NO119412B

NO119412B -

Info

Publication number: NO119412B
Application number: NO16732567A
Authority: NO
Inventors: M Zimmermann
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-03-17
Filing date: 1967-03-16
Publication date: 1970-05-19
Also published as: GR36362B; FR6674M; NL146494B; IL27621A; SE329854B; ES338115A1; DE1695012B2; DK113290B; AT268291B; DE1695012A1; NL6703977A; GB1187612A; BE695624A; FR1514738A; CH472412A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt virksomme derivater av sulfanilamidet. Process for the production of antibacterially active derivatives of the sulfanilamide.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt The invention relates to a method for the production of antibacterial

virksomme derivater av sulfanilamidet.active derivatives of the sulfanilamide.

Det ble funnet at forbindelser med den generelle formel I, It was found that compounds of the general formula I,

hvor betyr hydrogen, en lavere alkyl- eller lavere alkoxygruppe eller where means hydrogen, a lower alkyl or lower alkoxy group or

cyklopropylgruppen,the cyclopropyl group,

R2betyr en lavere alkylthio- eller cyklopropylgruppen, idet alltid ett av symbolene R1eller R2er cyklopropylgruppen og R2 denotes a lower alkylthio or cyclopropyl group, as always one of the symbols R1 or R2 is the cyclopropyl group and

Rg betyr en lavere alkyl- eller alkoxygruppe eller et kloratom,Rg means a lower alkyl or alkoxy group or a chlorine atom,

såvel som deres salter med uorganiske eller organiske baser innehar en fremragen-de antibakteriell virkning. Denne egenskap karakteriserer de nye forbindelser som egnet for behandling av infeksjonssykdommer. as well as their salts with inorganic or organic bases have an outstanding antibacterial effect. This property characterizes the new compounds as suitable for the treatment of infectious diseases.

I forbindelsene med den generelle formel I er R^og Rg som alkylgrupperIn the compounds of the general formula I, R 1 and R 8 are alkyl groups

f. eks. methyl- , ethyl- , propyl- eller isopropylgruppen og som alkoxygrupper f. eks. methoxy- , ethoxy-, propoxy- eller isopropoxygruppen. Videre er R2som alkylthiogrupper f. eks. methylthio- eller ethylthiogruppen. e.g. the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group and as alkoxy groups, e.g. the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group. Furthermore, R 2 as alkylthio groups, e.g. the methylthio or ethylthio group.

For fremstilling av disse nye forbindelser omsetter man en forbindelse med den generelle formel II, To produce these new compounds, a compound with the general formula II is reacted,

eventuelt i nærvær av et syrebindende middel med en forbindelse med den generelle formel III, optionally in the presence of an acid-binding agent with a compound of the general formula III,

idet M er et monovalent kation, where M is a monovalent cation,

Z et halogenatom eller trimethylammoniumgruppen ogZ a halogen atom or the trimethylammonium group and

R^, Rg og Rg har den under formel I angitte betydning,R^, Rg and Rg have the meaning given under formula I,

og overfører den erholdte forbindelse med formel I, hvis ønsket, til saltet av en uorganisk eller organisk base. and transferring the obtained compound of formula I, if desired, to the salt of an inorganic or organic base.

Omsetningen av forbindelser med den generelle formel II med slike med den generelle formel III gjennomføres f. eks. i et egnet organisk oppløsningsmiddel, som dimethylformamid, acetamid, N ,N-dimethylacetamid eller dim ethyl sul f oxyd under oppvarmning. Hvis som frisatt forbindelse M-Z en syre ville dannes, så utføres reaksjonen i nærvær av et syrebindende middel som f. eks. pyridin eller trimethylamin i methylenklorid. The reaction of compounds of the general formula II with those of the general formula III is carried out, e.g. in a suitable organic solvent, such as dimethylformamide, acetamide, N,N-dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide under heating. If, as a released compound M-Z, an acid would be formed, then the reaction is carried out in the presence of an acid-binding agent such as e.g. pyridine or trimethylamine in methylene chloride.

For fremstilling av utgangsstoffer med den generelle formel III, hvor Z er et kloratom eller et trimethylammoniumion, R2cyklopropylgruppen, R3en lavere alkyl- eller alkoxygruppe og R. har den under formel I angitte betydning, går man f. eks. ut Ira lavere o^alkyl- eller a-alkoxyderivater av /3-oxo-cyklopropan-propionsyre-alkyl-esteren, i særdeleshet av methyl- eller ethylesteren og kondenserer disse estere med thiocarbamid, lavere O-alkyl-isocarbamider, S-alkyl-isothiocarbamider eller med amidiner av lavere alkansyrer, som formamidin og acetamidin, til 5-alkyl- henholdsvis 5-alkoxyderivater av 2-mercapto-6-cyklopropyl-, 2-alkoxy-6-cyklopropyl-, 2-alkylthio-^'6-cyklopropyl- , 6-cyklopropyl- henholdsvis 2-methyl-6-cyklopropyl-4-pyri-midinoler. De nevnte lavere 5-alkyl- henholdsvis 5-alkoxyderivater av 6-cyklopropyl-2-thiouracil(6-cyklopropyl-2-mercapto-4-pyrimidinol) kan man f. eks. redusere med Raney-nikkel i nærvær av ammoniakk til 5-alkyl- eller 5-alkoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinoler eller f. eks. alkylere med dialkylsulfater eller lavere alkylhalogenider i nærvær av kaliumcarbonat til 5-alkyl- eller 5-alkoxy-2-alkylthio-6-cyklopropyl-4-pyrimidinoler eller f. eks. omdannes ved kokning med 10%'ig (vektsprosent) kloreddik-syre til 5-alkyl- eller 5-alkoxy-6-cyklopropyl-uraciler. For the preparation of starting materials with the general formula III, where Z is a chlorine atom or a trimethylammonium ion, R2 is the cyclopropyl group, R3 is a lower alkyl or alkoxy group and R has the meaning given under formula I, e.g. ut Ira lower o-alkyl- or a-alkyl derivatives of the /3-oxo-cyclopropane-propionic acid alkyl ester, in particular of the methyl or ethyl ester and condense these esters with thiocarbamide, lower O-alkyl isocarbamides, S-alkyl- isothiocarbamides or with amidines of lower alkanoic acids, such as formamidine and acetamidine, to 5-alkyl- or 5-alkoxy derivatives of 2-mercapto-6-cyclopropyl-, 2-alkoxy-6-cyclopropyl-, 2-alkylthio-^'6-cyclopropyl - , 6-cyclopropyl- and 2-methyl-6-cyclopropyl-4-pyrimidinols respectively. The mentioned lower 5-alkyl or 5-alkoxy derivatives of 6-cyclopropyl-2-thiouracil (6-cyclopropyl-2-mercapto-4-pyrimidinol) can be e.g. reduce with Raney nickel in the presence of ammonia to 5-alkyl- or 5-alkyl-6-cyclopropyl-4-pyrimidinols or e.g. alkylate with dialkyl sulfates or lower alkyl halides in the presence of potassium carbonate to 5-alkyl- or 5-alkyl-2-alkylthio-6-cyclopropyl-4-pyrimidinols or e.g. is converted by boiling with 10% (percentage by weight) chloroacetic acid to 5-alkyl- or 5-alkoxy-6-cyclopropyl-uracils.

