NO119248B

NO119248B -

Info

Publication number: NO119248B
Application number: NO231068A
Authority: NO
Inventors: F Lebas
Original assignee: Lion Sa Fonderies
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1970-04-20
Also published as: CH518495A; DK122910B; AT285111B; ES355430A1

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av N-aralkyl-N-(2-karbamylalkyl)-halogenerte alkanamider.

Denne oppfinnelse angår fremstilling av N-aralkyl-N-(2-karatamylalkyl)-halogenerte alkanamider; det kan herunder anvendes' visse mellomprodukt N-(2-karbamylalkyl)-(substituerte fenyl)alkylaminer, hvis fremstilling imidlertid ikke utgjør noen del av oppfinnelsen og derfor ikke er beskyttet ved det foreliggende patent.

N-aralkyl-N-(2-karbamylalkyl)-halogenerte alkanamider som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har den alminnelige formel:

hvor Ar betegner et radikal som er valgt i den gruppe som består av fenyl-, naftyl-, bifenyl-, furyl-, pyridyl og tienylradikaler, X betegner et lavere alkylenradikal som inneholder ifra ett til ifire kullstoffatomer. Y er et lavere alfa, beta-alkylenradikal med fra to til fire kullstoffatomer, R er en be-standdel som består av vannstoff eller et kullvannstoffradikal som inneholder fra ett til åtte kullstoffatomer, og D er et ha-logener t-( lavere alkanoyl-) radikal som inneholder fra to til fire kullstoffatomer. Slike forbindelser har ved kjemoterapeutiske forsøk vist seg å ha aktivitet mot amøber.

Radikalet Ar kan ha fra en til tre substituenter, f. eks. halo, lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkylmerkapto; lavere alkylsulfonyl, nitro og di (lavere alkyl)-amino. Ennvidere kan disse substituenter være anbrakt i en hvilken som helst av de tilgjengelige stillinger i Ar-kjernen, og hvis det finnes mer enn en substituent, kan disse være like eller forskjellige, og de kan forekomme i hvilke som helst av de mulige innbyrdes stillingskombinasjoner. Halosub-stituentene kan være klor, brom, jod eller fluor. De lavere alkoksy-, lavere alkyl-, lavere alkylmerkapto- og lavere alkylsulfo-nylsubstituenter, samt de lavere alkylradi-kaler av den nevnte di(lavere alkyl)amino-substituent, inneholder fortrinnsvis fra ett til seks kullstoffatomer i hver av deres al-kylgrupper.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene ved at man bringer et N-(2-. karbamylalkyl)-aralkylamin av formelen Ar-X-NH-Y-CONHR til å reagere med et

acyleringsmiddel som velges blant de som

har formlene D-halogen og (D)oO, hvor Ar,

X, Y, R og D har de ovenfor angitte betydninger. Når det benyttes et halogenert-alkanoyl-halogenid, D-halogen, er halid-halogenet, dvs. det halo-radikal som er for-bundet med karbonylfunksjonen, fortrinnsvis klor, men også de andre halo-radikaler, dvs. brom, jod <p>g fluor kan anvendes. Som eksempler på fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan nevnes: fremstilling av N-(3,4-diklorbenzyl)-N-(2-karbametyl)-.dikloracetamid ved reaksjon mellom N-(2-karbametyl)-3,4-diklorbenzylamin og dikloracetylklorid; fremstilling av N-(2,4-dibrombenzyl)-N-(2-karbamylbutyl)-2,2-di-klorpropanamid ved reaksjon mellom N-(2-karbamylibutyi) -2,4-dibrombenzylamin og 2.2- diklorpropanoylklorid, fremstilling av N- (4-nitr of enetyl) -N- (2-karb amylpr opy 1) - 2.3- difluorbutanamid ved reaksjon mellom N- (2-karbamylpropyl) -4-nitr of enetylamin og 2,3-difluorbutan-anhydrid; og fremstilling av N-(4-n-butoksybenzyl)-N-[2-(etyl-karbamyl)etyl]dibromacetamid ved reaksjon mellom N-[2-(etylkarbamyl)etyl]-4-n-butoksybenzylamin og dikloracetylklorid. Når det anvendes et halogenisert alkano-anhydrid, kan reaksjonen utføres ved romtemperatur, eller ved høyere temperatur hvis nødvendig. Hvis det benyttes et halogenisert alkanoylhalogenid, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved under romtemperatur, om nødvendig under avkjøling.

