NO131172B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO131172B NO131172B NO4046/70A NO404670A NO131172B NO 131172 B NO131172 B NO 131172B NO 4046/70 A NO4046/70 A NO 4046/70A NO 404670 A NO404670 A NO 404670A NO 131172 B NO131172 B NO 131172B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trifluoromethylphenyl
- piperidine
- reacted
- general formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- IPKSNWXGEIHOMR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2CCNCC2)=C1 IPKSNWXGEIHOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- -1 1-carbamoyl-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperidine Chemical compound 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- FZOKXDNYTHYNPE-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical class C1CN(C(=O)N)CCC1C1=CC=CC=C1 FZOKXDNYTHYNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- GJTGVCFKLBBSNT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 GJTGVCFKLBBSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKPKQORDCJPSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 SBKPKQORDCJPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- WSWOKFODOPIESP-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC(F)(F)C1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].FC(F)(F)C1=CC=CC([Mg+])=C1 WSWOKFODOPIESP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003810 piperidione Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av
terapeutisk aktive piperidin- eller tetra-hydropyridinderivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye heterocycliske forbindelser, nærmere bestemt l-carbamoyl-4-(m-trifluormethyIfeny1)-piperidiner og 1-carbamoyl-4-(m-trifluormethylfenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridiner, som om-fattes av den folgende strukturformel:
hvor
R"'' er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl eller halogenfeny1,
m er O eller 1, og når m er 0, betyr den stiplede linje en dobbeltbind ing.
Disse ...forbindelser fremstilles ved at en forbindelse av den generelle formel
hvor m har betydningen som angitt ovenfor, omsettes med R 2NCO hvor
2 1
R har samme betydning som R .inntatt hydrogen og for fremstilling av forbindelser av den generelle formel I, hvor R betyr hydrogen omsettes forbindelsen av den generelle formel II med H^NCONHNO,, (nitrourea).
l-carbamoyl-4-fenylpiperidiner er tidligere beskrevet. Av dem som er kjent innen teknikkens stand er det vist at 1-carbamoyl-4-fenylpiperidin [R.T. Brittain et al, J. Pharm. Pharmac. 20, 456
(1963)] utviser utmerkede antitussive egenskaper, men hadde ingen
effekt som antikonvulserende middel mot krampe forårsaket av pentylentetrazol, og utviste kun svak antikonvulserende effekt mot krampe forårsaket av maksimale elektrosjokk. Der er nu funnet at hvis fen-ylringen i 1-carbamoy1-4-fenylpiperidiner inneholder en trifluor-methylgruppe i metastillingen, er de fremstillede forbindelser spesielt nyttige som antikonvulserende midler, og gir en utmerket beskyttelse mot krampe forårsaket av maksimale elektrosjokk samt en signifikant beskyttelse mot krampe fremkaldt av pentylentetrazol. Når mus ble påfort krampe ved anvendelse av suprainaksimalelektro-sjokkteknikken ifolge Toman, J.E.P. et al., J. Neurophysiol. 9, 47
(1946), ble antikonvulserende beskyttelse oppnådd når forbindelsene ble gitt intraperitonaIt ved doseringer på 10 - 200 mg/kg, fortrinnsvis ved en dose på 10 - 100 mg/kg. Forbindelsene ga også en signifikant beskyttelse mot krampe hos mus, forårsaket av pentylentetrazol når forbindelsene ble administrert intraperitonalt i doser på 2'5 - 200 mg/kg, fortrinnsvis i doser på 40 - 80 mg/kg. Den anvendte undersokelsesmetode var ifolge Swinyard et al., J. Pharm. Exptl. Therap. lOo, 319 (1952).
Farmakologiske data for de foretrukne forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse er vist nedenfor i tabell I. ED..Q--verdi-ene ble bestemt ved anvendelse av fremgangsmåten ifolge Litchfield and Wilcoxin, J. Pharm. Exptl. Therap., 96, 99 (1949).
Selvom hovedeffekten av de nye forbindelser er antikonvul-siverende aktivitet, har noen av forbindelsene også utvist muskelavslappende egenskaper. De foretrukne forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse som utviser begge de nevnte farmakologiske aktivite-ter er de som er angitt i eksempler 1, 2 og 4. De muskelavslappende egenskaper ble vist hos katter under anvendelse av "flexor-refleks" teknikken i henhold til Carroll, M. N et al., Arch. Int. Pharmacodyri. CXXX, nr. 3 - 4, 280 (1961) .når forbindelsene ble gitt intravenost i doser på 5 - lOO mg/kg, fortrinnsvis ved doser på 5 - 50 rag/kg.
