NO120193B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av 4-metyl-1-(5-nitro-furfurylidenamino)-2-imida-zolidinon med antibakteriell aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte til fremstilling av et nytt antibakterielt virksomt nitrofuranderivat, nemlig den kjemiske forbindelse 4-metyl-l-(5-nitro-furfurylidenamino)-2-imidazolidinon med formelen:

som fremstilles ved at l-amino-4-metyl-2-imidazolidinon omsettes med 5-nitrofurfural.

Denne forbindelse har i likhet med mange nitrofuraner en

hoy antibakteriell aktivitet som tilkjennegir seg ved en inhibering av utviklingen av gramnegative og grampositive organismer i små meng-der av størrelsesorden 0.75 - 25 mg/ml. Den egner seg således i kom-binasjon med forskjellige farmasøytisk anvendelige bærere til fremstilling av preparater beregnet for bekjempelse av bakteriesmitte. Egnede doseringsformer er f.eks. tinkturer, stropulver, suspensjoner, oppløsninger, salver, tabletter etc.

Den fremstilte forbindelsen er også effektiv ved behandling av systeminfeksjon fremkalt av Staphylococcus aureus. Ved peroral administrering i en dose på 100 mg/kg på mus, som var blitt letalt infisert med denne bakterie, overlevde S0% av de infiserte dyr. I forbindelsens aktivitet in vivo omfatter dessuten infeksjoner forårsaket av andre bakterier, f.eks. folgende: Salmonella typhosa, hvor letalt infiserte mus ved administrering av 100 mg/kg overlevde i en utstrekning av ^ 0% ; Escherichia coli, hvor letalt infiserte mus ved administrering av 100 mg/kg overlevde i en utstrekning av 30%. Forbindelsen er også anvendelig for behandling av forskjellige sykdommer hos nons forårsaket av Eimeria tenella eller Salmonella gallinarium. Når forbindelsen således innblandes i en mengde på ca. 0.022 vekt-prosent og foret gis som diet til kyllinger, som er infisert med dis-se mikroorganismer, oppnåes beskyttelse mot sykdom og dodsfall på grunn av infeksjon.

Et spesielt kjennetegn ved denne forbindelse er dens opp-førsel under metabolismen i den vertorganisme i hvilken den er administrert. I denne forbindelse har det vist seg at en meget antibakterielt aktiv del, opptil 15$ av dosen, gjenfinnes i urinen fra de individer, f.eks. hunder, til hvilke forbindelsen er administrert. Takket være muligheten til således å gi urinen en hoy antibakteriell aktivitet, egner forbindelsen seg spesielt for bekjempelse av infeksjoner i urinveiene.

Forbindelsen kan uten vanskelighet overfores i lett admini-strerbare doseringsformer, f.eks. tabletter, kapsler, suspensjoner osv. ved anvendelse av farmasøytisk aktive bærere og fortynningsmid-ler.

I US patent nr. 2 74-6 960, eksempel 1, er det beskrevet et lignende nitrofuranderivat med lignende terapeutiske virkninger, men denne kjente forbindelse oppviser ikke de verdifulle egenskaper som innehas av den ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelse når det gjelder dennes oppforsel i metabolismen i vertsorganismen og dens store utsondring i urinen, til tross for at den kjente forbindelse bare adskiller seg fra forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse ved at den mangler metylgruppen i 2-imidazolidinonringens 4-stilling. Den kjente forbindelse har blitt sammenlignet med den nye forbindelse med hensyn til utsondring i urinen. Resultatet fra denne sammenligning fremgår av nedenstående tabeller, hvor NF-246 er benyttet som betegnelse for den kjente forbindelsen 1-(5-furfuryliden-amino) -2-imidazolidinon og NF-1120 for forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse.

Gjennomsnittlig utsondring av NF-1120 i urinen, beregnet på inngitt dose, 15.8%.

Fra tabellene fremgår det således at forbindelsen fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse (NF-1120) i hoy grad overgår den fra US patent nr. 2 746 9&0 kjente forbindelse med hensyn til sin meta-boliske oppforsel og at den på grunn av den store utsondring i urinen er den kjente forbindelse overlegen når det gjelder bekjempelse av bakterieinfeksjoner i urinveiene.

Fremgangsmåten til fremstilling a<y> den nye forbindelsen, skal illustreres ved hjelp av folgende eksempel.

Til en opplosning av 73»0 g (0.73 mol) 4-metyl-2-imidazoli-dinon (J.Chem.Soc. 1929, 2621) i 2000 ml 2 N svovelsyre, ble det ved 5°C i lopet av 15 minutter tilsatt 50-56 (0*73 mol) natriumnitritt mens temperaturen ble holdt ved 5-6°C. Ftter omroring i 1.25 timer ved 5°C ble 110 g (1.68 mol) sinkpulver tilsatt i lopet av 1 time ved en temperatur på 20°C. Blandingen ble omrort i 30 minutter under avkjoling i et isbad og deretter i 1 time ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert ble det til filtratet tilsatt en opplosning av 93-0 g (0.66 mol) 5-nitrofurfural i 700 ml etanol. Etter avkjoling ble produktet oppsamlet og vasket med vann. Etter torking ved 60°C veide materialet 130 g (82.7% utbytte), smeltepunkt 200°-230°C (dekomponering). ;Etter omkrystallisering av det urene produkt fra nitrometan, ble 100 g renset produkt oppnådd med smeltepunkt på 237-5 - 239-5°C (dekomponering). Ved en annen omkrystallisering fra nitrometan ble det oppnådd 95*6 g av stoffet med smeltepunkt på 240°-240.5°C (dekomponering) .

Analyse:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av den antibakterielt virksomme 4-metyl-l-(5-nitrofurfurylidenamino)-2-imidazolidinon med 'formelen:

   karakterisert ved at l-amino-4-metyl-2-imidazolidinon omsettes med 5-nitrofurfural. Anførte publikasjoner: U.S. patent nr. 2.746.960