NO121457B

NO121457B -

Info

Publication number: NO121457B
Application number: NO1649/69A
Authority: NO
Inventors: L Habro
Original assignee: Vaegbelysning Ab
Priority date: 1968-04-23
Filing date: 1969-04-22
Publication date: 1971-03-01
Also published as: AT285739B; DE1919199B2; FR2006766A1; DE1919199A1; NL6906298A; SE308699B; GB1234895A; US3609340A; BE731783A; DK123732B; FI49876C; CH501867A; FI49876B

Description

Framgangsmåte til framstilling av amider av lysergsyre. Process for the production of amides of lysergic acid.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret framgangsmåte for framstilling av farmakologisk aktive amider, nemlig amider av lysergsyre. The present invention relates to an improved process for the production of pharmacologically active amides, namely amides of lysergic acid.

Oppfinnelsen tilveiebringer en enkel, hensiktsmessig og generelt anvendbar The invention provides a simple, convenient and generally applicable

framgangsmåte for framstilling av disse amider, bestående i at i et dispergeringsmiddel som er inert likeoverfor de reagerende stoffer, bringes et blandet anhydrid av lyserg- og svovelsyre til å reagere med en kvelstoffholdig base, som inneholder i det minste ett vannstoffatom bundet til kvelstoffatomet. method for the production of these amides, consisting in that in a dispersing agent which is inert directly opposite the reacting substances, a mixed anhydride of lysergic and sulfuric acid is caused to react with a nitrogenous base, which contains at least one hydrogen atom bound to the nitrogen atom.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer The present invention provides

også en framgangsmåte for framstilling av et amid av lysergsyre, bestående i at svoveltrioksyd bringes til å reagere med et medlem av gruppen bestående av lysergsyre og basiske salter herav ved en temperatur ikke i det vesentlige overskridende romtemperatur, så at der dannes et blandet anhydrid av lysergsyre og svovelsyre og dette blandete anhydrid bringes til å reagere med en kvelstoffholdig base, som inneholder i det minste et vannstoffatom bundet til kvelstoffatomet, så at der herved dannes et lysergsyreamid, og dette amid isoleres. also a process for the preparation of an amide of lysergic acid, consisting in causing sulfur trioxide to react with a member of the group consisting of lysergic acid and basic salts thereof at a temperature not substantially exceeding room temperature, so that a mixed anhydride of lysergic acid is formed and sulfuric acid and this mixed anhydride are reacted with a nitrogenous base, which contains at least one hydrogen atom bound to the nitrogen atom, so that a lysergic acid amide is thereby formed, and this amide is isolated.

Framgangsmåten ifølge oppfinnelsen The method according to the invention

kan hensiktsmessig betraktes som en to-trinns prosess omfattende først dannelsen av et blandet anhydrid av lysergsyre og svovelsyre og for det annet dannelsen av det ønskete lysergsyreamid ved at det blandete anhydrid bringes til å reagere med en kvelstoffholdig base. Som det vil framgå av den følgende beskrivelse, kan mellom-produktet bestående av blandet anhydrid can conveniently be regarded as a two-stage process comprising firstly the formation of a mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid and secondly the formation of the desired lysergic acid amide by reacting the mixed anhydride with a nitrogenous base. As will be apparent from the following description, the intermediate product consisting of mixed anhydride

av lysergsyre og svovelsyre isoleres, men dette er ikke nødvendig. of lysergic acid and sulfuric acid is isolated, but this is not necessary.

Det blandete anhydrid av lysergsyre og svovelsyre fremstilles ved at en dispersjon, dvs. en oppløsning eller suspensjon av lysergsyre eller en av dens basiske salter bringes til å reagere med svoveltrioksyd. Dannelsen av det blandete anhydrid er hurtig slik at innenfor en tid av størrelses-ordenen noen minutter er det blandete anhydrid ferdig for anvendelse ved proses-sens annet trinn. The mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid is prepared by reacting a dispersion, i.e. a solution or suspension of lysergic acid or one of its basic salts with sulfur trioxide. The formation of the mixed anhydride is rapid so that within a time of the order of a few minutes the mixed anhydride is ready for use in the second step of the process.

Amidet til lysergsyren fremstilles fra det blandete anhydrid ved at sistnevnte forbindelse bringes til å reagere med en kvelstoffholdig base, som inneholder i det minste ett aktivt vannstoffatom bundet til kvelstoffatomet. Denne reaksjon er også meget hurtig, særlig når den kvelstoffholdige base som bringes til å reagere, er et sterkt basisk amin, slik at reaksjonen vanligvis er i alt vesentlig fullstendig i løpet av noen få minutter. Når der anvendes mindre basiske aminer, er det ønskelig å la reaksjonsperioden andra til ca. 20 minutter eller deromkring for å sikre at reaksjonen er fullstendig. The amide of the lysergic acid is prepared from the mixed anhydride by reacting the latter compound with a nitrogen-containing base, which contains at least one active hydrogen atom bound to the nitrogen atom. This reaction is also very rapid, particularly when the nitrogenous base reacted is a strongly basic amine, so that the reaction is usually substantially complete within a few minutes. When less basic amines are used, it is desirable to let the reaction period change to approx. 20 minutes or so to ensure the reaction is complete.

Den temperatur ved hvilken reaksjonen mellom lysergsyreforbindelsen og svoveltrioksydet utføres, er ikke av kritisk betyd-ning, men kan varieres over vide grenser. Fortrinsvis skal temperaturer vesentlig over romtemperatur, dvs. ca. 25° C, unngås for å redusere muligheten av dannelsen av tjæreaktige biprodukter. Skjønt temperaturer opp til ca. 35° C er ganske skikket for utførelsen av reaksjonen, kan lavere temperaturer i nærheten av ca. 0° C eller lavere være fordelaktig for så vidt som stike temperaturer har en tendens til å redusere dannelsen av mindre mengder av fargete reaksjonsprodukter som, skjønt det ikke synes å innvirke uheldig på utbyttet, kan bevirke vanskeligheter for tilveiebringelsen av det rene sluttprodukt. Videre er amider av lysergsyre ofte ganske ustabile når de er urene eller er tilstede i forskjellige reak-sjonsb landinger, og følgelig er det ønskelig å unngå høye temperaturer for å redusere sannsynligheten av at amidene skal spaltes. Temperaturer så lave som — 30° C kan lett anvendes, og den begrensende faktor for temperaturen er den ved hvilken dispergeringsmidlet stivner. Da det blandete anhydrid av lysergsyre og svovelsyre er relativt ustabilt, er det av vesentlig betyd-ning at der anvendes temperatur av ca. 0° C eller fortrinsvis betydelig lavere, når det er ønskelig å isolere anhydridet. I et slikt tilfelle utføres isoleringen mest hensiktsmessig ved å utføre reaksjonen mellom lysergsyren og svoveltrioksydet i et dispergeringsmiddel hvori det blandete anhydrid er uoppløselig. Hvis reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel hvori det blandete anhydrid er oppløselig, kan det utfelles selektivt ved tilsetning av et oppløsnings-middel i hvilket det blandete anhydrid er uoppløselig. Det utfelte blandete anhydrid kan isoleres ved filtrering eller sentrifu-gering eller lignende fremgangsmåter. Anhydridet som fåes på denne måte, er et amorft fast stoff med en brunaktig farve. Det er ustabilt og spaltes ved henstand selv ved lav temperatur. Som man kunne vente, foregår spaltningen av anhydridet ganske hurtig, hvis det utsettes for en fuktig atmosfære. The temperature at which the reaction between the lysergic acid compound and the sulfur trioxide is carried out is not of critical importance, but can be varied over wide limits. Preferably, temperatures should be significantly above room temperature, i.e. approx. 25° C, is avoided to reduce the possibility of the formation of tarry by-products. Although temperatures up to approx. 35° C is quite suitable for carrying out the reaction, lower temperatures in the vicinity of approx. 0° C. or below may be advantageous inasmuch as high temperatures tend to reduce the formation of minor amounts of colored reaction products which, although they do not appear to adversely affect the yield, may cause difficulties in obtaining the pure final product. Furthermore, amides of lysergic acid are often quite unstable when they are impure or present in various reaction mixtures, and consequently it is desirable to avoid high temperatures in order to reduce the likelihood of the amides being decomposed. Temperatures as low as -30°C can easily be used, and the limiting factor for the temperature is that at which the dispersant solidifies. As the mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid is relatively unstable, it is of significant importance that a temperature of approx. 0° C or preferably significantly lower, when it is desired to isolate the anhydride. In such a case, the isolation is most conveniently carried out by carrying out the reaction between the lysergic acid and the sulfur trioxide in a dispersant in which the mixed anhydride is insoluble. If the reaction is carried out in a solvent in which the mixed anhydride is soluble, it can be selectively precipitated by adding a solvent in which the mixed anhydride is insoluble. The precipitated mixed anhydride can be isolated by filtration or centrifugation or similar methods. The anhydride obtained in this way is an amorphous solid with a brownish colour. It is unstable and decomposes on standing even at low temperature. As might be expected, the decomposition of the anhydride takes place quite rapidly if it is exposed to a moist atmosphere.