Ved behandling av foran nevnte 5-alkyl- eller 5-alkoxy-6-cyklopropyl-4-pyri-midinoler med fosforoxyklorid, f. eks. i nærvær av dietylanilin, oppnår man de tilsvarende under den generelle formel III fallende 5-alkyl- eller 5-alkoxy-4-klor-6-cyklopropyl-pyrimidiner, og ved analog behandling av 5-alkyl- eller 5-alkoxy-G-cyklopropyl-uraciler de likeledes under denne formel fallende 5-alkyl- eller 5-alkoxy-2,4-diklor-6-cyklopropyl-pyrimidiner. Ved omsetning av de foran nevnte 4-monoklorfor-bindelser med trimethylamin oppnår man i 2-stilling med Rj med unntagelse av cyklo-propylresten - og i 5-stilling med alkyl- eller alkoxygrupper substituerte N-(6-cyklopropyl-4-pyrimidinyl)-N ,N ,N-trimethyl-ammoniumklorider som videre utgangs stolle r med den generelle formel III. When treating the aforementioned 5-alkyl- or 5-alkoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinols with phosphorus oxychloride, e.g. in the presence of diethylaniline, one obtains the corresponding 5-alkyl- or 5-alkoxy-4-chloro-6-cyclopropyl-pyrimidines falling under the general formula III, and by analogous treatment of 5-alkyl- or 5-alkyl-G- cyclopropyl uracils and 5-alkyl- or 5-alkyl-2,4-dichloro-6-cyclopropyl-pyrimidines falling under this formula. By reacting the above-mentioned 4-monochloro compounds with trimethylamine, N-(6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl) substituted in the 2-position with Rj with the exception of the cyclopropyl residue - and in the 5-position with alkyl or alkoxy groups is obtained -N ,N ,N -trimethyl-ammonium chlorides which further start with the general formula III.

De for pyrimidinringslutningsreaksjonen som kondensasjonskomponenter nevnte o!-alkyl-/i-oxo-eyklopropanpropionsyrealkylestere er f. eks. oppnåelige fra /i-oxo-eyklo-propanpropionsyrealkylestere og alkyljodider i nærvær av et lavere natriumalkoholat og de tilsvarende a-alkoxy-/3-oxo-cyklopropanpropionsyre-alkylestere og cn lavere alkanol i nærvær av kobber og bortrifluorideterat. The o!-alkyl-/i-oxo-cyclopropanepropionic acid alkyl esters mentioned as condensation components for the pyrimidine ring closure reaction are e.g. obtainable from /i-oxo-cyclo-propanepropionic acid alkyl esters and alkyl iodides in the presence of a lower sodium alcoholate and the corresponding α-alkoxy-/3-oxo-cyclopropanepropionic acid alkyl esters and cn lower alkanol in the presence of copper and boron trifluoride etherate.

Utgangsstoffer med den generelle formel III hvor Z betyr et kloratom, R2cyklopropylgruppen, R^et kloratom og R^har den under formel I angitte betydning, oppnår man f. eks. idet man lar innvirke på 6-cyklopropyl-4-pyrimidinol N-klor-succinimid og behandler det således erholdte 5-klor-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol med en blanding av fosforoxyklorid og dimethylformamid, hvorved man oppnår 6-cyklopropyl-4,5-diklor-pyrimidin. Starting substances with the general formula III where Z means a chlorine atom, R2 the cyclopropyl group, R^ a chlorine atom and R^ has the meaning given under formula I, one obtains e.g. by allowing N-chlorosuccinimide to act on 6-cyclopropyl-4-pyrimidinol and treating the 5-chloro-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol thus obtained with a mixture of phosphorus oxychloride and dimethylformamide, whereby 6-cyclopropyl-4 is obtained, 5-dichloro-pyrimidine.

For fremstilling av en annen gruppe av utgangsstoffer med den generelle formel III, hvor Z er et kloratom eller et trimethylammoniumion-, R,jen lavere alkyl- eller alkoxygruppe, Rj betyr cyklopropylgruppen og R2har don under formel I angitte betyd ning, kondenserer man først cyklopropancarboxamidin med lavere a-alkyl- eller oe-alkoxyderivater av lavere alkanoyl-eddiksyre-alkylestere eller med lavere cv-alkyl-malonsyre-alkylestere til 5-alkyl- eller 5-alkoxy-2-cyklopropyl-4-pyrimidinoler, 2-cyklopropyl- 5 ,6- di al kyl- 4- pyrimidinol er, 2- cyklopropyl- 5- alkoxy- 6- alkyl- 4- pyri-midinoler henholdsvis til 2-cyklopropyl-5-alkyl-4,6-pyrimidindioler. Ved omsetning av disse hydroxyforbindelser med uorganiske syreklorider som fosforoxyklor-ider eller thionylklorid, oppnår man de under den generelle formel III fallende forbindelser med klor som rest Z nemlig 5-alkyl- eller 5-alkoxy-2-cyklopropyl-4-klor-pyrimidiner, 2-cyklopropyl-5,6-dialkyl-4-klor-pyrimidiner, 2-cyklopropyl-5-alkoxy-6-alkyl-4-klor-pyrimidiner henholdsvis 2-cyklopropyl-5-alkyl-4,6-diklor-pyrimidiner. For the production of another group of starting materials with the general formula III, where Z is a chlorine atom or a trimethylammonium ion, R is a lower alkyl or alkoxy group, Rj means the cyclopropyl group and R2 has the meaning given under formula I, cyclopropanecarboxamidine is first condensed with lower a-alkyl- or o-alkyl derivatives of lower alkanoyl-acetic acid alkyl esters or with lower cv-alkyl-malonic acid alkyl esters of 5-alkyl- or 5-alkyl-2-cyclopropyl-4-pyrimidinols, 2-cyclopropyl- 5 ,6-dialkyl-4-pyrimidinol are, 2-cyclopropyl-5- alkoxy-6-alkyl-4-pyrimidinols respectively to 2-cyclopropyl-5-alkyl-4,6-pyrimidinediols. By reacting these hydroxy compounds with inorganic acid chlorides such as phosphorus oxychlorides or thionyl chloride, the compounds falling under the general formula III with chlorine as residue Z are obtained, namely 5-alkyl- or 5-alkyl-2-cyclopropyl-4-chloro-pyrimidines, 2-cyclopropyl-5,6-dialkyl-4-chloro-pyrimidines, 2-cyclopropyl-5-alkoxy-6-alkyl-4-chloro-pyrimidines and 2-cyclopropyl-5-alkyl-4,6-dichloro-pyrimidines respectively.

