

Forbindelsen (VII) kan brukes til det påfølgende trinn.

Forbindelsen (VII) kan lett opparbeides fra reaksjonsblandingen på forøvrig kjente måter, f.eks. ved å fjerne oppløsningsmidlet ved destillasjon.

Hvis man benytter et acyleringsmiddel som et av utgangsstoffene, får man forbindelsen (VII'). Omsetningen gjennom-føres i henhold til kjente acyleringsmetoder. Som acyleringsmiddel inneholdende R CO-gruppen, hvor R har samme betydning som ovenfor angitt, kan man benytte et kjent acyleringsmiddel avledet fra en karboksylsyre med formel R^COOH- hvor R"<*>" har ovenstående betydning. F. eks. kan den være et ayreha-logenid som syreklorid eller syrebromicL, eller et syreanhydrid.. Karbok-sylsyren alene (f.eks. maursyre, eddiksyre) kan brukes som acyleringsmiddel.

Benzofenonderivater (VII) eller (VII') fremstilt

etter ovenstående trinn, omsettes med hy-drazin under dannelse av kinazolinderivater (III).

Omsetningen utføres ved å omsette forbindelsen (VII) eller (VII<1>) med hydrazin i et egnet oppløsningsmiddel. Dette kan f.eks.' være alkoholer som metanol, etanol, n-propanol og isopropanol. Reaksjonen kan foretas ved romtemperatur (f.eks. 10-30°C), men man kan oppvarme reaksjonssystemat til oppløsnings-midlets kokepunkt for å påskynde reaksjonen. Hydrazinet benyttes vanligvis i form av dets hydrat og i en mengde på ca. 1 til 5 mol pr. 1 mol forbindelse (VII) eller (VII'). Tilsetning av en syrekatalysator vil enkelte ganger akselerere reaksjonen. Denne syre- kan være en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre og fosforsyre), organisk karboksylsyre (f.eks. eddiksyre og propionsyre) eller en organisk sulfonsyre (f.eks. benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre). Mengden syre er vanligvis ca. 1 til 3 mol pr. 1 mol forbindelse (VII) eller (-VII'). Syren kan eventuelt tilsettes i form av et hydrazinsyresalt.

Siden forbindelsen (III) generelt er tungt oppløselig

i alkoholer, vil den utfelles fra blandingen når alkoholer brukes som. oppløsningsmiddel. I slike; tilfelle kan forbindelsen (III) lett frafiltreres. Forøvrig kan den opparbeides ved f.eks. å fjerne oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen.

(2) Aminobenzofenonderivate.t (V) kan omsettes først med et såkalt "Vilsmeier-reagens", som er et addukt av amidforbindelsen med formel (VIII)

(hvor R"*" har samme betydning som ovenfor og R^ og R^ betegner like eller forskjellige lavere alkylgrupper som metyl, etyl, propyl og isopropyl) med et halogenid som fosgen, tionylklorid, tionylbromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, .fosfortri— klorid, fosfortribromid, fosforoksyklorid, fosforoksybromid, tetraklorfosforsyre, halogenkarbonater som etylklorkarbonat, etylbromkarbonat.

Omsetningen mellom forbindelsen (V) og "Vilsmeier-reagenset" utføres f.eks. ved å blande forbindelsen (V) med "Vilsjneier-reagens" fremstilt fr^a forbindelsen (VIII) og halo-genidet,-eller ved å blande et av utgangsstoffene for fremstilling av et "Vilsmeier-reagens" me-d en blanding av forbindelsen (V) og et annet utgangsstoff for fremstilling av "Vilsmeier-reagenset"

i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel.

Som oppløsningsmiddel kan man f.eks. benytte amidforbindelsen selv og et inert oppløsningsmiddel som kloroform, .diklormetan, eter, benzen, etc.

"Vilsmeier-reagenset" benyttes vanligvis i en mengde på ca. 1 til 5 mol pr. "1 mol forbindelse (V).

Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur mellom

ca. 0°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved omkring romtemperatur (f.eks-. 10-30°C9. Men reaksjonsbetingelsene kan variere med de anvendte utgangsstoffer.

-Etter ovenstående fremgangsmåte fremstilles forbindelsen ved formel (IX) nedenfor

13 4

hvor R * R , R og ringene A og B har samme betydning som tidligere angitt.

Forbindelsen (IX) opparbeides på kjent måte, om ønskes. F.éks. helles reaksjonsblandingen opp i isvann og nøytraliseres med et alkalikarbonat som natriumkarbonat, eller alkalibikarbonat som natriumbikarbonat, -og ekstraheres med et -egnet oppløsnings-middel som kloroform, etylacetat, eter og benzen, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes. Forbindelsen (IX-) som isoleres på denne måten kan renses ved omkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel om ønskes.

Forbindelsen (IX) fremstilt på denne måten omsettes med hydrazin for fremstilling av et kinazolinderivat (III).

Reaksjonsforholdene under dette trinn er analoge til reaksjonsforholdene ved omsetning av forbindelsen (VII) eller (VII') med hydrazin aom beskrevet under prosess (I).

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, idet uttrykket "deler" betegner 'Vektdeler" hvis intet annet er angitt,, og forholdet mellom "deler" og "volumdeler" tilsvarer forholdet mellom gram og milliliter.

