NO120467B

NO120467B -

Info

Publication number: NO120467B
Application number: NO101569A
Authority: NO
Inventors: L Wettergren
Original assignee: Markt & Co A S
Priority date: 1969-03-12
Filing date: 1969-03-12
Publication date: 1970-10-19

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte karbonsyreamider. Process for the preparation of basic substituted carboxylic acid amides.

Gjenstanden for patent nr. 90814 er en The subject matter of patent No. 90814 is a

fremgangsmåte til fremstilling av basisk method for the production of basic

substituerte syreamider av den generelle substituted acid amides of the general

formel formula

hvori Hal betyr et klor- eller bromatom og R betyr en alkylrest med 3—4 kullstoffatomer, karakterisert ved at man klorerer eller bromerer l-amino-4-nitro-6-metylbenzol, acetylerer de erholdte l-amino-2-klor- henholdsvis brom-4-nitro-6-metyl-benzoler med halogeneddiksyre eller deres reaksjonsdyktige derivater, hydrerer om-setningsproduktene i nærvær av Raney-nikkel ved romtemperatur til l-(halogen-acetylamino)-2-klor- henholdsvis brom-4-amino-6-metyl-benzoler, avspalter aminogruppen ved å diazotere reaksjonsproduk-tene og lar etter avsluttet diazotering den erholdte oppløsning under isavkjøling dryppe ned i en isavkjølt underfosforsyrling, og omsetter de således dannede l-(halogen-acetylamino)-2-klor- henholdsvis brom-6-metyl-benzoler med primære aminer som inneholder en alkylrest med 3 til 4 kullstoffatomer. Som en fordelaktig utførelse av fremgangsmåten ifølge patent nr. 90814 ble det nå funnet at man kan fremstille basisk substituerte syreanilider av den generelle formel: in which Hal means a chlorine or bromine atom and R means an alkyl residue with 3-4 carbon atoms, characterized by chlorinating or brominating l-amino-4-nitro-6-methylbenzene, acetylating the obtained l-amino-2-chloro- respectively bromo-4-nitro-6-methyl-benzenes with haloacetic acid or their reactive derivatives, hydrate the reaction products in the presence of Raney nickel at room temperature to l-(halo-acetylamino)-2-chloro- or bromo-4-amino- 6-methyl-benzenes, cleaves off the amino group by diazotizing the reaction products and, after diazotization, allows the solution obtained under ice-cooling to drip into an ice-cooled hypophosphoric acid, and reacts the thus formed l-(halo-acetylamino)-2-chloro- and bromine -6-methyl-benzenes with primary amines containing an alkyl residue of 3 to 4 carbon atoms. As an advantageous embodiment of the method according to patent no. 90814, it has now been found that it is possible to prepare basic substituted acid anilides of the general formula:

hvor Hal og R har samme betydning som ovenfor, med bedre utbytter, idet man halogenerer l-amino-4-nitro-6-metylbenzoler, acetylerer l-amino-2-klor- henh. brom-4-nitro-6-metylbenzolene med halogeneddiksyre eller dens reaksjonsdyktige derivater, omsetter de erholdte forbindelser med primære aminer av den generelle formel RNH2, reduserer nitrogruppen i de dannede l-alkyl-(aminoacetylamino)-2-klor- henh. brom-4-nitro-6-metylbenzoler til aminogruppen, avspalter denne etter overføring til diazoniumgruppen. where Hal and R have the same meaning as above, with better yields, as one halogenates 1-amino-4-nitro-6-methylbenzenes, acetylates 1-amino-2-chloro-henh. the bromo-4-nitro-6-methylbenzenes with haloacetic acid or its reactive derivatives, react the obtained compounds with primary amines of the general formula RNH2, reduce the nitro group in the formed l-alkyl-(aminoacetylamino)-2-chloro- henh. bromo-4-nitro-6-methylbenzenes to the amino group, cleaves this off after transfer to the diazonium group.