Mellomproduktene N-(2-karbamyl-aralkylaminer av den ovenfor angitte formel hvor R er vannstoff, dvs. Ar-X-NH-Y-CONH2, ble fremstilt ved å la et aralkylamin med formelen AR-X-NH2, hvor Ar og X har de ovenfor angitte betydninger, reagere med et 2 alkanamid. Denne fremstilling ble fortrinnsvis utført ved: at man oppvarmet reaksjonsdeltakerne forsiktig inntil de var fullstendig oppløst, hvoretter reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i fra en til to uker; deretter ble reaksjonsblandingen løst opp i et passende oppløsningsmiddel, f. eks. i aceton, og den resulterende oppløsning ble behandlet med etanolisk klorvannstoff, hvorved N-(2-karbamylalkyl)-aralkylaminet ble ut-felt i form av sitt hydroklorid. Som, eksempler på fremstilling av disse mellomprodukt N-(2-karbamylalkyl)-aralkylaminer — alle i form av dets. hydroklorid — kan nevnes: fremstilling av N-(-2-karbamyletyl)-2,4-diklorbenzylamin ved reaksjon mellom 2,4-diklorbenzylamin og akrylamid; fremstilling av N-(2-karbamylpropyl) 3,4,5-tribrombenzylamin ved reaksjon mellom 3,4,5-triibrambenzylamin og alfametyl-akrylamid; og fremstilling av N-(2-karba-mylbutyl)-4-nitrof enetylamin ved reaksjon mellom 4-nitrofenetylamin og alfa-etylakrylamid.

Mellomproduktene N-( 2-karbamylalkyl) - aralkylaminer med den ovenfor angitte formel, hvor R er et kullvannstoffradikal, ble fremstilt ved at man først brakte et aralkylamin med formelen Ar-X-NH2, hvor Ar og X har de foran angitte betydninger, til å reagere med en lavere alkylester (fortrinnsvis metylesteren) av en 2-alkenosy-re, hvoretter man lot det resulterende N-(2-karbalkoksyalkyl)-aralkylamin reagere med et primært amin, RNH2. Eksempler på denne arbeidsmåte er: fremstilling av N-[2-(etylkarbamyl) etyl]-2,4-diklorbenzyl-

amin ved at man først iar 2,4-dikionbenzyi-amin reagere med metylakrylat og deretter det resulterende N-(2-karbometoksyetyl)-2,4-diklorbenzylamin reagere med etylamin; fremstilling av N-[2-(benzyl-karba-myl)propyl]-4-n-otutoksybenzylamin ' ved først å la 4-n-ibutoksybenzylamin reagere med metylalfa-metylakrylat og så la det resulterende N-(2-karbometoksypropyl)-4-n-butoksybenzylamin reagere med benzylamin; ifremstilling av N-[2-cykloheksyl-karbamyl)butyl]-4-etyl-merkaptof enetylamin ved først å la 4-etylmerkaptofenetyl-amin reagere med metylalfa-etylakrylat og så la det resulterende N-(2-karbometoksy-butyl)-4-etylmerkaptofenetylamin reagere med cykloheksylamin.

Fortrinnsvis fremstilles det i henhold til oppfinnelsen N-(substituert-fenylalkyl)-N-(2-karbamylalkyl)-halogenerte alkanamider som har formelen

hvor X, Y, R og D har de ovenfor angitte betydninger, Z er halo eller lavere alkoksy som definert ovenfor, og m er et helt tall fra 1 til og med 3. Disse substituerte fenyl-alkylforbindelser som har fra en til tre halo- og/eller lavere alkoksyringsubstitu-enter har kjemoterapeutisk vist seg' å ha særlig stor amebacidal aktivitet. De tilsvarende mellomprodukt N-(2-karbamylalkyl) - (substituert f enyl) -alkyl-aminer som anvendes for fremstilling av de foran beskrevne foretrukne stoffer, har formelen

hvor X, Y, R, Z og m har samme betydning som i det foranstående beskrivelses-avsnitt.

