NO119415B

NO119415B -

Info

Publication number: NO119415B
Application number: NO16443666A
Authority: NO
Inventors: L Walls
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1965-08-26
Filing date: 1966-08-25
Publication date: 1970-05-19
Also published as: NL6612079A; MC609A1; FR5881M; BR6682333D0; GB1153883A; BE685944A; ES330532A1; LU51820A1; IL26354A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser for bruk ved behandling av sukkersyke.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser for bruk ved behandling av sukkersyke og med formelen:

hvor

(1) Q er en N-n-propyl- eller N-n-butylanilingruppe eller er en para-kloranilinmetylgruppe, og R p er en hydroksygruppe,

eller

(2) Q er en para-toluidinmetylgruppe eller en para-kloranilinmetylgruppe, og R 2 er en metoksygruppe eller en hydrazin-gruppe,

samt salter av slike forbindelser. Denne fremgangsmåte er kjenneteg-

net ved at

a) et anilinderivat med formelen:

omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor A er et halogenatom, R p har samme betydning som angitt ovenfor, n er 1 eller 2, og X og R"<*>"er grupper som valgt sammen med n gir en gruppe Q som definert ovenfor, eller ;b) et anilinderivat med formelen fli) som definert ovenfor, omsettes med metylakrylat for således å gi en forbindelse ;med formel fl) hvor R 2 er en metoksygruppe, og Q er én sub-stituert anilinmetylgruppe med den ovenfor angitte betydning, ;hvoretter de således tilveiebragte forbindelser om onskelig omdannes ved forestring, hydrolyse eller hydrazinering til ester-, syre- eller hydrazinderivatene av formel fl), eller om Snskelig omdannes til deres salter. ;Den metode som er angitt ovenfor under a) er beskrevet av Eade og Earl i J.fihem.Soc. 194-6, 591'Metoden under b) hvor et anilinderivat med formel f II) omsettes med m*t;yl akryl at, er omtalt i J.Chem.Soc. 1957, 4170.

Det er funnet at administrasjon av en forbindelse med formel fl) til visse forsoksdyr folges av en markert hypoglycemi, og det er funnet at effektive hypoglycemiske doser ligger under det tok-siske nivå.

Forbindelse med formel fl) er i stand til å danne salter med forskjellige syreforbindelser, de kan f.eks. danne hydroklorider, sulfater, laktater, glykollater, isetionater, tartrater, citrater, metansulfonater eller p-toluensulfonater. Forbindelser med formel (I) hvor R 2er en hydroksygruppe kan også danne salter med basiske forbindelser,•og det kan f.eks. dannes piperazin-, dietylamin-, nat-rium- eller kalsiumsalter.

Ved foreliggende fremgangsmåte tilveiebringes de nye"forbindelser med formel fl), nemlig: N-fenyl-N-n-propylglycin, N-n- butyl-N-fenylglycin, metyl-3-p-toluidinpropionat, 3-P-toluidinpropion-hydrazid, 3-P-klor-anilinpropionsyre, metyl-3-p-kloranilinpropionat°63-P-kloranilinpropionhydrazid eller farmasoytiske akseptable salter av disse forbindelser.

For å måle forandringen i blodglukose-konsentrasjonen frembragt ved administrasjon av visse N-fenylglycinderivater til for-søksdyr, ble nedenfor angitte forsok foretatt. Fn forbindelse som gir en senkning av blodglukose-konsentrasjonen i forsoksdyr, sies å gi en hypoglycemisk reaksjon, og nevnte forbindelse sies å utvise hypoglycemisk aktivitet. Ved forsoket ble blandinger inneholdende forsQksforbindelsen administrert oralt til normale, fastede marsvin. Blodglukose-konsentrasjoner ble bestemt ved hjelp av den standardi-serte glukose-oksydase-peroksydasemetode i opp til 7 1/2 time etter dosering.

De oppnådde resultater er oppfort i tabellen nedenfor, og hvert tall for hypoglycemisk reaksjon representerer gjennomsnittet for tre marsvin og er sammenlignet med virkningene til de kjente forbindelsene tolbutamid og fenformin. Den orale dose er gitt i mg forsoksforbindelse per kg legemsvekt av forsoksdyr. Den maksimale hypoglycemiske reaksjon er den laveste blodglukose-konsentrasjon etter administrasjon av forsoksforbindelse uttrykt i prosent av blodglukose-konsentras jonen like f6r administrasjon. De laveste tallene i tabellen indikerer således en h6y hypoglycemisk aktivitet. Den mid-lere maksimale hypoglycemiske reaksjon er definert som gjennomsnittet av den maksimale hypoglycemiske reaksjon for hvert dyr i gruppen.

De ovenfor angitte resultater viser at forsoksforbindel-sene ga en tydelig hypoglycemisk reaksjon i forsoksdyrene, og at forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen har storre og gunstigere aktivitet enn de kjente forbindelsene.

En forbindelse med den generelle formel I eller et salt

av denne kan brukes i farmasøytiske preparater som oppløsninger, sus-pensjoner eller faste blandinger for oral, parenteral eller rektal administrasjon, og disse preparater kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter.