Referanseeksempel 1 ( utgangsstoff)

En oppløsning av 34,7 deler 2-amino-5_klorbenzofenon i 100 volumdeler maursyre kokes ved tilbakeløp i 1,5 timer, hvoretter maursyre fjernes ved nedsatt trykk. Residuet oppløses i. 300 volumdeler etylacetat. Oppløsningen vaskes med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og vann, og tørkes over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes. Residuet behandles- med n-heksan, og man får 5-klor-2-formamidobenzofenon som lysegule krystaller. Omkrystallisering fra etanol gir lysegule prismer med smeltepunkt 92,5 til 93°C Utbytte 98%.

Elementæranalyse:

Beregnet for C^H-^Cln 02: C 64,74 H 3,-88 N 5,39 Funnet: C 68,84 H 3,55 N 5,16

Referanseeksempel 2 ( utgangsstoff)

En oppløsning av 11,5 deler 2-amino-5~klorbenzofenon, 11,5 deler etylortoacetat og 6 volumdeler eddiksyre i 100. volumdeler benzen kokes under tilbakeløp i 20 minutter. Etter av-kjøling vaskes reaksjonsblandingen med- en vandig oppløsning av natriumkarbonat og vann, og tørkes over natriumsulfat,'hvoretter oppløsningsmidlet fjernes. Residuet behandles med 70% vandig metanol og gir 5-klor-2-(1-etoksyetylidenamino)benzofenon som krystaller. Produktet omkrystalliseres fra vandig metanol til j-irgeløse nåler som smelter ved 62-63°C. Utbytte 93$.

Elementæranalyse:

Beregnet for C17Hl6N02: C 67,66 H 5,34 N 4,64 Funnet: C 67,65 H 5,42 N 4,29

Referanseeksempel 3 ( utgangsstoff)

En blanding av 24,2 deler 2-amino-5_nitrobenzofenon, 165 volumdeler etylortoformat og 18 volumdeler eddiksyre oppvarmes ved 130-l40°C i 2,5-time under røring. Etylortoformatet og eddiksyre avdestilleres under nedsatt trykk og gir 2-etoksy-metylenamino-5-nitrobenzofenon som en olje.

Referanseeksempel 4 ( utgangsstoff)

Til en oppløsning av 2,4 deler 2-amino-5-nitrobenzofenon i 40 volumdeler benzen settes 4,9 deler etylortoacetat og 1,8 volumdeler eddiks-yre. Blandingen kokes ved tilbakeløp i 1,5 time, vaskes med mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og vann, og tørkes ,over natriumsulfat. ■ Benzen og et overskudd av etylortoacetat avdestilleres under nedsatt trykk, hvorved man får rå 2-(1-etoksyetyliden)amino-5_nitrobenzofenon som en olje.

I henhold til en lignende prosess som beskrevet i referanseeksempel 1-4, fremstilles de følgende forbindels.er: 2-Formamidobenzofenon; oljeaktig produkt. 2'5-Diklor-2-formamidobenzofenon; lysegule prismer, smeltepunkt 106-107°C. 2'5-Diklor-2-(1-etoksyetyliden)aminobenzofenon; fargeløse prismer, -smeltepunkt 64,5-6'5°C.

2-Formamido-5-trifluormetylbenzofenon; fargeløse flak, smeltepunkt 78-79°C

5-Klor-2-formamido-4'-metoksybenzofenon; fargeløse prismer,

smeltepunkt 121-122°C.

5~Klor-2'-fluor-2-formamidobenzofenon; fargeløse nåler, smeltepunkt 120°C.

5-Metyl-2-(i-metoksyetyliden)aminobenzofenon; olj eaktig produkt.

Referanseeksempel 5 ( utgangsstoff)

Til en blanding av 2,3 deler 2-amino-5~klorbenzofenon, 20 volumdeler kloroform og 4 volumdeler dimetylformamid settes dråpevis 3,7 volumdeler tionylklorid under røring. -Blandingen røres i 30 minutter ved romtemperatur og man tilsetter isvann. Etter nøytralisering av hele blandingen med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, separeres kloroformsjiktet. Det vandige sjikt ekstraheres ytterligere med kloroform..Begge kloroformsjikt slåes sammen og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet behandles med n-heksan og man får 5-klor-2-dimetylaminometylen-•aminobenzofenon som krystaller. Omkrystallisasjon fra isopropyleter gir lysegule nåler med smeltepunkt 86-87°C. Utbytte 95%.

Elementæranalyse:

Beregnet for C^gH-^Cll^O: C 67,01 H 5,07 N 9,77 Funnet: C 67,15 H 5,34 N 10,01

R eferanseeksempel 6 ( utgangsstoff)

Til en blanding av 11,5 deler 2-amino-5-klorbenzofenon, 100 volumdeler kloroform og 23,5 volumdeler dimetylacetamid settes 11,5 volumdeler fosforoksyklorid. Blandingen røres i 30 minutter og man tilsetter isvann. Etter nøytralisering av hele blandingen med kaliumkarbonat, fraskilles kloroformsjiktet, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, hvoretter opp-løsningsmidlet inndampes. Residuet behandles med vandig metanol og man får 5_klor-2-(l-dimetylaminoetyliden)aminobenzofenon som krystaller. Omkrystallisering fra isopropyleter gir lysegule flak.med smeltepunkt 86-87°C. Utbytte 98%.

Elementæranalyse: '

Beregnet for C^H^CIK^O: C 67,88 H 5,70 N 9,31 Funnet: C 67,76 H 5,38 N 9,31

På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 5 og 6 får man følgende forbindelser: 2-Dimetylaminometylenamino-5_nitrobenzofenon; gule nåler, smelte punkt 171-172°C.

