NO136493B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO136493B NO136493B NO2524/69A NO252469A NO136493B NO 136493 B NO136493 B NO 136493B NO 2524/69 A NO2524/69 A NO 2524/69A NO 252469 A NO252469 A NO 252469A NO 136493 B NO136493 B NO 136493B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluorobenzoyl
- piperidine
- mol
- mixture
- acetyl
- Prior art date
Links
- -1 ethoxy, 1,2-dihydroxyethyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- UISSKLNYXVTSHO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCBr UISSKLNYXVTSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUINACONPGHHMC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-ium-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCC[NH+]1CCC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 QUINACONPGHHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRLLEUJTVGLTQN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromobutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCBr GRLLEUJTVGLTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOKUDEWVRNZXDZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(3-bromopropoxy)propane Chemical compound BrCCCOCCCBr GOKUDEWVRNZXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- GPKDBZQZPNOBGM-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CC[NH2+]CC1 GPKDBZQZPNOBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZYKYHSIACDLOCE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ZYKYHSIACDLOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- LZUYKOBTHSPKED-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 LZUYKOBTHSPKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRLFOJWBXIEVJA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CN(CCO)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QRLFOJWBXIEVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCBr PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQVMJPJBWMFWFT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQVMJPJBWMFWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAYUONWXAFBWGE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 DAYUONWXAFBWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(Cl)=O)CC1 OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZYRRPOEASODK-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(N)=O)CC1 NWZYRRPOEASODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXOWSICLRODES-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCCNC1 TXXOWSICLRODES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- IYGWDOXHCPQXKN-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 IYGWDOXHCPQXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKXHPNYPANDETL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-(3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CN(CCCO)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AKXHPNYPANDETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDTWYQCXXFKDH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-piperidin-4-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 BBDTWYQCXXFKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IOYHGBZPUZBUTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCBr IOYHGBZPUZBUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZXIUCLUPWMEY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzoylpyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=CC=C1 MIZXIUCLUPWMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYOBINAKRYPOT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCBr DFYOBINAKRYPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCBr)C=C1 VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNHNRJCBDCDES-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 QQNHNRJCBDCDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIGOHFDSSKKYAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-bromoethoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCBr XIGOHFDSSKKYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRINJXMJGUDRRJ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1C#N GRINJXMJGUDRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFWTSLDLPGOCM-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound CC(=O)N1CCCC(C(N)=O)C1 MIFWTSLDLPGOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPIDTOGVIDBLN-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCCC(C(O)=O)C1 ODPIDTOGVIDBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDGRMQIOHRQHF-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound CC(=O)N1CCC(C#N)CC1 NFDGRMQIOHRQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJIVCQJKDRJOL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZIJIVCQJKDRJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPKTBMYUMORNV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCC[NH+]1CCC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 BUPKTBMYUMORNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCO OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MNODEQCNDLADAL-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCCNC1 MNODEQCNDLADAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- RCYQTTNQDIKOBZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C2CCNCC2)=C1 RCYQTTNQDIKOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q20/00—Payment architectures, schemes or protocols
- G06Q20/04—Payment circuits
- G06Q20/047—Payment circuits using payment protocols involving electronic receipts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Accounting & Taxation (AREA)
- Strategic Management (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Business, Economics & Management (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av tera-
peutisk aktive 1-substituerte 3(4)-aroylpiperidiner.
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 1-substituerte 3-aroylpiperidiner og 1-substituerte 4-aroylpiperidiner, hvilke forbindelser representeres ved den følgende formel:
hvor R er ethoxy, 1,2-dihydroxyethyl, ethoxy-carbonyl, acetyl, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N-(klor-fenyl)-carbamoyl, fenyl-thiocarbamoyl, carbamoyloxy, N-methyl-carbamoyloxy, fenyl, laverealkoxyfenoxy,
fluorfenoxy, acetylfenoxy, acetyl-laverealkoxy-fenoxy eller, halogenbenzoyl, R er hydrogen, lavere alkoxy, fluor, klor, brom eller trifluormethyl, og n er 0, 1, 2, 3 eller 4> idet aroyl-gruppen står i 3- eller 4-stilling,
og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
De nye forbindelser av formel I utmerker seg generelt ved be-tydelig farmakologisk aktivitet og er effektive som beroligende midler. Som sådanne er de særlig nyttige med hensyn til å motvirke angst hos dyr.
Den beroligende virkning av de nye forbindelser ble påvist på dyr under anvendelse av en anerkjent metode for bestemmelse av den ovennevnte egenskap. Det har vist seg at forbindelser som, når de administreres på mus som er gjort aggressive som følge av ytre på-virkninger, blokkerer kampholdningen eller den aggressive holdning hos musene, er nyttige som hovedbestanddeler av beroligende midler for dyr. Den metode som ble benyttet for å bestemme den beroligende eller angstmotvirkende virkning av de nye forbindelser, er den som er beskrevet av DaVanzo, J. P. et al i Psychopharmacologia 9_> 210
(1966) .
Forbindelsene hvis fremstilling er beskrevet i eksempler 2 og 3, nemlig l-[3-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid og 1-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-4-(p-fluor-benzoyl)- piperidin-hydroklorid, er foretrukne forbindelser. ED^Q-verdien av disse forbindelser for mus har vist seg å være mindre enn 1 mg/kg o ED^-verdien ble bestemt ved intraper itoneal injisering av et passende antall doser på mus og analyse av resultatene efter metoden ifølge J. Litchfield og J. Wilcoxin, J. Pharm, and Exptl. Therap. £6» 99 (1949)- En tredje foretrukken forbindelse, 1-[4-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-butyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, er beskrevet i eksempel l6.
Den sistnevnte prøve er beskrevet i "Archives internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie Vol. 194, No. 1, November 1971,
s. 197 - 208>for forbindelser av foreliggende type.
Også den akutte toksisitet (LD^) av de ovennevnte forbindelser ble bestemt på mus. Forbindelsene ble administrert oralt ved hjelp av et metallrør som munnet ut i maven, og intravenøst gjennom en sidevene i maven med en konstant hastighet av 0,05 ml/lO sek. 95%-pålitelighetsgrensen i mg/kg for l-[3-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propyl]-4~(p-fluorbenzoyl)-piperidin er 136,5 - 192,4 ved oral administrering og 58,6 - 75,9 ved intravenøs administrering. 95%-pålitelighetsgrensen i mg/kg for 1-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-4-(P~ fluorbenzoyl)-piperidin er 110,3 ~ l64 ved oral administrering og 43,9 - 57,3 ved intravenøs administrering.
De nye farmakologisk virksomme forbindelser innbefatter også syreaddisjonssaltene av de ovenfor angitte baser, dannet med ikke-toxiske organiske og uorganiske syrer. Slike salter kan lett fremstilles efter i faget kjente fremgangsmåter. Når forbindelsene skal anvendes som legemidler, anvendes de helst i form av ikke-toxiske syreaddisjonssalter. Syrene som kan anvendes for fremstilling av de foretrukne ikke-toxiske syreaddisjonssalter, er de som, når de omsettes med de frie baser gir salter hvis anioner er relativt harm-løse overfor dyrs og menneskers organisme i terapeutiske doser av saltene, slik at de ønskelige fysiologiske egenskaper som utmerker de frie baser, ikke forstyrres av bivirkninger som må tilskrives anionene.
Basen omsettes med den beregnede mengde organisk eller uorgan-isk syre i et med vann blandbart oppløsningsmiddel, såsom ethanol eller isopropanol, med påfølgende isolering av saltet ved konsen-treririg og avkjøling, eller basen omsettes med et overskudd av syren i et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel, såsom ethylether eller isopropylether, hvorved det ønskede salt utfelles direkte. Eksempler på slike organiske salter er de som dannes med maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, pamonsyre, ravsyre, methansul-fonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, citronsyre, melkesyre, malinsyre, eitraconsyre, itaconsyre, hexaminsyre, p-aminobenzoesyre, glutaminsyre, stearinsyre og lignende. Eksempler på uorganiske salter er de som dannes med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre.
- Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med formelen:
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R"*" er som ovenfor angitt, alkyleres ved omsetning med en forbindelse med formelen R-(CH2)nX, hvor R er som ovenfor angitt, og X er halogen, eller med lavere alkylisocyanat, fenylisocyanat, klorfenylisocyanat, fenylisothiocyanat, nitrourea, alkalimetallcyanat, 2-bromethyl-ethylether, f enyl-iiHsloralkyl-1,3_dioxolan, f luorf enyl -a>-kloralkyl-l, 3-dioxolan, klorf enyl-u»-kloralkyl-l ,3-dioxolan eller klorf enyl -uj-kloralkyl - 1,5-dioxolan, ;og at eventuelt et erholdt l-(tu-hydroxyalkyl)-3- eller -4-benzoylpiperidin omsettes med et lavere alkylisocyanat eller alkalimetallcyanat , ;og at de således fremstilte forbindelser, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt derav. ;Utgangsmaterialene som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, kan fremstilles på følgende måte (4-forbindelsen vist): ;(1) Isonipecotinsyre omsettes med et lavere syreanhydrid under tilbakeløpskokning, hvorved det erholdes en 1-lavereacyl-isonipecotinsyre med formel II. (2) 1-lavereacyl-isonipecotinsyren overføres til det tilsvar-ende 1-lavereacyl-isonipecotinsyrehalogenid med formel III, hvor X er - et halogenatom, ved omsetning av den frie syre med et egnet thion-ylhalogenid. ;(3) Ved omsetning av 1-lavereacyl-isonipecotoylhalogenidet ;med formel III med en arylforbindelse i nærvær av et aluminiumhalo-genid fåes et 1-lavereacyl-4-aroylpiperidin med formel IV, hvor R^ er som ovenfor angitt, og hvor aryldelen svarer til den i reaksjonen benyttede arylforbindelse. ;;Innføringen av benzoylsubstituenten i 4-stillingen kan utføres ;uten å acylere nitrogenatomet i isonipecotoinsyren. ;(4) Ved sur hydrolyse av lavereacyl-gruppen i 1-lavereacyl-4-aroylpiperidinet med formel IV under anvendelse av en fortynnet mineralsyre fåes 4-aroylpiperidinet med formel V, som anvendes som utgangsmateriale ved foreliggende fremgangsmåte. ;En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av utgangsmaterialene gjør bruk av det lett tilgjengelige l-acetyl-4-carbamoyl-piperidin, som benyttes i den følgende reaksjonsrekkefølge. (6) l-acetyl-4-carbamoylpiperidin dehydratiseres under anvendelse av fosforpentoxyd, hvorved man får l-acetyl-4-cyanopiperidin med formel (VI). (7) Ved omsetning av 1-acetyl-cyanopiperidinet med formel VI med et arylmagnesiumhalogenid og påfølgende hydrolyse av det som mellomprodukt erholdte ketimin fåes et l-acetyl-4-aroylpiperidin med formelen VII. (8) Ved sur hydrolyse av acetylgruppen i l-acetyl-4-aroylpiperidinet med formel VII under anvendelse av en fortynnet mineralsyre fåes det ønskede 4-aroylpiperidin med formel V. ;Ved å følge reaksjonsrekkefølgen (6) - (8) kan man fremstille 1-substituerte 3-aroylpiperidiner av formel I ut fra 1-acetyl-3-carbamoylpiperidin. ;De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av endel av ;de nye forbindelser. ;Eksempel 1 ;j- f 2-( o- methoxyfenoxy)- ethyl]- 4-( p- fluorbenzoyl)- piperidin- maleat ;En blanding av 11,6 g (0,056 mol) 4-(P~fluorbenzoyl)-piperidin, 13,8 9 (0,06 mol) 2-(o-methoxyfenoxy)-ethylbromid og 16,6 g (0,12 mol) kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under t ilbakeløpskjzfling iltine. og ble derefter omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet, hvorved det ble erholdt 18 g (90%) av et oljeaktig residuum. Maleatét som ble fremstilt ut fra det basiske residuum og maleinsyre, smeltet ved 154 - 157°C efter omkrystallisering ira isopropanol. ;Eksempel 2 ;l-[3-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin- hy dr oklor id Fremstilling av utqanqsmateriale ;1- acetyl- 4-( p- fluorbenzoyl)- piperidin ;En blanding av 93 g (0,7 mol) aluminiumklorid i 150 ml fluor-benzen ble omrørt mens 70 g (0,37 mol) 1-acetylisonipecotinsyre-klorid ble tilsatt i små porsjoner. Efter fullført tilsetning ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble helt over på is, og de to skikt ble skilt fra hverandre. Det vandige skikt ble ekstrahert to ganger med kloroform, og kloroformekstrakt ble tilsatt det organiske skikt. Den organiske oppløsning ble tørret over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvorved det ble erholdt 73,7 9 (80%) 1-acetyl-4-(p-fluor-benzoyl)-piperidin i form av et krystallinsk residuum. Ved omkrystallisering fra ligroin-isopropylether ble det erholdt et hvitt, krystallinsk produkt som smeltet ved 75 - 78°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^FNO^. C 67,45; H 6,47; N 5,62 ;Funnet: C 67,26; H 6,50; N 5,54 ;4-( P- fluorbenzoyl)- piperidin- hydroklorid ;En oppløsning av 70,6 g (0,27 mol l-acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 200 ml 6N HC1 ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den avkjølte oppløsning ble ekstrahert to ganger med ether. Den vandige sure oppløsning ble gjort alkalisk og ekstrahert med benzen. Benzenekstraktene ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Det oljeaktige residuum veiet 38,2 g (69%). Hydrokloridet ble fremstilt ved omsetning av en etheroppløsning av den frie base med en oppløsning av hydrogenklorid i ether. Ved omkrystalliseiring av hydrokloridet fra isopropanol ble det erholdt et krystallinsk fast stoff med smeltepunkt 222 - 224°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^CIFNO: C 59,38; H 5,81; N 5,77 ;Funnet: C 59,40; H 6,20; N 5,73 ;Fremstilling av sluttprodukt ;1-[3-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin- hydroklorid ;En blanding av 9,3 9 (0,o45 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin, l4 g (0,049 mol) 3-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propylbromid og 16,6 g ;(0,12 mol) kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbake-]øpskjfting i 1,5 tåmer. Blandingen ble filtrert, filtratet konsentrert, ;det oljeaktige residuum oppløst i benzen og benzenoppløsningen ekstrahert med 3N HC1. Det vandige sure skikt ble gjort alkalisk og ekstrahert med ether. De sammenslåtte etherekstrakter ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvorved det ble erholdt 5 g (27%) av et oljeaktig residuum. Hydrokloridet ble fremstilt ved omsetning av en etheroppløsning av det oljeaktige residuum med hydrogenklorid oppløst i ether. Ved omkrystallisering av saltet fra isopropanol ble det erholdt et fast stoff med smeltepunkt 210 - 212°C. Analyse: Beregnet for. C^H^CIFNO^: C 64,06; H 6,50; N 3,11 ;Funnet: c 63,78; H 6,55; N 3,14-Eksempel 3 ;4-(p-fluorbenzoyl)-1-[3~(p-fluorbenzoyl)-propyl]-piperidin-hydroklorid ;En blanding av 13,9 g (0,057 mol) 4_(P_fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 15,5 g (0,063 mol) 2-(p-f luorf enyl)-2-(u;-klorpropyl) - 1,3-dioxolan og 27,6 g (0,2 mol) kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet konsentrert, det oljeaktige residuum oppløst i 50 ml av en blanding av ether og methanol, og den erholdte oppløsning omrørt med 100 ml 3N HC1 i 1 time. Blandingen ble avkjølt, skiktene skilt fra hverandre, det vandige skikt gjort alkalisk og den alkaliske blanding ekstrahert med ether. Etherekstrakt ene ble tørret over vannfritt natriumsulfat, hvorefter blandingen ble filtrert og filtratet behandlet med hydrogenklorid oppløst i ether. Saltet, som veiet 17,2 g (74%), ble omkrystallisert fra en blanding av isopropanol og methanol. Det tørrede hydroklorid smeltet ved 255 - 257°C. Analyse: Beregnet for C22H2^C1F2N02: C 64,78; H 5,93; N 