Eksempel 1.

A. N- ( 2- karbamylalkyl)- aralkylaminer.

Fremstillingen av mellomproduktene N-(2-karbamylalkyl)-aralkylaminer av foranstående formel, hvor R er vannstoff, illustreres ved den følgende fremstilling av N-(2-karotamyletyl)-4-klorbenzylamin: En blanding av 28,3 g 4-klorbenzylamin og 15,6 g akrylamid ble oppvarmet forsiktig inntil fullstendig oppløsning, og fikk stå ved romtemperatur i 7 dager. Det resulterende faste produkt ble tatt opp i 400 ml aceton, og 5 N etanolisk klorvannstoff ble tilsatt i porsjoner på 10 ml. Utfeiningen fra hver fraksjon ble fraskilt før den neste porsjon Analyse beregnet for CioHjaCl^O.HCl: Funnet:. Andre N- (2-karbamyletyl) -aralkylamin-hydroklorider som ble fremstilt ved den ovenfor beskrevne arbeidsmåte ved anven- syre ble tilsatt. Det ble på denne måte erholdt to fraksjoner som veiet 15 resp. 9 g, og disse ble forenet og omkrystallisert to ganger fra isopropanol, hvorved man fikk det ønskede mellomprodukt N-(-karbamyletyl)-4-klorbenzylamin i form av dets hydroklorid; sm. pkt. 220,1—221,2° C (korr.)

Cl-, 14,24; N, 11,25,

Cl-, 14,33; N, 11,26.

deise av passende aralkylamin og 2-alken-amid er angitt i tabell I.

Andre N-(2-karbamylalkyl)-aralkylaminer fremstilles på den ovenfor beskrevne måte ved anvendelse av det passende akrylamid eller alkylert akrylamid. Blant slike forbindelser er N-(2-karbamyletyl)-1-naftylmetylamin, N-(2-karbamyletyl)-l-,bi-fenylylmetylamin, N- (2-karbamyletyl) -4-n-heksylbenzylamin, N-(2-karbamyletyl)-2,4-dijodbenzylamin, N-(2-karbamyletyl)-4-ni-trofenyletylamin, N-(2-karbamylpropyl)-1-(3,4,5-trietoksyfenyl)etylamin, N-(2-karbamylpropyl) -4- (2,4-diklorfehyl)ibutylamin, N-(2-karbamylbutyl)-4-di-n-butylamino-benzylamin, N-(2-karbåmyletyl)-4-n-heks-oksybenzylamin, N- (2-karbamyletyl) -4-n-butylmerkaptobenzylamin, N- (2-karbamyletyl)-4-n-butylsulfonylbenzylamin, N-(2-karbamyletyl) -4-nitrobenzylamin, N- (2-karbamyletyl)-2-furylmetylamin, N-(2-karbamyletyl)-2-tienylmetylamin, N-(2-karbamyletyl) -i2-pyridinmetylamin, N-(2-karba-

mylety1!) -3-pyridylmetylamin, N- (2-karbamylpropyl) -5-klor-2-pyridylmetylamin og liknende.

B. N- aralkyl- N- ( 2- karbamylalkyl) -

halogenerte- alkanamider.