For fremstillingen av det blandete anhydrid kan der anvendes lysergsyre eller et basisk, dvs. et metallisk eller metalloidisk salt herav. Uttrykket «lysergsyre» som her anvendes skal omfatte isomerer av lysergsyre, f. eks. d-lysergsyre, 1-lysergsyre, d-isolysergsyre og 1-isolysergsyre. Likeledes omfattes syrer som er nær beslektet med lysergsyre, f. eks. 5,6-dihydrolysergsyre og dens acylderivater og 10,11-dihydro-isolysergsyre. Illustrende eksempler på salter, både metalliske og metalloidiske, av lysergsyre som er nyttige for foreliggende oppfinnelses øyemed, omfatter salter av litium, kalium, barium, bly, kalsium, am-monium, trietylamin, trimetylaminsalter og lignende. Skjønt i alminnelighet de mer vannoppløselige salter av lysergsyren vil gi bedre utbytter av blandet anhydrid, så er dog slike salter som er i alt vesentlig uopp-løselige, fuiit brukbare. Lysergsyreforbm-delsen som anvendes kan være vannfri eller hydratisert. Som følge av vanskeligheten med å få lysergsyre eller dens salter i en fullstendig vannfri form, er det mer hensiktsmessig å anvende de hydratiserte for-mer. For the production of the mixed anhydride, lysergic acid or a basic, i.e. a metallic or metalloid salt thereof can be used. The term "lysergic acid" used here shall include isomers of lysergic acid, e.g. d-lysergic acid, 1-lysergic acid, d-isolysergic acid and 1-isolysergic acid. Likewise, acids that are closely related to lysergic acid are included, e.g. 5,6-dihydrolysergic acid and its acyl derivatives and 10,11-dihydro-isolysergic acid. Illustrative examples of salts, both metallic and metalloid, of lysergic acid which are useful for the purposes of the present invention include salts of lithium, potassium, barium, lead, calcium, ammonium, triethylamine, trimethylamine salts and the like. Although in general the more water-soluble salts of lysergic acid will give better yields of mixed anhydride, such salts which are essentially insoluble are still usable. The lysergic acid compound used can be anhydrous or hydrated. As a result of the difficulty in obtaining lysergic acid or its salts in a completely anhydrous form, it is more appropriate to use the hydrated forms.

Svoveltrioksydet som anvendes for fremstillingen av det blandete anhydrid, renses fortrinsvis og befries for svovelsyre, da anvendelsen av svoveltrioksyd som inneholder svovelsyre, i noen vesentlig mengde forårsaker en nedsettelse av utbyttet av blandet anhydrid, sammenlignet med det utbyttet som fåes med rent svoveltrioksyd. Hvilke som helst vanlige hjelpemidler for å sikre dannelsen av rent svoveltrioksyd kan anvendes, således f. eks. destillasjon fra fosforpentoksyd. Selve svoveltrioksydet kan fremstilles ved hvilken som helst kjent fremgangsmåte, f. eks. ved destillasjon fra aluminium, ved katalytisk oksydasjon av svoveldioksyd eller fra det i handelen til-gjengelige stabiliserte svoveltrioksyd, som er kjent under varemerket «Sulfan B». The sulfur trioxide used for the production of the mixed anhydride is preferably purified and freed from sulfuric acid, as the use of sulfur trioxide containing sulfuric acid in any significant amount causes a reduction in the yield of mixed anhydride, compared to the yield obtained with pure sulfur trioxide. Any usual aids to ensure the formation of pure sulfur trioxide can be used, thus e.g. distillation from phosphorus pentoxide. The sulfur trioxide itself can be produced by any known method, e.g. by distillation from aluminium, by catalytic oxidation of sulfur dioxide or from the commercially available stabilized sulfur trioxide, which is known under the trademark "Sulfan B".

Det blandete anhydrid av lysergsyre og svovelsyre, hvor der anvendes lysergsyre eller et hydrat herav som utgangsmateriale, kan fremstilles ved å la en molekular ekvivalent av lysergsyre reagere med ca. en eller to molekularekvivalenter av svoveltrioksyd. For fremstillingen av det blandete anhydrid er det å foretrekke å anvende et salt av lysergsyre, da anvendelsen av saltet fører til bedre utbytter av det blandete anhydrid. Når det salt av lysergsyre anvendes som utgangsmateriale, fåes der et mak-simalt utbytte av blandet anhydrid når lysergsyresaltet og svoveltrioksydet bringes til å reagere ;med hinannen i etmolarforhold av 1 molekylarekvivalent av lysergsyresalt til 2 molekylareekvivalenter av svoveltrioksyd. Dette forhold anvendes fortrinsvis uten hensyn til hvor vidt saltet er hydratisert eller vannfritt, da en vesentlig avvik-else fra dette molarforhold resulterer i et nedsatt utbytte av det blandete anhydrid. The mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid, where lysergic acid or a hydrate thereof is used as starting material, can be prepared by allowing a molecular equivalent of lysergic acid to react with approx. one or two molecular equivalents of sulfur trioxide. For the preparation of the mixed anhydride, it is preferable to use a salt of lysergic acid, as the use of the salt leads to better yields of the mixed anhydride. When the salt of lysergic acid is used as starting material, a maximum yield of mixed anhydride is obtained when the lysergic acid salt and sulfur trioxide are brought to react with each other in an etmolar ratio of 1 molecular equivalent of lysergic acid salt to 2 molecular equivalents of sulfur trioxide. This ratio is preferably used regardless of the extent to which the salt is hydrated or anhydrous, as a significant deviation from this molar ratio results in a reduced yield of the mixed anhydride.