2-(1-Dimetylaminoetyliden)amino-5-nitrobenzofenon; gule nåler,

smeltepunkt 97-98°C.

2-Dimetylaminometylenaminobenzofenon; olje.

2-Dimetylaminometylenamino-5-metylbenzofenon; olje. • 2 ' 5-Diklor-2-dime-tylaminometylenaminobenzofenon; lysegule nåler,

smeltepunkt 130-131°C.

2-Dimetylaminometylenamino-5-metoksybenzofenon ^ olj e.

Referanseeksempel 7 ( utgangsstoff)

Til en oppløsning av 2,7 deler 5-klor-2-formamidobenzofenon i 46 volumdeler etanol settes 2,5 volumdeler 100$ hydrazinhydrat og blandingen kokes ved tilbakeløp i 20 minutter. Etter avkjøling frafiltreres krystallene, og vaskes med etanol og eter i denne rekkefølge og tørkes til 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenylkinazolin som krystaller som smelter ved 189-192°CS utbytte 95$.

Elementæranalyse:

Beregnet for C^H^ClNjO: C 6l,43 H 4,42 N 15,35 Funnet: C 6l,34 H 4,22 N 15,22

' Referanseeksempel 8 ( utgangsstoff)

Til en oppløsning av tre deler 5-'klor-2-(1-etoksy-etylidenamino)benzofenon i 30 volumdeler etanol settes 15 volumdeler 100$ hydrazinhydrat -og 0,6 volumdeler eddiksyre. Etter 6 timers røring oppsamles de dannede krystaller ved filtrering, 3-amino-6-klor-3 ,-4-dihy dro-4-hy dr oksy-2-me ty 1-4-f enylkinazolin. Omkrystallisasjon fra kloroform-metanol gir fargeløse prismer med smeltepunkt 205-208°C. Utbytte 92$.

Elementæranalyse:

Beregnet for C^H^CIN^O: C 62,6l H 4,90 N 14,60 Funnet: C 62,77 H 4,76 N 14,21

Referanseeksempel 9 ( utgangsstoff)

2-Etoksymetylenamino-5-nitrobenzofenon fremstilt fra 24,2 deler 2-amino-5-nitrobenzofenon, 165 deler etylortoformat og 18 volumdeler eddiksyre som beskrevet i referanseeksempel 3, oppløses i 200 volumdeler etanol, fulgt av tilsetning av 25 volumdeler 100$ hydrazinhydrat. Blandingen hensettes ved romtemperatur i omtrent 3 timer. Den dannede felling frafiltreres og gir 3_amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-6-nitro-4-fenylkinazolin som krystaller. Omkrystallisasjon fra kloroform-metanol gir gule nåler som smelter ved l84-l85°C.

Elementæranalysei

Beregnet for C-^H-^N^: C 59,15 H 4,26 N 19,71. Funnet: C 58,93 H 4,OT N 19,77

Referanseeksempel 10 ( utgangsstoff)

Til en oppløsning av -0,25 deler 5-klor-2-dimetylaminometylenaminobenzofenon, -som fremstilles i henhold til referanseeksempel 5 i 4 volumdeler etanol, tilsettes 0,2 volumdeler hydrazinhydrat (100$) og 0,06 volumdeler iseddik under røringj hvoretter blandingen"hensettes i 30 minutter ved romtemperatur. Krystallene frafiltreres og vaskes med vann og tørkes til 3--amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fénylkinazolin som fargeløse nåler som smelter ved l85-192°C. Utbytte 95$.

Forbindelsen er identisk med forbindelsen fremstilt

i referanseeksempel 7.

Referanseeksempel 11 ( utgangs- stof f)

Til en blanding av 599^ deler dimetylaminometylenamino-5-nitrobenzofenon, 60 volumdeler etanol og 4 volumdeler hydrazinhydrat (100$) settes 1,2 volumdeler iseddik og blandingen røres i ca. 10 minutter under oppvarming, og settes tilside i 2 timer. Fellingen frafiltreres, og man får krystaller av 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-6-nitro-4-fenylkinazolin. Omkrystallisering .fra kloroform-metanol gir gule nåler som smelter ved l84-l85°C.

Forbindelsen er identisk med forbindelsen fra referanseeksempel 9-

Referanseeksempel 12 ( utgangsstoff)

Til en oppløsning av 0,3 deler Z-(1-dimetylaminoetyliden)-amino-5-nitrobenzofenon i 4 volumdeler.etanol settes 0,5 volumdeler hydrazinhydrat (100$) og 0,2 volumdeler eddiksyre, og blandingen hensettes i 20 timer ved romtemperatur. Fellingen fra— filtreres, og man får 3-amino-3,4-dihydro-4.-hydroksy-2-metyl-6-nitro-4-fenylkinazolin som krystaller. Omkrystallisasjon fra en blanding- av kloroform og metanol gir gule nåler som smelter ved 199-200°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for C^H^N^: C 60,89 H 4,73 N 18,78 Funnet: C 60,4l H 4,56 N 18,85

Følgende utgangsstoffer i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles ut fra en eller to av de tilsvarende acylamino- og alkylidenaminobenzofenon-derivater ved omsetning med hydrazinhydrat under lignende betingelser som beskrevet i referanse-eksempler 7-12.

3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenylkinazolin; lysegule flak,

smeltepunkt l65-l68°C.

