NO116086B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-carboxamider, med den generelle formel:

hvor R er lavere alkyl eller -(CH2)hOH idet n er 2, 3 eller 4, R er hydrogen eller lavere alkyl, R, er hydrogen, lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyl, fenyl, tolyl, aryl-lavere alkyl, thiazolyl, amino, fenylamino eller carboxamido-lavere alkyl eller NRJ-t., kan sammen være en morfolino-,

piperazinyl- eller pyrrolidinyl-ring. Disse nye

heterocycliske forbindelser er nyttige mot para-sittiske infeksjoner.

Forskjellige nitroimidazolforbindelser har tidligere vært angitt å være nyttige mot fjær-kresykdommen histomoniasis og/eller mot pro-tozoalinfeksjonen trichomoniasis. Eksempler på slike forbindelser er l-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol, l,2-dimethyl-5-nitroimidazol, 1-methyl-5-nitroimidazol og l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.

Histomoniasis er en fjærkresykdom som skyldes protozo-parasitten Histomonas melaag-ridis. Denne sykdom, som angriper kalkuner, er også kjent som «turkey blackhead» eller enterohepatitis. Den utgjør et alvorlig økonomisk problem for kålkunoppdretningsindustrien, da den sprer seg hurtig i kalkunflokkene og døds-hyppigheten kan være så høy som 80 pst. De forbindelser som nu er. tilgjengelig for behandling av «turkey blackhead» er nyttige, men ingen av dem har vist seg å være helt tilfredsstillende da de tillater utvikling av motstandsdyktige stammer av den infiserende organisme og gir uønskede bivirkninger når de gis til fuglene i de mengder som er nødvendige for behandling av sykdommen. Søkingen etter nye og bedre anti-histomonale forbindelser har derfor fortsatt vært uforandret.

Trichomoniasis er en annen protozoisk sykdom som skyldes Trichomonas vaginalis. T. vaginalis angriper fortrinnsvis den menneskelige vagina og er det etiologiske grunnlag for en meget brysom og vedvarende form for vaginal be-fengthet kjent som T. vaginalis vaganitis. De legemidler som hittil har vært tilgjengelig for behandling av denne tilstand har visse begrens-ninger og ulemper slik at også på dette felt har det vært en stadig forskning for å finne for-bedrede antitrichomonale stoffer.

Et mål for foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe en ny gruppe kjemiske forbindelser som har en høy grad av antihistomonal og anti-trichomonal aktivitet.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de nye terapeutisk aktive l-laverealkyl-5-nitroimidazol-2-carboxamider, som er beskrevet ovenfor, ved at

a) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R<1>er lavere alkyl og X er halogen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel H - NR2RS, hvor R2og Rs er som ovenfor angitt, eller b) et lacton med den generelle formel:

hvor n er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel H - NRgRj, hvor R2og R., er som ovenfor angitt, eller c) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R<1>er lavere alkyl og R4er hydrocarbonrest,

omsettes med en forbindelse med den generelle formel H2N-Rn, hvor R3er som ovenfor angitt.

For enkelhets skyld er betegnelsen imida-

zol-2-carboxamider anvendt for å innbefatte så-vel det primære amin som de substituerte amider.

Fremstillingen av l-laverealkyl-5-nitroimidazol-2-carboxamidforbindelsene ifølge oppfinnelsen vil nu bli beskrevet mer detaljert. For enkelhets skyld vil den følgende beskrivelse være rettet hovedsakelig på fremstillingen av forbindelser hvor 1-stillingen i imidazolringen er substituert med en methylgruppe. Det påpe-kes imidlertid at lignende reaksjonsbetingelser kan anvendes ved fremstilling av andre 1-la-verealkyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid-forbindelser ifølge oppfinnelsen og at beskrivelsen er beregnet på å gjelde også syntesen av slike forbindelser.

Som tidligere nevnt fåes de anti-histomo-nale og anti-trichomonale 1-lavere alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxamider ifølge foreliggende fremgangsmåte i godt utbytte ved å behandle et 1-lavere alkyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid med en amin-forbindelse av formelen H-NRgRs. Når ammoniakk anvendes som amin-reaktanten fåes selve 1-lavere alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxamidet. Substituerte aminer vil,, selvsagt gi de tilsvarende substituerte amider.<*>'' Ved fremstilling av det primære amid kan også en lavere alkylester av f-lavere alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre omsettes med ammoniakk. Når tertiære amider skal fremstilles, dvs. de forbindelser hvor både R2og R3er forskjellig fra hydrogen, er det fordelaktig og i noen tilfeller nødvendig å anvende syrekloridet som ut-gangsmaterialet, da de tertiære aminer ikke rea-gerer lett med 1-lavere alkyl-5-nitromiidazol-2-carboxylsyreesterne.

Reaksjonsbetingelsene som er nødvendige for fremstilling av disse imidazol-carboxamider, er ikke særlig kritiske og går hovedsakelig ut på å bringe aminforbindelsen i intim kontakt med 1- lavere alkyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl-halo-genider eller -carboxylatestere i et passende oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet bør være et som er ikke-reaktivt under de anvendte betingelser, og oppløsningsmidler som benzen, toluen, lavere alkanoler som methanol, ethanol eller isopropanol, og andre forbindelser som dimethylformamid eller tetrahydrofuran, har vist seg å være helt tilfredsstillende. Reaksjonen går hurtig til fullstendighet ved værelsetemperatur under anvendelse av et overskudd av amin-reaktanten. Det dannede amid utvinnes og renses ved kjente teknikker.