Reaksjonen mellom lysergsyreforbindelsen (enten den er en syre eller et salt) og svoveltrioksydet utføres i et dispergeringsmiddel, dvs. et oppløsningsmiddel eller et suspenderingsmiddel. Arten av midlet som anvendes er ikke av avgjørende betyd-ning, idet det bare er nødvendig å anvende et dispergeringsmiddel, som er inert like overfor de reagerende stoffer, dvs. et middel som ikke vil reagere med eller ødelegge lysergsyreforbindelsen eller svoveltrioksydet. Blant skikkete dispergeringsmidler skal nevnes kullvannstoffer, f. eks. heksan; dialkylformamider, f.eks. dimetylformamid; dialkylsulfoksyder, f. eks. dimetylsulfoksyd, alkylnitriler, f. eks. acetonitril; og andre oppløsningsmidler som f. eks. dietylcyana-mid, dioksan og lign. The reaction between the lysergic acid compound (whether it is an acid or a salt) and the sulfur trioxide is carried out in a dispersing agent, i.e. a solvent or suspending agent. The nature of the agent used is not of decisive importance, as it is only necessary to use a dispersing agent which is inert to the reacting substances, i.e. an agent which will not react with or destroy the lysergic acid compound or the sulfur trioxide. Suitable dispersants include coal water substances, e.g. hexane; dialkylformamides, e.g. dimethylformamide; dialkyl sulfoxides, e.g. dimethylsulfoxide, alkylnitriles, e.g. acetonitrile; and other solvents such as e.g. diethylcyanamide, dioxane and the like.

Som kjent er svoveltrioksyd i besittelse av den evne at det danner kompleksforbin-delser eller addukter med mange oppløs-ningsmidler. Det danner lett ganske stabile kompleksforbindeLier med dimetylformamid og dioksan, og begge disse er spesielt nevnt ovenfor. Slike komplekse forbindelser anvendes særlig hensiktsmessig ved fremstillingen av det blandete anhydrid. Kompleksforbindelsene kan anvendes som sådanne direkte i reaksjonsblandingen, eller de kan oppløses i et overskudd av det kompleksdannende middel eller kan blandes med et forskjellig dispergeringsmiddel og derpå bringes til å reagere med lysergsyreforbindelsen som også kan suspenderes eller oppløses i et dispergeringsmiddel. Anvendelsen av en svoveltrioksyd-kompleksforbindelse er fordelaktig, da den synes å moderere reaksjonens forløp, og følgelig re-duseres muligheten av dannelsen av uønskete biprodukter. Videre unngår slike forbindelser mesteparten av de vanskeligheter som forårsakes av håndteringen av et far-lig reagens i gassformet eller konsentrert flytende form. Videre kan den mengde av svoveltrioksyd som kreves for å reagere med lysergsyreforbindelsen lett porsjoneres ut på grunnlag av konsentrasjonen av svoveltrioksydet i kompleksforbindelsen eller oppløsningen av kompleksforbindelsen, og følgelig fastslåes den mengde av svoveltrioksyd som er tilgjengelig for reaksjonen ganske enkelt ved en enkelt titrering av en alikvot del med en standard alkalioppløs-ning. As is known, sulfur trioxide has the ability to form complex compounds or adducts with many solvents. It readily forms fairly stable complex compounds with dimethylformamide and dioxane, both of which are specifically mentioned above. Such complex compounds are used particularly appropriately in the preparation of the mixed anhydride. The complex compounds can be used as such directly in the reaction mixture, or they can be dissolved in an excess of the complexing agent or can be mixed with a different dispersant and then made to react with the lysergic acid compound which can also be suspended or dissolved in a dispersant. The use of a sulfur trioxide complex compound is advantageous, as it appears to moderate the progress of the reaction, and consequently the possibility of the formation of unwanted by-products is reduced. Furthermore, such compounds avoid most of the difficulties caused by the handling of a hazardous reagent in gaseous or concentrated liquid form. Furthermore, the amount of sulfur trioxide required to react with the lysergic acid compound can be easily portioned out on the basis of the concentration of the sulfur trioxide in the complex compound or the dissolution of the complex compound, and consequently the amount of sulfur trioxide available for the reaction is determined simply by a single titration of an aliquot part with a standard alkali solution.

Det annet trinn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som består i at det blandete anhydrid bringes til å reagere med en kvelstoffholdig base som inneholder i det minste et aktivt vannstoffatom bundet til kvelstoffatomet, utføres ganske enkelt ved at anhydridet og den kvelstoffholdige base blandes med hinannen. Aminet kan dispergeres i et organisk eller et vandig dispergeringsmiddel, selv vann kan anvendes, og dispersjonen tilsettes til det blandete anhydrid, eller selve aminet kan ganske enkelt tilsettes til en dispersjon av det blandete anhydrid. Det tør være klart at dispergeringsmidlet ikke skal inneholde sterkt reaktive funksjonelle grupper som vil reagere i konkurranse med den blandete anhydrid og på denne måten redusere utbyttet av det ønskede amid. The second step of the method according to the invention, which consists in the mixed anhydride being caused to react with a nitrogen-containing base containing at least one active hydrogen atom bound to the nitrogen atom, is carried out simply by mixing the anhydride and the nitrogen-containing base with each other. The amine can be dispersed in an organic or an aqueous dispersant, even water can be used, and the dispersion added to the mixed anhydride, or the amine itself can simply be added to a dispersion of the mixed anhydride. It must be clear that the dispersant must not contain highly reactive functional groups which will react in competition with the mixed anhydride and in this way reduce the yield of the desired amide.

Den temperatur ved hvilken amiddan-nelsen utføres er ikke av avgjørende betyd-ning. Den øvre temperturgrense bestemmes for en stor del av stabilitetsområdet for det blandete anhydrid og den nedre tempera-turgrense av frysepunktet for det anvendte dispergeringsmiddel. Mest hensiktsmessig er den temperatur som anvendes den samme som ble anvendt ved fremstillingen av det blandete anhydrid, da oppfinnelsen ut-føres mest fordelaktig ved å fremstille det blandete anhydrid og derpå tilsette den kvelstoffholdige base til anhydridet uten å isolere anhydridet. The temperature at which the amide formation is carried out is not of decisive importance. The upper temperature limit is determined for a large part of the stability range for the mixed anhydride and the lower temperature limit of the freezing point for the dispersant used. Most expediently, the temperature used is the same as that used in the preparation of the mixed anhydride, as the invention is carried out most advantageously by preparing the mixed anhydride and then adding the nitrogenous base to the anhydride without isolating the anhydride.