3-Amino-6-klor-4-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-hydroksykinazolin;

fargeløse prismer, smeltepunkt 198°C (oppbrusing). 3-Amino-6-klor-4-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-kinazolin-j fargeløse prismer, smeltepunkt 222-223°C (oppbrusing).

3-Amino-6-klor-3,4-dihydror4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-kinazolin; fargeløse prismer-, smeltepunkt 175-177°C. 3-Amino-6-klor-3, 4;-dihydro-4- ( 2-f luorf enyl )-4-hydroksykinazolin;

fargeløse prismer, smeltepunkt 190-191°C. 3-Amin<p->3,4-dihydro-4-hydroksy-6-mety1-4-fenylkinazolin;

fargeløse prismer, smeltepunkt l80-l8l°C (dekomp.). .3-Amino-3,4-dihydro-2,6-dimety1-4-hydroksy-4-fenylkinazolin;

fargeløse flak, smelter ved 192-196°C. 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-6-trifluormetylenkinazolin;

fargeløse flak, smelter ved 175-176°C (dekomp.). 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-4-fenylkinazolin; lysegule plater, smelter ved 178-l82°C.

Eksempel 1

(1) Til en oppløsning av 1,36 deler 3~amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenylkinazolin i 20 volumdeler pyridin, settes porsjonsvis 2,05 deler menokloreddiksyreanhydrid under isavkjøling og røring. Etter 15 minutter røres blandingen i 10 minutter ved romtemperatur og helles opp i 40 deler isvann. Reaksjonsproduktet ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med vann og tørkes over natriums-ulfat. Etter destillasjon av oppløsningsmidlet, frafiltreres krystallene, vaskes med eter og tørkes til en forbindelse som svarer til et di-(kloracetyl)-d-erivat som krystaller. Omkrystallisasjon fra kloroform gir fargeløse nåler som smelter ved 159-l60°C. Utbytte 85$.

Elementæranalyse:

Beregnet for C18H24C13N3°2: C 5°>66 H ^ >^ N 9'85 Funnet: C 50,34 H 3,31 N 9,80 (2) En blanding av 68^4 deler 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenylkinazolin, 75 deler vannfri natrium— karbonat, 600 volumdeler kloroform kjøles med fryseblanding.

60 volumdeler acetylklorid settes til dråpevis ved under 10°C

i løpet av 30 minutter» Etter ytterligere røring i 20 minutter frafiltreres fellingen, vaskes med vann og kloroform og tørkes til et di-(kloracetyl)derivat som krystaller. Omkrystallisering fra kloroform-metanol gir fargeløse flak som smelter ved 157-158°C. Utbytte 93%. Produktet er identisk med produktet fra

del (1) ovenfor.

(3) En blanding av 12,8 de l-er di-(kloracetyl )derivat fra (1) eller (2) (fra 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-nydroksy-4-fenylkinazolin) -og 250 volumdeler eddiksyre kokes ved tilbakeløp i 1 time. Etter destillasjon av eddiksyren under nedsatt trykk, tilsettes en mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning til residuet, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-sjiktet vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet oppløses i en blanding av etanol og eter og mettet etanolisk saltsyre innføres i oppløs-ningen. De krystaller som dannes frafiltreres, vaskes med eter -og en liten mengde aceton og tørkes til 5_klor-2-(3-klormetyl-s--triazol-4-yl)benzofenon-hydroklorid. Omkrystallisasjon fra etanol-eter gir fargeløs-e krystaller som smelter vedl 176-178°C. Utbytte 80$.

Elementæranaly-se:

Beregnet for C^gH^Cl^O- HC1: C 52,13 H 3,28 N 11,40 Funnet: C 52,27 H 2,94 N 11,17

Behandling av hydrokloridet med en vandig natriumbikarbonatopp-løsning gir .den frie base. Omkrystallisasjon fra etanol gir fargeløse prismer som smelter ved 1'44-145.°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for C16H11C12N3°: c 57,85 H 3,34 N 12,65 Funnet: C 57,8"3 H 3,16 N 12,63

(4) En blanding av 0,43-deler di-(kloracetyl)derivat fremstilt -i del il) eller (2) -(fra 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy—4-fenylkinazolin) og 6 volumdeler propionsyre oppvarmes

.ved 140°C i 50 minutter, hvoretter syren avdestilleres under nedsatt trykk. Residuet oppleses i. 2 volumdeler eter, og behandles

med mettet, etanolisk saltsyre. Krystallene frafiltreres og vaskes med etylacetat og gir 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)

benzofenon-hydroklorid som smelter vedl71-173°C (dekomp.).

-Produktet er identisk med produktet fra del (3).

(5) En blanding av 0,43 deler di-(kloracetyl)derivat fremstilt i del (1) eller (2) <fra 3-amino-6-klor-~-,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenylkinazolin) og 1,2 deler benzoesyre smeltes ved 150°C i .15 minutter, hvoretter en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og etylacetat -tilsettes. Etylacetat-sjiktet skilles fra og inndampes. Residuet oppløses i eter og opp-løsningen behandles med en mettet etanolisk saltsyre. Krystallene frafiltreres og vaskes med etylacetat og gir 5-klor-2-(3_ klormetyl^s-triazol-4-yl)benzofenon-hydroklorid som smelter ved 171-173°C (dekomp.).