Det er derfor en hensikt med foreliggende oppfinnelse å an-gi en fremgangsmåte for å fremstille nye 1-carbamoy1-4-m-trifluor-methylfenylpiperidiner og l-carbamoyl-4-m-trifluormethylfeny1-1,2,3,6-tetrahydropyridiner som er nyttige som antikonvulserende- og muske lavs lappende midler.
I definisjonen av symbolene i formel I og hvor de ellers forekommer i beskrivelsen eller i kravene, har de anvendte uttrykk folgende mening: "lavere-aIky1" omfatter radikaler med rette og forgrenede kjeder med opp til 4 carbonatomer, som f.eks. folgende grupper: methyl, ethyl, propyl, butyl, isop.ropyl og isobutyl.
De nye forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved en prosess som er vist i det folgende reaksjonsskjema:
hvor R og m har betydningen som tidligere definert.
Ombytningsreaksjonen utfores vanligvis ved eller over romtemperatur i et tort, ikke-reaktivt opplosningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen, ethanol, kloroform etc. I det tilfella nitrourea er en av reaktantene, utfores reaksjonen fortrinnsvis ved tilbakelopstemperatur. De nye forbindelser av formel I isoleres fra reaksjonsblandingen ved filtrering og inndampning av opplosningsmidlet. Residuet som vanligvis er et fast stoff, renses ved omkrystallisering fra et egnet opplosningsmiddel.
Utgangsmaterialene av formel II kan fremstilles ved folgende reaksjonsrekkefolge:
hvor X er halogen. Det må forståes at forbindelsene av formlene II-a og IL-b er eksempler som onfåttes av den generelle formel II.
Utgangsmaterialene av formel II fremstilles fra 1-benzyl-4-piperidion (III).
En. etheropplosning av l-benzyl-4-piperidin tilsettes til en omrort etharoppldsning av m-trifluormethylfenylmagnesium-bromid, og der erholdes 1-benzy1-4-(m-trifluormethylfenyl)-4-piperidinol (IV). Hydrogenolyse av IV i et egnet opplosningsmiddel som f.eks. lavere alkanol ved en temperatur på 20 - 80°C, med hydrogen under et trykk på 2-3 atm. i nærvær av en katalysator av et edelmetall, fortrinnsvis palladium-på-trekull gir 4_(m-trifluormethylfenyl)-4-piperidinol (V). Det dannede piperidinol V kokes forsiktig under tilbakelop, fortrinnsvis i en fortynnet uorganisk syre i et tidsrom på 3 - 24 timer. Det derved dannede 4-(m-trif luormethylf enyl) -1,2,3,6- tetrahydropyridin (II-b) ek?, t rane res fra reaksjonsblandingen efter at denne er gjort alKalisk ved anvendelse av 2t egnet opplosnings;uiddel, f.eks. kloroform. Opplosningsmidlet avdampes, og det urene produkt rennes ved destillasjon. Kataly-tisk reduksjon av 4-.(-m-trif luormethylf enyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (II-b) gir 4-(m-trifluormethylfenyl)piperidin (II-a). Som vist i reaksjonsskjemaet ovenfor kan 4-(m_trifluormethylfenyl)piperidin (II-a) fremstilles direkte fra IV hvis hy-drogenolysen utfores i surt miljo.
F rems ti 1li ng av mellomproduktet
Frems tilling I
4-( m-trif luormethylfe nyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridinhydrokiori d
En opplosning av 15 g (0,0535 mol) 4-(m-trifluormethylfenyl)-4-piperidinol-hydroklorid i 75 ml 6N saltsyre ble kokt under tilbakalop 3 timer, opplosn ivgen avkjolet og ndytralisert med 3N nat-riumhydroxyd og derefter ekstrahert flere ganger ned kloroform. De kombinerte ekstrakter ble torket og konsentrert ti L en olje (13,4 g) . Den derved erholdte frie base ble omdannet til hydrokloridsaltet som ble omkrystallisert fra isopropanol, og der ble erholdt 11,8 g av hydrokloridsaltet (84 % utbytte) med smeltepunkt på 204 - 206°C. En ana-lytisk prove omkrystallisert fra isopropanol smeltet ved 205 - 207°C.