Den fullstendige utnyttelse av det blandede anhydrid krever ca. fem mol av kvelstoffholdig base pr. mol av blandet anhydrid. Det blandete anhydrid synes å inneholde i ionisk forening med det et mole-kyl av svoveltrioksyd eller svovelsyre, hvilket må ansees som årsaken til kravet om et tilsynelatende overskudd av base. Anvendelsen av mindre enn 5 mol av base pr. mol anhydrid kan brukes, men resulterer i et lavere utbytte av amid enn det som kan fåes med fem mol base. Skjønt der kan anvendes større molarmengder av den kvelstoffholdige base, oppnåes ikke herved noen fordeler. The complete utilization of the mixed anhydride requires approx. five moles of nitrogenous base per moles of mixed anhydride. The mixed anhydride appears to contain in ionic union with it a molecule of sulfur trioxide or sulfuric acid, which must be regarded as the cause of the claim for an apparent excess of base. The use of less than 5 moles of base per moles of anhydride can be used, but results in a lower yield of amide than can be obtained with five moles of base. Although larger molar amounts of the nitrogen-containing base can be used, no advantages are achieved thereby.

Kvelstoffholdige baser som er brukbare ved foreliggende fremgangsmåte, omfatter ammoniakk, enten som flytende ammoniakk eller som ammoniumhydroksyd, og hydrazin; primære aminer som f. eks. etyl-amin, glycin, propylamin, anilin og lignende; sekundære aminer som f. eks. morfolin, difenylamin, metylanilin, dietylamin og lignende; aminoalkoholer som f. eks. 2-aminopropan-l-ol, isovalinol, efedrin, 2-(N-benzylamino)-propan-l-ol og lignende. En spesifikk aminoalkohol, Z-( + )-2-amino-propan-l-ol, er særlig nyttig ved foreliggende oppfinnelse, da dens reaksjon med det blandete anhydrid av d-lysergsyre og svovelsyre medfører dannelsen av den farmakologisk aktive forbindelse ergonovin. Det er særlig fordelaktig ved forliggende fremgangsmåte og ganske uforutsett at reak-sjonsproduktet av en aminoalkohol og det blandete anhydrid av lysergsyre og svovelsyre består utelukkende av det ønskete amid med ikke noe uønsket esterbiprodukt. Når f. eks. Z-( + )-2-aminopropan-l-ol bringes til å reagere med det blandete anhydrid av d-lysergsyre og svovelsyre, så er det eneste lysergsyrederivat som dannes i iso-lerbare mengder ergonovin og dets isomere amid, ergonovinin. Nitrogenous bases useful in the present process include ammonia, either as liquid ammonia or as ammonium hydroxide, and hydrazine; primary amines such as ethylamine, glycine, propylamine, aniline and the like; secondary amines such as morpholine, diphenylamine, methylaniline, diethylamine and the like; amino alcohols such as 2-aminopropan-1-ol, isovalinol, ephedrine, 2-(N-benzylamino)-propan-1-ol and the like. A specific amino alcohol, Z-( + )-2-amino-propan-l-ol, is particularly useful in the present invention, as its reaction with the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid results in the formation of the pharmacologically active compound ergonovine. It is particularly advantageous in the present process and quite unexpectedly that the reaction product of an amino alcohol and the mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid consists exclusively of the desired amide with no unwanted ester by-product. When e.g. Z-( + )-2-aminopropan-l-ol is reacted with the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid, then the only lysergic acid derivative formed in isolable amounts is ergonovine and its isomeric amide, ergonovine.

Lysergsyreamidene som dannes i over-ensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, isoleres lett ved en vanlig fremgangsmåte, bestående i at reaksjonsblandingen behandles med vann så at der fåes en vandig oppløsning av lysergsyreamidet, samti-dig ekstraheres i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, og derpå ut-krystalliseres amidet eller et salt herav. Andre vanlige isolerings- og rensingspro-sesser som er kjent på området, kan også anvendes. Som fagfolk på ergotalkaloidom-rådet kjenner til, er mange av ergotalkaloi-dene og beslektete forbindelser bare krys-talliserbare med vanskelighet og følgelig kreves der ofte en omhyggelig arbeidsmåte for å oppnå krystallinske produkter. The lysergic acid amides that are formed in accordance with the present invention are easily isolated by a common method, consisting of treating the reaction mixture with water so that an aqueous solution of the lysergic acid amide is obtained, at the same time extracting it in a solvent that is not miscible with water, and then the amide or a salt thereof crystallizes out. Other common isolation and purification processes known in the field can also be used. As those skilled in the art at the Ergot Alkaloid Council know, many of the ergot alkaloids and related compounds are only crystallizable with difficulty and consequently a careful working method is often required to obtain crystalline products.

Oppfinnelsen skal klargjøres ytterligere ved hjelp av følgende eksempler: Eksempel 1: Fremstillingen av blandet anhydrid av d- lysergsyre og svovelsyre. The invention shall be further clarified by means of the following examples: Example 1: The preparation of mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid.

1,64 g av kalium d-lysergatmonohydrat oppløses i 25 ml dimetylformamid. Oppløs-ningen kjøles til ca. —20° C og der tilsettes 10 ml av en lignende avkjølt oppløsning av dimetylformamid, som inneholder 0,8 g svoveltrioksyd. Oppløsningene blandes omhyggelig, og blandingen gis anledning til å henstå i flere minutter. Det blandete anhydrid av lysergsyre og svovelsyre fraskilles oppløsningen ved at der tilsettes flere volu-mer av kold (—20° C) vannfri etyleter til blandingen, hvoretter det blandete anhydrid utfelles som et brunfarget amorf fast stoff. Det faste stoff isoleres ved filtrering av blandingen gjennom et tørt sin tret glassfilter i en omhyggelig tørr atmosfære. 1.64 g of potassium d-lysergate monohydrate is dissolved in 25 ml of dimethylformamide. The solution is cooled to approx. -20° C and 10 ml of a similarly cooled solution of dimethylformamide, which contains 0.8 g of sulfur trioxide, is added there. The solutions are mixed carefully, and the mixture is allowed to stand for several minutes. The mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid is separated from the solution by adding several volumes of cold (-20° C) anhydrous ethyl ether to the mixture, after which the mixed anhydride precipitates as a brown amorphous solid. The solid is isolated by filtering the mixture through a dry glass filter in a carefully dry atmosphere.

Eksempel 2: Example 2:

Fremstilling av ergonovin. Production of ergonovine.

7,15 g av d-lysergsyremonohydrat og 1,05 g av litiumhydroksydmonohydrat opp-løses i 100 ml metanol. Metanoloppløsnin-gen inndampes i vakuum til en sirup, og til denne sirup tilsettes 500 ml vannfritt dimetylformamid. Oppløsningen konsentreres i vakuum ved en temperatur av ca. 50° C til et volum av ca. 150 ml for å avdestillere metanol og vann. Den gjenværende oppløs-ning av litiumsaltet av d-lysergsyre avkjø-les til ca. 10° C, og der tilsettes 74,5 ml av en 0,67 molar oppløsning av svoveltrioksyd-dimetylformamidkomplekset i dimetylformamid. Blandingen omrøres omhyggelig og gis anledning til å henstå i ca. 5 minutter for å sikre den fullstendige dannelse av 7.15 g of d-lysergic acid monohydrate and 1.05 g of lithium hydroxide monohydrate are dissolved in 100 ml of methanol. The methanol solution is evaporated in vacuo to a syrup, and 500 ml of anhydrous dimethylformamide is added to this syrup. The solution is concentrated in vacuum at a temperature of approx. 50° C to a volume of approx. 150 ml to distill off methanol and water. The remaining solution of the lithium salt of d-lysergic acid is cooled to approx. 10° C, and 74.5 ml of a 0.67 molar solution of the sulfur trioxide-dimethylformamide complex in dimethylformamide is added there. The mixture is stirred carefully and allowed to stand for approx. 5 minutes to ensure the complete formation of

