NO131106B

NO131106B -

Info

Publication number: NO131106B
Application number: NO01337/73A
Authority: NO
Inventors: H Linnert; W Mueller; G Weigel
Original assignee: Transformatoren Union Ag
Priority date: 1972-04-05
Filing date: 1973-04-02
Publication date: 1974-12-23
Also published as: DE2216325C3; DE2216325B2; DE2216325A1; BE797652A; NL7304658A; NO131106C; CH551080A; DK142095C; FR2179067B1; US3818400A; SE381949B; FR2179067A1; CA999048A; DK142095B; GB1424696A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av purinderivater.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye derivater av 6-merkaptopurin forskjellig fra bis-(6-purinyl)-sulfid.

Det er funnet at de heterocykliske 6-purinylsulfider med formel (I) har en høy kjemoterapeutisk indeks mot eksperimen-tell tumor på laboratoriedyr. l-metyl-4-nitro-5-(2-amino-6-purinyltio)imidazol har vist seg å danne remisjon i kronisk granul-oksydisk leukemi hos mennesker. Forbindelsene hindrer også vekst av visse patogene bakterier, spesielt i nærvær av en folin-syreantagonist som sulfonyldianilin. (Dap-sone).

De nye 6-purinyl-sulfider har den ge-nerelle formel:

hvori X er et hydrogenatom eller en ami-nogruppe og Z er en kjede på 3 eller 4 ato-mer, hvorav et kan være nitrogen eller svovel og de øvrige er karbon for å komplettere en uredusert heterocyklisk ring hvor nitrogenatomene kan ha alkyl- eller aralkylsubstituenter, karbonatomene kan ha metyl-, karboksy-, amino-, nitro-, hydroksy-eller halogensubstituenter, eller en benzol-eller imidazolring kan være kondensert til to nabokarbonatomer i ringen, eller et karbonatom i nabostilling til et nitrogenatom i ringen kan være substituert med 6-purinyltio eller 2-amino-6-purinyltiogruppe. Forbindelsene ifølge formel (I) frem-stilles ved under avspalting av hydrogen-halogenid å omsette en forbindelse av formel (II) med en forbindelse med formel (III)

i hvilke formler X og Z har samme betyd-ning som angitt ovenfor og en av W og Y er en merkaptogruppe og den andre er et klor, brom eller jodatom. Reaksjonen utfø-res fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel med en høy dielektrisk konstant i nærvær av en protonakseptor ved en temperatur som ikke overskrider 130° C. Reaksjonsforløpet kan følges ved å fjerne alikvote deler pe-riodisk og å undersøke deres ultrafiolette absorbsjonsspektra, da produktenes spektra er helt forskjellige fra utgangsmaterial-enes spektra.

Følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen.

Eksempel 1:

En oppløsning av 6-jodopurin (2,5 g) og 4-merkaptopyrimidin (1,12 g) i 2-iV-natriumhydroksyd (10 ml) ble opphetet på dampbad i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og nøytralisert med eddiksyre. Bunnfallet ble samlet, vasket med vann og tørket i en vakuumeksikator for å gi 4-(6-purinyltio)pyrimidin, med smeltepunkt

184—185° C under spaltning. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste maksima ved 273 og 300 mu ved pH 1 og ved 280 og 305 mu vedpH 11.

Eksempel 2:

En oppløsning av 6-jodopurin (10 g) og 2-amino-6-merkaptopurin (7,3 g) i 2-iV-natriu-mhydroksyd (60 ml) ble behandlet ifølge fremgangsmåte i eksempel 1 for å gi 2-amino-6-(6-purinyltio)purin, som ikke smeltet ved 325° C. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste maksima ved 270, 302 og 330 mu ved pH 1 og ved 287 og 328 mu ved pH 11.

Eksempel 3:

En oppløsning av 6-jodopurin (10 g) og 2-hydroksy-4-merkaptopyrimidin (5,12 g) i 2-JV-natriumhydroksyd (60 ml) ble behandlet etter fremgangsmåten ifølge eksempel 1 for å gi 2-hydroksy-4-(6-purinyltio)-pyrimidin. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste et maksimum ved 320 mu ved pH 1, og ved 310 mu ved pH 11.

Eksempel 4:

En blanding av 3,6-diklorpyridazin (3

g) 6-merkaptopurin (3 g) og vannfri natri-uimacetat (1,64 g) i tørr dimetylsulfoksyd

(75 ml) ble oppvarmet ved 125° C i 4 timer med et tørkerør på toppen av kjøleren. Etter henstand natten over ved værelsetemperatur ble blandingen helt i vann (300 ml) og avkjølt. 3-kloro-6-(6-purinyltio)-pyri-dazin ble samlet, vasket med vann og tør-ket ved værelsestemperatur. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste et maksimum ved 290 mu ved pH 1 og ved 295 mu vedpH 11.