Foreliggende fremgangsmåte har like-overfor fremgangsmåten i hovedpatentet den fordel, at ved reduksjonen av w-alkyl-aminoacetylamino-2-halogen-4-nitro-6-metyl-forbindelsene til de tilsvarende 4-aminoforbindelser utelukkes vidtgående bi-reaksjoner, mens ved reduksjonen av de tilsvarende <«-kloracetylamino-forbindelser kan det på grunn av det bevegelige endestående kloratom finne sted en innvirkning på den dannede aromatiske aminogruppe. Dermed lar det seg ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse oppnå en økning av totalutbyttet for fremgangsmåten. The present method has the advantage, over the method in the main patent, that in the reduction of the w-alkyl-aminoacetylamino-2-halogen-4-nitro-6-methyl compounds to the corresponding 4-amino compounds far-reaching side reactions are excluded, while in the reduction of the corresponding <«-chloroacetylamino compounds, due to the movable terminal chlorine atom, an impact on the formed aromatic amino group can take place. Thus, with the method according to the present invention, it is possible to achieve an increase in the total yield for the method.

Som halogen kommer klor eller brom på tale. Fremstillingen av l-amino-2-halogen-4-nitro-6-metylbenzoler foregår i og for seg kjent måte (sml. f. eks. Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, Bind 12, side 849 og 851). Halogens include chlorine or bromine. The production of 1-amino-2-halogen-4-nitro-6-methylbenzenes takes place in a manner known per se (cf. e.g. Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, Volume 12, pages 849 and 851).

Som halogeneddiksyre kommer særlig As haloacetic acid comes in particular

kloreddiksyren i betraktning. Hensiktsmessig anvender man for acetyleringen reaksjonsdyktige derivater av halogen-eddiksyrer, slik som syreklorider, syre-anhydrider, syrerestere, fortrinsvis kloreddiksyreklorid. the chloroacetic acid into account. Appropriately, reactive derivatives of haloacetic acids, such as acid chlorides, acid anhydrides, acid residues, preferably chloroacetic acid chloride, are used for the acetylation.

Som primære aminer kommer f. eks. på tale: Monopropylamin, monobutylamin, monoisobutylamin. As primary amines, e.g. in question: Monopropylamine, monobutylamine, monoisobutylamine.

Reaksjonen forløper f. eks. ifølge føl-gende skjema: The reaction proceeds e.g. according to the following form:

Omsetningen av l-amino-2-halogen-4-nitro-6-metyl-benzoler med halogeneddik-syrederivatene utføres hensiktsmessig ved opphetning av komponentene i et oppløs-nings- eller suspensjonsmiddel. Som slike kommer f. eks. i betraktning: Alifatiske eller aromatiske kullvannstoffer, slik som f. eks. petroleter, benzol, toluol, xylol; klo-rerte kullvannstoffer som: Metylenklorid, kloroform, tetraklorkullstoff eller klor-benzol. Man kan imidlertid også arbeide uten fortynningsmiddel direkte med et overskudd av f. eks. kloreddiksyreklorid. Ved denne arbeidsmåte drives det dannede klorvannstoff ut ved opphetning. The reaction of 1-amino-2-halo-4-nitro-6-methyl-benzenes with the haloacetic acid derivatives is conveniently carried out by heating the components in a solvent or suspension agent. As such, e.g. in consideration: Aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as e.g. petroleum ether, benzene, toluene, xylol; chlorinated coal water substances such as: Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene. However, you can also work without diluent directly with an excess of e.g. chloroacetic acid chloride. In this way of working, the hydrogen chloride formed is expelled by heating.