Produktet er identisk med produktet fra del (3) og (4). (6) En blanding av 1,23 deler 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)benzofenon-hydroklorid, 15 volumdeler diklormetan og 5 volumdeler flytende ammoniakk oppvarmes ved 50°C i 3 timer i lukket beholder og hensettes over natten ved romtemperatur. Diklor-metansjiktet vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampning av oppløsningsmidlet behandles residuet med eter og gir 8-klor-6--fenyl-4H-s-triazol/4 ,3_a7/l,47benzodiazepin som fargeløse krystaller som smelter ved 223-225°C. Omkrystallisasjon fra aceton-n-heksan gir fargeløse flak med smeltepunkt 226-227°C. Utbytte 80$. (7) En oppløsning av 1,23 deler 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)benzofenon-hydroklorid i 60 volumdeler 15$-ig ammoniakalsk metanol hensettes 40 timer ved romtemperatur i lukket beholder. Oppløsningsmidlet avdestilleres og man ekstraherer med kloroform. Kloroformsjiktet vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampning av oppløsningsmidlet behandles residuet med eter og man får 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol/4,3-§7 /l,4/benzodiazepin som fargeløse krystaller som smelter ved 222-224°C. Omkrystallisasjon fra aceton-n-heksan gir fargeløse flak som smel^r ved 226-227°C. Utbytte 91$.

Produktet er identisk med produktet fra del (6).

(8) En blanding av 1,66 deler 5~klor-2-(2-klormetyl-s-triazol-4-yl)benzofenon, 1,4 deler heksametylentetramin og 30 volumdeler etanol kokes ved tilbakeløp i 10 timer under røring og konsentreres under redusert trykk. Til residuet settes vann,

og blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformsjiktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat fulgt av avdestillering av oppløsningsmidlet. Residuet behandles med litt etylacetat og gir 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol/4" ,3-a7/l,4/benzodiasepin som krystaller. Omkrystallisasjon fra en blanding av etanol og n-heksan gir fargeløse flak som smelter ved 226-227°C. Utbytte 88$.. Forbindelsen er identisk med forbindelsen fremstilt i del

(6) og (7).

(9) En blanding av 1,84 deler 5- ..-.ior-2-(2-klormetyl-s-triazol-4-yl)benzofenon-hydroklorid, 2,52 deler heksametylentetramin og 30 volumdeler etanol kokes ved tilbakeløp i 8 timer under røring. Behandling av blandingen som beskrevet i del (8) gir den samme forbindelsen, 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazjdl/4,3-a7 /l,47-benzodiazepin som krystaller. Fargeløse flak som smelter ved 225-226°C.

I henhold til -de fremgangsmåter som er b.skrevet i de ovenstående deier (8) og (9), kan de nedenstående forbindelser fremstilles fra de tilsvarende 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-benzofenon-derivater. . 8-Klor-l-me-tyl-6-fen<y>l-4H-s-triazol/<4>,3-a7/l,47-benzodiazepin. Fargeløse nåler som smelter ved 224-226°C. 8-Nitro-6-fenyl-4H--s-triazol/4,3~a7/l,47benzodiazepin. Smeltepunkt! 269-271°C. l-Metyl-8-nitro--6-fenyl-4H-s-triazol/4 ,3-a7/l,47-benzodiazepin. Smeltepunkt 227-229°C.

■ 8-Klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolA,3-a7/l,47-benzodiazepin. 'Smeltepunkt 259-259,5°C.

6-Fenyl-4H-s-triazol/4,3_a7/l,47benzodiazepin. Smeltepunkt 195-196°C.

8-Klor-6-(4-metoksyf^nyl)-4K-s-triazol/5,3-a7/l,47-benzodiazepin. Smeltepunkt 217-2l8°C.

8-Klor-6- (2-fluorfenyl)-4F!-s-triazol/4 ,3-a7/l,47- . benzodiazepin. Smeltepunkt l87_l88°C.

6-Fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-triazol/4,3-a7/l,47-benzodiazepin. Smeltepunkt 258-260°C.

1,8-Dimetyl-6-fenyl-4H-s-triazol/4,3-a7/l,^benzodiazepin. Smeltepunkt 210-211°C.

Eksempel 2

(1) Til en blanding av 2,9 deler 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-4-fenylkinazolin, 6,6 deler 2-metylimidazol og 50 volumdeler vannfri benzen, settes dråpevis 3,2 volumdeler kloracetylklorid under røring og isavkjøling. Blandingen blandes videre ved romtemperatur i 1 time inntil krystallene oppløses, og deretter tilsettes 60 volumdeler isvann. Blandingen røres tilstrekkelig og hensettes over natten ved romtemperatur. Krystallene oppsamles ved filtrering, vaskes med vann, benzen og aceton i denne rekkefølge og tørkes til et mono-(kloracetyl)derivat som krystaller. Omkrystallisasjon fra vannfri dimetylformamid gir gule prismer som smelter ved 142-145°C- Utbytte 8l$.

Elementæranalyse:

(2) I en blanding av 1,4 deler 3_amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-4-fenylkinazolin, 9,5 deler monokloreddiksyre, og 5", 1 deler monokloreddiksyreanhydrid smeltes ved 80°C i 1,5 time^ Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen opp i en vandig oppløsning av kaliumkarbonat. De resulterende krystaller frafiltreres, vaskes med vann og kloroform og tørkes til en forbindelse som er et di-(kloracetyl)derivat i krystallform, smeltepunkt 133-135°C. Utbytte 85$.