Representative for 1-lavere alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er l-methyl-5-nitroimidazol-2- carboxamid, l-ethyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid, l-n-propyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid, l,N'-dimethyl-5-nltroimidazol-2-carboxamid, N'-fenyl-l-methyl-5-nitroimldazol-2-carboxamid, N'- (2-hydroxyethyl) -1 -methyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid, l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl-hydrazln, N-(l-ethyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl)-morfolin, N<*->(2-hydroxyethyl)- l,N'-dimethyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid, N'- (2-hydroxyethyl) -1 -ethyl-5-nttr oimid-azol-2-carboxamid, og N',N'-diethyl-l-methyl-5-riitroimidazol-2-carboxamid. l-(hydroxyalkyl)-5-nitroimidazol-2-carbox-amidene fremstilles ifølge oppfinnelsen fra et 1- hydroxyalkyl-5-nitroimidazol-2-carboxyl-syre-gamma-lacton ved omsetning med en amin-forbindelse av formelen H-NR2R;)under praktisk talt de samme betingelser som omtalt ovenfor ved fremstillingen av imidazol-2-carbonylhalo-genidene og -carboxylsyreesterne.

Blant de l-(hydroxyalkyl)-5-nitroimidazol-2- carboxamid-forbindelsene som fåes på denne måte, er l-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carboxamid, N'-methyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-nitro-imidazol-2-carboxamid, 1- (3-hydroxypro-pyl)-5-nitroimidazol-2-carboxamid, N',l-di-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carboxamid, og N,N'-dimethyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carboxamid.

De 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-carbox-amidforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er effektive ved bekjempelsen av enterohepatitis hos kalkuner. I denne hensikt gir de til kalkunene tilblandet et fødemiddel for kalkunen, f. eks. f6ret eller drikkevannet. En god bekjempelse av sykdommen fåes når imidazol-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes i kalkunforet i mengder .på fra ca. 0,003 pst. til ca. 0,05 vektpst. og fortrinnsvis fra ca. 0,0125— 0,04 vektpst., beregnet på foret. Den optimale konsentrasjon vil i stor utstrekning avhenge av fuglenes alder, graden av infeksjon og den spe-sielle forbindelse som anvendes. Med disse doser fåes en god bekjempelse av sykdommen uten praktisk talt noen uønskede bivirkninger eller senkning av veksten av kalkunene. Når kalkun-f6ret anvendes som bærer for de 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-carboxamid-forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er det ønskelig at forbindelsen blandes homogent i f6ret. Dette oppnås ved først å fremstille en forblanding eller f6rtilsetningspreparat, hvori den aktive bestanddel er tilstede i konsentrasjoner fra ca. 1 pst. til ca. 40 vektpst., og hvor bæreren eller fortynningsmidlet er et ikke-giftig oral inn-tagbart medium. Det foretrekkes at bæreren er et næringsmiddel, f. eks. tørrede maiskorn fra destillasjon, hvetekli, soyabønnemel, gjærings-residuer og maismel. Disse tilsetninger eller for-blandinger blandes så jevnt med kalkunmaten ved vanlige fremgangsmåter, såsom maling eller valsing.

En annen tilførselsmåte er ved hjelp av kal-kunenes drikkevann. Dette foretrekkes når kalkunene er sterkt angrepet, da fuglene normalt vil fortsette å drikke etter at de har sluttet å spise fast føde. Noe større doser anvendes ved drikkevannstilsetningen enn ved tilsetningen til fast føde, og mengder av nitroimidazol-2-car-boxamidforbindelsene i drikkevannet på fra ca. 0,025 pst. til ca. 0,1 vektpst. er tilfredsstillende. Noen av amidene fremstilt ifølge oppfinnelsen er ikke lett oppløselige i vann og når slike anvendes, er det ønskelig å anvende suspensjons-eller emulgeringsmidler, eller å fremstille en vannoppløselig form av forbindelsen.

Mengder i kalkunmat ved hvilke representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen

er virksomme for å bekjempe «turkey blackhead»-sykdom er som følger:

Fremgangsmåteforbindelsene har vist seg å fære minst så aktive mot «turkey blackhead>-sykdom som de kjente forbindelser 1-hydroxyethyl-2-methyl-5-nitroimidazol og 1,2-dimethyl-5-nitroimidazol.

Som tidligere nevnt har de 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-carboxamid-forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, også en betrak-telig grad av antitrichomonal aktivitet. Når de anvendes ved behandling av protozoan-sykdommen trichomoniasis, gis de oralt i enhetsdose-form, vanligvis som tabletter eller kapsler. Tabletter eller kapsler inneholdende fra ca. i00 til ca. 500 mg aktiv anti-trichomonal bestanddel er helt tilfredsstillende og fremstilles ved de i farmasien kjente teknikker. Disse doseringsformer vil således inneholde de vanlige fortynnings-midler, bindemidler, smøremidler og ekstendere som vanligvis anvendes ved fremstilling av de faste orale doseringsformer. Alternativt kan le-gemidlene suspenderes eller oppløses i flytende media beregnet for oral tilførsel. Forbindelser som foretrekkes for anvendelse mot T.vaginalis vaginitis og in vivo aktiviteten i mus av slike forbindelser, er angitt nedenfor. Aktiviteten er uttrykt i mg/kg, bestemt ved metoden beskrevet i Cyckler, Kupferborg & Millmann, «Chemother-apeutic and Tolorance Studies on Aminonitro Thiazoles» Antibiotics & Chemotherapy, 10:

540—550, 1955.

Det har dessuten vist seg at visse av de 1-substituerte 5-nitroimidazol-forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har en overraskende grad av anti-bakterial virksomhet, særlig mot de gram-positive Staphylococci og Streptococci, og de gram-negative Salmonella Schottmullieri. Disse er angitt nedenfor idet tallene angir den konsentrasjon i y/ml ved hvilke forbindelsene er effektive in vitro forsøk.

I disse formler betegner R, lavere alkyl, M er et metall, fortrinnsvis et alkalimetall som natrium eller kalium, eller et jordalkalimetall, som calcium eller barium, og X er klor eller brom. R2, R.tog R4er som ovenfor angitt.

