NL8802223A

NL8802223A - N-Heterocyclyl-alkyl or acyl substd. carbostyril derivs. - useful as antihistamine and CNS controlling agents

Info

Publication number: NL8802223A
Application number: NL8802223A
Authority: NL
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1980-03-06
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1989-01-02
Also published as: NL187209C; NL187209B

Abstract

Carbostyril derivs. of formula (I) and their salts are new. (R1 is H, lower alkyl, phenyl lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl. A is CO, CHOH, CH=CR2 or CH2.CHR2. B is lower alkylene. l is 0 or 1, but must be 1 if A is CO or CHOH. Y-Z is -CH2.N(R3)-, -CH2.CR4R5-, or -CH=CR4-. R2 is H or lower alkyl. R3 is phenyl (substd. by 1-3 of halo, lower alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylthio or alkanoyl, carboxy, hydroxy, nitro, amino or cyano), lower alkylenedioxy-phenyl, phenyl-lower alkyl or 1,2,3,4- tetrahydronaphthyl. R4 is phenyl (substd. by 1-3 of halo, lower alkyl or lower alkoxy or by one lower alkylenedioxy), phenyl-lower alkyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl or the gp. (II) R5 is H, hydroxy or alkanoyl. They are made e.g. by reacting a haloacyl- carbostyril with piperazine, piperidine etc. (I) have antihistamine activity (e.g. for treating allergies) and CNS-controlling effects (e.g. useful as hypnotics, sedatives, anxiolytics, antipsychotics, antipyretics, analgesics and antidepressants), but lack the side-effects usual with CNS-active cpds. Additionally, (I) increase the effects of anaesthetics and hypnotics and can be used diagnostically for measuring the secretion of gastric juices.

Description

« NO 34970 l BHij/jSm -ƒ *«NO 34970 l BHij / jSm -ƒ *

Carbostyrilderivaten en zouten daarvan, alsmede gevormd farmaceutisch preparaat dat een of meer van dergelijke carbostyrilverbindingen bevat.Carbostyril derivatives and salts thereof, and a molded pharmaceutical composition containing one or more such carbostyril compounds.

De uitvinding heeft betrekking op carbostyrilderivaten en zouten 5 daarvan met antitiistaminewerking en regelende werking op net centraal zenuwstelsel, alsmede op een gevormd farmaceutisch preparaat, dat een of meer van dergelijke derivaten bevat, en voldoen aan de formule 1 van het formuleblad waarin R' een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 kool-stofatomen, een fenyl-alkylgroep met 1-6 koolstofat omen in het alkyΙ-ΙΟ deel, een alkenylgroep of een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen is.The invention relates to carbostyril derivatives and salts thereof having antitiistamine and central nervous system regulating action, as well as to a formed pharmaceutical composition containing one or more such derivatives, and conforming to the formula 1 of the formula sheet wherein R 'is a hydrogen atom an alkyl group with 1-6 carbon atoms, a phenyl alkyl group with 1-6 carbon atoms in the alkyl portion, an alkenyl group or an alkynyl group with 2-6 carbon atoms.

Uit het Duitse Offenlegungsschrift 2.912.105 zijn dergelijke carbostyrilderivaten die in het bijzonder als sedatief en antipsychose werkzame middelen z tin . bekend, nie bekende verbindingen voldoen aan de formule 55, waarin betekenen 15 R1 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-4 koolstofatomen, een alkynylgroep met 2-4 koolstof atomen of een fenylalkylgroep met een alkyleengroep met 1-4 koolstofatomen, R2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een 2Ü fenylgroep, een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkanoyloxygroep met 1-4 koolstofatomen of een 3,4,5-trimethoxybenzoyloxygroep, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, 25 r5 een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, een fenylgroep, die 1 - 3 substituenten uit de groep halogeenatoom, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en alkoxylgroep met 1-4 koolstofatomen, kan bevatten, een gesubstitueerde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen met een hydroxylgroep, fenylgroep of alkanoylgroep met 1-4 koolstofatomen als substi- 30 tuenten, een alkanoylgroep met 1-4 koolstofatomen of een benzoyl-groep, X een halogeenatoom, - of Q 2 of 3; 35 1 en m elk 0 of een geheel getal van 1 - 6, waarbij de som van 1 en m niet groter is dan 6; waarbij de kooistof-koolstof-binding op de 3- en 4-plaatsen in het car-bostvrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, waarbij de zijke-ten zich op de plaats 4, 5, 6, 7 of 8 bevindt, alsmede zuuradditiezouten 40 daarvan.German Offenlegungsschrift 2,912,105 discloses such carbostyril derivatives which are particularly active as sedative and antipsychosis agents. Known, no known compounds have the formula 55, wherein R 1 signify a hydrogen atom, an alkyl group with 1-6 carbon atoms, an alkenyl group with 2-4 carbon atoms, an alkynyl group with 2-4 carbon atoms or a phenylalkyl group with an alkylene group with 1 -4 carbon atoms, R2 a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms or a 2 phenyl group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkanoyloxy group with 1-4 carbon atoms or a 3,4,5-trimethoxybenzoyloxy group , R ^ a hydrogen atom or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, r5 a cycloalkyl group with 3-8 carbon atoms, a phenyl group, which contains 1 - 3 substituents from the group halogen atom, alkyl group with 1-4 carbon atoms and alkoxyl group with 1-4 carbon atoms , may contain a substituted alkyl group of 1-4 carbon atoms with a hydroxyl group, phenyl group or alkanoyl group of 1-4 carbon atoms as substituents, an alkanoyl group of 1-4 carbon atoms or a benzoyl group, X a halogen atom, - or Q 2 or 3; 1 and m each 0 or an integer from 1 to 6, the sum of 1 and m not exceeding 6; the carbon-carbon bond in the 3- and 4-positions in the carbonated skeleton being a single or double bond, the sides being in position 4, 5, 6, 7 or 8, as well as acid addition salts 40 thereof.