det blandete anhydrid av lysergsyre og svovelsyre. Til oppløsningen tilsettes derpå under omrøring 9,4gavZ-( + )-2-arninopropan-l-ol. Blandingen gis anledning til å henstå i 5 minutter, og i løpet av denne tid reage-rer anhydridet og aminet med hverandre så at der dannes ergonovin. 300 ml av en 20 pst.'s vandig natriumkloridoppløsning tilsettes til reaksjonsblandingen, og den vandige blanding ekstraheres fem ganger med 300 ml's deler av etylendiklorid. Etylendikloridekstraktene som inneholder ergonovin og noe isomert ergonovin som .dannes under reaksjonen, forenes med hverandre og inndampes til en sirup i kulden og i vakuum. Sirupen oppløses i en minimums-mengde av metanol, og der tilsettes tilstrekkelig maleinsyre for å gjøre oppløs-ningen svakt sur. Oppløsningen behandles med en liten mengde av avfarvningskull-stoff og filtreres for å fjerne kullstoff. Til filtratet tilsettes ca. 3 volumdeler eter.Blandingen gis anledning til å henstå i flere timer ved ca. 0° C, hvorpå ergonovinmaleat utskilles i krystallinsk form. Maleatsaltet filtreres av og tørkes i luften. the mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid. 9,4gavZ-( + )-2-aminopropan-1-ol is then added to the solution with stirring. The mixture is allowed to stand for 5 minutes, during which time the anhydride and the amine react with each other so that ergonovine is formed. 300 ml of a 20% aqueous sodium chloride solution is added to the reaction mixture, and the aqueous mixture is extracted five times with 300 ml portions of ethylene dichloride. The ethylene dichloride extracts containing ergonovine and some isomeric ergonovine formed during the reaction are combined and evaporated to a syrup in the cold and under vacuum. The syrup is dissolved in a minimum amount of methanol, and sufficient maleic acid is added to make the solution slightly acidic. The solution is treated with a small amount of decolorizing carbon and filtered to remove carbon. To the filtrate is added approx. 3 parts by volume of ether. The mixture is allowed to stand for several hours at approx. 0° C, whereupon ergonovine maleate is secreted in crystalline form. The maleate salt is filtered off and dried in the air.

Fra filtratet utvinnes ergonovinin, amidet av den isomere isolysergsyre, som følger: Filtratet inndampes til en sirup, og til sirupen tilsettes ca. 200 ml av en mettet vandig natriumkloridoppløsning. En tilstrekkelig mengde vandig ammoniumhydroksyd tilsettes for å gjøre oppløsningen svakt basisk, og den basiske oppløsning ekstraheres flere ganger med 100 ml's deler av etylendiklorid. Etylendikloridekstraktene forenes med hverandre og inndampes i vakuum så at der fåes et residuum som inneholder ergonovinin. From the filtrate, ergonovine, the amide of the isomeric isolysergic acid, is recovered as follows: The filtrate is evaporated to a syrup, and approx. 200 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution. A sufficient amount of aqueous ammonium hydroxide is added to make the solution slightly basic, and the basic solution is extracted several times with 100 ml portions of ethylene dichloride. The ethylene dichloride extracts are combined and evaporated in a vacuum so that a residue containing ergonovine is obtained.

Ergonovininet kan om ønskes krystalli-seres i form av dets nitrat eller et eller annet salt, eller kan isomeres til ergonovin ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Stoll og Hoffman i Heiv. Chim. Acta, 26, 944 (1943). If desired, the ergonovine can be crystallized in the form of its nitrate or some other salt, or can be isomerized to ergonovine by the method described by Stoll and Hoffman in Heiv. Chim. Acta, 26, 944 (1943).

Eksempel 3: Example 3:

Fremstilling av d- lysergsyremorfolid. Preparation of d-lysergic acid morpholide.

3,24 g kalium d-lysergatmonohydrat oppløses i 25 ml vannfritt dimetylformamid. Oppløsningen kjøles til ca. 10° C og behandles med 18,9 ml av en 1,06 molar opp-løsning av svoveltrioksyd-dimetylforma-midkompleksforbindelse i dimetylformamid. Etter noen få minutter tilsettes 4,3 g morfolin til reaksjonsblandingen under om-røring. Blandingen gis anledning til å hen- 3.24 g of potassium d-lysergate monohydrate are dissolved in 25 ml of anhydrous dimethylformamide. The solution is cooled to approx. 10° C. and treated with 18.9 ml of a 1.06 molar solution of sulfur trioxide-dimethylformamide complex compound in dimethylformamide. After a few minutes, 4.3 g of morpholine are added to the reaction mixture while stirring. The mixture is allowed to

stå i noen få minutter, og i løpet av denne tid fullstendiggjøres dannelsen av morfo-linamid av lysergsyre. Blandingen behandles med 100 ml av mettet natriumklorid som inneholder 5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Lysergsyreamidet utvinnes fra den vandige blanding ved gjentatt ekstra-hering med etylendiklorid inntil prøver av etylendikloridekstraktene med van Urk-reagehset viser at ekstraksjonen er i alt vesentlig fullstendig. De forente ekstrakter tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres ved fordampning i vakuum i kulden. Den gjenværende sirup som inneholder d-lysergsyremorfolid oppløses i 25 ml metanol, oppløsningen ansyres med overskudd av maleinsyre og fortynnes med eter til begynnende uklarhet. Blandingen gis anledning til å henstå i et kjøleapparat i fiere timer, hvorpå der dannes hvite nål-lignende krystaller av d-lysergsyremorfo-lidsyremaleat og utfelles fra oppløsningen. stand for a few minutes, during which time the formation of morpholinamide from lysergic acid is completed. The mixture is treated with 100 ml of saturated sodium chloride containing 5 ml of concentrated ammonium hydroxide. The lysergic acid amide is recovered from the aqueous mixture by repeated extraction with ethylene dichloride until samples of the ethylene dichloride extracts with the van Urk reaction show that the extraction is essentially complete. The combined extracts are dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated by evaporation in vacuo in the cold. The remaining syrup containing d-lysergic acid morpholide is dissolved in 25 ml of methanol, the solution is acidified with excess maleic acid and diluted with ether to initial cloudiness. The mixture is allowed to stand in a refrigerating apparatus for several hours, after which white needle-like crystals of d-lysergic acid morpholidic acid maleate form and precipitate from the solution.

Den ovenfor angitte fremgangsmåte gir ca. 1,5 g av krystaller som smelter ube-stemt under spaltning på en Fischer-John blokk ved ca. 195° C. The above-mentioned method gives approx. 1.5 g of crystals which melt irregularly during cleavage on a Fischer-John block at approx. 195°C.

