NO132533B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analbgifremgangsmåte ved fremstilling åv nye og verdifulle derivater av 1,2-difenylethan, som har meget sterke ostrogene egenskaper.

De nye derivater av 1,2-difenylethan som fremstilles ifdl-ge foreliggende fremgangsmåte er forbindelser med den generelle formel "

hvor R^ og R^ som kan være like eller forskjellige, er alkylradikal-er inneholdende opp til 6 carbonatomer, med det forbehold at R^ og R2 ikke begge er methyl eller ethylradikaler.

Når R^ og R^ er alkylradikåler inneholdende 3-6 carbonatomer, kan de være f.eks. n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, n-pent-yl- eller•n-hexylradikaler.

Analogifremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at

a) en ether av generel formel II

hvor R" er et alkylradikal inneholdende opp til 6 carbonatomer, omsettes med en halogenforbindelse av generell formel III hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, Z betegner en hydroxylgruppe og Y betegner H, eller Y og Z sammen betegner et ... oxygenatom, og Hal betegner et halogenatom, hvorved der erholdes en forbindelse av generell formel:

hvor Rp R2 og R" har de ovenfor angitte betydninger', hvorefter;en forbindelse av formel (IVb) hydrogeneres til en forbindelse av formel (IVa) som dealkyleres under dannelse av den tilsvarende dihydr-oxyf or bind else,

eller

b) for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) i hvi lken R^ og R? .... er alkylradi-kaler inneholdende 3 - 6 carbonatomer, at et syrehalogenid av generell formel X

hvor Hal har den ovenfor angitte betydning og R3 er et alkylradika1 inneholdende 3-6 carbonatomer, omsettes med en ether- av generell formel (II) under dannelse av et keton av generell formel XI: hvor R^ og R" har de ovenfor angitte betydninger, hvilket keton derefter reduseres til den tilsvarende sekundære alkohol av generell formel: hvor R" og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter denne alkohol halogeneres til det tilsvarende halogenid av generell for-mell. hvor R", og Hal har de ovenfor angitte betydninger, som omsettes med magnesium og jad på kjent måte for å gi den tilsvarende Grignard-f or-bindelse av generell formel: hvor R", R^ og Hal har dé ovenfor angitte betydninger, hvilken forbindelse omsettes med halogenid av formel XIII under dannelse av en forbindelse av formelen:

hvor R" og R^ har de ovenfor angitte betydninger, som darefter dealkyleres til den tilsvarende dihydroxyforbindelse av formel I.

Kondensasjonen av forbindelse (II) og halogenketon (III) utfores fordelaktig i nærvær av konsentrert svovelsyre eller vann-fritt aluminiumklorid ved redusert temperatur, f.eks. ved en temperatur på -25°C til 0°C, mens kondensasjonen av forbindelse (II) og den sekundære alkohol (III) fordelaktig utfores i nærvær av vann-fritt aluminiumklorid ved omgivelsestemperatur eller ved svakt for-hoyede temperaturer, f.eks. opp til 40°C.

Hydrogeneringen av de umettede diethere (IVb) utfores fordelaktig katalytisk i iseddik i nærvær av en palladium- eller plati-nakatalysator.

Dealkyleringen av de erholdte forbindelser av formel (IVa) kan utfores f.eks. ved hjelp av hydrobromsyre i eddiksyre.

Det er funnet at enkelte av 4,4'-dihydroxyforbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse er vanskelige å rense ved omkrysta 1-lisasjon. Dette problem kan lett overvinnes ved etherif iser.ing av 4,4'-dihydroxyforbindelsen .med et egnet benzylhalogenid, f.eks.^ benzylklorid, i nærvær av et alkalimetallhydroxyd, med fordel natriumhydroxyd. Denne forethring utfores hensiktsmessig i et inert opp-losningsmiddel. De således erholdte dibenzylethere kan lett omkrysta lliseres. Videre kan de rensede dibenzylethere derefter lett gjen-omdannes til de tilsvarende dihydroxyforbindelser ved hydrogen-olyse, f.eks. ved å opplo se dibenzyletheren i iseddik og riste opp-løsningen med hydrogen i nærvær av en hensiktsmessig katalysator, slik som palladium-kull eller platinakull.