Ved det første trinn i fremgangsmåten nit-reres 2-hydroxymethyl-imidazol til 2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol, forbindelse II i reak-sjonsdiagrammet. Dette nitreringstrinn utføres ved å bringe hydroxymethyl-forbindelsen i kontakt med et passende nitreringsmiddel. Som nitreringsmiddel foretrekkes det å anvende salpetersyre i nærvær av bortrifluorid. Acetylnitrat eller svoveltrioxydsalpetersyre er imidlertid også tilfredsstillende. For å få de beste resultater er det ønskelig at hydroxymethylsubstituenten be-skyttes ved forestring eller forethring før selve nitreringen. Det er bekvemt å fremstille en lavere alkansyreester såsom aceta tester en, ved & bringe hydroxymethyl-forbindelsen i kontakt med eddiksyreanhydrid. Andre estere kunne selvsagt anvendes ved å behandle utgangsmate-rialet med passende forestringsmidler, såsom propionsyreanhydrid og lignende. Nitreringen utføres ved å behandle esteren av 2-hydroxy-methylimidazolen med nitreringsmidlet i et vannfritt reaksjonsmedium. Reaktantene kan blandes koldt og derpå få lov til å oppvarmes sakte til værelsetemperatur. Nitreringsreak-sjonsblandingen oppvarmes så til en temperatur i området fra 60—100°C i kort tid. Når acetylacetat anvendes som nitreringsmidlet, er reaksjonen vanligvis avsluttet på under 1 time, mens reaksjonstider på ca. 2—8 timer foretrekkes med salpetersyre-bortrifluorid. Reaksjons-tidene og -temperaturene er ikke særlig kritiske og kan varieres innen rimelige grenser. Det vil innsees at reaksjonen vil være avsluttet hurti-gere ved høyere temperaturer. Ved avslutningen av nitreringen nøytraliseres reaksjonsblandingen med en base og det nitrerte imidazol ekstraheres i et organisk oppløsningsmiddel såsom kloroform, methylethylketon, butanol eller ethylacetat. Den forestrede hydroxymethylgruppe som eventuelt er tilstede hydrolyseres og 2-hydroxy-éthyl-5-nitroimidazolen utvinnes og renses.

Ved det neste trinn i fremgangsmåten alky-leres 2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol i 1-stil-ling ved omsetning med et lavere alkyleringsmiddel. Passende alkyleringsmidler er di-lavere- alkylsulfater, såsom dimethylsulfat, diethylsulfat og lignende, og sulfonater av den type hvorpå methylbenzensulfat, ethyl-p-toluen-sulfonat og propylbenzen-sulfonat er eksempler.

Det er et kritisk trekk ved dette trinn av fremgangsmåten at anioniseringen av imida-zolen holdes på et minimum og fortrinnsvis praktisk talt helt undertrykkes. Ellers vil andre uønskede, alkylerte imidazoler dannes. For å oppnå dette foretrekkes det å utføre alkyleringen i fravær av et oppløsningsmiddel. Hvis et oppløs-ningsmiddel ansees for nødvendig eller ønskelig av en eller annen grunn, kan inerte oppløsnings-midler såsom difenyloxyd, tetramethylensulion, hexaklorbenzen-nafthalen eller difenylether, an_ vendes. Tilfredsstillende resultater fåes ved å anvende ca. ekvimolare mengder av imidazol-forbindelsen og alkyleringsmidlet. Imidlertid kan opptil ca. 50 pst. overskudd av alkyleringsmiddel anvendes om ønskes, uten å påvirke reaksjonen uheldig. Alkylerlngsreaksjonen går til praktisk talt fullstendighet i fra 5 minutter til 1 time ved temperaturer i området fra ca. 75—225°C, og fortrinnsvis 100—175°C. Ved utløpet av denne tid nøytraliseres eventuelt gjenværende alkyleringsmiddel med en base, såsom natriumhydroxyd, og den l-lavere-alkyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-forbindelse utvinnes ved ekstrahe-ring med et organisk oppløsningsmiddel. På denne måte og under anvendelse av passende alkyleringsmidler, fremstilles l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol og de tilsvarende 1-ethyl-, 1-propyl- og 1-butyl-imidazoler.

I den neste fase av prosessen overføres de l-lavere-alkyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimida-zoler av formel III ovenfor ved en passende oxy-dasjonsreaksjon til den tilsvarende'2-carboxyl-syreforblndelse (formel IV). Denne oxydasjon utføres fortrinnsvis ved å bringe 2-hydroxymet-hylimidazol-forbindelsen i kontakt med oxyde-ringsmidlet i et alkalisk medium. Alkalimetall-permanganater såsom natrium- eller kaliumpermanganat er de foretrukne oxydasjonsmidler. Permanganatoxydasjonen utføres ved værelsetemperatur eller derunder, i et oppløsningsmid-del som selv er motstandsdyktig mot oxydasjon. Eksempler på passende oppløsningsmidler som kan nevnes er aceton, methylethylketon, cyclo-pentanon og dimethylsulfon. Foruten med et alkalimetall-permanganat kan oxydasjonen også utføres med oxydasjonsmidler såsom natrium-hypoklorid og nlkkelperoxyd. Et alkalimetallbi-kromat, f. eks. kalumbikromat, kan også anvendes, men foretrekkes ikke på grunn av dannelsen av metallkomplekser som er vanskelig å skille fra det ønskede produkt. 1-lavere-alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre selv er en usta-bil forbindelse som er tilbøyelig til å decarboxy-lere nesten spontant. Av denne grunn isoleres produktet i form av et salt, såsom et alkali-metallsalt, f. eks. natrium- eller kaliumsaltet. Disse salter kan eventuelt renses, skjønt det har vist seg ganske tilfredsstillende ved foreliggende fremgangsmåte å anvende dem uten større rensning i de etterfølgende trinn i syntesen. På denne måte fåes natrium- eller kaliumsaltene av 1-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre, 1-ethyl-

5-nitroimidazol-2-carboxylsyre og l-propyl-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre.

I det neste trinn overføres l-lavere-alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre-saltet til det tilsvarende syrehalogenid eller -ester. Syrehalo-genidet kan enten være syrekloridet eller syre-bromidet. De estere som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte er fortrinnsvis lavere alkylestere, såsom methyl-, ethyl-, propyl- eller isopropyl-esteren, skjønt aryl- eller aralkylestere såsom benzyl-eller fenyl-esteren kunne anvendes. Som det vil sees av prosessdiagrammet ovenfor, kan syresaltet overføres enten til syrehalo-genidet eller esteren. Dessuten kan esterne og syrehalogenidene overføres til hverandre. Dette er noen ganger ønskelig for å få en forbindelse som kan renses uten særlig vanskelighet. Eksempelvis kan i mange tilfeller esterne renses lettere enn syrehalogenidene. Enten et syrehalogenid eller en ester anvendes så ved foreliggende fremgangsmåte.