Disse halogenerte alkanamider ble fremstilt ved å la N-(2-karbamylalkyl)-aralkylamin reagere med et acyleringsmiddel som velges i den gruppe som består av stoffer som har de ovenfor angitte form-ler, D-halogen og (D)20, hvor D har den foran angitte betydning. Det gis nå et eksempel på fremstilling av et slikt preparat Under anvendelse av et halogenisert alkan-dylhalogenid, D-halogen: En blanding av 12,4 g N-(2-karbamyletyl)-2,4-diklorbenzylamin, 85 ml IN natriumhydroksydoppløs-ning og 80 ml etylendiklorid ble avkjølt til under 0° C, mens en oppløsning av 7,5 g dikloracetylklorid i 30 ml etylendiklorid ble tilsatt langsomt under omrøring. Etter tilsetningen ble omrøringen fortsatt, mens blandingens temperatur fikk stige til romtemperatur. Etylendikloridlaget ble skilt fra, vasket to ganger med 2N saltsyre og en gang med vann. Den vaskede oppløsning ble deretter tørket over vannfritt kaliumkarbonat, og etylendikloridet ble destillert av under nedsatt trykk, hvorved det ble tilbake en fast rest. Denne faste rest ble omkrystallisert to ganger fra isopropanol, hvorved man fikk N-(2-karbamyletyl)-N-(2,4-diklorbenzyl)-dikloracetamid med sm. pkt. 124,7—127,0° C (korr.).

Analyse, beregnet for C12H12CI4N2O2 : C, 40,29; H, 3,38; Cl, 39,61

Funnet : C, .40,29; H, 3,27; Cl, 39,55.

Det samme produktet, N-(2-karbamyletyl)-N-(2,4-diklorbenz<y>l) dikloracetamid, kan fremstilles ved å.la N-(2-karbamyletyl) -2,4-diklorbenzylamin reagere med diklor-eddiksyreanhydrid i stedet for med dikloracetylklorid.

Andre N-fenylalkyl-N-(2-karbamyletyl)-dikloracetamider som ble fremstilt ved den ovenfor beskrevne arbeidsmetode, ved anvendelse av et passende N-(2-karbamyletyl) benzylamin og acyleringsmiddel, f.eks. dikloracetylklorid, er angitt i tabell II.

Andre N-aralkyl-N-(2-karbamylalkyl)-halogenerte alkanamider som kan fremstilles ved den ovenfor beskrevne arbeidsmåte under anvendelse av et passende N-(2-karbamylalkyl)-aralkylamin- og halogenert alkaloylerende stoff er de følgende: N-(l-naftylmetyl)-N-(2-karbamyletyl) dikloracetamid, N-(1-bif enylylmetyl)-N- (2-karba-myl)dikloracetamid, N-(4-n-heksylbenzyl)r N-(2-karbamyletyl)dibromacetamid, N-(2,4

-dijodbenzyl)-N-(2-karbamyletyl)bromklor-acetamid, N-(4-nitrofenyletyl)-N-(2-karbamyletyl) dij odacetamid, N-[ 1- (3,4,5-trietok-sytfenyl)etyl]-N-(2-karbåmylpropyl) dikloracetamid, N-[4-(2,4-diklorferiyl)butyl]-N-(2-karbamylpropyl)-2,2-diklorpropanamid, N-(4-di-n-butylaminobenzyl)-N-(2-karba-mylbutyl) -2,2-dij odpropanamid, N- (4-n-heksoksybenzyl) -N- (2-karbamyletyl) -2-brom-3-klorpropanamid, N- (4-n-,foutyl-m!er-

kaptobenzyl)-N-(2-karbamyletyl)-2,2,3,-tri-klorpropanamid, N- (4-n-butylsulf onylben-zyl)-N-(2-karbamyletyl)-2,2-diklorbutan-amid, N-(2,4-diklorbenzyl)-N-(2-karbamyletyl) -3,4-dibrombutanamid, N-(4-n-foutok-sybenzyl)-N-(2-karbamyletyl)-2,2,3-triklorbutanamid, N-(4-klorbenzyl)-N-(2-karbamyletyl) -2,3,4-triklorbutanamid, N- (2-f uryl-metyl)-N-(2-karbamyletyl)dikloracetamid, N-(2-tienylmetyl)-N-(2-karbamyletyl) dikloracetamid, N-(2-pyridylmetyl)-N-(2-karbamyletyl) dikloracetamid, N- (3-pyridyl-metyl)-N-(2-karbamyletyl)dikloracetamid, NT (5-klor-2-pyridylmetyl) -N- (2-karbamylpropyl) dikloracetamid og liknende.

Eksempel 2.

N- aralkyl- N- ( 2- karbamylalkyl) trihalo-alkanamider.