Fra krystalliseringsmodervæsken kan der etter konsentrering, nøytralisering og påny-ekstraksjon med etylendiklorid fåes ca. 0,8 g av amorft d-i.solysergsyrefolid. Dette material kan isomeriseres til d-lysergsyremorfolid ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Smith og Timmis i J. Chem. Soc. 139 II, 1168 (1936). After concentration, neutralization and re-extraction with ethylene dichloride, approx. 0.8 g of amorphous d-i.solisergic acid folide. This material can be isomerized to d-lysergic acid morpholide by the method described by Smith and Timmis in J. Chem. Soc. 139 II, 1168 (1936).

Eksempel 4: Example 4:

Fremstilling av isomert ergonovin. Preparation of isomeric ergonovine.

Fremgangsmåten utføres i henhold til eksempel 2 med unntagelse av at 1,68 g barium d-lysergat anvendes i stedetfor litium d-lysergat og der tilsettes dl-2-amino-propan-l-ol som en vandig oppløsning. The procedure is carried out according to example 2 with the exception that 1.68 g of barium d-lysergate is used instead of lithium d-lysergate and dl-2-amino-propan-1-ol is added as an aqueous solution.

Eksempel 5: Fremstillingen av N- benzyl- ergonovin. Example 5: The production of N-benzyl-ergonovine.

Fremstillingen av N-benzyl-ergonovin utføres i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2 med unntagelse av at 1,43 g d-lysergsyre behandles med 5,5 ml av en 1,0 molar oppløsning av svoveltrioksyd-dimetylformamid-kompleksforbindelse i dimetyl The preparation of N-benzyl-ergonovine is carried out according to the method according to example 2 with the exception that 1.43 g of d-lysergic acid is treated with 5.5 ml of a 1.0 molar solution of sulfur trioxide-dimethylformamide complex compound in dimethyl

-formamid. 2,72 g av Z-( + )-2-benzylami-nopropan-l-ol oppløses i dimetylformamid og tilsettes til blandingen som inneholder det blandete anhydrid av d-lysergsyre og svovelsyre. Isoleringen av N-benzylergono- -formamide. 2.72 g of Z-( + )-2-benzylaminopropan-l-ol are dissolved in dimethylformamide and added to the mixture containing the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid. The isolation of N-benzylergono-

vin som det sure maleatsalt utføres ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2. wine as the acid maleate salt is carried out by the method described in example 2.

N-benzyl-ergonovinsyre-maleat krys-talliserer fra en metanol-eterblanding i form av staver. Det spaltes ved ca. 183° C. N-benzyl ergonovic acid maleate crystallizes from a methanol-ether mixture in the form of rods. It splits at approx. 183°C.

Eksempel 6:' Example 6:'

Fremstilling av ergin. Production of ergine.

En oppløsning som inneholder det blandete anhydrid av d-lysergsyre og svovelsyre fremstilles i henhold til den i eksempel 1 angitte fremgangsmåte under anvendelse av 1,62 g av vanfritt kalium d-lysergat og 8,3 ml av 1,12 molar oppløsning av svoveltrioksyd-dimetylfprmamid-kompleksforbindelsen i dimetylformamid. 5 ml av konsentrert vandig ammoniakk tilsettes til den avkjølte blanding av anhydrid, og blandingen holdes ved ca. 0° C i noen få minutter. Erginet isoleres ved å behandle reaksjonsblandingen med 20 pst.'s vandig natrium-kloridoppløsning, og den vandige blanding ekstraheres med etylendiklorid i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2. Residuet som blir tilbake etter inndampningen av de forente etylendikloridekstrakter omfatter en blanding av d-lysergsyreamid og d-isolysergsyreamid. Residuet oppløses i metanol som inneholder noe over en molar ekvivalent av maleinsyre, der tilsettes eter til oppløsningen til det punkt hvor der inn-trer uklarhet, og blandingen avkjøles til ca. 0° C. Der fåes på denne måte en mengde av fine, farveløse nåler av erginmaleat som renses ved omkrystallisering fra en blanding av metanol og etyleter. A solution containing the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid is prepared according to the method indicated in Example 1 using 1.62 g of anhydrous potassium d-lysergate and 8.3 ml of a 1.12 molar solution of sulfur trioxide the dimethylformamide complex compound in dimethylformamide. 5 ml of concentrated aqueous ammonia is added to the cooled mixture of anhydride, and the mixture is maintained at approx. 0° C for a few minutes. The ergine is isolated by treating the reaction mixture with 20% aqueous sodium chloride solution, and the aqueous mixture is extracted with ethylene dichloride according to the method according to example 2. The residue that remains after the evaporation of the combined ethylene dichloride extracts comprises a mixture of d-lysergic acid amide and d-isolysergic acid amide. The residue is dissolved in methanol containing slightly more than a molar equivalent of maleic acid, where ether is added to the solution to the point where cloudiness occurs, and the mixture is cooled to approx. 0° C. A quantity of fine, colorless needles of ergine maleate is obtained in this way, which is purified by recrystallization from a mixture of methanol and ethyl ether.

Omkrystallisert erginsyremaleat frem-stillet ved den ovenfor angitte fremgangsmåte viste seg å foreligge som mono-metanolsolvatet. Krystaller av forbindelsen ble spaltet ved opphetning til ca. 165,5° C. De var i besittelse av følgende spesifikke dreining: 25 Recrystallized erginic acid maleate produced by the above-mentioned method was found to be present as the mono-methanol solvate. Crystals of the compound were cleaved by heating to approx. 165.5° C. They possessed the following specific rotation: 25

[n] = + 61,6° (i etanol) [n] = + 61.6° (in ethanol)

i) in)

Isolysergsyrehydrazid kan fremstilles under anvendelse av den foran beskrevne fremgangsmåte med unntagelse av at der anvendes en oppløsning av hydrazinhydrat i stedenfor vandig ammoniakk. Isolisergic acid hydrazide can be prepared using the method described above with the exception that a solution of hydrazine hydrate is used instead of aqueous ammonia.

Eksempel 7: Example 7:

Fremsilling av d- lysergsyreanilid. Preparation of d-lysergic anilide.

En oppløsning som inneholder det blandete anhydrid av d-lysergsyre og svovelsyre fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2 fra 3,24 g kalium d-lysergatmonohydrat oppløst i 25 ml vannfritt dimetylformamid og 16,4 ml av en 1,21 molar oppløsning av et kompleks av svoveltrioksyd og dime.tylformamid i dimetylformamid. Oppløsningen som inneholder anhydridet, omrøres ved en temperatur av ca. 0° C i fem minutter, og der tilsettes 4,66 g anilin. Reaksjonsblandingen omrøres i fem minutter og behandles derpå med 200 ml av en mettet natriumkloridoppløsning, og det ønskete lysergsyreanilid isoleres i form av maleatsaltet i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2. Metanoleter-blandingen som inneholder maleatet av d-lysergsyreanilid avkjøles, og der fåes en blanding av krystaller og sirup. Den over-liggende'væske dekanteres fra, og blandingen av krystaller og sirup som er tilbake, oppløses i kokende metanol. Oppløsningen avfarves med benkull, og benkullet fjernes ved filtrering. Ved avkjøling av filtratet til ca. 0° C utf elles fine f arveløse nåler av d-lysergsyreanilidsurt maleat. Krystallene filtreres fra, vaskes med en blanding av like deler metanol og etyleter og tørkes i vakuum. Der fåes en annen mengde av krystaller av mindre renhetsgrad ved konsentrering og kjøling av filtratet. A solution containing the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid is prepared according to the method of example 2 from 3.24 g of potassium d-lysergate monohydrate dissolved in 25 ml of anhydrous dimethylformamide and 16.4 ml of a 1.21 molar solution of a complex of sulfur trioxide and dimethylformamide in dimethylformamide. The solution containing the anhydride is stirred at a temperature of approx. 0° C for five minutes, and 4.66 g of aniline are added there. The reaction mixture is stirred for five minutes and then treated with 200 ml of a saturated sodium chloride solution, and the desired lysergic acid anilide is isolated in the form of the maleate salt according to the method according to example 2. The methanol ether mixture containing the maleate of d-lysergic acid anilide is cooled, and a mixture is obtained of crystals and syrup. The overlying liquid is decanted off, and the mixture of crystals and syrup that remains is dissolved in boiling methanol. The solution is decolored with bone charcoal, and the bone charcoal is removed by filtration. When cooling the filtrate to approx. At 0° C, fine, threadless needles of d-lysergic acid anilide maleate precipitate. The crystals are filtered off, washed with a mixture of equal parts methanol and ethyl ether and dried in vacuum. A different amount of crystals of lower purity is obtained by concentrating and cooling the filtrate.

Eksempel 8: Example 8:

Fremstilling av d- lysergsyremetylanilid. Preparation of d-lysergic acid methylanilide.

Fremgangsmåte etter eksempel 7 gjen-tas under anvendelse av 1,65 g av kalium d-lysergatmonohydrat oppløst i 25 ml dimetylformamid og 8,2 ml av en 1,2 molar oppløsning av en kompleksforbindelse av svoveltrioksyd og dimetylformamid i dimetylformamid. 3,21 g metylanilin tilsettes til oppløsningen av det blandete anhydrid av d-lysergsyre og svovelsyre. Reaksjonsblandingen holdes ved romtemperatur i 18 timer, d-lysergsyre-metylanilidet isoleres ved den i eksempel 7 angitte fremgangsmåte. The procedure according to example 7 is repeated using 1.65 g of potassium d-lysergate monohydrate dissolved in 25 ml of dimethylformamide and 8.2 ml of a 1.2 molar solution of a complex compound of sulfur trioxide and dimethylformamide in dimethylformamide. 3.21 g of methylaniline is added to the solution of the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid. The reaction mixture is kept at room temperature for 18 hours, the d-lysergic acid methyl anilide is isolated by the method indicated in example 7.

Residuet som forblir etter fordampnin-gen av etylendiklorid oppløses i benzen, av-faryes med benkull og filtreres. Filtratet behandles med et overskudd av en eterisk oppløsning av dibenzoyl-d-vinsyre. Et brunt fast stoff bestående av di-benzoyl-d-vin-surt salt av d-lysergsyre-metylanilid skil-les ut. Det brune faste stoff oppsamles og tørkes i luften. The residue which remains after the evaporation of ethylene dichloride is dissolved in benzene, removed with bone charcoal and filtered. The filtrate is treated with an excess of an ethereal solution of dibenzoyl-d-tartaric acid. A brown solid consisting of di-benzoyl-d-tartaric acid salt of d-lysergic acid-methylanilide is separated. The brown solid is collected and dried in air.

Det dibenzoyl-d-vinsure salt av d-lysergsyre-metylanilid som fåes på denne måte, spaltes ved ca. 143—145° C. Det veier ca. 0,4 g. The dibenzoyl-d-tartaric acid salt of d-lysergic acid-methylanilide obtained in this way is cleaved at approx. 143-145° C. It weighs approx. 0.4g.

Eksempel 9: Example 9:

Fremstilling av d- lysergsyre 1- efedrid. Preparation of d-lysergic acid 1-ephedride.

Det blandete anhydrid av d-lysergsyre og svovelsyre fremstilles i dimetylformamid fra 1,64 g kalium d-lysergat og 0,8 g svoveltrioksyd ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3. 4,1 g av 1-efedrin i dimetylformamid tilsettes til oppløsningen av det blandete anhydrid. d-lysergsyre 1-efedridet som dannes, fåes i etylendiklorid-oppløsning ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2. Residuet av d-lysergsyre 1-efedrid fåes ved fordampning av etylendikloridoppløsningen, oppløses i ca. 400 ml. kokende 95 pst.'s etanol, avfarves med benkull, og benkullet fjernes ved filtrering. The mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid is prepared in dimethylformamide from 1.64 g of potassium d-lysergate and 0.8 g of sulfur trioxide by the method described in example 3. 4.1 g of 1-ephedrine in dimethylformamide is added to the solution of the mixed anhydride. The d-lysergic acid 1-ephedride that is formed is obtained in ethylene dichloride solution by the method described in example 2. The residue of d-lysergic acid 1-ephedride is obtained by evaporation of the ethylene dichloride solution, dissolved in approx. 400 ml. boiling 95 percent ethanol, decolorize with bone charcoal, and the bone charcoal is removed by filtration.

Filtratet inndampes i vakuum ved en temperatur under ca. 20° C til et volum av ca. 8 ml, ved hvilken konsentrasjon der utskilles fra oppløsningen et kremfarvet fast stoff inneholdende d-isolysergsyre 1-efedrid. Det kremfarvete faste stoff oppsamles ved filtrering og tørkes i luften, og der fåes 0,73 g d-lysergsyre-l-efedrid. Modervæsken behandles med en base i henhold til fremgangsmåten av Smith og Timmis (supra) for å omdanne d-isolysergsyre 1-efedridet til d-lysergsyre 1-efedrid. På denne måte kan der fåes ytterligere 0,21 g av d-lysergsyre 1-efedrid. The filtrate is evaporated in a vacuum at a temperature below approx. 20° C to a volume of approx. 8 ml, at which concentration a cream-coloured solid containing d-isolysergic acid 1-ephedride is separated from the solution. The cream-colored solid is collected by filtration and air-dried, yielding 0.73 g of d-lysergic acid-l-ephedride. The mother liquor is treated with a base according to the method of Smith and Timmis (supra) to convert the d-isolysergic acid 1-ephedride to d-lysergic acid 1-ephedride. In this way, a further 0.21 g of d-lysergic acid 1-ephedride can be obtained.

Eksempel 10: Example 10:

Fremstilling av d- lysergsyre- dietylamid. Preparation of d-lysergic acid diethylamide.

Ca. 1,64 g kalium d-lysergsyrehydrat suspenderes i ca 25 ml vannfritt heksan. Til suspensjonen tilsettes en oppløsning av 0,8 g svoveltrioksyd oppløst i 25 ml acetonitril og tilsetningen utføres med reagensene som holdes ved ca. 5° C og under tilstrekkelig omrøring. Til blandingen tilsettes en oppløsning av ca. 1,82 g dietylamin oppløst i 25 ml eter. Etter henstand i ca. fem minutter ekstraheres oppløsningen ca. fem ganger med 100 ml's deler vann. De vandige ekstrakter forenes og mettes med natriumklorid. Den mettede oppløsning ekstraheres fem ganger med 100 ml's deler av etylendiklorid. Etylendikloridekstråktene forenes og inndampes i vakuum, og der blir tilbake en sirup inneholdende en blanding av dietylamider av d-lysergsyre og di-isolysergsyre. About. 1.64 g of potassium d-lysergic acid hydrate is suspended in approximately 25 ml of anhydrous hexane. A solution of 0.8 g of sulfur trioxide dissolved in 25 ml of acetonitrile is added to the suspension and the addition is carried out with the reagents which are kept at approx. 5° C and under sufficient stirring. A solution of approx. 1.82 g of diethylamine dissolved in 25 ml of ether. After a delay of approx. five minutes, the solution is extracted approx. five times with 100 ml parts of water. The aqueous extracts are combined and saturated with sodium chloride. The saturated solution is extracted five times with 100 ml portions of ethylene dichloride. The ethylene dichloride extracts are combined and evaporated in a vacuum, leaving behind a syrup containing a mixture of diethylamides of d-lysergic acid and di-isolysergic acid.

De to amider kan atskilles som følger: Sirupen oppløses i en blanding av 60 ml benzen og 20 ml kloroform, og oppløs-ningen føres gjennom en kromatografisk kolonne med 150 g basisk aluminiumhyd-roksyd. Kromatogrammet frembringes med den samme oppløsningsmiddeibianding. De The two amides can be separated as follows: The syrup is dissolved in a mixture of 60 ml of benzene and 20 ml of chloroform, and the solution is passed through a chromatographic column with 150 g of basic aluminum hydroxide. The chromatogram is produced with the same solvent concentration. The

mer hurtig bevegete av de to blå fluoriser- more quickly moved by the two blue fluores-

ende bånd består av dietylamid av d-lyserg- !end band consists of diethylamide of d-lyserg- !

syre. Ca. 2 liter av oppløsningsmiddelblan- 1 acid. About. 2 liters of solvent mix- 1

dingen kreves for å eluere det første bånd. ding is required to elute the first band.

Eluatet behandles med en tilstrekkelig ] The eluate is treated with a sufficient ]

mengde av vinsyre for å omdanne amidet amount of tartaric acid to convert the amide

til det vinsure saltet, og saltet isoleres ved 1 to the tartaric salt, and the salt is isolated at 1

inndampningen av oppløsningen til et lavt the evaporation of the solution to a low

volum for å bevirke utskillelse av det vinsure salt av dietylamidet av d-lysergsyre. volume to effect separation of the tartaric acid salt of the diethylamide of d-lysergic acid.

Dietylamidet av d-isolysergsyren utvinnes ved eluering fra aluminiumhydrok- The diethylamide of d-isolysergic acid is recovered by elution from aluminum hydroxide

sydkolonnen med kloroform og inndamp- the southern column with chloroform and evaporated

ning av kloroformeluatet. ning of the chloroform eluate.

Eksempel 11. Example 11.

Fremstilling av ergonovin. Production of ergonovine.

1,62 g av racemisk kaliumlysergat opp-løses i 25 ml vannfritt dimetylformamid. 1.62 g of racemic potassium lysergate are dissolved in 25 ml of anhydrous dimethylformamide.

7,9 ml av en 1,26 molar oppløsning av svoveltrioksyd-dimetylformamid-kompleksforbindelse oppløst i dimetylformamid tilsettes, og blandingen holdes ved ca. 10° C 7.9 ml of a 1.26 molar solution of sulfur trioxide-dimethylformamide complex compound dissolved in dimethylformamide is added, and the mixture is kept at approx. 10°C

under omrøring i noen få minutter. 1,88 g stirring for a few minutes. 1.88g

av l -( + )-2-aminopropan-l-ol tilsettes of l -( + )-2-aminopropan-l-ol is added

til oppløsningen av det blandete anhydrid, og blandingen omrøres i 5 minutter, mens temperaturen holdes ved ca. 10° C. 100 ml av en mettet natriumkloridopp-løsning og 5 ml av konsentrert ammoniumhydroksyd tilsettes til reaksjonsblandingen to the solution of the mixed anhydride, and the mixture is stirred for 5 minutes, while the temperature is maintained at approx. 10° C. 100 ml of a saturated sodium chloride solution and 5 ml of concentrated ammonium hydroxide are added to the reaction mixture

og den vandige blanding ekstraheres fem and the aqueous mixture is extracted five

ganger med 50 ml's porsjoner av etylendiklorid. Etylendikloridekstraktene forenes og times with 50 ml portions of ethylene dichloride. The ethylene dichloride extracts are combined and

tørkes, og etylendikloridet fjernes ved inn-dampning i vakuum. Den gjenværende sirup som inneholder de to Z-( + )-propanol-amider av dZ-lysergsyre behandles med metanol og overskytende maleinsyre for å omdanne de to amider til deres maleinsure is dried, and the ethylene dichloride is removed by evaporation in a vacuum. The remaining syrup containing the two Z-( + )-propanol amides of dZ-lysergic acid is treated with methanol and excess maleic acid to convert the two amides to their maleic acid

salter. Blandingen av amidmaleater utfelles salts. The mixture of amide maleate precipitates

fra metanoloppløsningen ved tilsetning av from the methanol solution by addition of

etyleter, og den utfelte blanding filtreres ethyl ether, and the precipitated mixture is filtered

av og tørkes i luften. off and air dry.

Claims

1. Procedure for the production of

an amide of lysergic acid, characterized in that a mixed anhydride is brought into a dispersing agent, which is inert with respect to the reacting substances. of lysergic acid and sulfuric acid to react with a nitrogenous base, which contains at least one hydrogen atom. bound to the nitrogen atom.

2. Method as stated in claim L, characterized in that sulfur trioxide is caused to react with a member of the group not consisting of lysergic acid and basic salts thereof at a temperature not substantially exceeding room temperature to form the mixed anhydride, and said mixed anhydride is brought to react with said nitrogenous base, and the resulting lysergic acid amide is isolated.

3. Procedure as stated in claims 1-2, characterized in that approx. a molecular equivalent of the lysergic acid or its basic salt is reacted with approx. two molecular equivalents of sulfur trioxide in said dispersant, and approx. five molecular equivalents of the nitrogenous base to the resulting dispersion of the mixed anhydride.

4. Method as stated in claim 3, characterized in that a dispersion of the lysergic acid or its basic salt in dimethylformamide is brought to react with a sulfur trioxide-dimethylformamide complex compound dissolved in dimethylformamide and then the dispersion containing said mixed anhydride is combined with said nitrogen-containing base.

5. Method as stated in claims 2-4, characterized in that the sulfur trioxide is brought to react with the lithium salt of lysergic acid.

6. Method as stated in one of claims 1-4, characterized in that the nitrogen-containing base is a secondary amine or a primary amine, such as e.g. an amino alcohol, e.g. Z-( + )-2 — aminopropan-l-ol.

7. Method as stated in claims 1-6, for the production of ergonovine, characterized in that at approximately room temperature, a molecular equivalent of the lithium salt of lysergic acid dissolved in dimethylformamide is brought to react with approx. 2 molecular equivalents of the sulfur trioxide-dimethylformamide complex compound dissolved in dimethylformamide so that the mixed anhydride of sulfuric and lysergic acid is formed and approx. five molecular equivalents of Z-( + )-2-aminopropan-l-ol, whereby ergonovine is formed, and the ergonovine is isolated.