3,44 ;Funnet: C 64,77; H 6,02; N 3,34-Eksempel 4 ;4-(p-fluorbenzoyl)-1-[3-(o-methoxyfenoxy)-propyl]-piperidin-hydroklorid ;En blanding av 12,2 g (0,05 mol) 4~(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 13,5 g (0,055 mol) 3-(o-methoxyfenoxy)-propylbromid og 27,6 g (0,2 mol) kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 26 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet konsentrert og det oljeaktige residuum oppløst i vannfri ether. Ved omsetning av etheroppløsningen med hydrogenklorid oppløst i ether ble det erholdt et krystallinsk hydroklorid. Saltet veiet 18,2 g ;(89%)• Efter omkrystallisering fra isopropanol og tørring i vakuum smeltet hydrokloridet ved 170 - 173°C. ;Analyse: Beregnet for C22H2_C1FN03: C 64,77; H 6,67; N 3,43 ;Funnet: C 64,64; H 6,56; N 3,22 ;Eksempel 5 ;4-( P- fluorbenzoyl)- 1- f 2-( o- ethoxyfenoxy)- ethyl]- piperidin- hydroklorid ;En blanding av 13,2 g (0,054 mol) 2-(o-ethoxyfenoxy)-ethyl-bromid, 10,3 9 (0,043 mol) 4-(P~fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid og 27,6 g (0,2 mol) kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Efter henstand ved romtemperatur natten over ble blandingen filtrert, filtratet inndampet, den tilbakeblivende olje oppløst i ether og etheroppløsningen ekstrahert med 3N HC1. Det vandige sure skikt ble gjort alkalisk og ekstrahert med ether. De sammenslåtte etherekstrakter ble tørret over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Hydrokloridet ble fremstilt ved omsetning av etheroppløsningen med hydrogenklorid oppløst i ether, hvorved der ble erholdt 11,1 g (55%) av saltet. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra isopropanol, hvorefter det smeltet ved 198,5 - 200,5°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^ClFNOg: C 64,77; H 6,67; N 3,44 ;Funnet: C 64,64; H 6,76; N 3,40 ;Eksempel 6 ;, 4-( p- fluorbenzoyl)- 1- f 3-( P- fluorfenoxy)- propyl]- piperidin- hydroklorid ;En blanding av 12,2 g (0,05 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 12,9 9 (0,055 mol) 3-(p-fluorfenoxy)-propylbromid og 27,6 g (0,2 mol) kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet, det faste residuum oppløst i ether og hydrokloridet fremstilt ved tilsetning av en oppløsning av hydrogenklorid i ether til etheroppløsningen. Ved omkrystallisering fra isopropanol ble det erholdt 11,2 g (57%) av saltet, hvilket smeltet ved 183 - 187°C Efter tørring i vakuum smeltet saltet ved 186 - 188,5°C. ;Analyse: Beregnet for C21H2^C1FN02: C 63,71; H 6,11; N 3,54 ;Funnet: C 63,74; H 6,10; N 3,69-Eksempel 7 ;i~[ 3-( p- acetylfenoxy)- propyl]- 4-( p- fluorbenzoyl)- piperidin- hydroklorid En blanding av 15,0 g (0,062 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin -hydroklorid, 17,5 g (0,068 mol) 3-(p-acetylfenoxy)-propylbromid ;og 34,5 g (0,25 mol) kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet og det faste residuum omkrystallisert fra isopropylether. Det faste stoff smeltet ved 104 - 106°C. Det faste amin ble oppløst i isopropanol, og hydrokloridet ble fremstilt ved tilsetning av hydrogenklorid oppløst i ether. Hydrokloridet veiet efter omkrystallisering fra isopropanol 15,9 9 (67%)' og smeltet ved 191 - 194°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^CIFNO^ C 65,78; H 6,48; N 3,34 ;Funnet: c 65,47; h 6,54; N 3,59-Eksempel 8 ;4-( p- fluorbenzoyl)- 1- fenethyl- piperidin- hydroklorid ;En blanding av 12,2 g (0,05 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 10,2 g (0,055 mol) fenethylbromid og 27,6 g (0,2 mol) kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det faste residuum som ble tilbake, veiet 14,8 9 (95%). Hydrokloridet ble fremstilt ved omsetning av en etheroppløsning av det faste stoff med en etheroppløsning av hydrogenkloridet. Efter omkrystallisering fra isopropanol smeltet hydrokloridet ved 254 - 257°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^CIFNO: C 69,05; H 6,66; N 4,03 ;Funnet: C 69,02; H 6,62; N 4,03. ;Eksempel 9 ;1-[ 3-( p- acetvi- o- methoxvfenoxv)- propvl]- 4- benzoylpiperi din-hydrnktorid Fremstilling av utqanqsmateriale 1- acet yl- 4- benzoylpiperidin ;Til en omrørt blanding av 42,5 g (0,32 mol) aluminiumklorid i 100 ml tørt benzen ble det i små porsjoner tilsatt 30,5 9 (0,l6 mol). 1-acetyl-isonipecotinsyreklorid. Efter fullført tilsetning ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og derefter helt over på is. Benzenskiktet ble fraskilt, og det vandige skikt ble ekstrahert med benzen. De sammenslåtte benzenoppløsninger ble tørret over magnesiumsulfat, og benzenet ble avdestillert under forminsket trykk. Residuet som krystalliserte ut ved avkjøling, ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og isopropylether. Produktet veiet 23 9 (62% utbytte) og smeltet ved 82 - 85°C. Materialet smeltet ved 83 - 85°C efter ny omkrystallisering fra det samme opp-løsningsmiddelsystem. ;Analyse: Beregnet for C-^H-^O,^ C 72 , JO; H 7,4l; N 6,06 ;Funnet: C 72,70; H 7,52; N 6,15 ;4- benzoylpiperidin- hydroklorid ;En oppløsning av 20 g 1-acetyl-4-benzoylpiperidin i 80 ml ;6n HC1 ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og derefter av-kjølt og gjort alkalisk med 50%-ig NaOH. Oljen som utskiltes, ble ekstrahert med benzen, og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med kaldt vann. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, hvorved det ble tilbake 12,1 g (74% utbytte) av en olje som krystalliserte (smeltepunkt 49 - 54°C). Til en oppløsning av 1,6 g av den frie base i varm isopropanol ble det tilsatt HC1 oppløst i ether. Herved ble det erholdt 1,4 g av et hvitt, krystallinsk produkt som smeltet under spaltning ved 223 - 225°C. Efter omkrystallisering fra isopropanol begynte saltet å mykne ved 220°C, mens det smeltet under spaltning ved 223 - 225°C ;Analyse: Beregnet for C^H^NOCl: C 63,85; H 7,15; N 6,21 ;Funnet: C 64,17; H 7,l6; N 6,17-Fremstilling av sluttprodukt 1- r3~( P- acetyl- o- methoxyfenoxy)- propyl1- 4- benzoylpiperidin- hydroklorid ;En blanding av 4,7 g (0,025 mol) 4-benzoylpiperidin, 7,2 g 3_(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propylbromid, 14 Q kaliumcarbonat og 100 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 timer og derefter avkjølt og behandlet med 100 ml vann. Det organiske skikt ble fraskilt og vasket med vann, og oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Den tilbakeblivende olje som krystalliserte ut efter å ha stått noen tid, ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og isooctan. Det hvite produkt smeltet ved 95 - 96,5°C og veiet 6,5 g (66% utbytte). 6,2 g av den frie base ble oppløst i varm isopropanol og behandlet med HC1 oppløst i ether. Det hvite krystallinske produkt som utskiltes ved avkjøling, veiet 6,3 g og smeltet ved 201 - 203,5°C. ;Analyse: Beregnet for 02^.