Eksempel 5:

En blanding av 5-klor-l-metyl-4-nitroimidazol (5 g) vannfri 6-merkaptopurin (4,6 g) og vannfri natriumacetat (2,5 g) i tørr dimetylsulfoksyd (100 ml) ble oppvar met ved 100° C i 7 timer. Etter henstand natten over ved værelsetemperatur ble blandingen helt ut i koldt vann (200 ml) og det gule bunnfall (7,0 g) av l-metyl-4-nitro-5-(6-purinyltio)imidazol ble samlet. Etter omkrystallisering fra 50 % vandig aceton smeltet stoffet ved 243—244° C under spaltning. Dets ultrafiolette absorbsj onspektrum viste et maksimum ved 280 mu ved pH 1 og ved 285 ltiu ved pH 11.

Eksempel 6:

En blanding av 4,6-diklor-5-nitropyri-midin (3,84 g) vannfri 6-merkaptopurin

(6 g) og vannfri natriumacetat (3,3 g) i tørr dimetylsulfoksyd (150 ml) ble oppvarmet ved 100° C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i koldt vann (400 ml) og det gule bunnfall (5,0 g) av 5-nitro-4,6-bis-(6-purinyltio)pyrimidin samlet. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste maksima ved 260 og 360 mu ved pH 1 og ved 275 og 390 mu ved pH 11.

Eksempel 7:

En blanding av 5-klor-l-metyl-4-nitroimidazol (5 g) 2-amino-6-merkaptopurin (5 g) og vannfri natriumacetat (2,5 g) i tørr dimetylsulfoksyd (200 ml) ble oppvarmet ved 110° C i 5 timer, avkjølt og helt i vann (300 ml). l-metyl-4-nitro-5-(2-amino-6-purinyltio)imidazol (5,8 g) ble samlet, vasket med vann og tørket ved værelsetemperatur. Det dekomponerte litt over 200° C. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste et maksimum ved 320 mu ved pH 1 og ved 315 mu ved pH 11.

Eksempel 8:

En oppløsning av 6-jodipurin (6,6 g) og 2-merkaptokinolin (5,3 g) i 2-iV-natriumhydroksyd (35 ml) ble oppvarmet på dampbad i 24 timer, avkjølt og nøytralisert med eddiksyre. 2-(6-purinyltio)kinolin ble samlet. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste maksimum ved 240, 280 og 348 mu ved pH 1 oig ved 295 og 325 mu ved pH 11.

Eksempel 9:

En oppløsning av 6-jodopurin (5 g) og 2-merkaptopyridin (2,2 g) i 2 iV-natriumhydroksyd (20 ml) ble behandlet ved fremgangsmåten angitt i eksempel 1 for å gi 2-(6-purinyltio)pyridin. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste maksima ved 277 og 312 mu. ved pH 1 og et maksimum ved 298 mu ved pH 11.

Eksempel 10:

En oppløsning av 6-jodipurin (770 mg)

og ammoniumsaltet av 4-merkapto-5-nitroimidazol (500 mg) i Af-natriumhydroksyd (6 ml) ble oppvarmet på dampbad i 24 timer. Ved avkjøling utfeltes 4-nitro-5-(6-purinyltio)imidazol som gule krystaller som dekomponerte ved 220° C. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste maksima ved 282 og 345 mu ved pH 1 og ved 290 og 388 mu ved pH 11.

Et identisk stoff ble fremstilt på samme måte av en oppløsning av 4-brom-5-nitroimidazol (580 mg) og 6-merkaptopurin (500 mg) i Af-natriumhydroksyd (6 ml).

Et identisk stoff ble fremstilt på samme måte av en oppløsning av 6-kloropurin (310 mg) og 4-merkapto-5- nitroimidazol (320 mg) i N-natriumhydroksyd (4 ml).

Eksempel 11:

En oppløsning av 4-brom-5-nitroimi-1 dazol (1,75 g) og 2-amino-6-merkaptopurin (1,5 g) i 2 Af-natriumhydroksyd (13,5 ml) ble oppvarmet på dampbad i 48 timer. Ved avkjøling utfeltes 4-nitro-5-(2-amino-6-purinyltio)imidazoil. Dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum viste et maksimum ved 325 mu ved pH 1 og et maksimum på 312 og 390 imu ved pH 11.

Eksempel 12:

En oppløsning av 2-merkapto-4-metyl-tiazol (1 g) og 6-jodopurin (1,87 g) i N-natriumhydroksyd (20 ml) ble oppvarmet på dampbad i 46 timer, deretter avkjølt og surgjort til pH 7,5. Bunnfallet som ble dannet ved bråavkjøling ble samlet og oppløst i 200 deler kokende 5 %ig vandig aceton, filtrert og acetonen ble fjernet under ned-satt trykk. Bunnfallet som dannet seg ved å fjerne aceton ble samlet, tørket og ut-lutet med 60 deler eter. Det rene krystallin-ske 4-metyl-2-(6-purinyltio)tiazol smeltet da ved 170-171° C.