Disse trihaloacetamider ble fremstilt ved å la et N-(2-karbamylalkyl)-aralkylamin reagere med et trihaloacetylerings-middel, f. eks. et trihaloalkanoylhalogenid eller et trihaloalkanoanhydrid. Denne fremgangsmåte illustreres ved den følgen-de fremstilling av N-(4-n-butoksybenzyl)-N-(2-karbametyletyl)trikloracetamid under anvendelse av trikloracetylklorid: En blanding av 14,3 g N-(2-karbamyletyl)-4-n-ibut-oksy-benzylaminhydroklorid, 130 ml IN na-triumhydroksydoppløsning og 130 ml etylendiklorid ble kjølt ned under 5° C, mens en oppløsning av 10,9 g trikloracetylklorid i 30 ml etylendiklorid ble tilsatt langsomt under omrøring. Etter at tilsetningen var fullført, ble omrøringen fortsatt mens blandingen fikk varme seg opp til romtemperatur. Etylendikloridlaget ble skilt fra, vasket to ganger med 2N saltsyre og en gang med vann. Oppløsningen ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat, og oppløsnings-midlet ble fordampet under nedsatt trykk, hvorved det ble tilbake 8 g av en olje, som stivnet ved henstand. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra bensol-n-pentan, og man fikk n-(4-n-butoksybenzyl)-N-(2-karbamyletyl) trikloracetamid, med sm. pkt. 113,0—114,5° C (korr.).

Analyse: beregnet for C10H21CI3N2O3 : N = 7,08, C1DC = 26,89

Funnet : N = 7,02, C1DC = 26,27.

Etter den nettopp beskrevne fremgangsmåte ble det også fremstilt N-(4-klor-benzyl)-N-(2-karbamyletyl)trikloracet-amid, smp. 143—145° C. [ Analyse beregnet for C12H12CUN2O2 : C1DC = 39,61. Funnet Clnn = 39,40]; N-benzyl-N-(2-karbamyletyl) trikloracetamid, smp. 111,7—113,6° C (korr.). { Analyse beregnet for Cl = 32,87, N = 8,66. Funnet Cl = 33,15, N = 8,74]; og N-fenyletyl-N-(2-karbamyletyl) trikloracet-amid, smp. 106—107,5° C. [ Analyse beregnet for C]3Hi5Cl3N202 : N = 8,30. Funnet: N = 7,93].

Blant andre N-aralkyl-N-(2-karbamylalkyl) trihaloacetamider som fremstilles etter den ovennevnte arbeidsmåte under anvendelse av det passende N- (2-karbamylalkyl) -aralkylamin og halogenisert alkan-noylerende middel er følgende: N-(2,4-diklorbenzyl) -N- (2-karbamyletyl) trikloracet-amid, N-(4-isopropylbenzyl)-N- (2-karbamyletyl) trikloracetamid, N-(3,4-dibrombenzyl) -N- (2-karbamylpropyl) tribromacet-amiid, N-(4-isobutylbenzyl)-N-(2-karbamyl-butyl) trikloracetamid, N- (3,4,5-trij odben-zyl) -N-(2-karbamyletyl)trikloracetamid, N-(2,4-diklorf enetyl) -N- (2-kartaamyletyl) tri-kloracetamid, og liknende.

Eksempel 3.

N- aralkyl- N- ( 2- karbamylalkyl) monohalo-' alkanamider.

Disse monohaloalkanamider ble fremstilt ved å la et N-C2-karbamylalkyl) -aralkylamin reagere med et monohaloalkanoy-lerende stoff innbefattet et monohaloal-kanoylhalid eller et monoalkanoanhydrid. Denne fremgangsmåte illustreres ved den følgende fremstilling av N-(4-isopropyl-benzyl)-N-(2-karbamyletyl)kloracetamid under anvendelse av kloracetylklorid: En blanding av 10 g N-(2-karbamyletyl)-4-isopropylbenzylaminrhydroklorid, 125 ml IN