De nye forbindelser som fremstilles ifolge foreliggende-fremgangsmåte utviser en sterk ostrogen aktivitet.

Denne aktivitet gjor den særlig egnet til behandling av hypertrophia prostatae.

En av de metoder som vanligvis anvendes for bestemmelse av en forbindelses ostrogene aktivitet er den såkaldte "vaginale for-horningstest" som er beskrevet av Emmett i "Hormone Assay" publisert av The Academic Press, New York 1950. Denne test er blitt utfort ved en representativ forbindelse ifolge oppfinnelsen sammenlignet med nær beslektede forbindelser ifolge DAS 1.902.331. Resultatene av denne test er som folger:

Forbindelser av folgende generelle formel ble sammenlignet:

Som det fremgår av tabellen er forbindelsen ifolge oppfinnelsen betydelig mer aktiv enn de tilsvarende andre forbindelser som ikke inneholder et fluoratom. Dessuten viser testen at de td ikke-halogenerte forbindelser er fullstendig inaktive ved denne test.

Folgende Eksempler er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse:

" Eksempel 1

En blanding av lOO g nydestillert 2-fluoranisol og 50 g 3-klorpentan-2-on, k.p. 134 137°C, ble kjdlet "til -20°C, hvorefter 125 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt dråpevis under omrdring-over en periode på 2 timer.' Efter ytterligere omroring 6 timer ble reaksjonsblandingen heldt over i isvann. Blandingen ble derefter ekstrahert med diethylether, etherekstrakten torket og etheren destillert fra, hvorefter det oljeaktige residuum.ble oppvarmet i 2 timer til 235 - 240°C ved en 15 mm Hg, og det erholdte destillat ble fraskilt. Residuet ble derefter destillert ved 160 - 170°C C/0,03 mm Hg og ga en hovedfraksjon på 20 g av. en olje som ikke kunne kry-stalliseres. Denne olje ble derefter opplost i 150 ml iseddik og ristet i en hydrogenatmosfære i nærvær' av 1,2 g palladium-kull (10 %) inntil hydrogenopptaket opphorte. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert og fordampet hvorved der ble erholdt ca. 20 g av en blanding av threo- og erythro-3,3 *-difluor-4,4'-dimethoxy-a-eth-yl-a'-methyl-dibenzyl. Efter krystallisasjon av denne blanding fra methanol fikk man isolert erythro-forbindelsen som hadde smeltepunkt på 106 - 107°C. ;En opplosning av 7,5 g erythro-3,3'-difluor-4,4'-dimethoxy-a-ethyl-a'-methyldibenzy1 i 70 ml iseddik og 40 ml hydrobromsyre ble oppvarmet under tilbakeldp i en nitrogenatmosfære i 6 1/2 time. Efter kjoling ble reaksjonsblandingen heldt over is og ekstrahert med ether. De ethriske ekstrakter ble vasket med vann cg ekstrahert med 2N natriumhydroxydopplbsning. Det alkaliske ekstrakt ble surgjort og ekstrahert med ether. Fordampning av det ethriske ekstrakt ga 6 g av et gulaktig fast stoff som ble opplost i benzen og fort gjen- , nom en kolonne inneholdende 50 g silicagel. Konsentrering av elua-tet resulterte i spaltning av ery thro-3, 3 ' -dif luor-4,4' -d-ihydroxy-a-ethyl-a'-methyl-dibenzyl som hadde et smeltepunkt på 152 - 153°C. ;Eksempel 2 ;26 g aluminiumklorid ble tilsatt i ldpet av 1 time til en omrbrt blanding av 26 g o-fluoranisol og 12>5 g 3-klorpentanol-2 ;i nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35°C i 60 timer og derefter overfort i isvann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med ether og derefter opprystet med en vandig oppldsning av natriumcarbonat for å fjerne uonsket surt fenolisk materiale. Den