Elementæranalyse:

(3) En oppløsning av 33 deler mono-(kloracetyl)derivat fremstilt i del (1) (fra 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-4-fenylkinazolin) i 500 volumdeler maursyre kokés ved tilbakeløp i 2,5 time. Maursyren avdestilleres under nedsatt trykk. Residuet nøytraliseres med mettet vandig hatriumbikarbo-natoppløsning, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetat-sjiktet vaskes med vann og tørkes aver natriumsulfat. Oppløsnings-midlet avdestilleres og krystallene frafiltreres, vaskes med eter og tørke-til 5-klor-2- ( 3-klormetyl-5-mety I-s-triazol-4-yl) benzofenon. Omkrystallisasjon fra aceton-eter gir fargeløse prismer som smelter ved l4l-l42°C. Utbytte 86$.

Elementæranalyse:

(4) En oppløsning av 0,5 deler di-(kloracetyl)derivat fremstilt i del (2) (fra 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-4-fenylkinazolin) i 10 volumdeler maursyre kokes med til-bakeløp i 2,5 time. Etter en lignende behandling som beskrevet i del (3),- får man 5~klor-2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl) benzofenon som krystaller. Omkrystallisasjon fra eter gir fargeløse prismer som smelter ved l4l-l42°C. Produktet er

c

identisk med produktet fra del (3).

(5) Til en oppløsning av 0,35 deler 5~klor-2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yi)benzofenon i 5 volumdeler aceton settes 0,15 deler natriumjodid. Blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende felling frafiltreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Residuet behandles med aceton-eter og gir 5-klor-2-(3-jodmetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)benzofenon som krystaller. Omkrystallisasjon fra metanol gir lysegule prismer som smelter ved 178-179°C (dekomp.).

'Elementæranalyse:

(6) En oppløsning av 1,1 deler 5-klor-2-(3_klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl-)benzofenon i 25 volumdeler 15$-ig ammoniakalsk metanol oppvarmes ved 65-70°C i -6,5 time i lu .icet -beholder. Deretter fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon og gir 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol/5 ,3-§7/l,47benzodiazepin "som krystaller. Omkrystallisasjon fra etylacetat gir fargeløse nåler med smeltepunkt 224-225°C. Utbytte 98$.

"(7) Omsetning av 5-kior-2-.(3_jodmetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)benzofenon med 15$-ig ammoniakalsk metanol gir 8-klor-l-metyl-6-f enyl-^H-s-triazol/fy", 3-a7 / l, 47ben-zodiazepin som fargeløse nåler med smeltepunkt 223-22<i>i°C. Produktet er identisk med produktet fra del (6).

Eksempel 5

(1) Til en blanding av 14,-2 deler 3~amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-6-nitro-1l-fenylkinazolin og 125 volumdeler kloroform settes en oppløsning av 15 deler natriumkarbonat i _125 volumdeler vann, og-blandingen avkjøles i fryseblanding. 12,5 -volumdeler kloracetyiklorid settes dråpevis til i løpet av 20 minutter. Etter 30 minutters røring frafiltreres krystallene, vaskes med vann og kloroform i denne rekkefølge og tørkes til et di-(klor-acetyl )derivat i krystallform.' Omkrystallisas jon fra aceton-benzen gir gulbrune prismer som smelter ved 136-137°0-Elementæranalyse: (2) En blanding av 12 deler di-(kloracetyl)derivat fremstilt som i del (1) (fra 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-6-nitro-4-fenylkinazolin), 200 volumdeler tørr benzen og 8,4 deler monokloreddiksyre røres ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen nøytraliseres med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Krystallene frafiltreres, vaskes, med vann og benzen og tørkes til 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-y1)-5~ nitrobenzofenon som krystaller. Omkrystallisasjon fra etylacetat gir fargeløse nåler som smelter ved l43-l44°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for C^H^ClN^-il^O: C" 54,63 H 3,44 N 15,92 Funnet: C 5-4,88 H 3,32 N 15,55 (3) En blanding av 0,35 deler 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzofenon, 5 volumdeler fenol og 5 volumdeler konsentrert vandig ammoniakk oppvarmes ved 90-95°C i 2,5 time i lukket beholder. Deretter- avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i metylenklorid. Metylen-kloridsjiktet vaskes med 2N vandig natriumhydroksyd og vann, og-tørkes over natriumsulfat. Etter inndampning av oppløsnings-midlet behandles residuet med benzen og man får 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazol/4,3-a7/l,4/benzodiazepin som krystaller som smelter ved 268-269°C.

Eksempel 4

(1) Til en blanding av tre deler 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-!ietyl-6-nitro-4^fenylkinazolin og 100 volumdeler kloroform settes en oppløsning av 9 deler natriumkarbonat i 40 volumdeler vann. Deretter tilsettes 7,5 volumdeler kloracetylklorid dråpevis under isavkjøling og røring i løpet av 40 minutter. Blandingen røres videre i 20 minutter. Krystallene frafiltreres, vaskes med vann og kloroform og tørkes til en forbindelse som er mono-(kloracetyl)derivatet som krystaller. Omkrystallisasjon fra aceton gir gule prismer som smelter ved 146-147°C.

Elementæranalyse r

Beregnet for C-^H-^CIN^ ' 2/3 ( CH^) 2C0:

(2) Til en blanding av 6 deler j-amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-6-nitro-4-fenylkinazolin og 200 volumdeler kloroform settes en oppløsning av 12 deler natriumkarbonat i 50 volumdeler vann. Deretter tilsettes dråpevis 10 volumdeler kloracetylklorid under isavkjøling og røring i løpet av 15 minutter. Etter at blandingen er omrørt i ytterligere 30 minutter, frafiltreres krystallene, vaskes med vann og kloro-

form og tørkes til en forbindelse som svarer til ev di-(kloracetyl) derivat som krystaller. Omkrystallisasjon fra aceton gir farge-løse nåler som smelter ved 152-153°C.