natriumhydroksydoppløsning og 100 ml etylendiklorid ble kjølt til iunder 5° C mens en oppløsning av 6,2 g kloracetylklorid i 50 ml etylendiklorid ble tilsatt langsomt un -. der omrøring. Etter denne tilsetning fort-sattes omrøringen mens blandingen fikk lov til å varme seg opp til romtemperatur. Etylendikloridlaget ble skilt fra, vasket 2 ganger med 2N saltsyre og en gang med vann. Oppløsningen ble tørket og oppløs-ningsmidlet fordampet under nedsatt trykk, hvorved det ble tilbake 9,5 g fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra en blanding av 3 deler isopropanol og 1 del vann og man fikk produktet N-( 4-isopropylben-zyl)-N-(2-karbamyletyl)kloracetamid, smp. 78,3—80,7° C (korr.).

Analyse beregnet for C15H21CIN2O2 : N — 9,44; Cl = 11,95,

Funnet : N = 9,64; Cl = 11,85.

Ved tilsvarende fremgangsmåte ble det

også fremstilt N-(4-klorbenzyl)-N-(2-karbamyletyl)kloracetamid, smp. 101,2—102,8° C (korr.). [ Analyse beregnet for C12H14CI2N2O2 : Cl = 24,51, N = 9,69

Funnet : Cl = 24,60, N = 9,76].

Andre N-aralkyl-N-(2-karbamylalkyl) -

monohaloalkanamider som fremstilles ved denne arbeidsmåte under anvendelse av det passende haloalkanamid er følgende: N-(2,4-diklorbenzyl)-N-(2-karbamyletyl)-kloracetamid, N-(3,4-dimetoksybenzyl)-N-(2-karbamyletyl) -3-klorpropanamid, N-(4-n-butoksybenzyl) -N- (2,karbamyletyl) -4-brombutanamid, N- (3,4-dibrombenzyl) -N-(2-karbamyletyl)bromacetamid, N-(4-n-heksylbenzyl)-N-(2-karbamylbutyl) f luor-acetamid, N-(2,4-dijodbenzyl)-N-(2-karbamylpropyl) jodacetamid, N-(2,4-diklorf en-

etyl)-N-(2-karbamyletyl)kloracetamid, og liknende.

Eksempel 4.

A. N- ( 2- karbalkoksyalkyl)- aralkyl-arhiner.

Fremstillingen av disse mellom-N-(2-karbaloksyalkyl) -aralkylaminer illustreres ved den følgende fremstilling av N-(2-kar-bometoksyetyl)-4-isopropylbenzylamin: Til 43 g metylakrylat ble det satt 60 g 4-isopro-pylbenzylamin under omrøring og leilig-hetsvis kjøling slik at temperaturen ble holdt under 35° C. Deretter fikk reaksjonsblandingen stå i en uke ved romtemperatur. Overskuddet av metylakrylat ble fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk, og det resterende materiale ble destillert i vakuum. Den fraksjon som kokte ved 115— 135° C under 0,3 mim trykk var det ønskede produkt N-(2-karbometoksyetyl)-4-isopro-pylbenzylamin, nn2n = 1,5030.

Analyse beregnet for C14H21NO2 : NA1, = 5,95.

' Funnet : NAI, = 5,92.

Her1 betyr NAP innhold av basisk kvel-stoff bestemt ved titrering med eddiksyre-perklorsyre.

Andre N-(2-kartaalkqksyalkyl)-aralkylaminer som fremstilles ved denne arbeidsmåte er: N- (2-karbetoksyetyl) -2,4-diklorbenzylamin, N-(2-karbometoksypropyl)-4-n-but-oksytaenz<y>lamin, N-(2-karbometoksybutyl)-3,4-dietoksybenzylamin, N- (2-karbometok-syetyl)-4-n-heksylbenzylamin, og liknende.

B. N-[ 2-( hydrokarbyl- karbamyl)- alkyl]-aralky laminer.

Fremstillingen av disse mellomproduk-

ter illustreres ved den følgende fremstilling av N-[2-(etyikarbamyl) etyl] -4-isopropyl-benzylamin: En blanding av 23,5 g N-(2-karbometoksyetyl)-4-isopropylbenzylamin, 45,1 g vannfritt etylamin og 50 ml etanol fikk stå i en tett lukket kolbe ved romtemperatur i fem dager. Oppløsningsmidlet og overskuddet av etylamin ble fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk, og den gjenblivende seige røde olje ble destillert.