Syrehalogenidene av formel VI ovenfor fåes fra de tilsvarende syresalter av formel IV ovenfor eller fra esterne av formel V ved å bringe forbindelsen i intim kontakt med et halogeneringsmiddel. Eksempler på passende halogene-ringsmidler er oxalylklorid, oxalylbromid, thio-nylklorid, fosforoxyklorid, forforpentaklor og fosforpentabromid. Oxalylhalogenidene foretrekkes. Reaksjonen kan utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel og for dette formål er opp-løsningsmidler såsom benzen, toluen, xylen og dimethylsulfoxyd egnet. Alternativt kan et overskudd av et flytende halogeneringsmiddel anvendes som oppløsningsmiddel ved reaksjonen. Dannelsen av l-lavere-alkyl-5-nitroimidazol-2-carbonylhalogenidet inntrer hurtig og reaksjonen er vanligvis praktisk talt fullstendig i løpet av fra 5 til 90 minutter ved forhøyede temperaturer. For å sikre at reaksjonen blir fullstendig, anvendes vanligvis et overskudd av oxalylhalo-genidet. Det rå l-lavere-alkyl-5-nitroimidazol-2-carbonylhalogenid som fåes på denne måte er tilfredsstillende uten videre rensning for over-føring til en lavere-alkyl-ester eller for direkte fremstilling av et imidazol-2-carboxamid. Om ønskes kan imidlertid imidazol-2-carbonylhalo-genidet renses ved omkrystallisasjon fra et inert organisk oppløsningsmiddel såsom benzen eller toluen.

Eksempler på forbindelser som fåes på denne måte er l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid, l-methyl-5-nitromidazol-2-carbonyl-bro-mid, l-ethyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl-klorid, l-n-propyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl-klorid og l-butyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl-bromid. Disse 1-lavere alkyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl-ha-logenider gir ved behandling med et passende amin, de tilsvarende l-lavere-alkyl-5-nitroimidazol-carboxamider. Således gir reaksjonen av et imidazol-2-carbonyl-klorid med ammoniakk det tilsvarende imidazol-2-carboxamid. Når substituerte aminer anvendes ved denne reaksjon, dannes de tilsvarende substituerte 1-lavere-alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxamider.

Lavere alkylestere av l-lavere-alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre kan bekvemt fåes fra det tilsvarende 2-carbonyl-halogenid ved omset-

ning av dette med en lavere alkanol i nærvær av en base, såsom pyridin. Det foretrekkes å utføre denne forestringsreaksjon i et vannfritt eller praktisk talt vannfritt reaksjonsmedium, og skjønt det ikke er avgjørende at en base er tilstede for å tjene som et syre-bindingsmiddel. Tilfredsstillende resultater fåes ved å la syre-halogenidet stå i en lavere alkanol i nærvær av en liten mengde base i fra 15 minutter til ca. 2 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsbetingelsene er ikke kritiske og kan varieres, som det vil innsees av fagfolk.

Alternativt kan esterene av 1-lavere-alkyl-5-nitroimidazolT2-carboxysyre fremstilles direkte fra carboxylsyresaltene ved omsetning av disse salter med et forestringsmiddel i et passende oppløsningsmiddel. Eksempelvis kan imidazol-syresaltene behandles med forestringsmidler, som dimethyl- eller diethylsulfat i oppløsnings-midler, såsom acetonitril, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd ved temperaturer fra ca. værelsestemperatur til ca. 75°C i en kort tid. Under disse betingelser dannes den tilsvarende lavere-alkyl-ester i godt utbytte og av betrakte-lig renhetsgrad.

Representative eksempler på estere som anvendes ifølge oppfinnelsen er ethyl-l-methyl-5-nitro-imidazol-2-carboxylat, methyl-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat, propyl-l-ethyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat, benzyl-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat og ethyl-l-propyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat.

Ved foreliggende fremgangsmåte kan man også gå ut fra l-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre-7-lactoner som kan fremstilles som følger:

hvor R2og R., har den tidligere angitte betyd-ning.

I det første trinn av denne fremgangsmåte blir 1-hydroxyalkyl-substituenten «blokkert» ved

dannelsen av et sulfonat, som methansulfonat, p-toiuen-sulfonatet eller lignende. Sulfonyloxy-forbindelsen oxyderes så med et egnet oxyda-sjosmiddel og for dette formål foretrekkes et

alkali- eller jordalkalimetall-permanganat. (}-fenyl-vinylgruppen i 2-stillingen i imidazolringen oxyderes. derved til en carboxylsyregrup-pe. Dette oxyderte produkt er ikke stabilt, y-lactonet av formel (3) ovenfor dannes i reaksjonsblandingen og isoleres bekvemt som sådan. Oxydasjonen av l-(sulfonyloxyalkyl)-2-(p-/enj/Z-vinyl)-5-nitroimidazolen gir så det ønskede lacton.

De følgende eksempler er gitt for å belyse oppfinnelsen.

Eksempel 1. l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- carboxamid; 1 , N' N'- trimethyl- 5- nitroimidazol-2- carboxamid Utgangsmateriale.