Elementæranalyse:

Det organiske sjiktet i moderluten som di-(kloracetyl)derivatet opparbeides fra., separeres., vaskes med vann og ^"i^kes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres og gir et tri-(kloracetyl)derivat som en olje. (3) En blanding av 1,5 deler di-(kloracetyl)derivat fra del (2) (fremstilt fra 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-6-nitro-4-fenylkinazolin) og 15 volumdeler eddiksyre oppvarmes ved 80-90°C i 45 minutter. Etter at eddiksyren er fjernet ved nedsatt trykk, behandles residuet med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Krystallene frafiltreres og gir 2- (3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl )-5-nitrob.enzof enon som krystaller. Omkrystallisasjon fra aceton gir lysegule prismer som smelter ved 210-211°C.

Elementæranalyse:

(4) En oppløsning av 2 deler mono-(kloracetyl)derivat fra del (1) (fremstilt fra 3~amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-6-nitro-4-fenylkinazolin) i 20 -volumdeler eddiksyre oppvarmes ved 80-90°C i 40 minutter. Eddiksyren avdestilleres under nedsatt trykk og en metoet vandig oppløsning av natriumbikarbonat settes til residuet. Krystallene frafiltreres og gir 2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzofenon som krystaller. Omkrystallisasjon fra aceton gir lysegule prismer som smelter ved 209-210°C.

Produktet er identisk med produktet fra del (3).

(5) En oppløsning av 7 deler tri-(kloracetyl)derivat fremstilt i del (2) (fra 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-6-nitro-4-fenylkinazolin) i 100 volumdeler eddiksyre oppvarmes ved 80-90°C i 1 time. Etter en lignende behandling som i del (3) eller (4) får man 2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-5—

nitrobenzofenon som krystaller-, Omkrystallisasjon fra kloroform-etylacetat gir lysegule prismer som smelter ved 209-210°C.

Produktet er identisk med produktet fra del (3) og (4). (6) Omsetning av 2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-5_nitrobenzofenon som konsentrert vandig ammoniakk i fenol gir l-metyl-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazol/5,3-a7 /l, 47benzodiaz.epin som gule krystaller (omkrystallisert fra aceton) med. smeltepunkt 230-231°C.

Eksempel 5

(1) Til en blanding av 6,5 deler 3-amino-6-klor-4-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-hydroksykinazolin og 63 volumdeler kloroform settes en oppløsning av 4,64 deler natriumkarbonat i 63 volumdeler vann, fulgt av tilsetning av 6,75 volumdeler kloracetylklorid under røring og kjøling ved under 10°C. Etter videre røring i 1 time frafiltreres krystallene, vaskes med vann og tørkes til et di-(kloracetyl)derivat, i krystallform. Omkrystallisas j on fra aceton gir fargeløse, pulverformede krystaller som smelter ved 157_158°C (oppbrusing).

Ele tæranalyse:

(2) Til en oppløsning av 2,3 deler di-(kloracetyl)-derivat fremstilt i del (1) (fra 3-amino-6-klor-4-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-hydroksykinazolin) i 50 volumdeler tørr benzen, settes 0,7 deler monokloreddiksyre, og blandingen kokes ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling nøytraliseres blandingen med vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Benzensjiktet skilles fra^-vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inn-damping av oppløsningsmidlet behandles residuet med eter og gir 2-(3_klormetyl-s-triazol-4-yl)-2',5-diklorbenzofenon som krystaller. Omkrystallisasjon fra kloroform-n-heksan gir fargeløse prismer som smelter ved 139-l40°C.

Elementæranalyse:

(3) Omsetning av ?-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-2',5-diklorbenzofenon med mettet ammoniakalsk metanol gir 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazol/4,3-§7/l,47benzodiazepin som fargeløse nåler (omkrystallisert fra etanol) med smeltepunkt 259°C

Eksempel 6

(1) Omsetning av 3~amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenylkinazolin med kloracetylklorid i nærvær av natriumkarbonat gir et di-Tkloracetyl)derivat av utgangsstoffet som fargeløse prismer (omkrystallisert fra metanol), smeltepunkt 134-135°C.

Elementæranalyse:

(2) Behandling av di-(kloracetyl)forbindelsen fremstilt i del -(1) (fra 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-kinazolin) med kloreddiksyre i benzen gir 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)benzofenon. Fargeløse prismer (omkrystallisert fra metanol) som smelter ved l4l, 5-142,5°C.

Elementæranalyse:

(3) Omsetning av 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-benzofenon med mettet ammoniakalsk metanol i lukket beholder gir 6-fenyl-4H-s-triazol/5,3-a7/l,47benzodiazepin som fargeløse nåler (omkrystallis.ert fra aceton-n-heksan) med smeltepunkt 195-196°C.

Eksempel 7

(1) Omsetning av 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)kinazolin med kloracetylklorid i nærvær av natriumkarbonat gir di-(kloracetyl)derivat av utgangsstoffet som fargeløse prismer (omkrystalliserL fra aceton), smeltepunkt 156-157°C.

Elementæranalyse:

(2). Behandling av di-(kloracetyl) forbindelsen fremstilt i del (1) (fra 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)kinazolin) med kloreddiksyre i benzen gir 5~klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-4'-metoksybenzofenon. Fargeløse prismer (omkrystallisert fra etanol) som smelter ved 126-127°C.