Utbytningen av det endestående halogenatom i de erholdte co-halogenacylamino-2-halogen-4-nitro-6-metylbenzoler mot aminogruppen helholdsvis en alkylert aminogruppe kan utføres i både nærvær og i fravær av fortynningsmidler ved romtemperatur eller også ved forhøyet temperatur. Fortrinsvis arbeider man ved 40— The exchange of the terminal halogen atom in the obtained co-halogenacylamino-2-halogen-4-nitro-6-methylbenzenes for the amino group, or an alkylated amino group as a whole, can be carried out both in the presence and in the absence of diluents at room temperature or also at elevated temperature. Preferably one works at 40—

60°. Som fortyningsmiddel skal f. eks. nev-nes: Benzol, toluol og xylol. Omsetningen med ammoniakk foregår mest hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, fortrinsvis i metanol. Såvidt omsetningen på dette trinn skal følge på en alkylering, kan denne foretas på i og for seg kjent måte, f. eks. med alkylhalogenider. 60°. As a diluent, e.g. nev-nes: Benzene, toluene and xylol. The reaction with ammonia most conveniently takes place in a solvent, preferably in methanol. Insofar as the conversion at this stage is to follow an alkylation, this can be carried out in a manner known per se, e.g. with alkyl halides.

Reduksjonen av nitrogruppen i de erholdte <i-amino- henholdsvis oj-alkylamino-acylamino-2-halogen-4-nitro-6-metyl-benzoler må foretas under slike betingelser at det kjernestående halogenatom ikke reduseres. The reduction of the nitro group in the obtained <i-amino- or oj-alkylamino-acylamino-2-halo-4-nitro-6-methyl-benzenes must be carried out under such conditions that the core halogen atom is not reduced.

Som reduksjonsmidler kommer f. eks. på tale: Jern + iseddik og natriumditionit. Med fordel lar en katalytisk hydrering seg foreta, som kan utføres med Raney-nikkel som katalysator ved romtemperatur eller ved svakt forhøyet temperatur, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, idet man fortrinsvis anvender metanol. Likeledes kan man arbeide i alkalisk medium med svovel-vannstoff og ammoniakk eller natronlut eller med j ernhydroksyd, uten at det tae-fryktes en utveksling av det endestående kloratom. Også aluminiumamalgam i en alkohol-vannblanding kan anvendes ved forhøyet temperatur. As reducing agents, e.g. in question: Iron + glacial acetic acid and sodium dithionite. Advantageously, a catalytic hydrogenation can be carried out, which can be carried out with Raney nickel as a catalyst at room temperature or at a slightly elevated temperature, suitably in a solvent, preferably using methanol. Likewise, one can work in an alkaline medium with hydrogen sulphide and ammonia or caustic soda or with iron hydroxide, without fear of an exchange of the terminal chlorine atom. Aluminum amalgam in an alcohol-water mixture can also be used at an elevated temperature.

Diazoteringen av de erholdte i 4-stilling med en aminogruppe substituerte forbindelser kan utføres etter de vanlige frem-gangsmåter, f. eks. i vandig eller alkoholisk miljø. I det siste tilfelle foretas den best med isoamylnitrit, som tildryppes en til 0° avkjølt suspensjon av hydrokloridet av den tilsvarende aminoforbindelse i beregnet mengde i nærvær av et overskudd av alkoholisk saltsyre. Avamineringen kan foregå ved opphetning av den alkoholiske oppløsning av det erholdte diazoniumsalt hensiktsmessig under tilsetning av stoffer som begunstiger avamineringen, slik som formamid. Det har vist seg særlig fordelaktig å foreta diazoteringen i vandig opp-løsning i nærvær av svovelsyre på vanlig måte. The diazotization of the compounds obtained in the 4-position with an amino group substituted can be carried out according to the usual methods, e.g. in an aqueous or alcoholic environment. In the latter case, it is best carried out with isoamyl nitrite, which is added dropwise to a suspension cooled to 0° of the hydrochloride of the corresponding amino compound in the calculated amount in the presence of an excess of alcoholic hydrochloric acid. The deamination can take place by heating the alcoholic solution of the diazonium salt obtained, suitably with the addition of substances which favor the deamination, such as formamide. It has proven particularly advantageous to carry out the diazotisation in aqueous solution in the presence of sulfuric acid in the usual way.