Eksempel 13:

En oppløsning som inneholder 2-amino-6-merkaptopurin (780 mg) og 5-bromo-4-nitro-l-p-nitrobenzylimidazol (1,6 g) i Af-natriumhydroksyd (10 ml) og etanol (J ml) ble oppvarmet på dampbad i 4 timer Blandingen ble avkjølt, innstillet til pH J med saltsyre og bunnfallet ble samlet. 1-p-nitrobenzyl-4-nitro-5-(2-amino-6-purinyltio)imidazol etter gjenoppløsning i al-kali og ny utfelling med eddiksyre falt u som dihydrat som spaltet langsomt ove: 210° C.

Eksempel 14:

En blanding av 2-amino-6-merkaptopurin (1,8 g) 2-karboksy-5-klor-l-metyl-4-nitroimidazol (2 g) og vannfri natriumacetat (1,8 g) i tørr dimetylsulfoksyd (40 ml) ble oppvarmet ved 60° C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og helt ut i koldt vann

(150 ml). Det gule bunnfall (2,85 g) ble samlet og renset ved oppløsning i dimetylsulfoksyd (50 ml), filtrering og gjenutfel-ling ved fortynning med 4 ganger volumet med vann.

l-metyl-2-karboksy-4-nitro-5(2-amino-6-purinyltio)imidazol smelter ikke under 300° C, og dets ultrafiolette absorbsj onsspektrum har et maksimum ved 322 mu ved pH 1.

Eksempel 15:

En oppløsning av 2-amino-6-merkaptopurin (2 g) og 2-amino-6-jodpurin (3,1 g)

i iV-natriumhydroksyd (24 ml) ble oppvarmet natten over på dampbad. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og innstilt med eddiksyre til en pH 7. Bunnfallet ble samlet og renset ved oppløsning i AT-natriumhydroksyd og gjenutf elling med eddiksyre. 2-amino-6-(2-amino-6-purinyltio)purin viser et ultrafiolett absorbsj onsmaksimum ved 335 mu ved pH 1. Det smelter ikke under 320° C.

Eksempel 16:

En blanding av 2-amino-6-merkaptopurin (6,7 g) triklorpyrimidin (3,64 g) og vannfri natriumacetat (3,3 g) i tørr dimetylsulfoksyd (150 ml) ble oppvarmet natten over på dampbad. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt ut i koldt vann (200 ml) og filtrert. Bunnfallet ble renset ved oppløs-ning i fortynnet natriumhydroksyd og gjenutf elt ved surgj øring til pH 5. 2,4-bis-(2-amino-6-purinyltio) -6-klorpyrimidin

danner et dihydrat som dekomponerer over 260° C.

Eksempel 17:

En oppløsning som inneholder 2-amino-6-merkaptopurin (840 mg) og 1-benzyl - L 5-brom-4-nitroimidazol (1,4 g) i Af-natri-i umhydroksyd (7,5 ml), og etanol, (7,5 ml) . ble oppvarmet i 20 timer på dampbad, opp-) løsningen ble bråavkjølt og filtrert. Bunn-- fallet (800 mg) ble renset ved oppløsning i N-natriumhydroksyd (10 ml) og gjenut-- felling ved surgj øring med eddiksyre. 1-t benzyl-4-nitro-5- (2-amino-6-purinyltio) r imidazol smelter ved 249° C under spaltning.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme heterocykliske 6-purinyl-sulfider, unntatt bis-(6-purinyl)-sulfid, med formel hvori X er et hydrogenatom eller en amino-gruppe og Z er en kjede på 3 eller 4 ato-mer, hvorav et kan være nitrogen eller svovel og de øvrige er karbon for å komplettere en uredusert heterocyklisk ring, hvori nitrogenatomene kan ha alkyl- eller aralkylsubstituenter, karbonatomene kan ha metyl-, kartooksy-, amino-, nitiro, hy-droksy- eller halogensubstituenter, eller en benzol- eller imidazolring kan være kondensert til to naboplaserte karbonatomer i ringen, eller et karbonatom i nabostilling til et nitrogenatom i ringen kan være substituert med 6-purinyltio- eller 2-amino-6-purinyltio-gruppe, karakterisert ved at en forbindelse med formelen omsettes med en forbindelse med formelen i hvilke formler X og Z har de ovenfor nevnte betydninger, og en av W og Y er en merkaptogruppe og den andre er et klor-, brom- eller jodatom, og reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel med høy dielektrisk konstant i nærvær av en protonakseptor ved en temperatur som ikke overskrider 130° C.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at i utgangs-materialet er radikalet med formel et l-metyl-4-nitro-5-imidazolyl-radikal.