Elementæranalyse:

(3) Omsetning av 5-klor-2-(3_klormetyl-s-triazol-4-yl)—4'—metoksybenzofenon med mettet ammoniakalsk metanol i lukket kar gir 8-klor-6-(4-metoksyfenyl)-4H-s-triazol/4,3-§7/l,47benzodiazepin som fargeløse flak (omkrystallisert fra etylacetat), smeltepunkt 217-2l8°C.

Eksempel' 8

(1) Omsetning av 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksykinazolin med kloracetylklorid i nærvær av natriumkarbonat gir et di-(kloracetyl)derivat av utgangsstoffet som fargeløse prismer (-omkrystallisert fra aceton), smeltepunkt 155-156°C.

Elementæranalyse:

(2) Behandling av di-(kloracetyl)forbindelsen fremstilt i del (1) (fra 3~amino-6-klor-3,4-dihydro-4-(2-fluorfenyl)-<4>-h<y>droks<y>ki.iNZolin) med kloreddiksyre i benzen gir 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-y1)-2'-fluorbenzofenon. Fargeløse ■prismer (omkrystallisert fra eter) smelter ved ll8-119°C. Elementæranalyse: (3) Omsetning av 4-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-2'-flue"benzofenon med mettet ammoniakalsk metanol i lukket beholder gir 8-klorr6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazol/5,3-a7/l,47-benzodiazepin som fargeløse flak (omkrystallisert fra etylacetat-eter) med smeltepunkt 187,5-188,5°C.

Eksempel 9

(1) Omsetning av 3_amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-feny.l-6-trifluormetylkinazolin med kloracetylklorid i nærvær av natriumkarbonat gir en forbindelse som svarer til di-(kloracetyl)-derivatet av utgangsstoffet som fargeløse krystaller (omkrystallisert fra etylacetat) som smelter ved 130-131°C (dekomp).

Elementæranalyse:

(2) Behandling av di-(kloracetyl)forbindelsen fremstilt i del (1) (fra 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-6-trifluor-metylkinazolin ) med kloreddiksyre i benzen gir 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl )-5-trifluormetylbenz-of enon. Fargeløse prismer (omkrystallisert fra etanol) smeltepunkt 127-128°C.

Elementæranalyse:

(3) Omsetning av 2-(3-klormetyl-s~triazol-4-yl)-5~ trifluormetylbenzofenon med mettet ammoniakalsk metanol i lukket beholder gir 6-f eny 1-8-tr i f luormetyl-4H-s-triazol/43~a7/l, 47-benzodiazepin som fargeløse krystaller (omkrystallisert fra etylacetat) med smeltepunkt 258-2-60°C.

Eksempel 10

(1) Omsetning av 3-amino-3,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-fenylkinazolin med kloracetylklorid i dimetylformamid gir en forbindelse som svarer til mono-(kloracetyl)derivatet av utgangsstoffet. Denne forbindelse fåes som et halvhydrat, farge-løse krystaller med smeltepunkt 90-93°C.

Elementæranalyse:

( 2) Behandlin-g av mono-(kloracetyl)forbindelsen fremstilt i del (1) (fra 3-amino-3,4-dihydro-2,6-dimety1-4-hydroksy-4-fenylkinazolin) med iseddik gir 2-(3-klormetyl-5-m3tyl-s-triazol-4-yl)-5-metylbenzofenon. Fargeløse nåler (omkrystallisert fra benzen) smelter ved l67-l68°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for C^gH-^ClN-jO: - C 66. 34 H 4,95 N 12,90 Funnet: C 66,04 H 4,72 N 12,54 (3) Omsetning av 2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-5~metylbenzofenon med mettet ammoniakalsk metanol i lukket beholder gir 1,8-dimetyl-6-fenyl-4H-s-triazol/5,3~§7/l,47-benzodiazepin som fargeløse nåler (omkrystallisert fra etylacetat) med smeltepunkt 211-211,5°C.

I de ovenfor angitte eksempler 6-(1), 7-(1) > 8-(l), 9-(l) og 10-(1) anvendes betingelser 'slik som angitt i eksempler 1-(1), l-(2), 2-(l), 2-(2), 3-(D, 4-(l), 4-(2) og 5-(l).

Videre, eksemplene 2-(7), 4-(6), 5-(3), 6-(3), 7~(3), 8-(3)5 9~(3) og 10-(3) utføres under betingelser som angitt i eksemplene l-(6), l-(7) og 2-(6), og eksemplene 6-(2), 7~(2), 8-(2), 9-(2) og 10-(2) utføres under betingelser som beskrevet i eksemplene l-(3), l-(4), l-(5), 2-(3), 2-(4), 2-(5), 3-(2), 4-(3), 4-(4), 4-(5) og 5-(2).

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av triazolbenzodiazepinderivater med virkning på sentralnervesystemet, med^generell formel:

hvor R<1> betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og ringene A og/eller ". er usubstituerte eller substituerte med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige, og valgt blant halogen, nitro, trifluormety1, lavere alkyl eller lavere alkoksy,karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor R"1" og ringene A og B har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et reaktivt derivat av en monohalogeneddiksyre og den resulterende monohalogenacetyl-forbindelse av (III) omsettes med en svak syre under dannelse av en forbindelse med formelen: hvor R og ri-ngene -A og B har -den ovenfor angitte betydning, og X betegner halogen, og ved at den resulterende forbindelse (II) omsettes med ammoniakk eller heksametylentetramin.