Avspaltningen av diazoniumgruppen lar seg glatt gjennomføre når man lar et overskudd av 50 %'s underfosforsyrling dryppe til den kolde diazoniumsaltoppløs-ning. Dannelsen av fenoliske biprodukter holdes derved innen snevre grenser. The cleavage of the diazonium group can be carried out smoothly when an excess of 50% hypophosphoric acid is allowed to drip into the cold diazonium salt solution. The formation of phenolic by-products is thereby kept within narrow limits.

Forbindelsene som kan fremstilles ifølge fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er fremragende anestetika. De utmerker seg ved en rask inntreden av smerteufølsomhet, ved dybden av aneste-sien samt ved deres lille toksisitet. The compounds which can be prepared according to the method of the present invention are excellent anesthetics. They are distinguished by a rapid onset of pain insensitivity, by the depth of anesthesia and by their low toxicity.

Eksempel 1: Example 1:

a) I en oppløsning av 62,1 g natrium-acetat (3 mol krystallvann) i 140 cm3 vann og 1400 cm;! iseddik suspenderes under om-røring 60 g 5-nitro-2-aminotoluol. Deretter tilsetter man en liten mengde jod og leder inn klor under isavkjøling så lenge inntil vektsøkningen for væsken utgjør 29 g. Etter avsluttet gassopptak tilsettes reaksjonsblandingen vann og den erholdte krystall-grøt av 5-nitro-2-amino-3-klortoluol suges fra. Etter omkrystallisasjon fra etanol viser stoffet det fra litteraturen kjente smeltepunkt 168° (sml. Beilstein, bind 12, side 849). b) 93,3 g 5-nitro-2-amino-3-klortoluol suspenderes i 1200 cm<3> benzol. Etter tilsetning av 62,2 g kloracetylklorid oppheter man blandingen tre timer under tilbake-løpskjøling til kokning. Under utvikling av klorvannstoffgass finner det først sted opp-løsning av utgangsforbindelsen og deretter utskilling av o)-klbracetylamino-2-klor-4-nitro-6-metylbenzol. Man lar avkjøle, suger fra de erholdte 'krystaller og tørker på dampbad. Utbyttet av w-kloracetylamino-2-klor-4-nitro-6-metylbenzol er nesten kvantitativt. Stoffet smelter ved 206°. c) 110 g w-kloracetylamino-2-klor-4-nitro-6-metylbenzol oppløses i 600 cm<3> n-butylamin. Etter noen tid varmer oppløs-ningen seg til ca. 55° C. Man lar stå natten over og destillerer fra overskudd av butylamin i vakuum. Resten gjennomrystes med eter og med en vandig kaliumkarbonat-oppløsning. Det eteriske lag gir etter ad-skilling, tørking og inndampning 113 g w-butylamino-acetylamino-2-klor-4-nitro-6-metylbenzol. Stoffet smelter ved 80— 81° C. d) 90 g w-butylamino-acetylamino-2-klor--4-nitro-6-metylbenzol oppløses i a) In a solution of 62.1 g of sodium acetate (3 mol of crystal water) in 140 cm3 of water and 1400 cm;! glacial acetic acid, while stirring, suspend 60 g of 5-nitro-2-aminotoluene. A small amount of iodine is then added and chlorine introduced under ice-cooling until the weight increase for the liquid is 29 g. After gas absorption is complete, water is added to the reaction mixture and the obtained crystal slurry of 5-nitro-2-amino-3-chlorotoluene is sucked off. After recrystallization from ethanol, the substance shows the melting point known from the literature of 168° (cf. Beilstein, volume 12, page 849). b) 93.3 g of 5-nitro-2-amino-3-chlorotoluene are suspended in 1200 cm<3> of benzene. After adding 62.2 g of chloroacetyl chloride, the mixture is heated to boiling for three hours under reflux. During the development of hydrogen chloride gas, dissolution of the starting compound first takes place and then excretion of o)-chloroacetylamino-2-chloro-4-nitro-6-methylbenzene. It is allowed to cool, the crystals obtained are sucked off and dried in a steam bath. The yield of w-chloroacetylamino-2-chloro-4-nitro-6-methylbenzene is almost quantitative. The substance melts at 206°. c) 110 g of w-chloroacetylamino-2-chloro-4-nitro-6-methylbenzene are dissolved in 600 cm<3> of n-butylamine. After some time, the solution warms to approx. 55° C. Leave to stand overnight and distill from excess butylamine in vacuum. The residue is shaken with ether and with an aqueous potassium carbonate solution. The ethereal layer gives, after separation, drying and evaporation, 113 g of n-butylamino-acetylamino-2-chloro-4-nitro-6-methylbenzene. The substance melts at 80-81° C. d) 90 g of w-butylamino-acetylamino-2-chloro-4-nitro-6-methylbenzene is dissolved in

300 cm<3> metanol og rystes med vannstoff i nærvær av Raney-nikkel ved romtemperatur. Etter opptak av den for reduksjon av nitrogruppen til aminogruppe beregnede mengde vannstoff filtrerer man fra og inndamper. Den resterende rest av w-butyl-amino-acetylamino-2-klor-4-amino-6-metylbenzol omkrystalliseres fra en benzol/ petroleter-blanding. Utbyttet utgjør 70 g. Smeltepunktet utgjør 98 til 99°. 300 cm<3> of methanol and shaken with water in the presence of Raney nickel at room temperature. After absorption of the amount of hydrogen calculated for the reduction of the nitro group to an amino group, it is filtered off and evaporated. The remaining residue of n-butyl-amino-acetylamino-2-chloro-4-amino-6-methylbenzene is recrystallized from a benzene/petroleum ether mixture. The yield is 70 g. The melting point is 98 to 99°.

e) 13,5 g o)-butylamino-acetylamino-2-klor-4-amino-6-metylbenzol oppløses i e) 13.5 g of o)-butylamino-acetylamino-2-chloro-4-amino-6-methylbenzene are dissolved in

100 cm3 iseddik. Man tilsetter en oppløs-ning av 25 g konsentrert svovelsyre i 25 cm3 vann og får en krystallgrøt som ved tilsetning av 100 cm3 vann bringes i oppløs-ning. Under isavkjøling og omrøring lar man deretter ved ca. 0° til 5° en oppløs-ning av 3,9 g natriumnitritt i 5 cm<3> vann dryppe langsomt til. Etter avsluttet diazotering heller man oppløsningen av diazoniumsaltet i 200 cm<3> isavkjølt 50 %'s underfosforsyrling og lar reaksjonsblandingen stå i noen timer, til slutt ved romtemperatur. Fra oppløsningen settes kvelstoff i frihet. Ved tilsetning av natronlut 100 cm3 glacial acetic acid. A solution of 25 g of concentrated sulfuric acid in 25 cm3 of water is added and a crystal slurry is obtained which is dissolved by adding 100 cm3 of water. During ice-cooling and stirring, it is then left at approx. 0° to 5° a solution of 3.9 g of sodium nitrite in 5 cm<3> of water is added slowly. After the diazotization has been completed, the solution of the diazonium salt is poured into 200 cm<3> of ice-cooled 50% hypophosphorous acid and the reaction mixture is allowed to stand for a few hours, finally at room temperature. Nitrogen is set free from the solution. By adding caustic soda

innstilles etter avsluttet reduksjon oppløs-ningen fenolftaleinalkalisk. Man utetrer, ryster eteroppløsningen med natronlut og tørker. Ved tilsetning av alkoholisk saltsyre får man en utfelling av 12,8 g co-butyl-amino-acetylamino-2-klor-6-metylbenzol. Stoffet smelter etter omkrystallisasjon fra vann ved 232°. Smeltepunktet for den frie base ligger etter omkrystallisasjon fra eter/ petroleter ved 45—46°. set after completion of the reduction, the phenolphthalein alkaline solution. It is filtered, the ether solution is shaken with caustic soda and dried. When alcoholic hydrochloric acid is added, 12.8 g of co-butyl-amino-acetylamino-2-chloro-6-methylbenzene are precipitated. The substance melts after recrystallization from water at 232°. The melting point of the free base after recrystallization from ether/petroleum ether is at 45-46°.

Eksempel 2: Example 2:

a) I en suspensjon av 152 g l-amino-4-nitro-6-metylbenzol i 3 liter vann tildryppes under kraftig omrøring 168 g brom innen 45 minutter. Omrøringen fortsettes ennå i noen tid. Etter henstand av reaksjonsblandingen over natten frasuges bunnfallet og vaskes med vann. Det erholdte rå l-amino-2-brom-4-nitro-6-metylbenzol omkrystalliseres fra etanol. Forbindelsen som krystalliserer i lange gullgule nåler, smelter ved 179°. Utbyttet utgjør 183 g. b) En suspensjon av 145 g finpulveri-sert l-amino-2-brom-4-nitro-6-metylbenzol 1 2 1 benzol tilsettes 145 g kloracetylklorid, hvoretter blandingen opphetes til kokning med tilbakeløpskjøler. Under utvikling av klorvannstoff danner det seg først en klar oppløsning, fra hvilken det etter noen tid utskilles krystaller. Etter 1 y2 times kokning avkjøler man reaksjonsblandingen og suger fra de utskilte krystaller. Det i et utbytte på 183 g erholdte l-(w-kloracetylamino)-2-brom-4-nitro-6-metylbenzol smelter ved 207°. a) In a suspension of 152 g of 1-amino-4-nitro-6-methylbenzene in 3 liters of water, 168 g of bromine are added dropwise with vigorous stirring within 45 minutes. The stirring is still continued for some time. After standing the reaction mixture overnight, the precipitate is suctioned off and washed with water. The crude 1-amino-2-bromo-4-nitro-6-methylbenzene obtained is recrystallized from ethanol. The compound which crystallizes in long golden-yellow needles, melts at 179°. The yield amounts to 183 g. b) A suspension of 145 g of finely powdered 1-amino-2-bromo-4-nitro-6-methylbenzene 1 2 1 benzene is added to 145 g of chloroacetyl chloride, after which the mixture is heated to boiling with a reflux condenser. During the development of hydrogen chloride, a clear solution first forms, from which crystals separate after some time. After boiling for 1 and 2 hours, the reaction mixture is cooled and the separated crystals are sucked off. The 1-(w-chloroacetylamino)-2-bromo-4-nitro-6-methylbenzene obtained in a yield of 183 g melts at 207°.

c) 167 g l-(M-klor-acetylamino)-2-brom-4-nitro-6-metylbenzol oppløses i en c) 167 g of 1-(M-chloro-acetylamino)-2-bromo-4-nitro-6-methylbenzene are dissolved in a

liter n-butylamin, hvorved oppløsningen oppvarmes til ca. 46°. Man oppheter ennå 2 timer til 60° og avdestillerer overskuddet av butylamin i vakuum. Resten utdrives med 2n-saltsyre, hvorved man får en kry-stallgrøt av l-(cu-butylamino-acetylamino)-2-brom-4-nitro-6-metylbenzol-hydroklorid. Forbindelsen smelter etter omkrystallisasjon fra vann og fra metanol ved 241—242° under dekomponering. Den frie base har et smeltepunkt på 82—83°. liter of n-butylamine, whereby the solution is heated to approx. 46°. It is heated for a further 2 hours to 60° and the excess of butylamine is distilled off in a vacuum. The residue is expelled with 2n-hydrochloric acid, whereby a crystalline slurry of 1-(cu-butylamino-acetylamino)-2-bromo-4-nitro-6-methylbenzene hydrochloride is obtained. The compound melts after recrystallization from water and from methanol at 241-242° during decomposition. The free base has a melting point of 82-83°.

d) 85 g l-(o>-butylamino-acetylamino)-2-brom-4-nitro-6-metylbenzol oppløses i d) 85 g of 1-(o>-butylamino-acetylamino)-2-bromo-4-nitro-6-methylbenzene are dissolved in

1,7 1 metanol og rystes under anvendelse av Raney-nikkel som katalysator ved romtemperatur med vannstoff. Etter opptak av den for reduksjon av nitrogruppen til aminogruppen beregnede mengde vannstoff frafiltreres og oppløsningsmidlet avdestil-leres. Den erholdte rest oppløses i litt etanol og tilsettes alkoholisk saltsyre inntil sterkt sur reaksjon. Man får dihydrokloridet av l-(a)-butylamino-acetylamino)-2-brom-4-amino-6-metylbenzol, som smelter ved 274°. Det tilsvarende monoacetat av forbindelsen smelter ved 137°. 1.7 1 methanol and shaken using Raney nickel as catalyst at room temperature with hydrogen. After absorption of the amount of water calculated for the reduction of the nitro group to the amino group, it is filtered off and the solvent is distilled off. The obtained residue is dissolved in a little ethanol and alcoholic hydrochloric acid is added until a strongly acidic reaction occurs. The dihydrochloride of 1-(a)-butylamino-acetylamino)-2-bromo-4-amino-6-methylbenzene is obtained, which melts at 274°. The corresponding monoacetate of the compound melts at 137°.

e) På den i eksempel 1 e beskrevne måte får man ved oppløsning av l-(«>-butyla- e) In the manner described in example 1 e, by dissolving l-(«>-butyla-

mino-acetylamino)-2-brom-4-amino-6-metylbenzol i iseddik, tilsetning av en opp-løsning av konsentrert svovelsyre i litt vann, en krystallgrøt som ved videre tilsetning av vann bringes i oppløsning. Under isavkjøling og omrøring lar man ved ca. 0—5° en oppløsning av natriumnitritt i vann dryppe langsomt til. Etter avsluttet diazotering heller man oppløsningen av diazoniumsaltet i isavkjølt 50 %'s underfosforsyrling og lar reaksjonsblandingen stå i noen timer, til slutt ved romtemperatur. Fra oppløsningen settes kvelstoff i frihet. Etter avsluttet reduksjon stilles opp-løsningen ved tilsetning av natronlut alkalisk overfor fenolftalein. Oppløsningen utetres og eteruttrekket tørkes. Ved tilsetning av alkoholisk saltsyre til eteruttrekket får man i godt utbytte l-(w-butylamino-acetylamino) -2-brom-6-metylbenzol-hydroklorid, som smelter ved 221°. mino-acetylamino)-2-bromo-4-amino-6-methylbenzene in glacial acetic acid, addition of a solution of concentrated sulfuric acid in a little water, a crystal slurry which is dissolved by further addition of water. During ice-cooling and stirring, leave at approx. 0-5° a solution of sodium nitrite in water drip slowly. After the diazotization has been completed, the solution of the diazonium salt is poured into ice-cooled 50% hypophosphorous acid and the reaction mixture is allowed to stand for a few hours, finally at room temperature. Nitrogen is set free from the solution. After the reduction is complete, the solution is made alkaline by adding caustic soda to phenolphthalein. The solution is extracted and the ether extract is dried. By adding alcoholic hydrochloric acid to the ether extract, 1-(n-butylamino-acetylamino)-2-bromo-6-methylbenzene hydrochloride is obtained in good yield, which melts at 221°.

Claims

Modification of the method for the preparation of basic substituted carboxylic acid amides of the general formula

in which Hal means chlorine or bromine and R means an alkyl residue with 3-4 carbon atoms, according to patent no. 90,814, characterized by halogenating 1-amino-4-nitro-6-methylbenzenes, acetylating 1-amino-2-chloro-henh . the bromo-4-nitro-6-methylbenzenes with haloacetic acid or one of its reactive derivatives, reacts the obtained compounds with primary amines of the general formula RNH2, reduces the nitro group in the formed l-(alkylaminoacetyl-amino)-2-chloro-henh. bromo-4-nitro-6-methyl-benzenes to the amino group and cleaves this off after transfer to the diazonium group.