^0^01: c 66,73; H 7,00; N 3,24 ;Funnet: C 66,82; H 7,l6; N 3,25 ;Eksempel 10 ;1-\ 3 -( p- acetylfenoxy)- propyl]- 4- benzoylpiperidin- hydroklorid ;En omrørt oppløsning av 3,8 9 (0,02 mol) 4-benzoylpiperidin, 5,1 g (0,02 mol) 3-(p-acetylfenoxy)-propylbromid, 12 g kaliumcarbonat og 100 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og derefter avkjølt og behandlet med 100 ml vann. Det organiske skikt ble fraskilt og vasket med vann, og oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Den tilbakeblivende olje som utkrystalliserte efter å ha stått noen tid (smeltepunkt 72 - 80°C), ble oppløst i varm isopropanol og behandlet med HC1 oppløst i ether. Det lysegule salt som utskiltes ved avkjøling, smeltet ved 190 - 193°C og veiet 4,1 g (51% utbytte). Efter behandling av produktet med trekull og omkrystallisering fra isopropanol smeltet det ved 192 - 194 C Det ble erholdt 2,6 g av produktet. ;Analyse: Beregnet for C^H^NO^l: C 68,73; H 7,02; N 3,49 ;Funnet: C 68,74; H 7,04; N 3,67 ;Eksempel 11 ;l-[ 2-( p- acetyl- o- methoxyfenoxy)- ethy1]- 4-( p- fluorbenzoyl)- piperidin ;En blanding av 15,0 g (0,062 mol) 4~(P~fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 18,5 g (0,068 mol) 2-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-ethyl-bromid og 34,5 g (0,25 mol) vannfritt kaliumcarbonat i 200 ml ;1-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert, og residuet ble vasket med kloroform. Kloroform-butanolblandingen ble inndampet under forminsket trykk, og det faste residuum som ble tilbake, ble oppløst, i isopropylether. De IO,9 9 (44%) gule krystaller som utskiltes, smeltet ved 133 - 136°C efter ;tørring i vakuum. ;Analyse: Beregnet for C^H^FNO^: C 69,15; H 6,56; N 3,51 ;Funnet: C 69,26; H 6,52; N 3,32 ;Eksempel 12 ;1- carbamoy1- 4-( p- fluorbenzoyl)- piperidin ;En oppslemning av 5,25 g (0,05 mol) nitrourea i 10 ml 95%-ig ethanol ble satt til en oppløsning av 8,0 g (0,039 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 50 ml 95%-ig ethanol, og blandingen ble omrørt ved 50 - 6o°C i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Det faste residuum som ble tilbake, ble oppløst i kloroform, og blandingen ble filtrert. ;6 g (62%) produkt utkrystalliserte fra det avkjølte filtrat. Efter ;omkrystallisering fra kloroform ble det erholdt 5 g 1-carbamoyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin som smeltet ved 137 - l40°C. ;Analyse: Beregnet for C1^ H1^ FN2°2' ' C 62,39; H 6,04; N 11,20 ;Funnet: C 62,36; H 6,03; N 11,26 ;Eksempel 13 ;4- benzoyl- l-[ 3-( P~ fluorbenzoyl)- propyl- piperidin- hydroklorid ;En omrørt blanding av 7,0-g (0,037 mol) 4-benzoylpiperidin, 9,8 g (0,040 mol) 2-fenyl-2-(_.-klorpropyl)-1,3-dioxolan, 20 g K2C03 og 100 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjølt og filtrert, hvorefter oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Den tilbakeblivende olje ble omrørt med lOO ml 3N HC1 og 100 ml ethanol i 1 time. Blandingen ble gjort alkalisk med 50%-ig NaOH, og oljen som utskiltes, ble ekstrahert med benzen. ;De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble oppløst i isopropanol og behandlet med hydrogenklorid oppløst i ether. Det hvite krystallinske produkt som ble dannet, ble omkrystallisert fra en blanding av isopropanol og ethanol. Saltet veiet 8,4 g (59% utbytte) og smeltet ved 230 - 233°C. ;Analyse: Beregnet for C22H25C1FN02: C 67,77; H 6,46; N 3,59 ;Funnet: C 67,58; H 6,41; N 3,6l Eksempel 14 ;4 - ( p- f luorbenzoyl) - 1 -[~ 2-( N- methyl- carbamoyloxy ) - ethyl ] - piperidin ;Til en oppløsning av 3,0 g (0,012 mol) 4-(P~fluorbenzoyl)-1-(2-hydroxyethyl)-piperidin i 30 ml tørt benzen ble det satt 0,69 g (0,012 mol) methylisocyanat. Oppløsningen ble omrørt under nitrogen-atmosfære ved romtemperatur. Oppløsningen ble inndampet under vakuum, og det faste residuum ble omkrystallisert fra isopropylether. Det erholdte lysebrune faste stoff veiet 1,1 g (30%) og smeltet ved 93 - 94,5°c. ;Analyse: Beregnet for c16H2i<F>N203: C 62>32; H 6,87; N 9,09 ;Funnet: C 62,38; H 7,00; N 9,26 ;Eksempel 15 ;1- acetyl- 4-( P- methoxybenzoyl)- piperidin ;Til en omrørt blanding av 133,3 g (1,0 mol) aluminiumklorid i 200 ml anisol ble det porsjonsvis satt 100 g (0,53 mol) N-acetyl-isonipecotinsyreklorid. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i et vannbad under tilsetningen av syrekloridet. Efter fullført tilsetning ble blandingen omrørt inntil gassutviklingen opphørte. Reaksjonsblandingen ble helt over i et kar med knust is, og den erholdte blanding ble ekstrahert med kloroform. De sammenslåtte kloroformekstrakter ble tørret med vannfritt natriumsulfat. Efter filtrering ble filtratet inndampet under vakuum. Det faste residuum veiet 77,0 g (56%) og smeltet ved 107 - H1°C. Efter omkrystallisering fra isopropanol smeltet det faste stoff ved 115,5 - 117,5°C. Analyse: Beregnet for C^ U^ O : C 68,94; H 7,33; N 5,36 ;Funnet: C 69,06; H 7,45; N 5,42 ;Eksempel 16 ;l-[4-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-butyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid ;En blanding av 6,1 g (0,025 mol) 4-(P~fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 8,3 g (0,028 mol) 4-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-butyl-bromid og 15,2 g (0,11 mol) kaliumcarbonat i 150 ml tørt toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet under vakuum. Det faste residuum ble oppløst i kloroform, og denne oppløsning ble ekstrahert med 3N HC1. De sammenslåtte vandige ekstrakter ble gjort alkaliske, og den alkaliske oppløsning ble ekstrahert med kloroform. De sammenslåtte kloroformekstrakter ble tørret med vannfritt natriumsulfat. Efter filtrering ble filtratet inndampet under vakuumbad. Det faste residuum ble oppløst i isopropanol, og et overskudd av HC1 oppløst i ether ble tilsatt. Det erholdte hydroklorid veiet 9,5 g (89%) og smeltet efter omkrystallisering fra isopropanol-isopropylether ved 160 - 163°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^CIFNO^: C 64,71; H 6,74; N 3,02 ;Funnet: C 64,50; H 6,90; N 3,09 ;Eksempel 17 ;1-( 2- carbamoyloxyethyl)- 4-( p- fluorbenzoyl)- piperidin ;En blanding av 4,0 g (0,016 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-l-(2-hydroxyethyl)-piperidin og 6,0 g (0,9 mol) natriumcyanat i 25 ml trifluoreddiksyre ble omrørt i 18 timer. Efter tilsetning av 25 ml vann ble blandingen gjort basisk og ekstrahert med benzen. De sammenslåtte benzenekstrakter ble tørret med vannfritt natriumsulfat. ;Denne blanding ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Det faste residuum som ble tilbake, var en blanding av 4~(p-fluorbenzoyl)— l-(2-hydroxyethyl)-piperidin og 1-(2-carbamoyloxyethyl)-4-(p-fluor-benzoyl )-piperidin. Efter gjentatt omkrystallisering fra isopropanol ble det erholdt 0,54 g (12%) l-(2-carbamoyloxyethyl)-4-(p-fluor-benzoyl ) -piperidin med smeltepunkt 154 - 156°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^FTN^O.^: C 6l,21; H 6,51; N 9,52 ;Funnet: C 61,53; H 6,66; N 9,18 ;Eksempel 18 ;3- benzoyl- l- f 3-( p- fluorbenzoyl)- propyl]- piperidin- hydroklorid Fremstilling av utgangsmateriale ;3- benzoylpiperidin- hydroklorid ;Til 500 ml thionylklorid ble det satt 85,6 g (0,5 mol) 1-ace-tylnipecotinsyre. Den omrørte blanding ble oppvarmet ved ca. 6o°C i 2 timer, hvorefter oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Det urene syreklorid ble tatt opp i 200 ml tørt benzen, og den erholdte oppløsning ble langsomt satt til en blanding av 133 g (1,0 mol) aluminiumklorid og 400 ml tørt benzen.. Efter fullført tilsetning ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og derefter helt over på knust is. Det organiske skikt ble fraskilt, ;og det vandige skikt ble ekstrahert med benzen. De sammenslåtte ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Den tilbakeblivende olje, som ikke krystalliserte ut ved avkjøling, ble destillert ved redusert trykk, og fraksjonen som kokte ved l6o - 170°C/0,05 mm Hg, ble oppsamlet. Råproduktet veiet 50 g. En blanding av de 50 g av det urene 1-acetyl-3-benzoylpyrrolidin og 200 ml 6n HC1 ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 12 timer og derefter avkjølt og ekstrahert med benzen. ;Det vandige skikt ble gjort basisk med 50%-ig NaOH, og oljen som utskiltes, ble ekstrahert med benzen. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Den tilbakeblivende olje veiet 15,1 g (16% utbytte). 2,5 g av den frie base ble oppløst i 50 ml isopropanol og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i ether. Det hvite krystallinske salt som ble dannet, veiet 2,4 kg og smeltet ved 193 - 195°C. Smeltepunktet forble uendret efter omkrystallisering fra isopropanol. ;Analyse: Beregnet for C^H^NOCl: C 63,85; H 7,15; N 6,21 ;Funnet: C 63,99; H 7,21; N 6,47 ;Fremstilling av sluttprodukt ;3- benzoyl- 1-|" 3-( P~ fluorbenzoyl)- propyl]- piperidin- hydroklorid ;En omrørt blanding av 5,7 g (0,030 mol) 3-benzoylpiperidin, 8,3 g (0,034 mol) 2-(p-f luorbenzoyl)-2-(uj-klorpropyl)-1,3-dioxolan, l4 g kaliumcarbonat og 100 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløps-kjøling i l6 timer og derefter avkjølt og filtrert, hvorefter opp-løsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Efter omrøring av den tilbakeblivende olje med 100 ml 3N HC1 og 100 ml ethanol i 1 time ble oppløsningen gjort basisk med 50%-ig NaOH. Oljen som utskiltes, ble ekstrahert med benzen. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdestillert under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje ble oppløst i isopropanol og behandlet med hydrogenklorid oppløst i ether. Det hvite krystallinske salt som utskiltes, smeltet under spaltning ved 206 - 208°C og veiet 5,1 g (44% utbytte) efter om- ;Analyse: Beregnet for C^H^NC^CIF: C 67,77; H 6,46; N 3,59 ;Funnet: C 67,96; H 6,40; N 3,65 ;Eksempel 19 ;1-^ 3-( p- acet yl- o- methoxyfenoxy)- propyl]- 3- benzoyl- piperidin- oxalat ;En omrørt blanding av 5,0 g (0,026 mol) 3-benzoylpiperidin, ;7,5 g (0,026 mol) 3-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propylbromid, 14 g kaliumcarbonat og 100 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og derefter avkjølt og behandlet med 100 ml vann. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann og tørret over magnes-iumsulf at, og oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Den tilbakeblivende olje ble behandlet med en oppløsning av 3,1 9 (0,025 mol) oxalsyre-dihydrat i varm isopropanol, og saltet som utskiltes, ble omkrystallisert fra det samme oppløsningsmiddel. Det lysegule produkt veiet 6,1 g (4l% utbytte) og smeltet ved 102 - 106°C. Materialet smeltet ved 105 - 108°C efter omkrystallisering fra isopropanol. ;Analyse: Beregnet for C^H^NOg: C 64,31; H 6,44; N 2,89 ;Funnet: C 64,17; H 6,68; N 2,87 ;Eks empel 2 0 ;1-\ 2-( o- methoxyfenoxy)- ethyl]- 4~( P~ fluorbenzoyl)- piperidin- maleat ;En blanding av 11,6 g (0,056 mol) 4-(P~fluorbenzoyl)-piperidin, 1.3,8 g (0,06 mol) 2-(o-methoxyf enoxy)-ethylbromid og(l6,6 g (0,12 mol) kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time og omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det oljeaktige residuum veiet 18 9 (90%). Maleatet ble fremstilt og omkrystallisert fra isopropanol. Smeltetpunkt 154 - 157°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^FNO-: C 63,4l; H 5,96; N 2,96 ;Funnet: C 63,62; H 6,29; N 3,07 ;Eksempel 2 1 ;1-[3-(p-acetyl-o-methoxyf enoxy) -propyl ] -4-(m-t rif luormethyl-benzoy])-piper idin- hyd r oklor id ;En blanding av 2,0 g (0,0068 mol) 4-(m-trif luormethylbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 2,6 g (0,009 mol) 3-(p-acetyl-o-methoxy-fenoxy)-propylbromid og 5,5 g (0,04 mol) vannfritt kaliumcarbonat i 50 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i benzen og fylt på en magnesiumsilicatsøyle. Ved eluer-ing med benzen-aceton i varierende mengdeforhold ble det erholdt et enkelt produkt. Oljen ble oppløst i vannfri ether, og et overskudd av HC1 oppløst i ether ble tilsatt. Det erholdte hydroklorid veiet 0,9 g (47%) og smeltet ved 190 - 195°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^CIF^O^: C 6o,06; H 5,855 N 2,80 ;Funnet: C 59,87; H 5,89; N 2,83 ;Eksempel 22 ;1-( 2- ethoxyethyl)- 4-( p- fluorbenzoyl)- piperidin- oxalat ;En omrørt blanding av 20,7 g (0,10 mol) 4~(p-fluorbenzoyl)-piperidin, 19,9 g (0,13 mol) 2-bromethylethylether, 20 g K^CO^ og 250 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og derefter avkjølt og behandlet med 200 ml vann. Det organiske skikt ble fraskilt og vasket med vann, og oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk.. Den tilbakeblivende olje ble tatt opp i. ether og behandlet med 12,6 g (0,10 mol) oxalsyre-dihydrat. Det erholdte salt ble omkrystallisert fra en blanding av isopropanol og ether, hvorved det ble erholdt 15,0 g (4l%) av et produkt med smeltepunkt 174 - 175°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^NOgF: C 58,53; H 6,55; N 3,79 ;Funnet: C 58,51; H 6,36; N 4,09 ;Eksempel 23 ;1-( N- methylcarbamoyl)- 4-( m- trifluormethylbenzoyl)- piperidin ;En oppløsning av 0,45 g (0,0078 mol) methylisocyanat i 10 ml tørt benzen ble satt til en omrørt oppløsning av 2,0 g (0,0078 mol) 4-(m-trifluormethylbenzoyl)-piperidin i 30 ml tørt benzen. Blandingen ble omrørt i 1 time og tillatt å stå natten over. Blandingen ble inndampet under vakuum. Det faste residuum ble omkrystallisert fra isopropanol, hvorved 2,0 g (86%) produkt med smeltepunkt 90,5 - 92,5°C ble erholdt. ;Analyse: Beregnet for ci^ i1yF^ 2°2: C 57,32; H 5,45; N 8,91 ;Funnet: C 57,14; H 5,45; N 8,81 ;Eksempel 2 4 ;4-( P- fluorbenzoyl)- 1-( N- methylcarbamoyl)- piperidin ;En oppløsning av 2,4 g (0,04l mol) methylisocyanat i 10 ml tørt benzen ble langsomt satt til en oppløsning av 8,5 g (0,04l mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 50 ml tørt benzen, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Oppløsningen ble inndampet under vakuum, og residuet oppløst i methanol. Ved tilsetning ;av isopropylether utfeltes 5,0 g (46%) av et hvitt, fast stoff. ;Det faste stoff smeltet ved 122 - 124°C. ;Analyse: Beregnet for C^H-^FN^: C 63,62; H 6,49; N 10,60 ;Funnet: C 63,44; H 6,60; N 10,70. ;Eksempel 2 5 ;4- benzoyl- 1- dimethylcarbamoylpiperidin ;En omrørt blanding av 5,7 9 (0,03 mol) 4-benzoylpiperidin, ;3,2 g (0,03 mol) dimethylcarbamoylklorid, 12 g K^CO^ og 80 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og derefter avkjølt og filtrert, hvorefter oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Den tilbakeblivende olje som krystalliserte ut efter å ha stått noen tid, ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og isooctan. Det hvite produkt smeltet ved 71 - 72,5°C og ble erholdt i en mengde av 4,8 9 (67% utbytte). ;Analyse: Beregnet for C^H^N^: C 69,20; H 7,74; N IO,76 ;Funnet: C 69,59; H 7*87; N 10,80
Eksempel 26
1 - ( N , N- dimethylcarbamoyl) ( p- f luorbenzoyl) - piperidin
En blanding av 10,0 g (0,048 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin, 5,2 g (0,048 mol) N,N-dimethylcarbamoylklorid og 13,8 9 (0,1 mol) vannfritt kaliumcarbonat i 100 ml toluen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Efter å ha stått natten over ble blandingen filtrert og résiduet vasket med kloroform. Filtratet ble inndampet under vakuum. Det faste residuum ble oppløst i ligroin, og oppløsningen ble behandlet med trekull. Efter filtrering ble det erholdt 4,3 9 (33%) produkt med smeltepunkt lo5 - 107°C.