A. 2- hydroxymethyl- 4 ( 5)- nitroimidazol

a) 83,0 g (0,864 mol) 2-hydroxymethyli-midazol ble oppløst i 200 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen fikk stå over natten ved værelsetemperatur. Acetatsaltet av 2-acetoxyméthylimi-dazol krystalliserte ut. Det krystalline, faste stoff ble suspendert vel i ether, filtrert og kry-stallene ble vasket med ether inntil lukten av eddiksyre ikke lenger kunne kjennes. 2-acetoxy-methyl-imidazol-eddiksyresaltet smeltet ved 800 C. 2 -acetoxymethylimidazol-eddiksyresaltet ble oppløst i 10 pst.-ig natriumbicarbonat og 2-acetoxymethyl-imidazolen ekstrahert med ethylacetat. Inndampning av ethylacetatekstraktene i vakuum og omkrystallisasjon av residuet fra ethylacetat ga 2-acetoxy-methyl-imidazol med smeltepunkt 82—85°C. b) 176,2 g (0,882 mol) 2-acetoxymethylimidazol-eddiksyresaltet ble tilsatt i små mengder til 165 ml kold, rykende, 90 pst.ig salpetersyre. Denne oppløsning ble tilsatt sakte under omrøring og avkjøling til 150 ml kold, rykende, 90 pst.ig salpetersyre inneholdende 90,1 g gassformig BFS. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad i 5 timer.

Etter avkjøling til værelsetemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is og nøytralisert

med natriumhydroxyd. Den dannede oppløsning

ble så ekstrahert med ethylacetat og ethylacetatekstraktene inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kokt under tilbakeløp i 1 time i en oppløsning av 100 ml 2,5 N natriumhydroxyd og 100 ml methanol. Oppløsningen ble så nøytra-lisert med saltsyre og ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktene ble inndampet til tørrhet, opp-løst i methanol og kromatografert på trekull.

Eluering av trekullet med 50 pst.ig ether-aceton fjernet først en liten mengde imidazol-2-carboxaldehyd. Det neste stoff som ble eluert var 2-hydroxymethyl-4(5)-nitroimidazol. Etter omkrystallisasjon fra aceton smeltet dette ved 156—158°C.

B. l- methyl- 2- hydroxymethyl- 5- nitroimidazol.

12,6 g dimethylsulfonat ble tilsatt til 11,1 g 2-hydroxymethyl-4(5)-nitroimidazol og massen blandet omhyggelig. Massen ble så oppvarmet på dampbad i 2 timer og avkjølt til værelsetemperatur.

En liten mengde is ble tilsatt og det gjenværende dimethylsulfat og methylhydrogensul-fat nøytralisert ved sakte tilsetning av konsentrert ammoniumhydroxyd. Den dannede opp-løsning ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble fraskilt og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk et residuum bestående av l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol. Omkrystallisasjon fra aceton ga praktisk talt rent l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol med smeltepunkt 117—119°C.

Når ovenstående reaksjon ble utført under anvendelse av diethylsulfat eller dipropylsulfat istedenfor dimethylsulfat, fikk man henholdsvis l-ethyI-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol og 1-propyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol. C. Kalium- l- methyl- 5- nitroimidazol-2- carboxylat.

5,0 g (0,0318 mol) l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol ble suspendert i 75 ml kold aceton. Under opprettholdelse av temperaturen ved 0 til —5°C ble 6.65 g (0,048 mol) kaliumpermanganat tilsatt i små porsjoner under kraftig omrøring. Etter den siste tilsetning av permanganat fikk reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes sakte til værelsetemperatur.

Reaksjonsblandingen ble filtrert og det faste materiale ble ekstrahert med vann. Vann-ekstraktene ble inndampet tU tørrhet i vakuum, hvorved man fikk et residuum av krystallinsk kalium-l-methyl-5-nitroimidazol-2-car-boxylat blandet med kaliumhydroxyd. Denne imidazol kunne anvendes uten videre rensning i de påfølgende trinn i fremgangsmåten.

Når prosessen ble gjentatt under anvendelse av l-ethyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol eller l-propyl-2-hydroxymethyl-5-nltroimidazol som utgangsmateriale, fikk man kalium-l-ethyl-5-nitroimidazol-2-carboxylatog kalium-l-propyl-5-nitroimldazol-2-carboxylat. D. l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- carbonylklorid.

1,0 g rå kalium-l-methyl-5-nitromidazol-2-oarboxylat ble tilsatt under hurtig omrøring til 40 ml oxalylklorid og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i i time.

Reaksjonsblandingen ble så inndampet til tørrhet i vakuum. En liten mengde benzen ble tilsatt til residuet og benzenen fjernet fra den dannede suspensjon ved inndampning i vakuum. Det dannede l-methyl-5-nitroimidazol-carbonylklorid ble tørret og oppbevart i vakuum. Det var ikke fritt for uorganiske salter, men kunne anvendes direkte ved de videre trinn i fremgangsmåten uten videre rensning. l-ethyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid og l-propyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid ble srholdt på lignende måte fra det tilsvarende kalium-l-lavere-alkyl-5-nitroimidazol-2-car-boxylat.

Sluttprodukt.

E. l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- carboxamid.

0. 86 g urent l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid ble suspendert i 5 ml benzen. Den dannede suspensjon ble filtrert for å fjerne uorganiske salter. Et overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet inn i benzenoppløsningen under hurtig omrøring. Benzenene ble, så fjernet i vakuum, og residuet av l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid ble oppløst i en minimal mengde ethylacetat. Ethylacetatoppløsningen ble filtrert og filtratet konsentrert til tørrhet. Det gjenværende l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid ble omkrystallisert fra aceton hvorved man fikk praktisk talt rent materiale med smeltepunkt 222—224°C (under sublimasjon), max. 302 m^i. E-pst. 613 (CH3OH).

1- ethyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid og 1-propyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid erholdtes når l-ethyl-5-nitro-imidazol-2-carbonylklorid og l-propyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid ble omsatt med ammoniakk ved ovenstående fremgangsmåte.

F. 1, N', N'- trimethyl- 5- nitroimidazol-2- carboxamid.

Anvendelsen av gassformig dimethylamin istedenfor ammoniakk ved fremgangsmåten i trinn E resulterte i dannelsen av 1,'N', N'-trimethyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid. Sm.p. 125— 127°C, max. 302,5 E% 500 (CHsOH); etter omkrystallisasjon fra ether.

Eksempel 2.

1, N'- dimenthyl- N'- fenyl- 5- nitroimidazol- 2-carboxamid.