Analyse: beregnet for C, „H-, 0C1F.-,N: C 54.65: H 4,97: N '5,31
funnet : C 54,37; H 5,04; N 5,60
Frem stilling II
4-( m-trifluorme thylfenyl) piper idin
En blanding av 17,7 g (0,78 mol) 4-(m-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 250 ml 95 %-ig ethanol inneholdende 10 g palladium-på-trekullkatalysator ble rystet med hydrogen ved 3 atm. ved 70°C inntil 1 ekvivalent hydrogen var absorbert. Den avkjolede suspensjon ble filtrert og konsentrert. Den gjenværende olje ble de-stillert under redusert trykk, og fraksjonen som kokte ved 60-63°C/ 0,07 mmHg ble samlet opp; oljen veiet 15,2 g (86 % utbytte).
Eksempel 1
l- carbamoyl- 4-( m- trifluormethylfenyl) piperidin
En blanding av 5,0 g (0,022 mol) 4-(m-trifluormethylfenyl )-piperidin, 2,6 g (0,025 mol) nitrourea og 100 ml 95 %-ig ethanol ble oppvarmet til 55 - 65°C inntil gassutviklingen opphorte. Reaksjonsblandingen ble derefter kokt under tilbakelop i 15 minutter, filtrert og konsentrert. Det urene krystallinske residuum ble omkrystallisert fra ethylacetat og ga 3,1 g (53 % utbytte) av et hvitt krystallinsk materiale, sm.p. 131,5 - 133°C.
Analyse: beregnet for c13H15N2OF3: c 57>35> H 5>555 N 10,29
funnet : C 57,43; H 5,53; N 10,19
Eksempel 2
l- ethylcarbamoyl- 4- ( m- trifluormethylfenyl) piperidi- n
Til en omrort opplosning av 3,0 g (0,013 mol) 4-(m-tri-fluormethylfeny.l)piperidin i lOO ml torr benzen ble langsomt tilsatt en opplosning av 1,1 g (0,015 mol) ethylisocyanat i 25 ml torr benzen. Efter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrort 1 time ved romtemperatur, hvorefter opplosningsmidlet ble avdampet. Den gjenværende olje som krystalliserte ved triturering med isooctan ble omkrystallisert fra en blanding av isooctan og isopropylether, og ga 3,3 g (77 % utbytte) av et produktet som smeltet ved 96 - 9S°C.
Analyse: beregnet for <c>15H19<N>2<O>F3: C 59,99; H 6,38; N 9,33
funnet : C 60,18; H 6,42; N 9,33
Eksempel 3
1- fenylearbamoy1- 4-( m- trifluormethylfenyl) piperidin
Til en omrort opplosning av 2,0 g (0,009 mol) 4-(m-triflu-ormethylf enyl) piperidin i lOO ml torr benzen ble langsomt tilsatt en opplosning av 1,1 g (0,009 mol) fenylisocyanat i 25 ml torr benzen. Efter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrort 1 time ved romtemperatur, hvorefter oppldsningsmidlet ble avdampet. Den gjenværende olje som krystalliserte ved henstand, ble omkrystallisert fra en blanding av isopropylether og benzen, og ga 1,9 g (61 % utbytte) hvite krystaller; sm.p. 129 - 131°C.
Analyse: beregnet for C19<H>19<F>>3<N>2<0:> C 65>51' H 5>505 N 8'°4
funnet : C 65,72; H 5,50; N 8,06
Eksempel 4
1- ( m- kl or f eny lear bamoyl) -4- ( m- trif luormethylf" enyl) piperidin
Til en omrort opplosning av 2,0 g (0,009 mol) 4-(m-trifluormethylfenyl)piperidin i lOO ml torr benzen ble langsomt tilsatt en opplosning av 1,5 g (0,010 mol) m-klorfenylisocyanat. Efter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrort 1 time ved romtemperatur, hvorefter oppldsningsmidlet ble avdampet. Den gjenværende olje som omkrystalliserte ved avkjoling ble omkrystallisert fra en blanding av isopropylether og benzen. De erholdte hvite krystaller veiet 2,5 g (75 % utbytte); sm.p. 156 - 157,5°C.