Analyse: Beregnet for C^H ™ 2°2: c 64,73; H 6,88; N 10,06
Funnet: C 64,87; H 6,90; N 10,34
Eksempel 27
4-( P- fluorbenzoyl)- l-( N- fenylthiocarbamoyl)- piperidin
Under omrøring ble der til en oppløsning av 10,0 g (0,048 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 50 ml tørt benzen langsomt tilsatt 6,5 g (0,048 mol) fenylisothiocyanat. Efter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur størknet reaksjonsblandingen. Det faste stoff ble oppløst i benzen, og benzenoppløsningen ble behandlet med trekull. Efter omkrystallisering fra benzen ble det erholdt 12,3 9 (75%) produkt med smeltepunkt 148,5 - 150,5°C.
Analyse: Beregnet for C19HigFN2OS: C 66,64; H 5,59; N 8,18
Funnet: C 66,53; H '5,62; N 8,35
Eksempel 28
1-[ N-( m- klorfenyl)- carbamoyl] - 4~( p- fluorbenzoyl)- piperidin
Til en oppløsning av 6,5 g (0,031 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 50 ml tørt benzen ble det under omrøring langsomt tilsatt 4,8 g (0,031 mol) m-klorfenylisocyanat. Innen 5 minutter efter full-ført tilsetning størknet reaksjonsblandingen. Blandingen ble inndampet, og det tilbakeblivende faste stoff ble oppløst i isopropanol, hvorefter oppløsningen ble behandlet med trekull. Ved denne omkrystallisering ble det erholdt 6,6 g (59%) produkt med smeltepunkt 169 - 172°C.
Analyse: Beregnet for ^^H^CIFN^: C 63,25; H 5,03; N 7,76
Funnet: C 63,27; H 5,09; N 7,97
Eksempel 29
1- carbamoyl- 4-( p- methoxybenzoyl)- piperidin
En blanding av 5,0 g (0,02 mol) 4-(p-methoxybenzoyl)-piperidin og 2,6 g (0,025 mol) nitrourea i 50 ml 95%-ig ethanol ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Det derved erholdte faste residuum ble opp-løst i isopropanol, og produktet ble brakt til å utkrystallisere.
Ved omkrystallisering fra isopropanol ble det erholdt 3,5 g (67%) 1-carbamoyl-4-(p-methoxybenzoyl)-piperidin som smeltet ved 146,5 - 148,5°C.
Analyse: Beregnet for 2° 3'' C 4l,H; H 6,92; n 10,68
Funnet: C 64,34; H 7,05; N 10,78
Eksempel 3Q
Bthyl- 4-( P- fluorbenzoyl)- 1- piperidincarboxylat
En omrørt blanding av 26 g 4-p-fluorbenzoylpiperidin og 29,4 g (0,214 mol) kaliumcarbonat i 70 ml methylenklorid ble kjølt til 0°C og behandlet med 11 g (0,11 mol) ethylklorformiat. Blandingen ble behandlet med 20 - 25 g is og tillatt å oppvarmes til romtemperatur. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med fortynnet saltsyre, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. En prøve ble underkastet molekylardestillasjon i analyseøyemed. Utbytte 28,5 (95%) .
Analyse: Beregnet for Cl5HlgN03F: C 64,50; H 6,50; N 5,02
Funnet: C 64,57; H 6,92; N 5,14
Eksempel 31
Ethyl- 4-( p- methoxybenzoy1)- 1- piper idincarboxylat
Idet man benyttet den i eksempel 32 beskrevne fremgangsmåte ble 6 g (0,02 mol) 4-p-methoxybenzoylpiperidin-hydroklorid og 2,5 g (0,023 mol) ethylklorformiat omsatt med hverandre, hvorved det ønskede carbamat ble erholdt. Utbyttet av rent produkt var 6,9 g (100%). En prøve ble underkastet molekylardestillasjon i analyseøyemed.
Analyse: Beregnet for c1^ H2iuol^ : c 65,96; H 7,27; N 4,81
Funnet: C 65,76; H 7,26; N 4,98
Eksempel 32
1-( 2, 3- dihydroxypropyl)- 4-( p- methoxybenzoyl)- piperidin- hydroklorid
En blanding av 10,0 g (0,046 mol) 4-(p-methoxybenzoyl)-piperidin, 5,4 g (0,049 mol) 3-klor-l,2-propandiol og 13,8 9 (0,10 mol) vannfritt kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbake-løpskjøling i 16 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Det faste residuum som ble tilbake, ble oppløst i isopropanol, og et overskudd av HC1 oppløst i ether ble tilsatt. Ved omkrystallisering av hydrokloridet fra isopropanol ble det erholdt 12,0 g (89%) av saltet, hvilket smeltet ved 149 - 153°C.
Analyse: Beregnet for C^H^CINO^: C 58,26; H 7,33; N 4,25
Funnet: C 58,23; H 7,35; N 4,14
Eksempel 3 3
1 —3 - (p-f luorbenzoyl) -propyl ] -4- (p-methoxybenzoyl) -piperidin-hydroklor id
En blanding av 5,0 g (0,02 mol) 4-(p-methoxybenzoy1)-piperidin, 5 ,0 g (0,021 mol) 2-(p-f luorfenyl) -2-(ou-klorpropyl)-1,3-dioxolan og 5,5 g (0,04 mol) vannfritt kaliumcarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet, og residuet ble oppløst i lOO ml ether, og oppløsningen ble omrørt med 100 ml saltsyre i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, og skiktene ble skilt. Efter at det vandige skikt var gjort alkalisk, ble blandingen ekstrahert med benzen. De forenede benzenekstrakter ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Det faste residuum som var tilbake, ble oppløst i isopropanol, og et overskudd av etherisk hydrogenklorid ble tilsatt. Hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra isopropanol-methanol, og man fikk 7,8 g (88%) av saltet som smeltet ved 233,5 - 235°C.
Analyse: Beregnet for C^H^ClFNOg: C 65,78; H 6,48; N 3,34
Funnet: C 65,69"; H 6,50; N. 3,32
Eksempel 3 4
4-( p- fluorbenzoyl)- l-[ 3~( N- methyl)-carbamoyloxy)-propyl]-piperidin
En oppløsning av 7,0 g (0,026 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-1-(3-hydroxypropyl)-piperidin i lOO ml tørr benzen og 20 ml analytisk kloroform ble omrørt mens 1,57 g (0,0257 mol) methylisocyanat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten. Oppløsningen ble inndampet under vakuum. Det faste residuum som var tilbake, ble omkrystallisert fra isopropylether, og det erholdte 4,1 g (49,5%) produkt ble tørret over natten i en ovn. Smeltepunktet for det omkrystalliserte produkt var 90 - 91,5°C.