5,0 g (0,02 mol) l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid fremstilt som i eksempel 1, trinn D, ble oppløst i 100 ml varm benzen. Denne oppløsning ble så tilsatt under hurtig omrøring til 15 ml N-methylanilin i 100 ml ether. Opp-løsningen ble varm på grunn av reaksjonsvar-men. Den ble filtrert varmt for å fjerne det faste N-methylaninllinhydroklorid som ble dan-net.

Benzenfiltratet ble inndampet nesten til tørrhet i vakuum. Residuet ble triturert med ether. Krystallisasjon av l,N'-dimethyl-N'-fenyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid begynte og fikk fortsette til fullstendighet 1 kulden. Det krystallinske produkt ble så fraskilt ved filtrering og vasket med kold ether. Det faste stoff ble omkrystallisert fra aceton-ether, hvorved man fikk praktisk talt rent l,N'-dimethyl-N'-fenyl-5- nitroimidazol-2-carboxamid, sm.p. 106—108°C, X-max. 306,0 m^i, E% 367 (CH3OH).

Denne fremgangsmåte ble anvendt ved fremstilling av amidene angitt i Tabell 1 nedenfor fra l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklo-klorid og etheriske oppløsninger av de angitte aminer.

Følgende oppløsningsmidler ble anvendt som omkrystallisasjonsoppløsningsmidler: Forbindelse 1: acetonether. Forbindelse 2: methy-lenklorid. Forbindelse 3: dimethylformamid. Forbindelse 4 og 7: ether. Forbindelse 5: dimethylformamid-ether. Forbindelse 6: aceton.

Eksempel 3. l- methyl- 5- riitroimidazol- 2- carboxamid.

Utgangsmateriale.

A. Ethyl- l- methyl~ 5- nitroimidazol- 2-carboxylat.

470 mg rått kalium-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat, fremstilt som i eksempel 1, trinn C, ble kokt under tilbakeløp i V2 time med 5 ml oxalylklorid. Det meste av overskuddet åv oxalylklorid ble så fjernet ved tilsetning av 3— 4 mm benzen til residuet og tilsvarende avdamp-ning av benzenet. Det faste residum av salter og syreklorider ble så oppløst i en blanding av 5 ml meget tørr ethanol og 1 ml tørret pyridin. Etter henstand ved værelsetemperatur i '/2time ble blandingen fortynnet med 40—50 ml methylendiklorid og ekstrahert én gang med overskudd av fortynnet HC1 for å fjerne pyridinet. Etter en ekstraksjon med fortynnet NaHCO., ble den organiske fase tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk en olje som delvis krystalliserte ved henstand.

Denne olje ble oppløst i ca. 5 ml ether, og ca. 5 ml petrolether ble tilsatt. Det meste av etheren ble så kokt av og etterlot en blakket oppløsning som ble anbragt på en 3 g A1..0., (Merck basisk) kolonne fremstilt i petrolether.

Kolonnehøyden var omtrent lik dens diameter

for å oppnå en hurtig strømningshastighet. Ko-lonnen ble eluert med ca. 40 ml petrolether for å fjerne det meste av ethylbenzoatet, og derpå med ca. 140 ml ether-methylendiklorid (4:1) for å fjerne ethyl-l-methyl-5-nitroimidazol-2-car-boxylatet. Inndampning av denne siste ether-fraksjon ga 136 mg av det ønskede produkt. Dette ble omkrystallisert ved oppløsning i 2 ml ether, idet 2 ml petrolether ble tilsatt og opp-løsningen konsentrert inntil den ble svakt blakket. Avkjøling ga krystallinsk ethyl-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat med smeltepunkt 80 —81 °C.

Behandling av kalium-l-ethyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat og kalium-l-propyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat med oxalylklorid, og omsetning av de dannede carbonylklorider med methanol i pyridin som beskrevet ovenfor, ga methyl-l-ethyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat og methyl-l-propyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat.

Sluttprodukt.

B. l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- carboxamid.

2,00 g (0,01 mol) ethyl-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat ble oppløst i 20 ml varm 95 pst.ig ethanol. Denne oppløsning ble tilsatt

i en porsjon til 40 ml godt omrørt og avkjølt konsentrert ammoniumhydroxyd. Den dannede reaksjonsblanding fikk lov til å stå i kulden inntil krystallisasjonen var fullstendig.

Det krystallinske l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid ble utvunnet ved filtrering og vasket med vann. Det ble så omkrystallisert fra varm 95 pst.-ig ethanol hvorved man fikk 1-methyl-5rnitroimidazol-2-carboxamid,

CH OH

sm.p. 218—221 °C. (spaltn.) I max301<myi,>

E% 493.

Når denne fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av (1) vandig hydrazin, (2) vandig methylamin og (3) ethanolisk benzylamin istedenfor ammoniumhydroxyd, fikk man henholdsvis følgende produkter: (1) l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl-CH..OH

hydrazin, sm.p. 155—156°C;lIIlcLX.

305 mjx E% 581, etter omkrystallisasjon fra ethanol-ether.

(2) l,N'-dimethyl-5-nitroimidazol-2-

CH..OH

carboxamid, smp. 109—110°C; k max 303,0, E% 581, etter omkrystallisasjon fra aceton-ether.

(3) N'-benzyl-l-methyl-5-nitroimidazol-2-CH..OH

carboxamid, sm.p. 173—175°C; X max

305,0, E% 443, etter omkrystallisasjon fra methanol-ether.

Eksempel 4. l-( 2- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol- 2-carboxamid.

Utgangsmateriale.

A. 1-( 2- hydroxyethyl)- 2- styryl- 5- nitroimidazol.

1,0 g 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, 1 ml benzaldehyd, og 500 mg natrium-methoxyd ble oppløst i 20 ml ethanol og blandingen oppvarmet til 70°C i 25 minutter. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og et like stort volum vann tilsatt. Den dannede utfelte 1-(2-hydroxyethyl)-2-styryl-2-styryl-5-nitroimidazol ble oppsamlet ved filtrering og lufttørret. Den ble omkrystallisert fra ether og derpå fra ethylacetat, hvorved man fikk et praktisk talt rent materiale med sm.p. 156—158°C;

lmax 300 mn (E% 509); 365 m^i (E% 907).