Analyse: beregnet for H18C1F3N20: C 59,61; H 4,74; N 7,32
funnet : C 59,46; H 4,72; N 7,15
E ksempel 5
l- carbamoyl- 4-( m- trifluormethylfenyl)- l, 2, 3, 6- tetrahydropyridin
En blanding av 5,0 g (0,022 mol) 4-(m-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 2,4 g (0,022 mol) nitrourea og 50 ml 95 %-og ethanol ble oppvarmet til 55 - 60°C inntil gassutviklingen opphorte. Blandingen ble kokt under tilbakelop 15 minutter, filtrert, og oppldsningsmidlet avdampet. Den gjenværende olje som krystalliserte ved henstand, ble omkrystallisert fra ethylacetat og ga 2,2 g (37 % utbytte) hvite krystaller; sm.p. 145 - 147°C.
Analyse: beregnet for c13H13<N>2OF3: C 57>77; H 4,85; N 10,37
funnet : C 57,71; H 4,79; N 10,29
Eksempel 6
1- fenylcarbamoyl- 4-( m- tri fluormethylfenyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridin
Til en omrort opplosning av 3,0 g (0,015 mol) 4-(m-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i 100 ml torr benzen ble langsomt tilsatt en opplosning av 1,8 g (0,015 mol) fenylisocyanat i 25 ml torr benzen. Efter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrort 1 time ved romtemperatur, hvorefter opplosningsmidlet ble avdampet. Den gjenværende olje som krystalliserte ved triturering med isopropylether ble omkrystallisert fra en blanding av isopropylether og benzen. De erholdte hvite krystaller veiet 3,9; sm.p.
113 - 114°C.
Analyse: beregnet for ClgH17N2OF3: C 65,89; H 4,95; N 8,09
funnet : C 66,12; H 4,93; N 8,06
De nyttige nye forbindelser ifolge oppfinnelsen, spesielt 1-carbamoy1-4-(m-trifluormethylfeny1)piperidin, kan administreres peroralt, parenteralt eller injiseres, og hvor mengden av den aktive bestanddel pr. enhetsdose er 5 - 50 mg.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av den generelle formel:
hvor: R"*" er hydrogen, lavere-alkyl med 1 - h carbonatomer, f enyl eller
halogen-fenyl,
m er 0 eller 1, og når m er 0, representerer den stiplede linje en
dobbeltbinding,
karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel 2 0 hvor tn har betydningen som angitt ovenfor, omsettes med R NCO hvor R har samme betydning som R<1> unntatt hydrogen.og for fremstilling av forbindelser av den generelle formel I hvor R1 betyr hydrogen,omsettes forbindelsen av den generelle formel II med H„N OOiMH.NO (nitrourea).
2. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1-carbamoy1-4-(m-trifluormethylfenyl)piperidin, karakterisert ved at 4-\m-trifluormethylfeny1)piperidin omsettes med nitrourea.
3. A na logi.f remga.ngsm åte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1-ethylcarbamoy1-4-(m-trifluormethylfeny1)piperidin, karakterisert ved at 4- (vn- tr if luorme thy lf eny 1) piper idin omsettes med e thy lisocyana t.
4. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1-(m-klo rfenylcarbamoy1)-4-(m-1rifluormethylfeny1)piperidin, karakterisert ved at 4-(m-trif luormethylfenyl)piperidin omsettes med in-klorfenylisocyanat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86988169A | 1969-10-27 | 1969-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO131172B true NO131172B (no) | 1975-01-06 |
| NO131172C NO131172C (no) | 1975-04-16 |
Family
ID=25354406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4046/70A NO131172C (no) | 1969-10-27 | 1970-10-26 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4939266B1 (no) |
| AT (1) | AT302354B (no) |
| BE (1) | BE757436A (no) |
| CA (1) | CA918161A (no) |
| CH (1) | CH525886A (no) |
| DE (1) | DE2048589A1 (no) |
| ES (1) | ES384311A1 (no) |
| FR (1) | FR2070167B1 (no) |
| GB (1) | GB1307277A (no) |
| NL (1) | NL7015396A (no) |
| NO (1) | NO131172C (no) |
| PH (1) | PH9289A (no) |
| SE (2) | SE372942B (no) |
| ZA (1) | ZA707307B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4374991A (en) | 1976-12-17 | 1983-02-22 | Rohm And Haas Company | 2,6-Dimethylpiperidinyl-N-carbobutoxymethyl urea |
| US4400512A (en) * | 1976-12-17 | 1983-08-23 | Rohm And Haas Company | Azaspiro compounds |
| US4357471A (en) | 1976-12-17 | 1982-11-02 | Rohm And Haas Company | Azaspiro compounds |
| US4405630A (en) * | 1980-12-29 | 1983-09-20 | Rohm And Haas Company | Arthropod repellent compositions and methods |
| FR2501506A1 (fr) * | 1981-03-11 | 1982-09-17 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine |
| MXPA06000940A (es) * | 2003-07-24 | 2006-03-30 | Euro Celtique Sa | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento de dolor. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1087174A (en) * | 1965-04-05 | 1967-10-11 | Allen & Hanburys Ltd | Piperidine derivatives |
| FR1589754A (no) * | 1968-10-17 | 1970-04-06 |
-
0
- BE BE757436D patent/BE757436A/xx unknown
-
1970
- 1970-10-02 DE DE19702048589 patent/DE2048589A1/de active Pending
- 1970-10-07 ES ES384311A patent/ES384311A1/es not_active Expired
- 1970-10-15 SE SE7013959A patent/SE372942B/xx unknown
- 1970-10-15 SE SE7312890A patent/SE382454B/xx unknown
- 1970-10-20 CH CH1546970A patent/CH525886A/fr not_active IP Right Cessation
- 1970-10-21 NL NL7015396A patent/NL7015396A/xx unknown
- 1970-10-22 PH PH11886*UA patent/PH9289A/en unknown
- 1970-10-23 GB GB5050970A patent/GB1307277A/en not_active Expired
- 1970-10-26 FR FR7038570A patent/FR2070167B1/fr not_active Expired
- 1970-10-26 CA CA096580A patent/CA918161A/en not_active Expired
- 1970-10-26 NO NO4046/70A patent/NO131172C/no unknown
- 1970-10-27 AT AT966570A patent/AT302354B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-10-27 JP JP45094014A patent/JPS4939266B1/ja active Pending
- 1970-10-27 ZA ZA707307A patent/ZA707307B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2070167B1 (no) | 1975-03-14 |
| SE372942B (no) | 1975-01-20 |
| PH9289A (en) | 1975-08-13 |
| JPS4939266B1 (no) | 1974-10-24 |
| NO131172C (no) | 1975-04-16 |
| ZA707307B (en) | 1971-07-28 |
| CA918161A (en) | 1973-01-02 |
| NL7015396A (no) | 1971-04-29 |
| ES384311A1 (es) | 1973-09-01 |
| BE757436A (fr) | 1971-03-16 |
| CH525886A (fr) | 1972-07-31 |
| DE2048589A1 (de) | 1971-05-06 |
| SE382454B (sv) | 1976-02-02 |
| GB1307277A (en) | 1973-02-14 |
| AT302354B (de) | 1972-10-10 |
| FR2070167A1 (no) | 1971-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3014911A (en) | Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene | |
| CA1123438A (en) | Piperidine derivatives | |
| CA1059512A (en) | 1-substituted-4-benzylpiperidines | |
| US3714159A (en) | 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides | |
| US2927924A (en) | Novel phenethyl-substituted piperazines | |
| NO136493B (no) | ||
| US4241071A (en) | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes | |
| US3458521A (en) | 4-phenylpiperidine derivatives | |
| US3818017A (en) | 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds | |
| CA1121357A (en) | 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines | |
| US4292321A (en) | 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| NO131172B (no) | ||
| CA1079277A (en) | 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES | |
| US2973363A (en) | 1-(2-thenoyl)alkyl-4-arylpiperidin-4-ols | |
| US3575990A (en) | 4-ar3-1-(4-ar1-4-ar2-butyl)-4-hydroxy-piperidines | |
| HU179982B (en) | Process for preparing azacycloalkane and azacycloalkene derivatives | |
| PL69663B1 (no) | ||
| US2749346A (en) | Tetrahydropyridine compounds | |
| US3037986A (en) | 2-(para-methoxyphenylcarbinol)-1-(phenylalkyl) piperidinium hydrobromide | |
| US3539579A (en) | 1 - (3 - cyano - 3,3 - diphenyl - propyl) - 4- phenyl - piperidine - 4 - carboxylic acid esters | |
| EP0018077A2 (en) | Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3992546A (en) | 4-Piperidinobutyrophenones as neuroleptics | |
| US4054570A (en) | 4-Piperidinobutyrophenones | |
| US3637675A (en) | Piperidyl and pyridyl compounds | |
| US3102888A (en) | 5-[(carbamoyloxy or oxy substituted piperidino)-lower alkylene] iminodibenzyls |