Analyse: Beregnet for C^H^FN^: C 63,33; H 7,19; N 8,69
Funnet: C 63,56; H 7,21; N 8,50
Eksempel 35
4-(p-klorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-piperidin-hydroklorid
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 3, og anvendelse av en ekvimolar mengde av 4-(p-klorbenzoyl)-piperidin istedenfor 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, fikk man hydrokloridsaltet.
Omkrystallisas jon av saltet fra methanol-isopropanol ga materiale
som smeltet ved 264 - 266°c.
Analyse: Beregnet for C22H24N°2FC12: C 62'27; H 5, 70; N 3,30
Funnet: C 62,49; H 5,71; N 3,32
Eksempel 36
l-[3-(p-klorbenzoyl)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklor id
En blanding av 9,75 g (0,04 mol) 4-(p-klorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 10,5 9 (0,04 mol) 2-(p-klorfenyl)-2-(uj-klorpropyl)-1,5-dioxolan og 13,5 g (0,l6 mol) natriumbicarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble filtrert mens varm, og kaken ble vasket med varm benzen. Filtratet og vaskingene ble inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble oppløst i et minimum av absolutt ethanol, og vandig 6n saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Et stort overskudd av vann ble tilsatt,
og det faste hydrokloridsalt ble oppsamlet ved filtrering. Det hvite, faste stoff ble omkrystallisert fra isopropanol-methanol, hvorved man fikk 6,3 g (41%) produkt som smeltet ved 250 - 252°C.
Analyse: Beregnet for C22H2^C12FN02: C 62,27; H 5,46; N 3,30
Funnet: C 62,54; H 5,72; N 3,29
Eksempel 37
1- f 3-( P- klorbenzoyl)- propyl]- 4-( p- klorbenzoy1)- piperidin- hydroklorid
En blanding av 10,5 g (0,04 mol) 4-(p-klorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 10,5 g (0,04 mol) 2-(p-klorfenyl)-2-(_»-klorpropyl)-l,3-dioxolan og 13,5 g (0,16 mol) natriumbicarbonat i 150 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble filtrert mens varm, og filtratet ble inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble oppløst i et minimum av absolutt ethanol, og et overskudd av 6n saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Produktet som utskiltes, ble oppsamlet ved filtrering. Det hvite, faste stoff ble omkrystallisert fra isopropanol-methanol, og man fikk 9,2 g (57%) produkt som smeltet ved 253 - 256°C.
Analyse: Beregnet for C^H^ClgN^: C 59,94; H 5,26; N 3,18
Pennet: C 60,07; H 5,42; N 3,23
For anvendelse av de nye forbindelser for farmasøytiske for-mål blandes forbindelsene med en farmasøytisk bærer. Egnede farma-søytiske bærere innbefatter stivelse, gelatin, glucose, magnesium-carbonat, lactose, malt og lignende. Blant egnede væskeformige farmasøytiske bærere kan nevnes ethylalkohol, vann, saltoppløsninger, propylenglycol, glycerin, glucosesirup og lignende. Den fysikalske form av preparatene avhenger til dels av den aktive bestanddels fysikalske egenskaper. Når den aktive bestanddel er et fast stoff, gis det farmasøytiske preparat fortrinnsvis form av en kapsel eller en tablett. Når den aktive bestanddel er en væske, tilberedes pre-paratet fortrinnsvis som en myk gelatinkapsel. Det foretrukne preparat er en tablett som inneholder den aktive bestanddel i form av dets ikke-toxiske syreaddisjonssalt.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 3- eller 4-aroylpiperidiner med formelen:
hvor R er ethoxy, 1,2-dihydroxyethyl, ethoxy-carbony1, acetyl, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N-(klor-fenyl)-carbamoyl, fenyl-thiocarbamoyl, carbamoyloxy, N-methyl-carbamoyloxy, fenyl, lavrrealkoxyfenoxy,
fluorfenoxy, acetylfenoxy, acetyl-laverealkoxy-fenoxy eller halogenbenzoyl, R<1> er hydrogen, lavere alkoxy, fluor, klor, brom eller trifluormethyl, og n er 0, 1, 2, 3 eller 4, idet aroyl-gruppen står i 3- eller 4~stilling, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
eller et syreaddis jonssalt derav, hvor R"*" er som ovenfor angitt , alkyleres ved omsetning med en forbindelse med formelen R-(CH2)nX, hvor R er som ovenfor angitt, og X er halogen, eller med lavere alkylisocyanat, fenylisocyanat, klorfenylisocyanat, fenylisothiocyanat, nitrourea, alkalimetallcyanat, 2-bromethyl-ethylether, f enyl-w-kloralkyl-l ,3-dioxolan, f luorf enyl -ui-kloralkyl-1,3-dioxolan, klorf enyl -u>-kloralkyl-1,3-dioxolan eller klorf enyl-ui-kloralkyl-1,5-dioxolan,
og at eventuelt et erholdt l-(tu-hydroxyalkyl) -3- eller -4-benzoylpiperidin omsettes med et lavere alkylisocyanat eller alkalimetallcyanat,
og at de således fremstilte forbindelser, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt derav.
2... Analogif remgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-[3-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, karakterisert ved at 4-(p-fluor-benzoyl )-piperidin omsettes med 3-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propylbromid, hvorefter reaksjonsproduktet overføres til hydrokloridsaltet ved omsetning med HC1.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-[3-(P~fluorbenzoyl)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, karakterisert ved at 4-(P~ f luorbenzoyl)-piperidin omsettes med 2 - (p-f luorf enyl)-2-(uu-klor-propyl)-l, 3-dioxolan, hvorefter reaks jonsproduktet overføres til hydrokloridsaltet ved omsetning med HC1.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-[4 -(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-butyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, karakterisert ved at 4~(P_ fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid omsettes med 4-(p-acety1-o-methoxyfenoxy)-butylbromid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73842068A | 1968-06-20 | 1968-06-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO136493B true NO136493B (no) | 1977-06-06 |
| NO136493C NO136493C (no) | 1977-09-14 |
Family
ID=24967943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2524/69A NO136493C (no) | 1968-06-20 | 1969-06-19 | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 3(4)-aroylpiperidiner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3576810A (no) |
| JP (2) | JPS5022033B1 (no) |
| AT (1) | AT291258B (no) |
| BE (1) | BE734755A (no) |
| BR (1) | BR6909774D0 (no) |
| CA (1) | CA991642A (no) |
| CH (2) | CH555334A (no) |
| DE (1) | DE1930818C3 (no) |
| DK (1) | DK132947C (no) |
| ES (1) | ES368552A1 (no) |
| FI (1) | FI51347C (no) |
| FR (1) | FR2011339A1 (no) |
| GB (1) | GB1268909A (no) |
| IE (1) | IE33848B1 (no) |
| IL (1) | IL32431A (no) |
| MY (1) | MY7300424A (no) |
| NL (1) | NL158488B (no) |
| NO (1) | NO136493C (no) |
| SE (1) | SE377118B (no) |
| TR (1) | TR17521A (no) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791088A (fr) * | 1971-11-09 | 1973-03-01 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives d'aryl (piperidyl-4) cetone, utiles notamment comme analgesiques et anticoagulants, et leur procede de preparation |
| US4101662A (en) * | 1973-05-03 | 1978-07-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for inhibiting emesis and compositions therefor |
| SE7409245L (no) * | 1973-07-19 | 1975-01-20 | Robins Co Inc A H | |
| US3956296A (en) * | 1974-12-11 | 1976-05-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-4-benzylpiperidines |
| US3922276A (en) * | 1974-12-11 | 1975-11-25 | Robins Co Inc A H | 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines |
| US4032642A (en) * | 1974-12-11 | 1977-06-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-4-benzylpiperidines |
| JPS52142126U (no) * | 1976-04-23 | 1977-10-27 | ||
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| JPS54139937U (no) * | 1978-03-20 | 1979-09-28 | ||
| US4216325A (en) * | 1978-07-11 | 1980-08-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-(p-Fluorobenzoyl)-1-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]piperidine |
| US4246268A (en) * | 1979-02-09 | 1981-01-20 | Richardson-Merrell Inc. | Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives |
| JPS5628625U (no) * | 1979-08-10 | 1981-03-18 | ||