B. 1-( 2- p- toluensulfonyloxy)- 2- ethyl- 2-styryl- 5- nitroimidazol.

520 mg l-(2-hydroxyethyl)-2-styryl-5-nitroimidåzol og 381 mg p-toluensulfonylklorid ble forenet i 4 ml tørr pyridin og den dannede blanding fikk lov til å stå ved værelsetemperatur i 3 timer. Blandingen ble så helt i en Isvann-blanding og den utfelte l-(2-p-toluensulfonyl-oxy)-ethyl-2-styryl-5-nitroimidazol oppsamlet ved filtrering og lufttørret. Den ble renset ved omkrystallisasjon fra ethylacetat og derpå fra aceton, hvorved man fikk ren l-(2-p-toluensul-fonyloxy)-ethyl-2-styryl-5-nitroimidazol, smeltepunkt 179—181 °C. Det ikke-omkrystalliserte

materiale kan anvendes ved de videre trinn i prosessen.

Den som utgangsmateriale i dette eksempel anvendte l-(2-hydroxyethyl)-2-styryl-5-nitroimidazol ble fremstilt som følger: C. 1-( 2- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol- 2-carboxylsyre- y- lacton.

Til 3,54 g l-(2-p-toluensulfonyloxy)-2-ethyl-2-styryl-5-nitroimidazol i 150 ml aceton ble der tilsatt 3,56 g kaliumpermanganat i små porsjoner og med isbadavkjøling i løpet av 45 minutter. Blandingen ble så omrørt i 45 minutter ved 0°C og derpå filtrert for å fjerne mangandioxydet. Acetonfiltratet ble konsentrert til et halvfast residuum som ble renset ved sublimasjon, hvorved man fikk 1-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre-y-lacton med smeltepunkt 185—199°C. Omkrystallisasjon fra ethylacetat ga praktisk talt rent materiale, sm.p. 200—

CH OH

201,5°C; \ max 22,5 mu (E% 255); 297 m,i (E% 153); 365 m^i (E% 290).

Sluttprodukt.

D. 1-( 2- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol- 2-carboxamid.

144 mg 1-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre-y-lacton ble oppløst i 20 ml methanol og den dannede oppløsning ble holdt ved 50°C i 15 minutter mens tørr ammoniakk ble boblet inn i oppløsningen. Oppløsningen ble så inndampet til tørrhet i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat, hvorved man fikk 1-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carboxamid med smeltepunkt 160—162°C. Ved omkrystallisasjon fra aceton smeltet produktet ved 163,5—164,5°C.

Eksempel 5.

N-[ l-( 2- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol- 2-carbonyl]- pyrrolidin.

200 mg (1,09 mol) 1-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre-y-lacton, fremstilt som i eksempel 4, trinn C, ble tilsatt til 0,5 ml pyrrolidin. Blandingen ble varm og lactonet opp-løstes. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i ca. 10 sekunder, derpå avkjølt og fortynnet med 5 ml vann. Den vandige oppløsning ble gjort svakt sur med 2,5 N saltsyre og ekstrahert med tre 5 ml porsjoner ethylacetat. Disse ek-strakter ble forenet, tørret over natriumsulfat og derpå inndampet i vakuum til en nesten far-veløs sirup. Denne sirup ble krystallisert ved av-kjøling og skrapning i nærvær av en dråpe ethylacetat. Dette krystallinske N-[l-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carbonyl]-pyrrolidin ble omkrystallisert fra ethylacetat og derpå fra ether hvorved man fikk det rene mate-CH„OH

riale med sm.p, 83—85°C;lm|x 304 m(l, E%

409, 217 m[i, E% 474.

Eksempel 6.

Na-( l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- carbonyl)-glycinamid, N-( l- methyl- 5- nitroimidazol-2- carbonyl) - glycoamin.

Utgangsmateriale.

A. natrium- l- methyl- 5- nitroimidazol- 2-carboxylat.

5,0 g (0,025 mol) ethyl-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat, fremstilt som i eksempel 3, trinn A, ble oppløst i 80 ml varm ethanol. 15,0 ml (0,037 mol) vandig 2,5 N natriumhydroxyd ble tilsatt i ehporsjon under kraftig omrøring og avkjøling. Reaksjonsblandingen fikk lov til å avkjøle i et isbad i ca. 45 minutter i løpet av hvilken tid natrium-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat krystalliserte.

Det faste natrium- l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat ble utvunnet ved filtrering og vasket med 20 ml kold methanol. Etter lufttør-ring smeltet produktet ved 275 °C under spaltning.

Natrium-1 -methyl-5-nitroimidazol-2-car-boxylatet anvendes i alminnelighet uten rensning. Om ønskes kan det renses ved omkrystallisasjon fra methanol, hvorved man får et materiale som smelter ved 275—280°C (spaltning),

CH OH

max. 312 m'-'E% 458-

B. l- methyl- 5- nitroi7nidazol- 2- carbonylklorid.

9,70 g (0,051 mol) natrium-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat ble suspendert i benzen. 30 ml (0,24 mol) oxalylklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk stå inntil utviklingen av gass opphørte. Den ble så varmet under til-bakeløp på et dampbad, derpå ble benzenen for-dampet i vakuum. De dannede urene, faste stoffer ble «flushed» med benzen for å fjerne eventuelle spor av oxalylklorid.

Det faste l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl-klorid som ble igjen, ble ekstrahert med varm benzen. Benzenekstraktet ble filtrert for å fjerne eventuelle faste stoffer, og inndampet til tørrhet i vakuum. I-methyl-F.-5-nitrolmidazol-2-carbonylkloridet krystalliserte, sm.p. 150—153°C;

, hexan „„„„„_

max. 293,225mji.

Sluttprodukter.