Den fraksjon som destillerte ved 135—148° C ved et trykk av 1 mikron, nn2r» = 1,5204, var det ønskede produkt N-[2-etylkarba-myl)etyl]-4-isopropylbenzylamin.

Analyse beregnet for Cis^^O : NAP = 5,62.

Funnet : NAP = 5,64

Ved samjme arbeidsmåte, men hvor

etylaminet ble erstattet med n-heksylamin, allylamin, cyklopentylamin, cykloheksyl-metylamin, anilin, 3-etylanilin, benzylamin eller fenetylamin, og anvendelse av det passende N- (2-karbaloksy alkyl) -aralkylamin, ble følgende produkter erholdt: N-[2- (n-heksylkarbamyl) etyl] -4-isopropyl- . benzylamin, N-[2-(allylkarbamyl)etyl]-2,4-diklorbenzylamin, N- [2- (cyklopentylkar-bamyl) pr opyl ] -4-n-butoksybenzylamin, N-[2-(cykloheksylmetylkarbamyl)etyl]-3,4-di-bromlbenzylamin, N-[2-(fenylkarbamyl)bu-tyl] -4-klorbenzylamin, N- [2- (3-etylf enyl-karbamyl) etyl] -2- (3,4-dietoksy f enyl) etylamin , N- [ 2 - (b enzy lkair bamyl) e ty 1 ] -2,4-di - klorbenzylamin eller N-[2-(fenetylkarba-myl)etyl]-4-nitrobenzylamin.

C. N- aralkyl- N- [ 2-( hydrokarbyl- karba-myl) alkyll- halogenerte alkanamider. Disse N,N-disubstituerte-halogenerte alkanamider ble fremstilt ved å la N-[2-(hydrokarbyl-karbamyl)alkyl]-aralkylamin

reagere med et acyleringsmiddel valgt

blant de som har formelen D-halogen og

(D)l>0, hvor D har den foran angitte betydning. Det gis nå et eksempel på en slik

fremstilling ved hvilken det anvendes et halogenert-alkanoyl-halogenid og D-halogen: En blanding av 11 g n-[2-(etyikarba-myl) etyl]-4-isopropylbenzylamin, 60 ml IN natriumhydroksydoppløsning og 75 ml etylendiklorid ble kjølt til under 5° C mens en oppløsning av 7,4 g dikloracetylklorid i 25 ml etylendiklorid ble tilsatt langsomt under omrøring. Deretter tale omrøringen

fortsatt, mens blandingen fikk lov å

varme seg opp til romtemperatur. Etylendikloridlaget ble skilt fra, vasket to ganger med 2N saltsyre og en gang med vann. Deretter ble oppløsningen behandlet med avfarvningskuU, filtrert, tørket og oppløs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk. Det ble tilbake en seig, rød olje som veiet 14 g etter tørkning i 1 time ved 70° C og 0,3 mm trykk. Denne ikke destillertaare olje er det ønskede produkt N- (4-i.sopTopylbenzyl) -N- [2- (etylkar-bamjyl)etyl]dikloracetamid.

Analyse beregnet for C17H21CI2N2O2 : Cl = 19,73, N = 7,80.

Funnet : Cl = 19,60, N = 7,65.

Ved samme arbeidsmåte ble det fremstilt andre N-aralkyl-N-[2-(hydrokarbyl-karbamyl)-alkyl] -halogeniserte alkanamider, deriblant følgende: N-[4-(isopropyl-benzyl)-N-[2-(n-heksylkarbamyl) etyl]di-bromacetamid, N- (2,4-diklorbenzyl) -N- [2-(allylkarbamyl)etyl]trikloracetamid, N-(4-n-butoksyatenzyl)-N-[2-(cyklopentylkarba-myl) propyl] j odacetamid, N- (3,4-dibrombenzyl)-N--[2-(cykloheksylmetylkarbamyl)-etyl] -2,2-diklorpropanamid, N- (4-klorben-zyl)-N-[2-(fenylkarbamyl) butyl]-2,3-di-klorpropanamid, N- [2- (3,4-dietoksyf enyl) - etyl]-N-t2-(3-etyl-fenyl-karbamyl)etyl]-2,3,4-triklorbutanamid, N- (2,4-diklortaen-zyl)-N-[2-(benzylkarbamyl)etyl]-2,2-di-I brombutanamid, N-(4-nitrobenzyl)-N-[2-('fenetylkarbamyl)etyl]dikloracetamid, og liknende.

Når N-aralkyl-N- (2-karbamylalkyl) - halogenerte alkanamider fra de foranstående eksempler ble gitt oralt ved hjelp av maverør til hamstere som var infisert med Endamoeba criceti viste det seg at dyrene ble fullstendig befridd for infeksjonen når man ga dem stoffmengder på 5—500 mg. pr. kg. kroppsvekt. Enkelte av forbindelsene har ED.-,o-verdier på under 100 mg pr. kg kroppsvekt, hvor EDso betyr den effekti-ve dose som er nødvendig for å befri 50 pst. av hamsterne for amøbeinfeksjonen. Nedenfor angis det endel slike forbindelser, hvor deres tiinærmete Ébso-verdier er an-ført i parentes: N-(2,4- diklorbenzyl)-N-(2-karbamyletyl)dikloracetamid (5), N-ben-zyl-N-(2-karbamyletyl)dikloracetamid (60), N-(4-metylbenzyl)-N-(2-karbamyletyl) dikloracetamid (65), N-(4-n-butoksybenzyl)-N-(2-karbamyletyl)dikloracetamid (35), N-(4-isopropylbenzyl)-N-(2-karbamyletyl) dikloracetamid (80), N-(4-klorbenzyl)-N-(2-karbamyletyl)dikloracetamid (40), N-(3,4-dimetoksybenzyl) -N- (2-karbamyletyl) dikloracetamid (15) og N-(4-n-butoksyben-zyl) -N- (2-karbamjyletyl) trikloracetamid

(15). Forbindelsene kan inngis som vandig

suspensjon eller alternativt kan de inkor-poreres i maten.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av

en forbindelse som har den alminnelige formel hvor Ar betegner et radikal som er valgt i den gruppe som består av fenyl-, naftyl-, bifenyl-, furyl-, pyridyl og tienylradikaler, X betegner et lavere alkylenradikal som inneholder fra ett til fire kullstoffatomer, Y er et lavere alfa, beta-alkylenradikal med fra to til fire kullstoffatomer, R er en be- standdel som består av vannstoff eller et kullvannstoffradikal som inneholder fra ett til åtte kullstoffatomer, og D er et halogenert- (lavere alkanoyl-)radikal som inneholder fra to til fire kullstoffatomer, karakterisert ved, at en forbindelse som. har formelen Ar-X-NH-Y-CONHR bringes til å reagere med et acyleringsmiddel som har formelen D-halogen eller (DJaO.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved, at man lar et N-(2-karbamyletyl)halobenzylamin (f. eks. N-(2-karbamyletyl)-4-klor-benzylamin) eller det tilsvarende dihalobenzylamin (f. eks. N-(2-karbamyletyl)-2,4-klorbenzylamin) reagere med et dihaloacetyl-halogenid (f. eks. di-kloracetyl-klorid).

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved, at man lar et N-(2-kar-bamlyletyl)alkoksybenzylamin (f. eks. N-(2-karbamyletyl)-4-n-butoksybenzylamin), eller det tilsvarende dialkoksybenzylamin (f. eks. N-(2-karbamyletyl)-3,4-dimetoksyben-zylamin) reagere med et dihaloacetylhalo-genid (f. eks. dikloracetylklorid).

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved, at man lar et N- (2-karbamyletyl) alkoksybenzylamin (f. eks. N-(2-karbamyletyl)-4-n-butoksybenzylamin) reagere med et trihaloacetyl-halogenid (f.eks. trikloracetyl-klorid).