De for pyrimidinringslutningsreaksjonen som kondensasjonskomponenter an-vendte lavere a-alkoxy-/3-oxo-derivater av lavere alifatiske carboxylsyrealkylestere, For the pyrimidine ring closure reaction, as condensation components, they used lower α-alkoxy-/3-oxo derivatives of lower aliphatic carboxylic acid alkyl esters,

i særdeleshet methyl- eller ethylestere, lar seg f. eks. fremstille fra de tilsvarende/8-diazo-/J-oxo-carboxylsyrealkylestere i en lavere alkanol i nærvær av kobber og bort ri fluorid- etherat. in particular methyl or ethyl esters, can e.g. prepared from the corresponding /8-diazo-/J-oxo-carboxylic acid alkyl esters in a lower alkanol in the presence of copper and away ri fluoride etherate.

Man kan også anvende i noen av de foran nevnte ringslutningsreaksjoner a-cyanoketoner i stedet for o-acyleddiksyrealkylestere eller cyaneddiksyrealkylestere i stedet for malonsyredialkylestere, og på denne måte en til substituert under den generelle formel III fallende 4-amino-pyrimidiner, henholdsvis til substituerte 4-amino-6-pyrimidinoler. Fra de sistnevnte oppnår man utgangsstoffer med den generelle formel III ved overføring til substituerte 4-amino-6-klor-pyrimidiner og eventuelt videre dannelse til substituerte 4-amino-6-alkoxy-pyrimidiner eller 4-amin o-6-alkylthio-pyrimidiner, hvorved omdannelsen av hydroxy gruppe r til kloratomer og overføring av kloratomer til alkoxy- eller alkylthiogrupper gjennomføres analogt som ved fremstillingen av de første to grupper av utgangsstoffer med den generelle formel III. De erholdte 4-amino-pyrimidinderivater kan f. eks. overføres med salpetersyre One can also use in some of the aforementioned ring closure reactions α-cyanoketones instead of o-acylacetic acid alkyl esters or cyanoacetic acid alkyl esters instead of malonic acid dialkyl esters, and in this way one more substituted 4-amino-pyrimidines falling under the general formula III, respectively to substituted 4 -amino-6-pyrimidinols. From the latter, starting substances with the general formula III are obtained by transfer to substituted 4-amino-6-chloro-pyrimidines and possibly further formation to substituted 4-amino-6-alkoxy-pyrimidines or 4-amine o-6-alkylthio-pyrimidines , whereby the conversion of hydroxy groups to chlorine atoms and the transfer of chlorine atoms to alkoxy or alkylthio groups is carried out analogously to the preparation of the first two groups of starting materials with the general formula III. The obtained 4-amino-pyrimidine derivatives can e.g. transferred with nitric acid

til 4-nitroamino-pyrimidinderivater, hvilke er en fjerde gruppe av utgangsstoffer med den generelle formel III. to 4-nitroamino-pyrimidine derivatives, which are a fourth group of starting substances with the general formula III.

De efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erholdte forbindelser med den generelle formel I overføres derefter, hvis ønsket, til deres salter med uorganiske eller organiske baser. Fremstillingen av disse salter finner f. eks. sted ved omsetning av forbindelser med den generelle formel I med den ekvivalente mengde av en base i et egnet vandig-organisk eller organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. methanol, ethanol, ether, kloroform eller methylenklorid. The compounds of the general formula I obtained by the process according to the invention are then transferred, if desired, to their salts with inorganic or organic bases. The production of these salts can be found, e.g. place by reacting compounds of the general formula I with the equivalent amount of a base in a suitable aqueous-organic or organic solvent, such as e.g. methanol, ethanol, ether, chloroform or methylene chloride.

For anvendelse av legemidler kan i stedet for de frie forbindelser med den generelle formel I deres salter med baser anvendes: Egnete salter er slike, hvis kationer ikke viser fysiologiske egenvirkninger med de doseringer som kommer på tale. Videre er det av fordel når de salter som anvendes som legemidler, er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. Egnete salter er f. eks. natrium- , kalium-, magnesium-, kalsium- og ammoniumsalter såvel som salter med etylamin, dimethylamin, diethylamin, triethylamin, ethylendiamin, cholin, benzylamin, di-benzylamin, pyridin, piperidin, morfolin, N-ethylpiperidin, aminoethanol, diethyl-aminoethanol, diethanolamin, triethanolamin, og l-(2-hydroxyethyl)-piperidin. For the use of pharmaceuticals, instead of the free compounds with the general formula I, their salts with bases can be used: Suitable salts are those whose cations do not show physiological effects with the dosages in question. Furthermore, it is advantageous when the salts used as pharmaceuticals are easily crystallizable and not or only slightly hygroscopic. Suitable salts are e.g. sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts as well as salts with ethylamine, dimethylamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, choline, benzylamine, di-benzylamine, pyridine, piperidine, morpholine, N-ethylpiperidine, aminoethanol, diethylaminoethanol , diethanolamine, triethanolamine, and 1-(2-hydroxyethyl)-piperidine.

De nye derivater av sulfanilamidet tilsvarende den generelle formel I egner seg for fremstilling av legemidler for innvortes eller utvortes anvendelse, f. eks. The new derivatives of the sulfanilamide corresponding to the general formula I are suitable for the production of medicinal products for internal or external use, e.g.

for behandling av infeksjoner av grampositive bakterier, som Staphylokokker, Strepto-kokker, Pneumokokker såvel som av gramnegative bakterier, som Salmonella typhi, Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae. for the treatment of infections by Gram-positive bacteria, such as Staphylococci, Streptococci, Pneumococci, as well as by Gram-negative bacteria, such as Salmonella typhi, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae.

De efterfølgende eksempler redegjør nærmere for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i °C. The following examples explain in more detail the preparation of the new compounds of the general formula I and of previously undescribed intermediates. The temperatures are indicated in °C.