C. Na-( l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- carbonyl)- glycinamid. 500 mg (0,002 mol) I-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid, blandet med en ekvivalent natriumklorid, ble oppløst i 20 ml varm benzen. Denne oppløsning ble tilsatt under hurtig om-røring til en kold oppløsning av 10 g glycinamid-hydroklorid i 100 ml vandig, 50 pst.-ig, mettet natriumcarbonat. Oppløsningen ble så inndampet til lite volum i vakuum. Den ble avkjølt og triturert med aceton fo* å bevirke krystallisasjon av Na-(1-m«thyl-5-jiitroimidazol-2-carbonyl)-glycin- amid. Det krystallinske produkt ble frafiltrert og vasket med kold 50 pst.-ig, vandig aceton. Materialet ble så omkrystallisert fra dimethyl-formamidether, hvorved man fikk ren Na-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl) -glycin-amid med smeltepunkt 242—243°C. D. N-( l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- carbonyl)-glycosamin. N-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonyl)-glycosamin ble erholdt ved omsetning av glycos-amin med l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid som beskrevet i del A ovenfor. Ved av-slutning av reaksjonen ble det ønskede produkt ekstrahert i kloroform og kloroformekstraktene inndampet til tørrhet i vakuum. Det således er-holdte residum ble omkrystallisert fra isopropanol, hvorved man fikk krystallinsk N-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxyl)-glucosamin som isopropanol-solvatet, med smeltepunkt 201 —204°C.

Eksempel 7.

N'-( 2, 3- dihydroxypropyl)- l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- carboxamid.

Utgangsmateriale.

A. Methyl- l- methyl- 5- nitroimidazol- 2-carboxylat.

10,28 g av en blanding av urent kalium-1-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat, fremstilt

som i eksempel 1, trinn C, ble blandet i 40 ml

dimethylsulfoxyd ved ca. 50°C i ca. 10 minutter. Til denne blanding ble der så tilsatt 6,7 ml

dimethylsulfat under omrøring. Reaksjonsblandingen ble holdt ved en temperatur av 60—65°C i 1V4 time. Reaksjonskaret ble luftet til en sill-conoljebobler.

Ved slutten av oppvarmningsperioden fikk blandingen avkjøle til værelsetemperatur og ble

filtrert. Saltene på filtertrakten ble vasket med

små mengder acetonitril og vaskevæskene forenet med filtratet.

Filtratet ble konsentrert i vakuum (120°C 1,5 mm) til et oljet fast residuum. Dette residuum ble delvis oppløst i 50 ml vann og hele blandingen ekstrahert med 6x40 ml ether. Etherekstraktene ble forenet, tørret med mag-nesiumsulfat og filtrert for å fjerne eventuelle tilstedeværende faste materialer.

Etheroppløsningen ble gasset i 15 minutter med trimethylamin for å omsette eventuelt gjenværende dimethylsulfat. 3,76 g fast urent methyl-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat ble erholdt. Produktet ble renset ved oppslemning i 20 ml ether ved værelsetemperatur i ca. 20 minutter. Suspensjonen ble filtrert og det faste methyl-1 -methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat ble tørret i vakuum ved 50°C, sm.p. 107—110°C.

Man fikk l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid ved å oppløse 2 g av ovenstående ester i 60 ml ethanol, oppvarme oppløsningen til 45°C og behandle den varme oppløsning med gass formig ammoniakk i ca. 20 minutter. Amidet

krystalliserte og ble utvunnet ved filtrering og

hadde smeltepunkt 218—219°C.

Sluttprodukt.

B. N'-( 2, 3- dihydroxypropyl)- l- methyl- 5-nitroimidazol- 2- carboxamid.

0,3 g methyl-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylat og 0,5 g aminoglycerol ble blandet og

oppvarmet på dampbad i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og 6 ml vann ble

tilsatt. Oppløsningen ble ekstrahert 6 ganger

med 6 ml porsjoner ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble forenet, tørret over natriumsulfat og derpå inndampet til tørrhet i vakuum,

hvorved man fikk N'-(2,3-dihydroxypropyl)-l-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid som et ly-sebrunt, fast stoff. Materialet ble omkrystallisert fra ethylacetat hvorved man fikk det ren-sede amin med smeltepunkt 119—126°C.

Eksempel 8. l- N'- di-( 2- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol-2- carboxamid.

0,5 g 1-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre-a-lacton, fremstilt som i eksempel

4, trinn C, ble tilsatt til 0,75 ml aminoethanol.

Den dannede blanding ble omrørt omhyggelig og

fikk så lov til å stå ved værelsetemperatur i ca.

20 minutter. 12 ml vann ble så tilsatt og den

dannede blanding ble omrørt inntil man fikk

fullstendig oppløsning. Den dannede oppløsning

ble ekstrahert med 4x10 ml porsjoner ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble forenet, tørret

over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i

vakuum, hvorved man fikk et krystallinsk produkt. Dette materiale ble omkrystallisert to ganger fra ethylacetat hvorved man fikk krystaller

av l-N'-di-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol-2-carboxamid med smeltepunkt 100—108°C.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolforbindelser med den generelle formel:

hvor R er lavere alkyl eller -(CH2 )n OH idet n er 2, 3 eller 4, R2 er hydrogen eller lavere alkyl, R3 er hydrogen, lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyl, fenyl, tolyl, aryl-lavere alkyl, thiazolyl, amino, fenylamino eller carboxamldo-lavere alkyl eller NR2R:) kan sammen være en morfolino-, piperazinyl- eller pyrrolidyl-ring, karakterisert v e d ata) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R <1> er lavere alkyl og X er halogen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel HNR2 R;j , hvor R2 og R., er som ovenfor angitt, ellerb) et lacton med den generelle formel:

hvor n er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel HNR2 R3 , hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, eller c) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R <1> er lavere alkyl og R4 er en hydrocarbonrest, omsettes med en forbindelse med den generelle formel: H2 N-R3 , hvor R3 er som ovenfor angitt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at l-methyl-5-nitroimidazol-2-carbonylklorid omsettes med ammoniakk.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at l-methyl-5-nitroimldazol-2-carbonylklorid omsettes med dimethylamin.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atl-(2-hydroxyethyl)-5-nitro-imidazoI-2-carboxyIsyre-Y-lacton omsettes med ammoniakk.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved en lavere alkylester av 1-methyl-5-nitroimidazol-2-carboxylsyre omsettes med ammoniakk. i