gjenværende ethriske fase ble torket og fordampet' og ga et nbytralt materiale som ble fraksjonsdestillert. Den fraksjon som kokte ved 165 - 175°C/0,2 mm Hg (10 g). ble omkrystallisert fra methanol og ga 1,3 g erythro-3,3'-difluor-4,4T<->dimethoxy-a-ethyl-a'-methyl-diben-zyl som hadde et smeltepunkt på 106 - 107°C og var identisk med det produkt som ble erholdt i eksempel 1. ;Denne dimethoxyforbindelse.ble demethylert ved oppvarmning ;i en blanding av 25 ml iseddik og 10 ml hydrobromsyre under nitrogenatmosfære ved 140°C i 5 timer. Derefter ble oppldsningen kjolt og fortynnet med vann. Der ble således erholdt 1,05 g erythro-3,3r<->difluor-4,4'-dihydroxy-a-ethyl-a'-methyl-dibenzyl som, efter omkrystallisasjon fra benzen hadde et smeltepunkt på 152 - 153°C, og var identisk med det produkt som ble erholdt i eksempel 1. ;Den ikke-krystallinske modervæske ble demethylert på tilsvarende måte. Et produkt på 7,5 g ble erholdt og kombinert med den fenoliske fraksjon (6 g, k.p. 180 - 190°C/0,2 mm Hg) og blandet med 13 g benzylklorid i en opplosning av 4 g natriumhydroxyd i 100 ml alkohol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakelop 2 timer og derefter kjolt og fortynnet med vann. Der ble erholdt 1,9 g av et bunnfall av erythro-3,3'-difluor-4,4r<->dibenzyloxy-a-ethyl-a'-methyl-dibenzyl som efter omkrystallisasjon fra benzen/petroleumether hadde et smeltepunkt på' 131 - 132,5°C. Denne forbindelse kan debenzyleres ved opplosning i 50 ml eddiksyre, tilsetning av 0,5 g palladium-kull og omrystning med hydrogen 1 time. Efter frafiltrering av katalysa-toren og opparbeidelse av filtratet ble der erholdt 1,1 g erythro-3,3r<->difluor-4,4'-dihydroxy-a-ethyl-a'-methyl-dibenzyl. ;Eksempel 3 ;Ca. 70 g butyrylklorid ble tilsatt over eri periode på 30 minutter under omroring til en blanding av 81 g o-fluoranisol, lOOg aluminiumklorid og lOO ml carbondisulfid: Efter ytterligere omroring i 4 timer ble reaksjonsblandingen overfort i isvann og derefter ekstrahert ned ether. Det ethriske ekstrakt ble tofket over vann-, fritt natriumsulf.at og fordampet,. og residuet omkrystalliserte fra methanol, hvorved der ble erholdt o-fluoranisy.lbutyrofenon. ;En opplosning av 4 g nåtriumborhydrid i 20 ml vann ble tilsatt under omroring til en opplosning av ca. 40 g b-fluoranisyl-bu-tyrofenon i 200 ml methanol kjolt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrdrt i 3 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Ben-zenekstraktet ga 1-o-fluoranisyl-n-butanol. ;Eri 0,2 M opplosning av 1-o-fluoranisyl-n-butanol i torr benzen ble tilsatt en kjolt suspensjon av 86 g fosforpentabromid i 50 ml torr. ether. Efter omroring 1 1/2 time ble reaksjonsblandingen overfort i isvann. Det derved fremstillede 1-o-fluoranisy1-n-butylbromidprodukt ble ekstrahert med benzen, og benzehoppldsningen ble efter fullstendig torkning overfort under omroring til en blanding av 4 g magnesium, 0,01-g jod og 20 ml torr ether. Reaksjonsblandingen ble kokt undéf tilbakelop* 15 timer og derefter overfort i en blanding av is og fortynnet saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med ether, det etheriske ekstrakt torket og fordampet og residuet omkrystallisert fra kloroform/ether (k.p. 40 - 6Q°C). Der ble således erholdt 5,5 g meso-3,3'rdifluor-4,4'-dimethoxy-a,a'-dipro-pyl-dibenzyl"som hadde et smeltepunkt på 168 -. 169°C.

Efter demethylering'av denne forbindelse med hydrobromsyre i iseddik på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2, ble den ti 1 sva rende meso-3, 3r -dif luor-4,4 ' -dihydro.xy-a, a' -dipropy1-dibenzyl-forbindelse erholdt, som hadde et smeltepunkt på 139 - 140°C.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter også innen sin ramme farmasoytiske materialer inneholdende én eller flere av de nye forbindelser. Disse farmasoytiske materialer kan administreres oralt eller parenteralt i blanding med en fast eller .flytende farmasdytisk bærer.

Faste materialer for oral administrering innbefatter sam-menpressede tabletter, piller, dispergerbare pulvere og granuler. I slike faste materialer blandes i det minste én aktiv forbindelse ifolge foreliggende oppfinnelse med minst én inert fortynner, slik som tribasisk kalsiumfosfat (Ca3(P04)2), stivelse, lactose, gelatin, acacia, sucrose, stearinsyre, talkum, alginsyre eller natriumalgi-

nat. Materialene kan o_gså inneholde, som i vanlig praksis, ytterli-

gere forbindelser andre enn de inerte fortynnere, f.eks. smdremid- '

ler, som magnesiumstearat, såvel som sdtnings- eller aromastoffer.

Den prosentvise mengde av den aktive ingrediens i materia-

let ifolge foreliggende oppfinnelse kan varieres, da det er nodven-

dig å ha et slikt forhold at en egnet dose skal gi den dnskede tera-peutiske effekt. Vanligvis skal preparatene ifolge foreliggende oppfinnelse administreres med en effektiv dose fra ca. 0,OOOOl mg til 1 mg aktiv substans pr. kg kroppsvekt pr. dag.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive, racemi.ske 1, 2-difenylethanderivater av generell formel I:

   hvor R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, er alkylraddka-ler inneholdende opp til 6 carbonatomer, med det forbehold at R-^ og R2 ikke samtidig betegner methyl- eller ethy 1-radikaler.,karakterisert ved at: a) en ether av generell formel II hvor R" er et alkylradikal inneholdende opp til 6 carbonatomer, omsettes med en halogenforbindelse av generell formel III hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, Z betegner en hydroxylgruppe og Y betegner H, ©iler Y og Z sammen betegner et oxygenatom, og Hal- betegner et halogenatom, hvorved der erholdes en forbindelse av generell formel: hvor R^, R^ og R" har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter en forbindelse åv formel (IVb) hydrogeneres.til en forbindelse av formel (IVa) som dealkyleres under dannelse.av den tilsvarende dihydr-oxyf or bind el se, eller b) for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) i hvilken R^ og R^ er alkylradi- . kaler inneholdende 3-6 carbonatomer, at et syrehalogenid av generell formel X hvor Hal har den ovenfor angitte betydning og R^ er et alkylradikal inneholdende 3-6 carbonatomer, omsettes med en ether av generell formel (II) under dannelse av et keton av generell formel XI: hvor R^ og R" har de ovenfor angitte betydninger, hvilket keton derefter reduseres til den tilsvarende sekundære alkohol av generell formel: hvor R" og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter denne alkohol halogeneres til det tilsvarende halogenid av generell for mel : hvor R", R^ og Hal har' de ovenfor angitte betydninger, som omsettes med magnesium og jod på kjent måte ibr å. gi den tilsvarende Grignard-forbindelse av generell formel: hvor R", R^ og Hal har de ovenfor angitte betydninger, hvilken forbindelse omsettes med halogenid av formel XIII under dannelse av en forbindelse av formelen: hvor R" og R^ har de ovenfor angitte betydninger, som derefter dealkyleres til den tilsvarende dihydroxyforbindelse av formel I.