| US4284636A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-18 | Richardson-Merrell Inc. | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| US4283404A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-11 | Richardson-Merrell Inc. | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| JPS56129232U (no) * | 1980-02-29 | 1981-10-01 | ||
| NO157931C (no) * | 1980-09-18 | 1988-06-15 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. |
| JPS5783219A (en) * | 1980-11-12 | 1982-05-25 | Iseki Agricult Mach | Conveying device for threshed straw |
| US4408053A (en) * | 1981-11-12 | 1983-10-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (4-Piperidyl)-substituted phenyl ketones |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4912117A (en) * | 1985-07-02 | 1990-03-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds |
| US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
| DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| US5196439A (en) * | 1987-11-27 | 1993-03-23 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases |
| US5523307A (en) * | 1987-11-27 | 1996-06-04 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine and pharmacological composition |
| DK662188A (da) * | 1987-11-27 | 1989-05-28 | Eisai Co Ltd | Cykliske aminer og farmakologiske praeparater med indhold af saadanne |
| US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
| US5064838A (en) * | 1988-01-21 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers |
| US4921863A (en) * | 1988-02-17 | 1990-05-01 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine derivatives |
| US5198449A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-30 | A. H. Robins Company Incorporated | N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents |
| US5225412A (en) * | 1991-04-29 | 1993-07-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| US5378714A (en) * | 1991-11-27 | 1995-01-03 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic piperidine derivatives |
| ES2066721B1 (es) * | 1993-05-18 | 1996-02-16 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de la piridina 1,4-disustituida. |
| DK60893D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Piperidinderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| EP0661266A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists |
| IL112764A0 (en) * | 1994-03-18 | 1995-05-26 | Ferrer Int | New chromene derivatives |
| DE4410822A1 (de) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Ag | Neue Piperidin-Derivate |
| US5880128A (en) * | 1996-05-08 | 1999-03-09 | Schering Corporation | Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds |
| DE60236743D1 (de) | 2001-10-17 | 2010-07-29 | Schering Corp | Zur behandlung androgenabhängiger krankheiten |
| US6770659B2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-08-03 | Sk Corporation | Benzoyl piperidine compounds |
| NZ556017A (en) * | 2004-12-24 | 2009-10-30 | Prosidion Ltd | G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes |
| AU2006264649A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | GPCR agonists |
| ME01308B (me) * | 2006-10-18 | 2013-12-20 | Pfizer Prod Inc | Jedinjenja biaril etra uree |
| PE20081659A1 (es) * | 2007-01-04 | 2008-10-24 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr |
| BRPI0806498A2 (pt) * | 2007-01-04 | 2014-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas gpcr piperidina |
| AR064736A1 (es) * | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr |
| DE102011118614B9 (de) | 2011-11-16 | 2013-08-22 | Johannes Herrnsdorf | Kopfunterlage, System zum Abstellen von Schnarchen und Verfahren hierzu |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3029244A (en) * | 1959-08-31 | 1962-04-10 | Research Corp | Aroylpiperidinols and esters thereof |
-
1968
- 1968-06-20 US US738420A patent/US3576810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1969
- 1969-06-16 IE IE821/69A patent/IE33848B1/xx unknown
- 1969-06-16 BR BR209774/69A patent/BR6909774D0/pt unknown
- 1969-06-18 GB GB30871/69A patent/GB1268909A/en not_active Expired
- 1969-06-18 BE BE734755D patent/BE734755A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-18 DE DE1930818A patent/DE1930818C3/de not_active Expired
- 1969-06-18 SE SE6908681A patent/SE377118B/xx unknown
- 1969-06-19 IL IL32431A patent/IL32431A/xx unknown
- 1969-06-19 CH CH940769A patent/CH555334A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-19 ES ES368552A patent/ES368552A1/es not_active Expired
- 1969-06-19 DK DK330369A patent/DK132947C/da not_active IP Right Cessation
- 1969-06-19 CA CA054,803A patent/CA991642A/en not_active Expired
- 1969-06-19 FI FI691833A patent/FI51347C/fi active
- 1969-06-19 CH CH145673A patent/CH555335A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-19 NL NL6909384.A patent/NL158488B/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-19 NO NO2524/69A patent/NO136493C/no unknown
- 1969-06-20 AT AT587569A patent/AT291258B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-06-20 JP JP44048351A patent/JPS5022033B1/ja active Pending
- 1969-06-20 FR FR6920789A patent/FR2011339A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-06-20 TR TR17521A patent/TR17521A/xx unknown
-
1973
- 1973-12-30 MY MY424/73A patent/MY7300424A/xx unknown
-
1974
- 1974-11-20 JP JP49133473A patent/JPS5112633B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE33848L (en) | 1969-12-20 |
| FI51347C (fi) | 1976-12-10 |
| DE1930818C3 (de) | 1982-05-06 |
| DE1930818A1 (de) | 1970-01-08 |
| SE377118B (no) | 1975-06-23 |
| IL32431A (en) | 1974-05-16 |
| ES368552A1 (es) | 1971-07-01 |
| GB1268909A (en) | 1972-03-29 |
| CA991642A (en) | 1976-06-22 |
| JPS5022033B1 (no) | 1975-07-28 |
| DK132947B (da) | 1976-03-01 |
| FR2011339A1 (no) | 1970-02-27 |
| DK132947C (da) | 1976-08-02 |
| NO136493C (no) | 1977-09-14 |
| AT291258B (de) | 1971-07-12 |
| IE33848B1 (en) | 1974-11-27 |
| DE1930818B2 (de) | 1981-04-09 |
| CH555334A (de) | 1974-10-31 |
| US3576810A (en) | 1971-04-27 |
| NL6909384A (no) | 1969-12-23 |
| CH555335A (de) | 1974-10-31 |
| NL158488B (nl) | 1978-11-15 |
| IL32431A0 (en) | 1969-08-27 |
| BE734755A (no) | 1969-12-01 |
| JPS5112633B1 (no) | 1976-04-21 |
| MY7300424A (en) | 1973-12-31 |
| FI51347B (no) | 1976-08-31 |
| BR6909774D0 (pt) | 1973-02-08 |
| TR17521A (tr) | 1975-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO136493B (no) | ||
| EP0673927B1 (en) | piperidines as anticholinergic agents | |
| DK174153B1 (da) | N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater | |
| US4289772A (en) | 1-Piperidinophthalazines as cardiac stimulants | |
| US4301163A (en) | Amino-ether oxides and use thereof in therapy | |
| US3980658A (en) | (Indolyl-piperidino or -1,2,5,6-tetrahydro-pyridyl)-p-fluoro-butyrophenones and salts thereof | |
| US4241071A (en) | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes | |
| HU196370B (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| CA1147733A (en) | 4-phenoxypiperidines, process for their preparation, their use and medicaments containing them | |
| US6677330B1 (en) | Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| JPS61100562A (ja) | １‐（アミノアルキル）α，α‐ジアリールピロリジン‐ピペリジン‐及びホモピペリジン‐アセトアミド並びにアセトニトリル | |
| US4021431A (en) | 3-(Piperidino-lower-alkyl)-indoles | |
| US4261990A (en) | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics | |
| US4216218A (en) | Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines | |
| HU186024B (en) | Process for preparing new carboxylic acid amides | |
| CA1257277A (en) | Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarrhythmic or hypotensive activity | |
| EP0057870A1 (en) | N-optionelly substituted-2-amino-alpha-phenylphenethylamines and a method for their preparation | |
| DK165741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider | |
| US4324791A (en) | Heterocyclic antidiarrheal compositions & methods of use | |
| US3426036A (en) | N - (p - phenoxybenzoyl - lower alkyl)-4-phenyl-tetrahydropyridyl derivatives; the corresponding alcohol,carbamate and lower alkylene derivatives | |
| US3743645A (en) | 1-substituted-4-phenoxypiperidines | |
| US3992389A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4096331A (en) | 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines |