NO129253B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av

terapeutisk aktive benzazocinderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter til fremstilling av nye terapeutisk aktive benzazocinderivater med den generelle formel

hvor er metoksy eller hydroksy, m er. 1 eller 2, og R^ er mettet eller umettet alkyl eller cykloalkylalkyl med høyst 5

karbonatomer, aralkyl med høyst 8 karbonatomer-, alkylaminokarbonylalkyl eller mono- eller di-alkylaminoalkyl, hvor alkylgruppen har høyst 2 karbonatomer, tetrahydrofurfuryl eller et hydrogenatom, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.'

Fra norsk patent nr. 107.6^0 er det kjent beslektede terapeutisk aktive benzazocinderivater, men disse er kun blod-trykksenkende midler, mens forbindelsene med formel I ,som omtalt i det følgende har smertestillende egenskaper.

Forbindelser med ovenstående formel (I) er f.eks.. nyttige

som analgetika, antitussiva, diuretika og hypotensiva.

Blant de hittil kjente analgetika eller smertestillende midler, har narkotiserende. typer, som morfin og pethidin vært betraktet som de mest virksomme. Disse analgetika virker som sagt .gjennom deres narkotiserende egenskaper, og følges av den alvorlige ulempe at de kan bli vanedannende slik at man må bruke dem' med største forsiktighet. Det har derfor lenge vært ønskelig å frem-legge et høyeffektivt ikke-narkotisk analgetikum.

De fremstilte forbindelser med formel (I) viser synergisme med nalorfin og betraktes, således som ikke-narkotiske, viser synergisme også i forbindelse med morfin og har en smérte-stillende virkning større.enn eller nesten like stor som de hittil kjente narkotiske analgetika som pethidin og morfin. Den smerte--stillende virkning for de fremstilte forbindelser er naturligvis mye høyere enn for de kjente ikke-narkotiske analgetika omfattende pentazocin som nylig er utviklet..

Forbindelsene med formel (I) kan derfor på grunn av ovenstående karakteristiske trekk (dvs. at de viser synergisme ikke bare i forhold til nalorfin men også til morfin samt viser høy analgetisk virkning), betraktes som et fremragende smertestillende middel av en helt annen type enn de kjente analgetika.

Formålet med oppfinnelsen er således å fremstille nye benzazocinderivater som er egnet som meget effektive ikke-narkotiske analgetika og som andre medisiner slik som antitussiva, diuretika og hypotensive midler.

Benzazocinderivater med formel (I) hvor FU betegner en annen gruppe enn hydrogen er som analgetika bedre enn de stoffer hvor R|j betegner hydrogen.

Blant dé N-substituerte forbindelser (dvs. er en annen gruppe enn hydrogen)fremstiller man fortrinnsvis de for-' bindelser hvor R^ betegner alkyl eller aralkyl,\spesielt metyl eller benzyl.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor angitte forbindelser med formel (I) ved at man omsetter et fenylalkylaminderivat med formelen:

hvor R,, R^ og m har den ovenfor angitte betydning, og X' er radikalet

, eller en funksjonell gruppe avledet fra en

karboksylgruppe, med en Grignard-reagens med formelen CH^MgX,

hvor X er halogen, for dannelse av det tilsvarende fenylalkylaminoalkoholderivat, hvoretter dette derivat underkastes en ringslutningsreaksjon, og eventuelt omdanner det således oppnådde benzazocinderivat ved hjelp av en eller flere av følgende i og for seg kjente bireaksjoner til en annen ønsket forbindelse av formel (I): når (R1)m~gruppen(e) er metoksy, omdanner denne til hydroksy;

når (R^)m-gruppen(e) er hydroksy, omdanner denne til metoksy;

når R^ er hydrogen, innfører en annen ønsket R^-substi-tuent;

når forbindelsen har en R^-substituent, fjernes denne

hvis den ønskede forbindelse er N-usubstituert, hvoretter det således erholdte benzazocinderivat, om ønskes, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Eksempler på ovennevnte funksjonelle gruppe som er avledet fra en karboksylgruppe er karboksylhalogenider, karboksyl-estere, karboksylanhydrider, osv. Omsetningen kan illustreres ved hjelp av følgende ligninger:

(hvor er en funksjonell gruppe avledet fra en karboksylgruppe). (2) • Benzazocinderivater med formel (I)' (hvor R^, og m har samme betydning som tidligere og R'^ har samme betydning som R^ bortsett fra betydningen hydrogen) kan som nevnt om ønsket fremstilles ved å innføre R'^-gruppen i nitro-genatomet tilhørende benzazocinderivåtet med formel (IV)

(hvor FL og m har samme betydning som tidligere) på i og for seg kjent måte.

(3) Forbindelser med formel (IV) fremstilles ved å fjerne

gruppen R^ fra benzazocinderivatet (I').

(4) I de tilfelle hvor en eller flere av de grupper R-^

som er bundet til benzenringen med formel (I) er metoksy, kan gruppen overføres til en OH-gruppe. (5) Når en eller flere av de grupper som er bundet til benzenringen med formel (I) er hydroksy, kan gruppen overføres til metoksy på kjent måte.

De ovenstående fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen

illustreres ytterligere i det følgende:

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles i henhold

til fremgangsmåten (1).

I ovenstående formel (II) betegner X' en gruppe -C-CH^

0 eller en funksjonell gruppe avledet fra en karboksylsyregruppe som f.eks. karboksylhalogenid (eksempelvis -C0C1, -COBr, etc), ' karboksylsyreestere (f.eks. -COOR',hvor R' betegner alkyl som metyl, etyl, propyl,'butyl etc. og aralkyl som benzyl, fenetyl

etc.) og karboksylsyreanhydrider (f.eks.

karboksylsyre).

R"COOH er en i Det fenylalkylaminderivat (II) som skal benyttes som utgangsstoff i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. lages ved at man omsetter en forbindelse med formel (hvor R^ og m har betydning som tidligere nevnt) med et acyl-halogenid med formel RCOX (hvor X betegner halogen og R har nedenstående betydning), under fremstilling av en forbindelse med formel (hvor R1 og m har samme betydning som tidligere og gruppen RCO utgjør forløperen for gruppen R^), hvoretter man eventuelt reduserer karbonylgruppen bundet til radikalet R til en -CH2_ gruppe,. under fremstilling av en forbindelse med formel (hvor og m har samme betydning som tidligere og gruppen RCR^ tilsvarer en alkyl, aralkyl, alkylaminokarbonylalkyl, mono-eller dialkylaminoalkyl eller tetrahydrofurfuryl-gruppe som definert ved R^), og tilslutt omsette den således fremstilte forbindelse med et akrylsyrederivat med formel

(hvor X' har samme.betydning som tidligere).

Som fremgangsmåtens første trinn omsettes fenylalkyl-aminderivåtet (II) med et Grignard-reagens (III) for fremstilling av det tilsvarende fenyl alkylaminoalkoholderivat. Denne reaksjon utføres i henhold til vanlig Grignard-reaksjon f.eks. ved å blande fenylalkylaminderivatet (II) og Grignard-reagensen (III) i nærvær av et inert oppløsningsmiddel og i vannfritt miljø. Det inerte oppløsningsmiddel som kan benyttes er f.eks. dietyleter, diiso-propyleter, di-iso-butyleter, dibutyleter, tetrahydrofuran, en blanding av dietyleter og benzen. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis mellom ca. 0 og ca. 150°C fortrinnsvis mellom ca. 30 og 100°C.

Når en forbindelse med formel (II) hvor X' betegner

benyttes som utgangsmateriale, reagerer 1 mol Grignard-

reagens med 1 mol forbindelse (II). Når den anvendte forbindelse (II) inneholder en gruppe X' som er en funksjonell gruppe avledet fra en karboksylgruppe, vil 2 mol Grignard-reagens reagere med 1 mol forbindelse (II).

Det fremstilte fenylalkylaminoalkoholderivat føres videre for påfølgende ringslutningsreaksjon uten isolering fra

reaksjonsblandingen eller etter at en slik isolering er foretatt til ønsket rénhetsgrad.'' isoleringen av fehylaikyiaminoalkohol-derivatet*kan f.eks. utføres-ved å dekomponere'reaksjqnsblandingen ved'tilsetning av vann og ammoniumklorid,-adskille:det organiske sjikt og fjerne oppløsningsmidlet. ;Ringslutriingsreaksjonen-ifølge foreliggende oppfinnelse utføres i nærvær' av et vanntiltrekkende middel. Dette; vanntil-trekkehde midder' ér f.eksi hydrogenfluorid, bortrifluorid, arsen-trifluorid, fosforpentafluorid, titantetrafluorid, konsentrert svovelsyre, polyfosforsyre, og polyfosforsyreester,' og blant disse e^ polyfosforsyre :mest egnet. Det vanntiltrekkende middel, dehydratiseringsmidlét, benyttes fortrinnsvis i overskudd i forhold til fenylakylaminoalkoholderivatet. Ringslutningen for-løper vanligvis ved en temperatur på mellom ca. 60 og 150°C i tidsrom på noen minutter og mere. De fremstilte benzazocinfor-bindelser kan isoleres fra reaksjonsblandingen på kjent måte. ;For eksempel kan benzazocinderivatet isoleres ved å helle reak-sjonsvæsken opp i isvann, nøytralisere den resulterende suspensjon og isolere den vannoppløselige forbindelse. ;Når man til ringslutningsreaksjonen benytter et flyktig dehydratiseringsmiddel som hydrogenfluorid osv., er det en fordel å gjennomføre reaksjonen under forhøyet trykk eller ved nedsatt temperatur. - ;Benzazocinderivatet (I) kan også fremstilles ifølge ovenstående fremgangsmåte (2), f.eks. ved å innføre R'^-gruppen i nitrogenet tilhørende benzazocinderivatet (IV). Innføringen av R'^-gruppen utføres vanligvis ved å omsette benzazocinderivatet (IV) med det tilsvarende halogenid med formel R'^X hvor R^' har samme betydning som tidligere og X betegner halogen. Halogenidet med ovenstående formel er f.eks. alkylhalogenider (f.eks. metyl-klorid, metylbromid, metyljodid, etylbromid, iso-propylbromid, propylbromid, butylklorid, butylbromid, vinylklorid, propargyl-bromid, allylbromid-, dimetylallylbromid, 2-butenylklorid, 3-metyl-2-butenylklorid, etc . ),' aralkylhalogenider (f.eks. benzylklorid,. ;benzylbromid, fenyletylklorid, etc), acylhalogenider (eksempelvis acetylklorid, propionylklorid, cyklopropylkarbonylklorid, butyryl-klorid, valerylklorid, benzoylklorid, fenylacetylklorid, tosyl-klorid etc), alkylaminokarbonylalkylhalogenider, mono- eller di- ;alkylaminoalkylhalogenider og tetrahydrofurfurylhalogenider. ;Innføringen av R^'-gruppen kan også utføres ved å benytte dialkylsulfater (f. eks. dimetylsulfat, dietylsulf at, etc), dialkylsulfitter (eksempelvis dimetylsulfitt, dietylsulfitt, etc), karboksylsyre eller karboksylsyreanhydrider (eksempelvis eddiksyre, propionsyre, eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, etc). Ovenstående reaksjon for innføring av R^'-gruppen gjennomføres vanligvis' i nærvær av et oppløsningsmiddel som fortrinnsvis kan bestå av vann, metanol, etanol, iso-propanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, eter, petroleter, kloroform, benzen, toluen, xylen, dimetylformamid, pyridin, aldehydeholidin, dimetylsulfoksyd og en blanding av disse, med reaksjonstemperaturer mellom romtemperatur og opptil det valgte oppløsningsmidlets kokepunkt. ;Når ovenstående halogenid benyttes ved innføringen av substituenten, er det en fordel å benytte et syreopptagende middel som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumamid, natriumhydrid, metallisk natrium, metallisk kalium, metallisk litium, organiske baser (eksempelvis pyridin, aldehydeholidin, dimetylanilin, trietylamin etc.). Imidlertid kan man bruke overskudd av benzazocinderivatet som utgjør utgangsstoffet, som syreopptagende middel. Benzazodin-derivatet (I') kan også fremstilles ved å la vanlige alkylerings-eller aralkylerings-midler virke på benzazocinderivatet (IV). ;For eksempel kan man bruke et diazoalkan (f.eks. diazometan, etc), et aldehyd kombinert med et reduksjonsmiddel (f.eks. formaldehyd-maursyre etc), for dette formål. Reaksjonsbetingelsene kan varieres innen vide grenser og er i og for seg kjent. Med andre ord kan et benzazocinderivat (I) hvor R^' betegner en alkyl- ;eller aralkyl-gruppe fremstilles ved å la vanlige alkylerings-eller aralkylerings-midler virke på benzazocinderivatet (IV). ;Benzazocinderivat med formel (IV) kan også fremstilles ved ovenstående fremgangsmåte (3)j dvs. ved å underkaste benzazocinderivatet med formel (I<r>) for en reaksjon som fjerner '-gruppen. Denne fjerning skjer ved først å omsette benzazocinderivatet (I') med fosgen eller en ester av klorkarbonsyre og derpå hydrolysere det resulterende stoff eller utsette det for nedbrytende hydrogenering. Den klorkarbonsyreester som kan brukes for elimineringsreaksjonen er f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, t-butyl- eller benzyl-klorkarbonat. Omsetningen mellom benzazocinderivatet (I') og fosgen eller klorkarbonsyreester utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel som benzen, toluen, dietyleter, di-iso-propyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom ca. 15 og 110 C. Fosgen eller klorkarbonsyreester benyttes i ekvimolar mengder eller i svakt overskudd i forhold til forbindelsen (I'). Den fremstilte forbindelse blir med eller uten opparbeidelse og rensing underkastet på-følgende hydrolyse eller nedbrytende hydrogenering. Hydro-lysen utføres vanligvis ved å behandle stoffet med alkali (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd, ;etc.) i nærvær av et oppløsningsmiddel (eksempelvis etylenglykol, dietylenglykol, etylenglykol-monometyleter, butanol, etc.) ved en temperatur mellom ca. 150 og 200°C, eller med mineralsyre (f.eks. saltsyre, svovelsyre etc.) under oppvarmning. Den ned-, brytende hydrogenering av produktet fra omsetningen mellom benzazocinderivatet (I') og fosgen eller klorkarbonsyreester utføres generelt ved å la hydrogen innvirke på det fremstilte stoff i nærvær av en hydrogeneringskatalysator (f.eks. palladium-karbon, platinaoksyd, etc), eller i nærvær av et organisk opp-løsningsmiddel som f.eks. et lavere alkanol (eksempelvis metanol, etanol, propanol, etc). Den nedbrytende hydrogenering utføres ved hjelp av en katalysator som palladium på karbon eller platinaoksyd i nærvær av et oppløsningsmiddel. (eksempelvis metanol, etanol, eddiksyre, vann, etc) under et trykk på 1 til 50 atm.. Når benzylklorkarbonat i ovenstående reaksjon omsettes ;med benzazocinderivatet (I') er det en fordel å benytte nedbrytende hydrogenering på mellomproduktet heller enn hydrolyse. ;Når Rjj' er en alkylgruppe, kan alkylgruppen R^' fjernes ved å omsette benzazocinderivatet (I') med halogencyanid (f.eks. bromcyanid, klorcyanid, etc.) for å innføre cyangruppen i stedet for alkylgruppen, og deretter gjennomføre de vanlige reaksjoner for å fjerne cyangruppen. ;Omsetningen mellom benzazocinderivatet (I') hvor R^' ;er en alkylgruppe, med et halogencyanid, utføres vanligvis i nærvær eller uten oppløsningsmiddel (f.eks. kloroform, etc) og under oppvarmning, hvorved alkylgruppen erstatt?es av cyangruppen. Det. fremstilte mellomprodukt behandles med'en syre for å fjerne cyangruppen (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, etc.) eller alkali ;(eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc.) under oppvarmning, eller utsettes for vanlig mild hydrogenering ved hjelp av f.eks. et hydrid (litiumaluminiumhydrid, etc.) eller et alkalimetall eller jordalkalimetall i flytende ammoniakk. ;Når Rjj' er en aralkylgruppe kan ar alkylgruppen R^' fjernes ved å hydrogenere benzazocinderivatet (I'). Hydrogener-ingen utføres fortrinnsvis ved å la hydrogen virke på forbindelsen ved hjelp av en vanlig hydrogeneringskatalysator (f.eks. palladium på karbon, platinaoksyd, etc.) under et trykk på mellom ca. 1 og 50 atm. i nærvær av et oppløsningsmiddel (f.eks. vann, metanol, etanol, eddiksyre, etc.) ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. ;I henhold til foreliggende oppfinnelse kan det N-substituerte benzazocinderivat, dvs. forbindelsen med formel (I') fremstilles ifølge ovenstående fremgangsmåte (1) og det således fremstilte benzazocinderivat (I') kan overføres til N-usubstituert benzazocinderivat, dvs. forbindelsen med formel (IV), ifølge ovenstående fremgangsmåte (3)5 og man kan også omdanne N-usubstituert benzazocinderivat til N-substituert derivat via fremgangsmåten (2). Den N-usubstituerte forbindelse kan også fremstilles direkte ved fremgangsmåte (1). Forbindelsen med formel (I<1>) hvor R^' er samme gruppe som ovenfor bortsett fra betydningen. R^' like benzyl fremstilles med fordel ved å følge en rekke trinn bestående i (a) fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R^ er benzyl ifølge fremgangsmåte (1), (b) overføring av denne forbindelse til en forbindelse med formel (IV) ifølge fremgangsmåte (3), og (c) til slutt innføring av den ønskede R^'gruppe i N-stillingen i det fremstilte produkt ved hjelp av fremgangsmåte (2). ;Når R^ i produktet betegner metoksy kan denne gruppe overføres til en hydroksylgruppe. Overføringen av metoksygrupper til hydroksygrupper utføres generelt ved hjelp av en syrekataly-sator som hydrogenbromid, hydrogenjodid, aluminiumklorid eller aluminiumbromid, eller ved reduktiv spaltning ved hjelp av alkalimetall (eksempelvis metallisk natrium, kalium, litium, etc.) i flytende ammoniakk. Overføringen av acyloksygruppen til en hydroksylgruppe gjennomføres generelt ved hjelp av en syre (f.ek.s saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, etc.) eller alkali (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbohat, etc . ). , , ;Når R^_. i produktet er hydroksyl, kan hydroksylgruppen forestres til en metoksygruppe. ;Forestringen utføres f.eks. ved å behandle benzazocinderivatet med dimetylsulfat, metylhalogenider (eksempelvis metyl--jodid, metylbromid, etc.) eller diazometan. ;Når benzazocinderivatet (I) .har en reduserbar R^-gruppe som f.eks. en karbonylgruppe, kan denne reduserbare.R^rgruppe. reduseres på vanlig måte ved hjelp av f.eks. en katalytisk reduksjon i forbindelse med en katalysator som nikkel, palladium eller kobber-kromoksyd, med aktivt hydrogen fremstilt ved omsetning av et metall (f.eks. natri-um, natriumamalgam, aluminiumamalgam, sink, jern, tinn, etc.): med en syre, vann, alkohol eller alkali, ved hjelp av metall-hydrider som litiumaluminiumhydrid, dietylalumini-umhydrid og natriumborhydrid, eller ved elektrolytisk reduksjon. ;Siden benzazocinderivatet (I) har et nitrogenatom i ;■molekylet, kan.det danne syreaddisjonssalter-med en syre som f.eks. en uorganisk syre (eksempelvis saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre,.kullsyre, tiocyansyre, hydrogenperklorsyre, etc), eller en organisk karboksylsyre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykol-syre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksyfumar-syre, hydroksy-ravsyre, oksalsyre, vinsyre, melkesyre, sitronsyre, salicylsyre, kanelsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, kapronsyre, palmitinsyre, garvesyre, etc.), en organisk sulfonsyre (eksempelvis metansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-1,2-disulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, laurylsulfonsyre, etc.) og organiske fosforsyrer (f.eks. cytidyl-syre, guanylsyre og inosinsyre, etc). ;De farmakologiske egenskaper for typiske forbindelser som omfattes av formel (I) er oppført nedenfor. ;(I) Akutt toksisitet: ;Man bestemmer LD^Q på "dd-strain"mus som veier- ca. 15 til 20 g og resultatene er oppført i nedenstående tabell 1. ;(II) Analgetisk virkning: ;Den analgetiske virkning ble-bestemt ved hjelp av strekkinhiberingsmetoden (ved i.p.)-administrasjon av eddiksyre, kfr. Koster et al: Fed. Proe. vol. 18, side 412 (1959) benyttet. En vannoppløsning av hver forsøksforbindelse ble administrert intraperitonealt til grupper omfattende 10 mus av dd-stammen og den inhiberende virkning ble bestemt på grunnlag av det spesielle strekksymptom som ble forårsaket ved subkutan administrasjon til mus av 0,1 ml av 0, 6% eddiksyre pr. 10 gram legemsvekt. ;ED^q ble beregnet ved hjelp av Litshfield-Wilcoxon-metoden, og de derved oppnådde resultater er oppført i nedenstående tabell. ;Fra ovenstående tabell fremgår det at de ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte benzazocinderivater har en sterkere analgetisk virkning enn de kjente forbindelser pentazocine og pethidine. ;På grunn av den lave toksisitet og høye virkning som ikke-narkotiske analgetika, kan benzazocinderivater (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen og forbindelsenes farmasøytisk godtagbare salter gis sikkert per se som smertestillende medisin eller i form av farmasøytisk godtagbare sammensetninger blandet med egnede vanlige bæremidler eller tilsetningsstoffer, idet administrasjonen kan skje oralt eller som injeksjon, uten skade for pasienten. Det farmasøytiske preparat kan utformes til' tabletter, granulater, pulvere, kapsler eller injeksjoner og kan gis oralt eller subkutant eller intramuskulært.■ Vanlige daglige doser av benzazocinderivater (I) eller deres salter ligger mellom ca. 5 og ca. 100, fortrinnsvis mellom ca. 10 og ca. 60 mg pr. voksen pasient. ;For ytterligere forklaring av foreliggende oppfinnelse følger nedenfor en rekke eksempler, hvor uttrykket "del(er)" er på vektbasis hvis intet annet er angitt, og forholdet mellom "vektdel" og "volumdel" tilsvarer forholdet mellom.g og ml. ;Eksempel i ;Til en oppløsning av 2,6 deler 3>6,6-trimetyl-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5i6-heksahydro-3-benzazocin i 15 volumdeler benzen settes dråpevis 1,1 del etylklorkarbonat i 5 volumdeler benzen under'nitrogengass, og reaksjonen løper under svak varmeutvikling, fulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3l time for å avslutte reaksjonen. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og filtreres for å fjerne uoppløselige bestand-deler. Filtratet vaskes med 2-N saltsyre, derpå med vann og tørkes over magriésiumsulfat. Det tørkede filtrat konsentreres og destilleres'under nedsatt trykk til 2,1 del 3-etoksykarbonyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l, 2,- 3,4, 5,6-heksahydro-3~benzazocin som et oljeaktig-stoff som koker ved 200 til 204°C/4mmHg. ;2,5 del av dette oljeaktige stoff blandes med 5j5 del natriumhydroksyd og -15 volumdeler etylenglykolmonoetyleter og oppvarmes ved 180 til 190°C i omkring 6 timer. Den resulterende blanding avkjøles til romtemperatur og tilsettes ca. 70 volum-.deler vann. ' Blandingen ekstraheres med eter og eterekstraktet ekstraheres videre med et overskudd av 2-N saltsyre. Saltsyresjiktet gjøres alkalisk ved tilsetning av en konsentrert vandig ammoniakkoppløsning'fulgt av ekstraksjon'med eter. Eterekstraktet vaskes méd vann, tørkes over kaliumkarbonat og konsentreres til 1,3 deler 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin som et oljeaktig stoff. Oljen oppløses ;i 10 volumdeler 15%- ig etanolisk saltsyre, og denne oppløsning konsentreres. Konsentratet omkrystalliseres fra en blanding av metanol og etylacetat og gir fargeløse krystaller av hydrokloridet -som smelter- ved 212 til 213°C. ;Elementær analyse: ci5<H>2<iN>(^2';"Beregnet:' C:' 63,03, H:'8,46, N: ;4,90- ;Funnet: C: 62.83, H: 8,45, N: 4,96 ;Eksempel 2 ;Til 2,3" deler : 3,6',6-trimet'yl'-8,9-'dimetoksy-l,2,3,4 ,5,6-heksahydro-3-benzazocin i 20 volumdeler benzen innledes fosgen under røring og ved "en :konstant temperatur på 50°C i 3 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og filtreres. Filtratet vaskes med kald '2-N saltsyre og derpå med vann, tørkes over magnesiumsulfåt og konsentreres til i;4 deler 3-klorkarbonyl- ;6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3>4,5j6-heksahydro-3-benzazocin. ;En blanding av 353 deler av"dette produkt, 4,0 deler kaliumhydroksyd og 20 volumdeler etylenglykolmonoetyleter oppvarmes ved ca. 160°C i 3 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur fortynnes med ca. 80 volumdeler vann og ekstraheres med eter. Etersjiktet ekstraheres med et overskudd av 2-N saltsyre. Saltsyresjiktet gjøres alkalisk ved tilsetning av vandig ammoniakkoppløsning og ekstraheres med eter. Eterlaget vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og kondenseres til 0,9 deler 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin som et oljeaktig stoff. Oljen overføres til hydrokloridet som gir fargeløse krystaller som smelter ved 212 til 213° på lignende måte som stoffet fra eksempel 1. ;Eksempel 3- ;15 volumdeler vannfri benzenoppløsning inneholdende ;2,6 deler 3,6,6-trimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin settes til en oppløsning av 3,0 deler benzylklorkarbonat i 10 volumdeler vannfri benzen, samt oppvarmes ved 60°C i 6 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og filtreres. Filtratet vaskes med kald 2-N saltsyre og derpå ;med vann, tørkes over kaliumkarbonat og konsentreres til 3-benzyloksykarbonyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-3-benzazocin med en olje. ;En del av dette stoff oppløses i en blanding av 20 volumdeler metanol og 0,5 volumdeler iseddik, samt tilsettes 1 del palladium-karbon (palladiuminnhold på 5?)- I denne blanding innføres kontinuerlig hydrogengass under omrøring inntil det ikkelenger utvikles karbondioksydgass. Blandingen filtreres for å fjerne palladiumkarbonet, og destilleres under nedsatt trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Denne fremgangsmåte gir 1,7 ;deler 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3~benzazocin som en olje. Oljen overføres - til hydrokloridet som smelter ved 212 til 213°C på samme måte som stoffet i eksempel 1. ;Eksempel 4 ;Til 4,6 deler 3-benzyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-3~benzazocin fremstilt som angitt i eks.-19-(2) oppløst i 20 volumdeler benzen settes langsomt en oppløsning av 1,8 deler etylklorkarbonat i 5 volumdeler benzen. Blandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer og den resulterende blanding vanndampdestilleres. Den gjenværende rest ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes med 2-N saltsyre og derpå med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til 4,7 deler 3~ etoksy-karbonyl-6,6-dimety1-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin. ;1,6 deler av dette produkt kokes under tilbakeløp med 3,2 deler bariumhydroksyd inneholdende 8 mol krystallvann og 25 volumdeler etylenglykol i 18 timer. Blandingen helles ut i isvann og det hele ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til 1,1 del 6,6-dimetyl-8,9_dimetoksy-l,2,3j 4,5,6-heksahydro-3~benzazocin. Dette produkt omdannes til hydroklorid og smelter ved 212 til 213°C på samme måte som produktet i eksempel 1. ;Alternativt kan 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5>6-heksahydro-3-benzazocin fremstilles ved hjelp av de følgende trinn som starter med 3-etoksykarbonyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-3_benzazocin. 2 deler utgangsstoff kokes under tilbakeløp med 20 volumdeler konsentrert saltsyre i 20 timer og inndampes under nedsatt trykk. Residuet oppløses i en liten mengde vann. Den vandige oppløsning innstilles alkalisk ved tilsetning av 10%- lg vandig natriumhydroksydoppløsning, og ekstraheres med eter. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til 0,7 deler 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin. ;Eksempel 5 ;1,9 deler 3,6,6-trimetyl-8,9-dimetyl-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-3-benzazocin oppløses i 10 volumdeler kloroform. Til opp-løsningen settes dråpevis en oppløsning av 0,95 deler bromcyanid i 10 volumdeler kloroform i løpet av ca. 15 minutter. Blandingen kokes med tilbakeløp i 2 timer og kloroformen avdestilleres. Residuet oppløses i eter og vaskes med vann. Etter tørking avdestilleres eteren og man får 1,5 deler 3-cyan-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l , 2 , 3, 4 , 5, 6-heksahydro- 3-benzazocin. 0,9 deler av dette produkt kokes under tilbakeløp med 20 volumdeler 10%- ig saltsyre i 10 timer. Den resulterende blanding gjøres alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd fulgt av eterekstraksjon. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og ;destillerer • for i: fje.,-ne eteren, og man får 0,6 deler 6,6-;:'imetyl-8,S' dimetoksy--!. ?,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin som en olj.,-. Denne olje' overføres til hydrokloridet som er fargeløse krystaller som smelter ved 212 til 213°C på lignende måte som forbinde.-Is en i eksempel 1. ;Eksempel 6 ;1,0 del *' 3-ben rl- 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l, 2, 3,4,5,6-heksahydro-3-ber! ' azocin oppløses i 15 volumdeler metanol. Til oppløsningen settes 1,2 deler 5%_ig palladium-karbon inneholdende 50% vann.

Man innfører hydrogengass ved 20°C under atmosfæretrykk. • Etter at hydrogenadsorbsjonen er fullstendig, filtreres blandingen. Filtratet konsentreres, fulgt av tilsetning av 10%- ig etanolisk saltsyre. Denne oppløsning inndampes og konsentratet omkrystalliseres fra en blanding av metanol og etylacetat hvorved man får 0,70 deler av krystallene av 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-1, 2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin-hydroklorid som smelter ved 212 til 213°C.

Elementæranalyse: C^j-Hg^.NC^jHCl

Beregnet: C: 63,03, H: 8,46, N: 4,82

Funnet : C: 63,11, H: 8,59, N: 4,82

Eksempel 7

1,0 deler 3-benzyl-6,6-dimetyl-8-metokoy-l,2,3,4, 5, 6-heksahydro-3'-benzazocin oppløses i 15 volumdt ler metanol ,og man tilsetter 1,2 deler 5$-ig palladium-karbon inneholdende 50%

vann (det samme handelsprodukt som anvendt i eksempel 6). Blandingen behandles på samme måte som i eksempel 6 og man får 0,67 deler fargeløse krystaller av 6'J6-dimetyl-8-metoksy-l,2,3,-4,5,6-heksahydro-3-benzazocin-hydroklorid som smelter ved 242 til 244°C.

Elementæranalyse: C-^H^NO .HC1

Beregnet: C. 65,73, H: 8,67, N: 5,47

Funnet : C: 65,60, H: 8,57, N: 5,36

Eksempel' 8

1,0' deler "3-acetyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin oppløses i 20 volumdeler 2%-ig alkoholisk natriumhydroksyd. Oppløsningen kokes under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningen inndampes deretter fulgt av ekstraksjon med eter.

Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og konsentreres til 0,6 deler 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3~benzazocin som en olje. Denne olje overføres til hydrokloridet som er fargeløse krystaller som smelter ved 212 til 213°C på samme måte som i eksempel 1.

Elementæranalyse: ^i5^21N02'

Beregnet: C: 63,03, H: 8,46, N: 4,90

Funnet : C: 63,29, H: 8,28, N: 4,93

Eksempel 9

En blanding av 2,0 deler 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin, 2,0 deler fenetylbromid og 60 deler natriumbikarbonat kokes under tilbakeløp i 150 volumdeler dimetylformamid i 5 timer. Den resulterende reaksjonsblanding filtreres. Filtratet vaskes med etanol og destilleres i vakuum for inndampning av det organiske oppløsningsmiddel.

Til den gjenværende rest tilsettes eter, og blandingen filtreres for å fjerne uoppløselig stoff. Etersjiktet ekstraheres med fortynnet saltsyre. Saltsyreekstraktet gjøres alkalisk ved tilsetning av fortynnet vandig ammoniakk hvoretter man ekstraherer med eter. Eterekstraktet tørkes med kaliumkarbonat og destilleres for å inndampe oppløsningsmidlet. Det resulterende residuum opp-løses i en blanding av metanol og etylacetat. Denne oppløsning trekkes gjennom en kolonne fylt med silikatgel for å fjerne forurensninger. Eluatet destilleres for å inndampe oppløsningsmidlet og man får 3-fenetyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-3-benzazocin som en olje. Hydrokloridet av dette produkt krystalliseres fra en blanding av metanol og etylacetat i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 197 til 198, 5°•

Elementæranalyse: C23H3iN02"HC1

Beregnet: C: 70,84, H: 8,27, N: 3,59

Funnet : C: 70,88, H: 8,10, N: 3,60

Eksempel 10

(1) En blanding av 3,5 deler 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin og 7,5 deler kaliumkarbonat oppløses i en blanding av 25 volumdeler vann og 75 volumdeler metanol, fulgt av tilsetning av 5 deler fenylacetylklorid. Etter 1 time tilsettes 300 volumdeler vann til blandingen, og man ekstraherer med eter. Eterekstraktet ekstraheres ytterligere med fortynnet sal > ^.yre ,i i/j erne forurensninger i Etersjiktet vaskes' me (f vandig nr . lumkaruonat-oppløsning ;og deretter'med vann og tørkes ever magnesia is ul f at .•■ -.Denne eteroppløsning destilleres for inndampning av oppløsnings!:..', 'let og man får 3-fenylacetyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,i; heksahydro-3-benzazocin. Dette produkt viser maksimum IR--.i.bsorbs,'on ved 1690' cm• som angir• tilstede-værelse av et syr mid-le-rid.

Elementæra '.alyse: ^H^NO^

Beregnet: C: 75, 7, H: 7,96, N: 3,8l Funnet -.: -C,:.. 75,46, -H-: 7,75, N: 3,99 (2) 2,0 deler■3-fenylacetyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,

6-heksahydro-3^benzazocin oppløst i 5 volumdeler tetrahydrof uran settes dråpevis -til 1-,5 deler litiumaluminiumhydrid suspendert i 20 volumdeler.tetrahydrofuran. Blandingen kokes under tilbakeløp' 'i 20 timer.. Etter avkjøling tilsettes etylacetat'i overskudd i forhold til litiumaluminiumhydridet, samt mettet ammoniumsulfatopp-løsning. Det resulterende tetrahydrofuransjikt fjernes. Det van-' dige sjikt ekstraheres to - ganger med-diklormetan. Diklormetan-ekstraktene slås sammen og tørkes over magnesiumsulfat. Diklor-' metanoppløsningen destilleres for inndampning av oppløsningsmidlet og man får produktet 3-fenetyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5, 6-heksahydro-3-benzazocin som en olje. Dette pre Julet omdannes til hydrokloridet ved hjelp av saltsyre. Hydrokloriuet omkrystålliseres fra en blanding av metanol og etylacetat og ma- får'fargeløse krystaller som smelter ved 197 til 198°C.

Elementæranalyse: ^H^NO .HC1

Beregnet: C: 70,84, H: 8,27, - N:'3,59

Funnet : C: 70,65, H: 8,19, N: 3,62

Eksempel 11

En blanding av 2,0 deler 6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4, 5,6-heksahydro-3-benzazocin,' 20 volumdeler maursyre og 8 volumdeler formaldehyd kokes under tilbakeløp på oljebad i 8 timer. Etter av-kjøling surgjøres .reaksjonsblandingen ved tilsetning av fortynnet saltsyre og destilleres under nedsatt trykk for å inndampe opp-løsningsmidlet. Til residuet settes vann og eter og denne blanding omrøres. Det' vandige sjiktet fraskilles og gjøres alkalisk ved tilsetning av vandig ammoniakk fulgt av eterekstraksjon. Etersjiktet vaskes med vann., tørkes over kaliumkarbonat og destilleres for inndampning av oppløsningsmidlet til 3,6,6-trimetyl-8,9_ dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-3_benzazocin som en olje.

Dette produktets hydroklorid omkrystalliseres fra en blanding av metanol og etylacetat og man får fargeløse krystaller som smelter ved 215 til 2l6°C.

Elementæranalyse: C^gH2^N02. HC1

Beregnet: C: 64,09, H: 8,74, N: 4,67

Funnet : C: 63,74, H: 9,04, N: 4,39

Eksempel 12

På analog måte til eksempel 9 fremstilles 3~isopropyl-6,6-dimety1-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin som et oljeaktig produkt ut fra 6,6-dimety1-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin, isopropylbromid og natriumkarbonat. Hydrokloridet for ovenstående produkt smelter ved 245 til 246°C.

Elementæranalyse: C-^yH^NO,^. HC1

Beregnet: C: 65,93, H: 9,22, N: 4,27

Funnet : C: 65,59, H: 9,52, N: 4,32

Eksempel 13

De nedenstående forbindelser fremstilles på lignende måte som i foregående eksempler:

Eksempel 14

En del metallisk litium oppløses gradvis i 250 volumdeler flytende ammoniakk som holdes ved en temperatur på -40 til -35°C. Til oppløsningen settes dråpevis en oppløsning av 1 del 3-benzyl-6 , 6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l, 2, 3, 4, 5,6-heksahyd v>-3_benzazocin i

15 volumdeler dioksan. Blandingen holdes ved -40 til -35°C i

7 timer og derpå ved romtemperatur over natten for inndampning av den flytende ammoniakk.

Reaksjonsblandingen destilleres for inndampning av opp-løsningsmidlet og oppløses i vann som ekstraheres med eter. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Konsentratet ledes gjennom en kolonne fylt med aluminiumoksyd og elueres med benzen, hvorved man får produktet 3~benzyl-6,6-dimetyl-8-hydroksy-9-metoksy-l,2,3>4,5,6-heksahydro-3-benzazocin som et oljeaktig produkt. Produktets hydroklorid er fargeløse krystaller som smelter ved 217 til 219°C

Elementæranalyse: C^ jE^ rjUO^. HC1

Beregnet: 0:69,69, H:.7,80, N: 3,87

Funnet : C:69,67, H: 8,09, N: 3,78

Foruten ovenstående forbindelse kan man fra konsentratet av den resulterende reaksjonsblanding oppnå 3~benzyl-6,6-dimetyl-8-metoksy-9-hydroksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin ved kolonnekromatografi slik som beskrevet ovenfor. Produktets hydroklorid (etanoladdukt) er fargeløse krystaller som smelter ved 172-174°C.

Eksempel 15

2,0 deler 3~benzyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin settes til 20 volumdeler 48%-ig hydrobromsyre og blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Ved tilsetning av vann oppløses residuet. ' Denne oppløsning nøytraliseres med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tørkes over vannfri kaliumkarbonat og inndampes til tørrhet. Residuet fylles i en kolonne pakket med silikagel og kolonnen ellueres med etylacetat. Eluatet konsentreres til 3_benzyl-6,6-dimetyl-8,9_dihydroksy-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-3-benzazocin som et vokslignende produkt. Produktet viser maksimum IR-absorbsjon ved 3200 cm ^ hvilket angir OH-gruppen.

I NMR-spekteret mangler hydrogenabsorbsjonen som har sitt opphav

i metoksyradikalet.

På lignende måte som ovenfor fremstilles 3,6,6-trimetyl-8,9-dihydroksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3~benzazocin fra 3,6,6-trimety1-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin. Smp. 223°C til 224°C (som hydrogenbromidet).

Elementæranalyse : C^H^NC^ • HBr. H^ O

Beregnet: C: 50,30, H: 7,24, N: 4,19

Funnet : C: 50,43, H: 7,34, N: 4,16

På samme måte som ovenfor fremstilles 3,6,6-trimetyl-8-hydroksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin fra 3,6,6-trimety1-8-metoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin. Smp. 241 5il 242°C (dekomponerer, som hydrogenfosfatet).

Elementæranalyse: C-^H^NO. H jPO^

Beregnet: C: 52,99, H: 7,62, N: 4,41

Funnet : C: 52,73, H: 7,88, N: 4,44

Eksempel 16

Til en Grignard-,. sageris fremstilt' ut fra 4,8 deler_ metallisk magnesium, 100 volumdeler vannfri eter og 28,4 deler metyljodid, 'tilsettes dråpevis i løpet av ca. 1 time en opp-løsning av'29,6 deler N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-isopropyl-6-alanin-métylester'i' 100 volumdeler vannfri eter. Blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time og etter avkjøling tilsettes 120 volumdeler 10"-i'g saltsyre t:il blandingen for å dekomponere overskudd av Grignard-reagens. Blandingen adskilles i etersjikt og vandig sjikt. Det vandige sjikt innstilles alkalisk ved til-' setning av en vandig natriumhydroksyoppløsning fulgt av ekstraksjon med eter. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, hvorved man får 17,0 deler gulaktig olje som residuum.

Denne olje trekkes flere ganger gjennom en silikagelkolonne med etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man får 6,5 deler 4-[N-isopropyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-amino]-2-metyl-2-butanol.

Elementæranalyse: C-^gH^NO^

Beregnet: C: 69,86, H: 10,10, !-i: 4,53

Funnet : C: 69,59, H:. 9,98, N: 4,67

Til' 6b deler polyfosf orsyre s e \.', e 3 4,2 eitler 4-[N-iso-propyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)amino]-2-metyl-2- outanol, og blandingen oppvarmes ved en temperatur på 60 til 70°C under røring i 1 time. Til blandingen settes 400 volumdeler'/vann. Blandingen gjøres alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd fulgt av eterekstraksjon.

Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over vannfri kaliumkarbonat og konsentreres til 3,5 deler gulaktig olje. Oljen behandles ved silikagel-kolonnekromatografi'og gir 3,1 deler gul olje. Produktet overføres til hydrokloridet ved hjelp av etanolisk saltsyre.' Hydrokloridet omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og metanol og gir hvite krystaller av 3~isopropyl-6,6-dimety1-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3~benzazocin-hydroklorid som smelter ved 245 til 246°C (dekomp.).

Elementæranalyse: O^ Yi^^ O^. HC1

Beregnet: C: 65-93, H: 9,22, N: 4,27

Funnet: C: 65,59, H: 9,32, N: 4,32

Eksempel 17

Til Grignard-reagens fremstilt ut fra 4,9 deler metallisk magnesium, 150 volumdeler vannfri eter og 29,1 del metyljodid, settes dråpevis en oppløsning av 30 deler N-cyklopropylmetyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-g-alaninmetylester i 30 volumdeler vannfri eter. Blandingen kokes med tilbakeløp i vannbad i to timer.

Etter kjøling settes en mettet ammoniumkloridoppløsning til blandingen. Etersjiktet fraskilles. Det vandige sjikt ekstraheres med eter. Eterlagene slås sammen og vaskes med vann, tørkesover vannfri kaliumkarbonat og inndampes til tørrhet hvorved man får 25,0 deler gul olje av 4-[N-cyklopropylmetyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-amino]2-metyl-2-butanol.

Til 200 deler polyfosforsyre settes 21,0 deler N-cyklo-propylmetyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-amino)-2-metyl-2-butanol og balndingen røres ved en temperatur på 80 til 90°C i 50 minutter. Blandingen helles ut i 1200 volumdeler isvann hvorved overskudd

av polyfosforsyre dekomponeres. Til blandingen settes under av-kjøling en vandig oppløsning av natriumhydroksyd slik at blandingen nøytraliseres, fulgt av eterekstraksjon. Eterekstraktet vaskes med vann, tørkes over vannfri kaliumkarbonat og konsentreres til 14,0 deler gul olje av 3-cyklopropylmetyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-3_benzazocin som smelter ved 193 til 194°C. Produktet trekkes flere gnager gjennom silikagelkolonne og gir en gul olje. Dette produkt overføres til hydrokloridet med etanolisk saltsyre. Hydrokloridet omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og metanol og gir fargeløse krystaller av 3-cyklopropyl-metyl-6,6-dimetyl-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5, 6-heksahydro-3_benzazocin-hydroklorid som smelter ved 193 til 194°C.

Elementæranalyse: C-^ gR^ gNO^ • HC1

Beregnet: C: 67,14, H: 8,90, N: 4,12

Funnet C: 67,34, H: 9,03, N: 4,12

Eksempel lb

(1) Man gjennomfører en lignende fremgangsmåte som i. eksempel 17 med 16,8 deler N-metyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-amino-3-analin-metylester og en Grignard-reagens fremstilt fra 3,1 del metallisk magnesium og 18,6 deler metyljodid. Denne metode gir 13,0 deler 4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-amino]-2-metyl-2-butanol som en gulaktig olje. Oljen renses ved silikagel-kolonnekromatografi med en blanding av etylacetat og metanol (volumdeler 1:1) som:éluat.

Elementæranalyse: C^gH^NO^

Beregnet: . C: 68,29, H: 9,67, " N: 4,98

Funnet : C: 68,51, ' H: 9,52, N: 5,09

(2) Man utfører en lignende fremgangsmåte som i eksempel 17

med 60 deler polyfosforsyre og 7,6 deler 4-[N-metyl-N-(3,4-dimet-oksyfenetyl)amino]-2-metyl-2-butånol og får 5,8 deler 3,6,6-trimety1-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin som en gulaktig olje. Produktet overføres på lignende måte som i' eksempel 17 til hydrokloridet som smelter ved 215 til 2l6°C.

Elementæranalyse: C^gH^NO,,. HC1

Beregnet: C: 64,09, H: 8,74, N: 4,67

Funnet : C: 63,82, H: 9,04, N: 4,49

Eksempel 19

(1) Man benytter lignende fremgangsmåte som i eksempel 17 på

en blanding av Grignard-reagens fremstilt fra 10,6 deler metallisk magnesium, 500 volumdeler vannfri eter og 62,5 deler metyljodid og en oppløsning av 71,5 deler N-benzyl-N- ( 3.-. 4-dimetoksyf enyl )-S-alanin-metylester oppløst i 1C0 volumdele:'/annfri eter. Man

får 60,2 deler 4-[N-benzyl-N-(3,4-dimetokdyfenetyl)amino]-2-metyl-2-butanol som en.gul olje. Denne olje trukes til den følgende ringslutningsreaksjon uten videre renning.-(2) Ved å bruke samme fremgangsmåte som i ecsempel 17 med 400 deler polyfosforsyre og 46,7 deler 4-[N-t- .izyl-N- (3,4-dii itoksy-fenetyl )amino]-2-metyl-<--butanol som gir 30,C -sier 3-benzyl-6,6-dimety1-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-i-benzazocin som en gulakgit olje. Denne olje overføres til hydrokloridet som har form av fargeløse krystaller på samme måte som i eksempel 17. Krystallene omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og metanol til krystaller som smelter ved 209 til 210°C

Elementæranalyse: C^H^NC^ • HC1

Beregnet: C: 70,38, H: 8,20, N: 3,66

Funnet : C :■ 70,29, H: 8,04, N: 3,73

Eksempel 20

Ifølge samme fremgangsmåte som i eksempel 17 benyttes metylmagnesiumjodid og N-tetrahydrofurfuryl-N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-3-alanin-metylester for fremstilling av 4-[N-tetrahydrofurfuryl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-amino]-2-metyl-2-butanol. Produktet behandles på samme måte som i eksempel 17 og gir 3-tetrahydrofurfury1-6,6-dimety1-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin som en gulakgit olje. Denne olje overføres til hydrokloridet som er fargeløse krystaller som smelter ved 221 til 222°C på samme måte som i eksempel 17.

Elementæranalyse: C20^21^°3

Beregnet: C: 64,93, H: 8,72, N: 3,79

Funnet : C: 64,98, H: 8,58, N: 3,96

Eksempel 21

På lignende måte som i eksempel 17 gir metylmagnesiumjodid og N-metylkarbamoylmetyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-6~ alanin-metylester råproduktet 4-[N-metylkarbamoylmetyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)amino]-2-metyl-2-butanol som en gulaktig olje. Denne olje brukes uten videre rensing for ringslutningsreaksjonen som følge på samme måte som i eksempel 17, idet man anvender 10 ganger forbindelsens vekt av polyfosforsyre. Metoden gir 3-metylkarbamoyl-mety1-6,6-dimety1-3-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5, 6-heksahydro-3-benzazocin som fargeløse krystaller som smelter ved 92 til 93°C

Elementæranalyse: '-'18^28^2^3

Beregnet: C: 67,47, H: 8,81,. N: 8,74

Funnet : C: 67,44, H: 8,84, N: 8,59

Eksempel 22

Man gjennomfører en lignende fremgangsmåte som i eksempel

17 med metylmagnesiumjodid og N-dimetylamino-etyl-N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-3-alanin-metylester og får 4-[N-dimetylaminoetyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-amino]-2-metyl-2-butanol som råprodukt. Råproduktet føres videre til ringslutningsreaksjonen uten rensing på samme måte som i eksempel 17, idet man anvender 10 ganger produktets vekt av polyfosforsyre, og får 3-dimetylamino-etyl-6,6-dimety1-8,9-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin som en gulaktig olje. Denne olje overføres til hydrokloridet på samme måte som i eksempel 17. Hydrokloridet omkrystalliseres fra en blanding av metylacetat og metanol og man får fargeløse krystaller som dekomponerer ved 245 til 246°C.

Eksempel 25

Ut fra lignende fremgangsmåte som i eksempel 17 får man

med metylmagnesiumjodid og N-benzyl-N-(3-metoksy-4-hydroksyfenetyl)-

3-alanin-metylester produktet 4-[N-benzyl-N-(3-dimetoksy-4-hydroksyfenetyl)amino]-2-metyl-2-butanol som råprodukt..Dette produktet ringsluttes deretter etter.samme metode som i eksempel 17, idet man bruker lO ganger produktets vekt av polyfosforsyre,

og får 3~benzyl-6,6-dimetyl-8-hydroksy-9-metoksy-l,2,3j4,5,6-heksahydro-3-benzazocin som en olje. Denne olje overføres til hydrokloridet som er fargeløse, krystaller som smelter ved 217 til 219°C på lignende måte som i eksempel 17.

Elementæranalyse: C.21H2^N02 . HC1. C^H^OH

Beregnet: C: 6.7,71, H: 8-, 40, N: 3,43

Funnet : C: 67,81, H: 8,20,N: 3,50.

Eksempel 24

Til polyfosforsyre som er fremstilt ved å oppvarme en

blanding av 75 deler fosforpentoksyd og 75 deler fosforsyre ved 120°C i 1 time settes dråpevis under røring og oppvarming ved 80°C 18 deler 4-[N-benzyl-N-(m-metoksyfenetyl)amin]-2-metyl-

butanol (2), og blandingen holdes på 80°C i 50 minutter. Der-

etter helles reaksjonsblandingen ut i 500 volumdeler isvann som ekstraheres med 200 volumdeler eter. Det vandige sjiktet inn-

stilles alkalisk ved tilsetning av 50%- ig vandig kaliumhydroksyd-

oppløsning og ekstraheres 3 ganger med 600 volumdeler eter.

Eterekstraktet tørkes over kaliumkarbonat og konsentreres. Kon-

sentratet fylles i en silikagelkolonne som elueres med en bland-

ing av benzen og etylacetat. Eluatet inndami ~ til tørrhet.

Konsentratet oppløses i 30 volumdeler 10#-ig alkoholisk saltsyre

og oppløsningen inndampes til tørrhet. Kons ntra-.et omkrystalli-

seres fra en blanding av etanol og etylacetat og gir 9,2 deler 3-benzyl-6,6-dimety1-9-metoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocin-

hydroklorid som fargeløse krystaller som smelter ved 202 til 204°C Elementæranalyse: C^H^NO.HCl

Beregnet: C: 72,92, H: 8,16, N: 4,05

Funnet : C: 72,90, H: 8,l8, N: 4,14

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk • aktive benzazocinderivater med den generelle formel:

   hvor er metoksy eller hydroksy, m er 1 eller 2, og R^ er mettet eller umettet alkyl eller cykloalkylalkyl med høyst 5 karbonatomer, aralkyl med høyst 8 karbonatomer, alkylaminokarbonylalkyl eller mono- eller di-alkylaminoalkyl, hvor alkylgruppen har høyst 2 karbonatomer, tetrahydrofurfuryl eller et hydrogenatom, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter et fenylalkylaminderivat med formelen: hvor R^, R^ og m har den ovenfor angitte betydning, og X' er radikalet -C-CH,, eller er en funksjonell gruppe avledet fra en 0 karboksylgruppe, med en Grignard-reagens med formelen CH^MgX, hvor X er halogen, for dannelse av det tilsvarende fenylalkylaminoalkoholderivat, hvoretter dette derivat underkastes en ringslutningsreaksjon, og eventuelt omdanner det således oppnådde benzazocinderivat ved hjelp av en eller flere av følgende i og for seg kjente bireaksjoner til en annen ønsket forbindelse av formel (I): når (R^) -gruppen(e) er metoksy, omdanner denne til hydroksy; når (R-^ )m~gruppen(e) er hydroksy, omdanner denne til metoksy; når R^ er hydrogen, innfører en annen ønsket R^-substi-tuent; når forbindelsen har en R^-substituent, fjernes denne hvis den ønskede forbindelse er N-usubstituert, hvoretter det således erholdte benzazocinderivat, om ønskes, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.