EKSEMPEL 1EXAMPLE 1

a) 17,6 g <2-diazo-/3-oxo-cyklopropanpropionsyreethylester [sml. L.J. Smith & a) 17.6 g <2-diazo-/3-oxo-cyclopropanepropionic acid ethyl ester [comp. L. J. Smith &

S. McKenzie, J. Org. Chem. J_5, 74 (1950)] oppløses i 135 ml tørr methanol. Man S. McKenzie, J. Org. Chem. J_5, 74 (1950)] is dissolved in 135 ml of dry methanol. Mon

oppvarmer denne oppløsning under tilsetning av 1 g kobberpulver og 4 dråper bortri-fluorid-etherat ved en badtemperatur på 60 - 70°. En i begynnelsen kraftig nitrogen-utvikling setter inn, hvilken er avsluttet efter 2 timer. Derefter filtrerer man reaksjonsblandingen og inndamper filtratet til tørkning. Den tilbakeblivende olje fraksjon-eres, hvorpå man oppnår den rene a-methoxy-)3-oxo-cyklopropanpropionsyreethyl-ester med kp. 60 - 61°/0,1 Torr. heat this solution while adding 1 g of copper powder and 4 drops of boron trifluoride etherate at a bath temperature of 60 - 70°. An initially strong nitrogen development sets in, which is finished after 2 hours. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The remaining oil is fractionated, whereupon the pure α-methoxy-)3-oxo-cyclopropane propionic acid ethyl ester with b.p. 60 - 61°/0.1 Torr.

b) 2,25 g natrium innføres i 45 ml tørr ethanol og i rekkefølge tilsettes 8,75 g thio-carbamid og 12,25 g av den ifølge eksempel la) erholdte ester. Derefter koker b) 2.25 g of sodium are introduced into 45 ml of dry ethanol and 8.75 g of thiocarbamide and 12.25 g of the ester obtained according to example la) are added in sequence. Then boil

man blandingen i 7 timer under tilbakeløp. Ethanolen destilleres av under vakuum, resten oppløses i 15 ml varmt vann og oppløsningen avfarves med 1 g aktivkull. man the mixture for 7 hours under reflux. The ethanol is distilled off under vacuum, the residue is dissolved in 15 ml of hot water and the solution is decoloured with 1 g of activated carbon.

Man filtrerer fra aktivkullet og innstiller filtratet med 5-n saltsyre på pH 6. Derefter lar man den erholdte suspensjon stå en time ved 0° og suger fra det rå 2-mer capto- 5- methoxy- 6- cyklopropyl- 4- py rimidinol. One filters from the activated carbon and adjusts the filtrate with 5-n hydrochloric acid to pH 6. The resulting suspension is then allowed to stand for one hour at 0° and the crude 2-mer capto-5-methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol is suctioned off .

Man vasker det med vann og tørker det i vakuum, hvorpå det smelter ved 208 - 210° under spaltning. Omkrystallisasjon av råproduktet fra ethanol gir den rene forbindelse med smp. 211 - 213° under spaltning. It is washed with water and dried in a vacuum, after which it melts at 208 - 210° during cleavage. Recrystallization of the crude product from ethanol gives the pure compound with m.p. 211 - 213° during cleavage.

c) 8g av den rå ifølge eksempel lb) fremstilte mercapto-forbindelse tilsettes til 100 ml destillert vann og 10 ml 25%'ig (vektsprosent) vandig ammoniakk. Man oppvarmer den erholdte blanding under rø ring på 70 - 80°, tilsetter porsjonsvis 24 g Raney-nikkel som fuktig pasta og oppvarmer derefter suspensjonen under fortsatt rør-ing i et bad på 110 - 120° i 1 1/2 time. Bunnfallet filtreres fra og eftervaskes 2 ganger med varmt vann. Filtratene inndampes under vakuum til tørrhet og resten tørkes over fosforpentoxyd. Det erholdte rå 5-methoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol smelter ved 113 - 116°. Sublimasjonen av råprodukter ved 90 - 100°/0,1 Torr gir en c) 8g of the crude mercapto compound prepared according to example lb) is added to 100 ml of distilled water and 10 ml of 25% (weight percent) aqueous ammonia. The resulting mixture is heated with stirring to 70 - 80°, 24 g Raney nickel is added in portions as a moist paste and the suspension is then heated with continued stirring in a bath at 110 - 120° for 1 1/2 hours. The precipitate is filtered off and washed twice with warm water. The filtrates are evaporated under vacuum to dryness and the residue is dried over phosphorus pentoxide. The crude 5-methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol obtained melts at 113-116°. The sublimation of raw products at 90 - 100°/0.1 Torr gives a

ren forbindelse; den smelter ved 120 - 122°.pure compound; it melts at 120 - 122°.

d) 5,7 g av det rå 5-methoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol tilsettes til 36 ml iskald fosforoxyklorid og tilføyes så 2.6 ml N,N-dimethyl-anilin. Man rører den erholdte blandingen ved en badtemperatur på 90 - 100° i 1 1/2 time, avdestillerer så d) 5.7 g of the crude 5-methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol are added to 36 ml of ice-cold phosphorus oxychloride and then 2.6 ml of N,N-dimethyl-aniline are added. The resulting mixture is stirred at a bath temperature of 90 - 100° for 1 1/2 hours, then distilled off

det overskytende fosforoxyklorid under vakuum og heller resten på is. Den erholdte suspensjon ekstraheres 3 ganger, hver gang med 50 ml ether, etherekstraktet vaskes i rekkefølge med vann, 5%'ig (vektsprosent) natriumhydrogencarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man anvender resten, det rå, oljeaktige 4-klor-5-methoxy-6-cyklopropyl-pyrimidin, direkte for den efterfølgende reaksjon. the excess phosphorus oxychloride under vacuum and pour the remainder on ice. The obtained suspension is extracted 3 times, each time with 50 ml of ether, the ether extract is washed successively with water, 5% (weight percent) sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue, the crude, oily 4-chloro-5-methoxy-6-cyclopropyl-pyrimidine, is used directly for the subsequent reaction.

e) Man oppvarmer en blanding av 10,7 g sulfanilamid-natrium, 40 ml dimethylsulfoxyd, 4,61 g av den rå, ifølge eksempelild) erholdte klor-forbindelse og 0,6 g e) A mixture of 10.7 g of sodium sulfanilamide, 40 ml of dimethylsulfoxide, 4.61 g of the crude chlorine compound obtained according to example fire) and 0.6 g

trimethylamin, oppløst i 6 ml dimethylformamid, ved en badtemperatur på 60 - 70° i 48 timer under røring. Den erholdte oppløsning inndampes under høyvakuum og resten med vann og ether røres sammen. Man innstiller den vandige fase med fast carbondioxyd på pH 8-9 og filtrerer fra det utfelte overskytende sulfanilamid. Fra filtratet oppnår man efter ansyring av 5-n saltsyre ved pli 5-6 det ra N<1->(5-methoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid.| Det omkrystalliserer en gang fra vandig ethanol og en gang fra eddiksyreethylester-hexan, hvorpå det smelter ved 201 - 203°. Tynnskiktskromatogrammet viser Rj-verdi 0,65 (Silicagel Merck G; elueringsmiddel: kloroform: methanol 4:1). trimethylamine, dissolved in 6 ml of dimethylformamide, at a bath temperature of 60 - 70° for 48 hours with stirring. The solution obtained is evaporated under high vacuum and the residue with water and ether is stirred together. The aqueous phase is adjusted with solid carbon dioxide to pH 8-9 and the precipitated excess sulfanilamide is filtered. From the filtrate, after acidification with 5-n hydrochloric acid at pli 5-6, the crude N<1->(5-methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamide is obtained. It recrystallizes once from aqueous ethanol and once from ethyl acetate-hexane, whereupon it melts at 201 - 203°. The thin-layer chromatogram shows an Rj value of 0.65 (Silicagel Merck G; eluent: chloroform: methanol 4:1).