For oral administrasjon kan fine pulvere eller granulater av saltet inneholde fortynningsmidler og disperserende og overflateaktive forbindelser, og kan administreres sammen med vann eller en sirup, nevnte salt kan videre i torr tilstand anvendes i kapsler eller i en ikke-vandig suspensjon når man har anvendt en suspenderende forbindelse, det kan anvendes i tabletter når bindestoffer og smoremidler er anvendt eller i en suspensjon, en olje eller en vann-olje-emulsjon når man samtidig anvender smaksstoffer, konserverings-midler, suspenderende, fortykkende og emulgerende forbindelser. Granulatene eller tablettene kan også belegges.

For parenteral•administrasjon kan en forbindelse med formel I eller et salt av denne anvendes i sterile vandige injeksjons-opplos-ninger som ytterligere kan inneholde antioksyderende stoffer, buffere, bakteriostater eller forbindelser som gjor oppløsningen isotonisk i blodet. Hvis det er nodvendig, så kan injeksjonsopplosninger også fremstilles av sterile piller, granulater eller tabletter som kan inneholde fortynningsmidler, disperserende og overflateaktive forbindelser, samt binde- og smoremidler.

En forbindelse med formel I eller et salt av denne kan anvendes i suppositorier ved at det inkorporeres i et suppositorisk basisstoff.

Foreliggende oppfinnelse illustreres ved folgende eksempler.

Eksempel 1 - Fremstilling av N- fenyl- N- n- propylglycin

N,N-di-propylanilin og etylbromacetat ble omsatt for opp-nåelse av N-fenyl-N-n-propylglycinetylester som hadde et kokepunkt på l82°C - l86°C ved 40 mm- Denne ester ble hydrolysert med alkali og etterfølgende nøytralisering med syre ga N-fenyl-N-n-propylglycin som etter omkrystallisering fra metanol, dannet hvite bladformede krystaller med et smeltepunkt på 93°-93.5°C.

Eksempel- 2 - Fremstilling av N- butyl- N- fenylglycin

N-butylanilin ble kondensert med etylkloracetat ved hjelp

av standard-metoden. En fraksjon som kokte i området 150°-176°C/l4 mm, ble hydrolysert med natriumhydroksyd og den vandige fasen ble separert og bragt til pH 5 ved tilsetning av saltsyre. Glycinforbindelsen separerte som et krystallinsk fast stoff, som ved omkrystallisering fra cykloheksan ga hvite bladformede krystaller med smeltepunkt 86°- 87°C.

Eksempel 3 - Fremstilling av metyl- 3- P- toluidinpropionat

p-toluidin (26.8 g), metylakrylat (27.5 g)°g iseddik

(25 ml) ble oppvarmet i et bad ved l60°-170°C i 8 timer. Ved destillasjon ble det oppsamlet en fraksjon (33.8 g) ved l82°-l88°C ved 26

mm, og ny destillasjon ga et kokepunkt på 172°-176°C ved 18 mm, n^ I.536I. Denne fraksjon besto av metyl-3-p-toluidinpropionat og utfelte seg som et fast stoff med et smeltpunkt på 55°-57°C, hvilket ved omkrystallisering fra metanol dannet hvite bladformede krystaller med smeltepunkt 59°-60°C.

Eksempel 4 - Fremstilling av 3-^ P- kloranilinpropionsyre

Tilsetning av p-kloranilin (31.9 g) til metylakrylat (27.5g^ ble foretatt som angitt i eksempel 3«Produktet, metyl-3-p-klorani-linpropionat (33.8 g) destillert ved 194°-200°C ved 20 mm og stivnet og det faste stoff hadde et smeltepunkt på 55°-57°C hvilket smeltepunkt ikke ble hevet ved omkrystallisering fra cykloheksan.

Esteren (5 g), metanol (3 ml) og en oppldsning av natriumhydroksyd (2.5 g) i vann (30 ml) ble oppvarmet under tilbakelop i 10 minutter. Konsentrert saltsyre ble tilsatt for å bringe oppløsningen til pH 4. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet (4.3 g), torket og omkrystallisert fra benzen. 3-p-kloranilinpropionsyre krystalliserte i form av lysegule nålformede krystaller med smeltepunkt 120.5° 121.5°C

FSlgende eksempler ble foretatt ved hjelp av lignende me-toder:

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser for bruk ved behandling av sukkersyke og med formelen:

hvor (1) Q er en N-n-propyl- eller N-n-butylanilingruppe eller er en para-kloranilinmetylgruppe, og R 2 er en hydroksygruppe, eller (2) Q er en para-toluidinmetylgruppe eller en para-kloranilinmetylgruppe, og R 2 er en metoksygruppe eller en hydrazin-gruppe, samt salter av slike forbindelser, karakterisert ved ata) et anilinderivat med formelen:

omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor A er et halogenatom, R 2 har samme betydning som angitt ovenfor, n er 1 eller 2, og X og R"*" er grupper som valgt sammen med n gir en gruppe Q som definert ovenfor, eller b) et anilinderivat med formelen (II) som definert ovenfor, omsettes med metylakrylat for således å gi en forbindelse med formel (I) hvor R 2 er en metoksygruppe, og Q er en substi-tuert anilinmetylgruppe med den ovenfor angitte betydning, hvoretter de således tilveiebragte forbindelser om onskelig omdannes. ved forestring, hydrolyse eller hydrazinering til ester-, syre- eller hydrazinderivatene av formel (I), eller om onskelig omdannes til deres salter.