EKSEMPEL 2EXAMPLE 2

34,9 sulfanilamid-natrium og 32,5 gjacctamid blandes, blandingen smeltes34.9 sulfanilamide sodium and 32.5 gjacctamide are mixed, the mixture is melted

ved 160° og avkjøles til 90°. Derefter tilsetter man-14,6g N-(6-cyklopropyl-5-methoxy-4-pyrimidinyl)-N,N ,N-trimethyl-ammoniumklorid (oppnådd fra 6-cyklopropyl-5- methoxy-4-klor-pyrimidin og trimethylamin) rører i 10 timer ved 100°, lar blandingen avkjøle og rører den sammen med varin. Med fast carbondioxyd innstilles opp-løsningen på pil 8-9 og det utleldte sulfanilamid filtreres fra. Man tilsetter filtratet 6- n saltsyre inntil pil 5-0 og suger fra det rå N^-(5-methoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinyh-sulfanilamid. Det er identisk med det ifølge eksempel 1 erholdte produkt. EKSEM PEL 3 j at 160° and cool to 90°. Then add 14.6 g of N-(6-cyclopropyl-5-methoxy-4-pyrimidinyl)-N,N,N-trimethyl-ammonium chloride (obtained from 6-cyclopropyl-5-methoxy-4-chloro-pyrimidine and trimethylamine ) stirs for 10 hours at 100°, allows the mixture to cool and stirs it together with Varin. With solid carbon dioxide, the solution is adjusted to arrow 8-9 and the precipitated sulfanilamide is filtered off. One adds the filtrate 6-n hydrochloric acid up to arrow 5-0 and sucks from the crude N^-(5-methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinyh-sulfanilamide. It is identical to the product obtained according to example 1. EXAMPLE ARROW 3 j

a) 4,6 g natrium omsettes i 120 ml tørr ethanol. Til en erholdt oppløsning til— drypper man ved 55° 31,2 g /3-oxo-cykloprbpanpropionsyre-ethylelster. To minutter a) 4.6 g of sodium are reacted in 120 ml of dry ethanol. At 55°, 31.2 g of /3-oxo-cycloprpanpropionic acid ethyl ester is added dropwise to a solution obtained. Two minutes

derefter tilsetter man dråpevis 31,2 g methyljodid og koker efter avslutning av deri eksoterme reaksjon blandingen i 1 time under tilbakeløp. Derefter avkjøles den til 30° og inndampes under vakuum, resten blandes med 10 ml vann og den erholdte suspensjon ekstraheres 3 ganger med ether. Man vasker etherekstraktet en gang med vann, tørker det over natriumsulfat og inndaim<p>erdet. Den gjenblivende, gule olje destilleres og man oppnår den rene a~methyl-/i-oxo-cyklopropanpropionsyre-ethyl-ester med kp. 90 - 95°/1 2 Torr. then 31.2 g of methyl iodide are added dropwise and, after completion of the exothermic reaction therein, the mixture is boiled for 1 hour under reflux. It is then cooled to 30° and evaporated under vacuum, the residue is mixed with 10 ml of water and the suspension obtained is extracted 3 times with ether. The ether extract is washed once with water, dried over sodium sulphate and concentrated. The remaining, yellow oil is distilled and one obtains the pure α-methyl-/i-oxo-cyclopropanepropionic acid ethyl ester with bp. 90 - 95°/1 2 Torr.

b) Analogt eksempel lb) oppnår man fra 5,8g natrium i 115 ml tørr ethanol 28,6 g av den ifølge eksempel 3a) fremstilte ester og 21,4 g thiocarbamid det rå 2-mercapto-5-methyl-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol med smp. 220 - 222° (under spaltning) . Omkrystallisasjon av råproduktet fra vandig ethanol gir den rene forbindelse med smp. 232 - 234° (under spaltning). c) 18,8 g av den ifølge eksempel 3b) erholdte mercaptoforbindelse avsvovles i 268 ml vann og 26,8 ml 25%'ig (vektsprosent) vandig ammoniakk med 61,5 g Raney-nikkel efter metoden i eksempel lc). Det oppnådde, rå 5-methyl-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol smelter ved 180 - 182°. Sublimasjon av råproduktet gir den rene forbindelse med smp. 184 - 186°. d) Analogt eksempel ld) omsettes 13,3 g av det rå 5-methyl-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol, 93 ml fosforoxyklorid og 7 ml dimethylanilin til 4-klor-6- cyklopropyl-5- methyl-pyrimidin. Efter avdampning av etheren blir klorforbindelsen igjen som lett smørret krystallmasse: den smelter ved 80 - 82°. e) 5g av den rå ifølge eksempel 3d) fremstilte forbindelse tilsettes til en suspensjon av 14,6g sulfanilamid-natrium i 30 ml dimethylsulfoxyd og 0,36 g trimethylamin, b) Analogously to example lb), one obtains from 5.8 g of sodium in 115 ml of dry ethanol 28.6 g of the ester prepared according to example 3a) and 21.4 g of thiourea, the crude 2-mercapto-5-methyl-6-cyclopropyl- 4-pyrimidinol with m.p. 220 - 222° (during cleavage) . Recrystallization of the crude product from aqueous ethanol gives the pure compound with m.p. 232 - 234° (during cleavage). c) 18.8 g of the mercapto compound obtained according to example 3b) is desulphurised in 268 ml of water and 26.8 ml of 25% (weight percent) aqueous ammonia with 61.5 g of Raney nickel according to the method in example lc). The crude 5-methyl-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol obtained melts at 180-182°. Sublimation of the crude product gives the pure compound with m.p. 184 - 186°. d) Analogously to example ld), 13.3 g of the crude 5-methyl-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol, 93 ml of phosphorus oxychloride and 7 ml of dimethylaniline are converted to 4-chloro-6-cyclopropyl-5-methyl-pyrimidine. After evaporation of the ether, the chlorine compound is left as a lightly smeared crystalline mass: it melts at 80 - 82°. e) 5g of the crude compound prepared according to example 3d) is added to a suspension of 14.6g of sodium sulfanilamide in 30 ml of dimethylsulfoxide and 0.36g of trimethylamine,

oppløst i 4 ml dimethylformamid. Blandingen røres ved en badtemperatur på 60° og dissolved in 4 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred at a bath temperature of 60° and

går litt efter litt over til en brun oppløsning. Efter 90 timer inndampes denne under høyvakuum og resten opparbeides ifølge eksempel le). Det erholdte, rå N<1->(5-methyl-6- cyklopropyl-4-pyrimidinyl)- sulfanilamid smelter ved 229 - 232°. Omkrystallisasjon av råproduktet fra vandig ethanol og litt dimethylformamid gir den rene forbindelse med smp. 237 - 239°. Tynnskikts-kromatogrammet (Silicagel Merck G; elueringsmiddel: kloroform: methanol 4:1) viser Rf-verdi 0,6. goes little by little to a brown solution. After 90 hours, this is evaporated under high vacuum and the remainder is worked up according to example le). The crude N<1->(5-methyl-6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamide obtained melts at 229 - 232°. Recrystallization of the crude product from aqueous ethanol and a little dimethylformamide gives the pure compound with m.p. 237 - 239°. The thin-layer chromatogram (Silicagel Merck G; eluent: chloroform: methanol 4:1) shows an Rf value of 0.6.

EKSEMPEL 4EXAMPLE 4

a) 5,95 g (0,063 mol) acetamidin-hydroklorid tilsettes til en blanding av 10,7 g (0,063 mol) o^methyl-/3-oxo-cyklopropanpropionsyre-ethylester (fremstilt ifølge a) 5.95 g (0.063 mol) acetamidine hydrochloride is added to a mixture of 10.7 g (0.063 mol) o^methyl-/3-oxo-cyclopropanepropionic acid ethyl ester (prepared according to

eksempel 3a)) og 3 ml absolutt ethanol og gjennomrøres godt. Derpå tilsetter man 2,52 g (0,063 mol) pulverisert natriumhydroxyd og 2,5 ml tørr ethanol og rører fra tid til annen, inntil natriumhydroxydet har oppløst seg. Blandingen står så til henstand i en krystallisasjonsskål over konsentrert svovelsyre i vakuumeksikkator under 12 Torr. Svovelsyren fornyes hver dag. Efter ca. 1 uke er reaksjonsblandingen inn-tørket, hvorpå den grundig pulveriseres og blandes med 2,5 g natriumcarbonat og 2,5g natriumbicarbonat. Denne blandingen ekstraheres så kontinuerlig i ca. 18 timer med benzol og benzolekstraktet inndampes. Det rå, krystalline 6-cyklopropyl-2,5-dime-thyl-4-pyrimidinol har smp. 218 - 220°. example 3a)) and 3 ml of absolute ethanol and stir well. 2.52 g (0.063 mol) of powdered sodium hydroxide and 2.5 ml of dry ethanol are then added and stirred from time to time until the sodium hydroxide has dissolved. The mixture is then allowed to stand in a crystallization dish over concentrated sulfuric acid in a vacuum desiccator below 12 Torr. The sulfuric acid is renewed every day. After approx. The reaction mixture is dried for 1 week, after which it is thoroughly pulverized and mixed with 2.5 g of sodium carbonate and 2.5 g of sodium bicarbonate. This mixture is then extracted continuously for approx. 18 hours with benzene and the benzene extract is evaporated. The crude, crystalline 6-cyclopropyl-2,5-dimethyl-4-pyrimidinol has m.p. 218 - 220°.

b) 7,0 g av den ovenfor nevnte rå hydroxyforbindelse røres med 54 ml fosforoxyklorid og 6,37 ml N ,N-di ethyl- anilin i 45 minutter ved en badtemperatur på 90°. Den b) 7.0 g of the above-mentioned crude hydroxy compound is stirred with 54 ml of phosphorus oxychloride and 6.37 ml of N,N-diethylaniline for 45 minutes at a bath temperature of 90°. It

dannede brune oppløsning inndampes under 12 Torr til tørrhet. Resten spaltes med is og ekstraheres derefter 3 ganger med ether. Etherekstraktet vaskes i rekkefølge the brown solution formed is evaporated below 12 Torr to dryness. The residue is split with ice and then extracted 3 times with ether. The ether extract is washed sequentially

med fortynnet, iskald natriumbicarbonatoppløsning, så med vann og tørkes derpå over natriumsulfat. Efter avdestilleringen av etheren gjenblir det oljeaktige 4-klor-6-cyklo-propyl-2,5-dimethyl-pyrimidin, som man umiddelbart anvender til videre omsetning. with dilute, ice-cold sodium bicarbonate solution, then with water and then dried over sodium sulfate. After the ether has been distilled off, the oily 4-chloro-6-cyclopropyl-2,5-dimethyl-pyrimidine remains, which is immediately used for further reaction.

c) Man oppvarmer en blanding av 14,8 g (0.07G mol) sulfanilamid-natrium, 44 ml dimethylsulfoxyl, 4,65 g av den rå ifølge 4b) erholdte klorforbindelse og 0,53 g c) A mixture of 14.8 g (0.07 G mol) sulfanilamide sodium, 44 ml dimethylsulfoxyl, 4.65 g of the crude chlorine compound obtained according to 4b) and 0.53 g is heated

trimethylamin i 5 ml dimethylformamid ved en badtemperatur på 50 - 60° i 14 timer og ved 60 - 70° i 60 timer. Opparbeidelsen finner sted ifølge eksempel le). Man oppnår efter krystallisasjon fra vandig alkohol N*-(6-cyklopropyl-2, 5-dimethyl-4-pyrimidinyh-sulfanilamidet med smp. 185 - 187°. trimethylamine in 5 ml of dimethylformamide at a bath temperature of 50 - 60° for 14 hours and at 60 - 70° for 60 hours. Processing takes place according to example le). After crystallization from aqueous alcohol, N*-(6-cyclopropyl-2, 5-dimethyl-4-pyrimidinyl-sulfanilamide) is obtained with m.p. 185 - 187°.

EK SEMPEL 5OAK SAMPLE 5

a) En oppløsning av 15 ,5 g O-methyl-isocarbamid-hydroklorid i 50 ml tørr ethanol tilsettes dråpevis til en oppløsning av 6,45 g natrium i 70 ml tørr methanol og med et kuldebad sørges det for at temperaturen -5° ikke overstiges. Derefter tilsettes 17,0 gfif-methyl-/i-oxo-cyklopropanpropionsyre-ethylester og reaksjonsblandingen røres ved 20 - 25° i 2 til 3 dager og oppvarmes derefter ved en badtemperatur på 70 - 80° i 3 timer. Derefter inndampes den under vakuum, resten rives med 100 ml vann og an-syres med 2-n saltsyre på pli 4. Det utleite 6-cyklopropyl-2-methoxy-5-methyl-4-pyrimidinol er direkte anvendbart for de videre omsetninger. Det smelter rått ved 205 - 207°. b) Ifølge eksempel 1 omsettes 8g av det ovenfor nevnte rå produkt med 56 ml fosforoxyklorid og 6,Og N,N-diethylanilin ved en badtemperatur på 90° i 30 minutter. a) A solution of 15.5 g of O-methyl-isocarbamide hydrochloride in 50 ml of dry ethanol is added dropwise to a solution of 6.45 g of sodium in 70 ml of dry methanol and with a cold bath it is ensured that the temperature -5° does not is exceeded. Then 17.0 gfif-methyl-/i-oxo-cyclopropanepropionic acid ethyl ester is added and the reaction mixture is stirred at 20-25° for 2 to 3 days and then heated at a bath temperature of 70-80° for 3 hours. It is then evaporated under vacuum, the residue is triturated with 100 ml of water and acidified with 2-n hydrochloric acid at plate 4. The 6-cyclopropyl-2-methoxy-5-methyl-4-pyrimidinol obtained is directly usable for the further reactions. It melts raw at 205 - 207°. b) According to example 1, 8g of the above-mentioned crude product are reacted with 56 ml of phosphorus oxychloride and 6.0g of N,N-diethylaniline at a bath temperature of 90° for 30 minutes.

En prøve av det erholdte rå-produkt omkrystalliseres fra hexan og det rene 4-klor-(>-cyldopropyl-2-methoxy-5-methylpyrimidin viser smp. 61 - 62°. A sample of the crude product obtained is recrystallized from hexane and the pure 4-chloro-(>-cyldopropyl-2-methoxy-5-methylpyrimidine) shows a melting point of 61 - 62°.

c) 8,3 g av den ovenfor nevnte rå klorforbindelse: omsettes ifølge eksempel le) med 17,2 g sulfanilamid-natrium i 72 ml dimethylsulfoxyd under tilsetning av 0,88 g c) 8.3 g of the above-mentioned crude chlorine compound: react according to example le) with 17.2 g of sulfanilamide sodium in 72 ml of dimethylsulfoxide while adding 0.88 g

trimethylamin i H ml dimethylformamid ved en badtemperatur på 40° i 16 timer, så ved en badtemperatur på 60° i 40 timer. Det fra ethanol erholdte rene N<1->(6-cyklopropyl-2-methoxy-5-methyl-4-pyrimidiny])-sulfanilamid smelter ved 213 - 214°. trimethylamine in H ml dimethylformamide at a bath temperature of 40° for 16 hours, then at a bath temperature of 60° for 40 hours. The pure N<1->(6-cyclopropyl-2-methoxy-5-methyl-4-pyrimidiny])-sulfanilamide obtained from ethanol melts at 213 - 214°.

EK SEMPEL 6OAK SAMPLE 6

a) 6,8g 6-cyklopn>pyl-4-pyrimidinol (fremstilt analogt eksempel 3b) ogc)) sus-penderes i 15 ml iseddik og 0,3 ml aeetanhydrid. Ved oppvarmning til 80° i løpet av a) 6.8 g of 6-cyclopentyl-4-pyrimidinol (prepared analogously to example 3b) and c)) are suspended in 15 ml of glacial acetic acid and 0.3 ml of ethane anhydride. When heated to 80° during

noen minutter oppnås en klar oppløsning. Derpå lar man oppløsningen avkjøles på 50 - 55° og tilsetter den porsjonsvis med 8,3 g N-klor-suecinimid. Derefter røres det ved en badtemperatur på 60° i 3 timer og filtreres elter avkjøling til ea. 20° og bunnfallet vaskes med vann. Det rå 5-ldor-O-eyklopropyl- l-pyrimidinol viser smp. 218.-, 220°. b) Og av den ovenfor nevnte rå forbindelse tilsettes til en isavkjølt blanding av :i ml fosforoxyklorid og 0,6 ml dimethylformamid. Ved en badtemperatur på 110° rør-es det i 45 minutter. Del oppstår en rød oppløsning som inndampes ved 12 Torr. a few minutes a clear solution is obtained. The solution is then allowed to cool to 50 - 55° and 8.3 g of N-chlorosuecinimide is added portionwise. It is then stirred at a bath temperature of 60° for 3 hours and filtered, kneaded and cooled to ea. 20° and the precipitate is washed with water. The crude 5-doro-O-cyclopropyl-1-pyrimidinol shows m.p. 218, 220°. b) And of the above-mentioned crude compound is added to an ice-cooled mixture of: i ml phosphorus oxychloride and 0.6 ml dimethylformamide. At a bath temperature of 110° it is stirred for 45 minutes. Part results in a red solution which is evaporated at 12 Torr.

Resten helles på is og ekstraheres flere ganger hver gang med 50 ml hexan. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet gjenblir det oljeaktige 6-cyklopropyl-4,5-diklor-pyrimidin. c) En blanding av 5,6g 6-cyklopropyl-4,5-diklor-pyrimidin, 14,3g sulfanilamid-natrium, 30 ml dimethylformamid og 0,3 g trimethylamin, oppløst i 3 ml dimethylformamid, røres i 2 timer ved en badtemperatur på 60°. Derefter tilsettes ennu en gang 0 ,3 g trimethylamin i 3 ml dimethylformamid og blandingen røres ytterligere 13 - 14 timer ved en badtemperatur på 70°. Den dannede mørkebrune suspensjon inndampes ved et trykk på 0,1 Torr til tørrhet. Resten oppløses i vann, oppløsningen innstilles med carbondioxyd på pH 9,0 og røres 2 timer. Derefter filtrerer man fra det ubrukte sulfanilamid, vasker filtratet en gang med ether og bringer filtratets pH med 5-n saltsyre på 6,0. Efter en time filtrerer man fra det utfeldte råprodukt og omkrystalliserer det fra 2-methoxy-ethanol/vann. Man oppnår N<1->(5-klor-6-cyklopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamidet med smp. 202 - 203°. The residue is poured onto ice and extracted several times each time with 50 ml of hexane. After distilling off the solvent, the oily 6-cyclopropyl-4,5-dichloropyrimidine remains. c) A mixture of 5.6 g 6-cyclopropyl-4,5-dichloro-pyrimidine, 14.3 g sulfanilamide sodium, 30 ml dimethylformamide and 0.3 g trimethylamine, dissolved in 3 ml dimethylformamide, is stirred for 2 hours at a bath temperature at 60°. 0.3 g of trimethylamine in 3 ml of dimethylformamide is then added once again and the mixture is stirred for a further 13 - 14 hours at a bath temperature of 70°. The dark brown suspension formed is evaporated to dryness at a pressure of 0.1 Torr. The residue is dissolved in water, the solution is adjusted with carbon dioxide to pH 9.0 and stirred for 2 hours. The unused sulfanilamide is then filtered off, the filtrate is washed once with ether and the pH of the filtrate is brought to 6.0 with 5-n hydrochloric acid. After one hour, the precipitated crude product is filtered and recrystallized from 2-methoxyethanol/water. The N<1->(5-chloro-6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamide is obtained with m.p. 202 - 203°.

EKSEMPEL 7EXAMPLE 7

a) 20,85 g cyklopropylcarboxamidin-hydroklorid oppløses i 60 ml tørr methanol og avkjøles til -5°. Efter tilsetning av en oppløsning av 8,04 g natrium i 81 ml tørr a) Dissolve 20.85 g of cyclopropylcarboxamidine hydrochloride in 60 ml of dry methanol and cool to -5°. After adding a solution of 8.04 g sodium in 81 ml dry

methanol tilsettes under konstant røring 30,6 g methyl-malonsyre-diethylester. Man lar temperaturen stige i ca. 2 timer til 20° og rører så videre i 2 dager. Derpå lar man den stå til henstand i 4 dager ved 20°, oppvarmer ill/2 time ved en badtemperatur på 50 - 60° og avdestillerer oppløsningsmidlet under vakuum. Man tilsetter 100 ml vann til resten og innstiller på pH med 2-n saltsyre på 4-5. Bunnfallet suges fra, vaskes 2 ganger med vann og tørkes over fosforpentoxyd i vakuumeksikkator. Det rå 2-cyklopropyl-5-methyl-4,6-pyrimidindiol er ikke smeltet ved 300°. b) 15 g av det under a) erholdte pyrimidin tilsettes til en blanding av 145 ml fosforoxyklorid og 16 ml pyridin og oppvarmes i 2 timer ved en badtemperatur på 100°. 30.6 g of methyl malonic acid diethyl ester are added to methanol with constant stirring. The temperature is allowed to rise for approx. 2 hours at 20° and then stir for 2 days. It is then allowed to stand for 4 days at 20°, heated for 1/2 hour at a bath temperature of 50 - 60° and the solvent is distilled off under vacuum. 100 ml of water is added to the residue and adjusted to a pH of 4-5 with 2-n hydrochloric acid. The precipitate is sucked off, washed twice with water and dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator. The crude 2-cyclopropyl-5-methyl-4,6-pyrimidinediol is not melted at 300°. b) 15 g of the pyrimidine obtained under a) is added to a mixture of 145 ml phosphorus oxychloride and 16 ml pyridine and heated for 2 hours at a bath temperature of 100°.

Derpå avdestilleres ved 12 Torr og en badtemperatur på 60° det overskytende fosforoxyklorid og resten spaltes med vann. Reaksjonen er eksoterm; ved tilsetning av is holdes temperaturen under 20°. Man ekstraherer blandingen med hexan, vasker hexan-ekstraktet 1 gang med vann og tørker det over natriumsulfat. Efter fjerning av oppløsningsmidlet gjenblir det rå krystalline 2-cyklopropyl-4,6-diklor-5-methyl-pyrimidin. The excess phosphorus oxychloride is then distilled off at 12 Torr and a bath temperature of 60° and the residue is split with water. The reaction is exothermic; by adding ice, the temperature is kept below 20°. The mixture is extracted with hexane, the hexane extract is washed once with water and dried over sodium sulphate. After removal of the solvent, crude crystalline 2-cyclopropyl-4,6-dichloro-5-methyl-pyrimidine remains.

c) 74 ml tørr ethanol mettes med isavkjølt methylmercaptan og i den kalde opp-løsning oppløses 7,45 g av det ovenfor nevnte råprodukt. Under røring tildryppes i c) 74 ml of dry ethanol is saturated with ice-cooled methyl mercaptan and 7.45 g of the above-mentioned crude product are dissolved in the cold solution. While stirring, add in

løpet av 20 minutter en oppløsning av 0,99 g natriummethylat i 17 ml tørr ethanol og derpå røres blandingen i 18 timer i 20°. Suspensjonen inndampes i vakuum under 30° og den erholdte rest ekstraheres med ca. 40° varmt hexan. Efter inndampning av etherekstraktet blir det krystalline råprodukt tilbake. Omkrystallisasjon fra lite petrolether viser 2-cyklopropyl-4-klor-5-methyl-6-methylthiopyrimidinet smp. 49 - 51°. during 20 minutes a solution of 0.99 g of sodium methylate in 17 ml of dry ethanol and then the mixture is stirred for 18 hours at 20°. The suspension is evaporated in a vacuum below 30° and the residue obtained is extracted with approx. 40° hot hexane. After evaporation of the ether extract, the crystalline crude product remains. Recrystallization from a little petroleum ether shows 2-cyclopropyl-4-chloro-5-methyl-6-methylthiopyrimidine m.p. 49 - 51°.

d) Man oppvarmer en blanding av 6,67 g sulfanilamid-natrium, 30 ml dimethyl-d) A mixture of 6.67 g of sulfanilamide sodium, 30 ml of dimethyl

sulfoxyd, 0,1 g trimethylamin oppløst i 6 ml dimethylformamid og 3,35 g av den undersulfoxide, 0.1 g of trimethylamine dissolved in 6 ml of dimethylformamide and 3.35 g of that under

c) fremstilte pyrimidinforbindelse i 62 timer ved en badtemperatur på 60°. Reak-c) prepared pyrimidine compound for 62 hours at a bath temperature of 60°. Reac-

sjonsblandingen opparbeides ifølge eksempel le). Ved krystallisasjon av råproduktetthe sion mixture is worked up according to example le). Upon crystallization of the crude product

fra methoxyethanol-vann oppnås det rene N<1->(2-cyklopropyl-5-methyl-6-methylthio-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid med smp. 229 - 230°. from methoxyethanol-water, the pure N<1->(2-cyclopropyl-5-methyl-6-methylthio-4-pyrimidinyl)-sulfanilamide is obtained with m.p. 229 - 230°.

Claims

Procedure for pentaposition of antibacterially active derivatives of the sulfanilamide with the general formula I

where R 1 means hydrogen, a lower alkyl or lower alkoxy group or the cyclopropyl group, R2 means the lower alkylthio or cyclopropyl group, always one of sym the rings Rj or R^ are the cyclopropyl group and R.J means a lower alkyl or alkoxy group or a chlorine atom, as well as their salts with inorganic or organic bases, characterized by that one reacts with a compound of the general formula II

optionally in excess of an acid-binding agent with a compound of the general formula III

where M is a monovalent cation, Z a halogen atom or the trimethylammonium group and , Rg and Rg have the meaning given under formula I, and transfer the obtained compound of formula I, if desired, to the salt of an inorganic or organic base.