____________ 8802223 2 *____________ 8802 223 2 *

Gevonden werden carbostyrilderivaten en zouten, en de verbindingen volgens de uitvinding zijn gekenmerkt door een groep A, die een groep is met de formule -C=0 of -CH-OH, B, die een groep is met de formule -CH-R, waarin R een waterstofatoom 5 of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, Z, die een groep is met de formule -N-R^ of -C-(R4)(r5), waarin R^ een niet-gesubstitueerde fenylgroep of een 1 -2 substi-tuenten ^ïtittende fenylgroep is, waarin de substituenten een halogeen-atoom, een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen of een nitrogroep zijn, 10 R4 een niet—gesubstitueerde of een door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen gesubstitueerde fenylgroep is, R^ een waterstofatoom is, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in de piperidinering een dubbele binding kan zijn, waarbij de waterstofatomen gebonden aan de 3- en 4-plaatsen gehydroge-15 neerd zijn, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of een dubbele binding is, met dien verstande dat, wanneer de gesubstitueerde plaats van de zijketen van de formule -A-B-N /N-R' (waarin R' een niet-gesubstiueerde fenylgroep is) op de 6-plaats in het carbostyrilskelet is, de koolstof-20 koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet niet een enkelvoudige binding mag zijn, of, wanneer de gesubstitueerde plaats van de zijketen met de formule -A-B-N { (waarin R' een niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenyl-C^-Cg-alkylgroep is) op de 6-plaats in het carbostyrilskelet is, de koolstof-koolstof-binding 25 tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet niet een enkelvoudige binding mag zijn.Carbostyril derivatives and salts were found, and the compounds of the invention are characterized by a group A, which is a group of the formula -C = O or -CH-OH, B, which is a group of the formula -CH-R, wherein R is a hydrogen atom 5 or an alkyl group of 1-6 carbon atoms, Z being a group of the formula -NR ^ or -C- (R4) (r5), wherein R ^ is an unsubstituted phenyl group or a 1- 2 is substituent phenyl group, wherein the substituents are a halogen atom, an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or a nitro group, R 4 is an unsubstituted or a phenyl group substituted by an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, R ^ is a hydrogen atom, the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the piperidine ring may be a double bond, the hydrogen atoms bonded to the 3 and 4 positions being hydrogenated, the carbon carbon -bonding between the 3- and 4-positions in the carbostyril skeleton a single or a double bindi ng is, provided that when the substituted position of the side chain of the formula -ABN / NR '(where R' is an unsubstituted phenyl group) is at the 6 position in the carbostyril skeleton, the carbon-20 carbon- bond between the 3 and 4 positions in the carbostyril backbone should not be a single bond, or, when the substituted side chain site of the formula -ABN {(where R 'is an unsubstituted phenyl group or a phenyl-C ^ - C 6 alkyl group is) at the 6 position in the carbostyrile backbone, the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbostyrile backbone must not be a single bond.

Opgemerkt wordt dat in de Japanse octrooipublicatie 79/16478 3,4-di-hydrocarbostyrilverbindingen zijn beschreven die op de 6-plaats gesubstitueerd zijn met een groep -C(0)-CH(R)-NR]^(R2) of -C(0H)-CH(R)-30 NR]^(R2), met R = waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofato-men en -NR]^(R2) o.a. een zesring met eventueel een tweede hetero-atoom en eventueel gesubstitueerd door een fenylgroep voorstelt, met o.a. bronchodilatoire, antihypertensieve en antihistaminewerking.It should be noted that Japanese Patent Publication 79/16478 discloses 3,4-di-hydrocarbostyril compounds substituted in the 6-position with a group -C (O) -CH (R) -NR] ^ (R2) or -C (0H) -CH (R) -30 NR] ^ (R2), with R = hydrogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms and -NR] ^ (R2) including a six-membered ring, optionally with a second hetero atom and optionally substituted by a phenyl group, including bronchodilator, antihypertensive and antihistamine activity.

Opgemerkt wordt dat de carbostyrilderivaten volgens de uitvinding 35 evenals de carbostyrilderivaten die bekend zijn uit het Duitse "Offen-legungsschrift" 2.912.105 geschikt zijn als sedativa, anti-ongerustheid-geneesmiddelen, anti-manisch depressieve psychose-geneesmiddelen en ze hebben sterke invloeden op de vergroting van de anesthesie en de slaap, wanneer zij gebruikt worden in combinatie met anesthetica en hynotica en 40 ze zijn ook geschikt als pre-anesthetica en slaapopwekkende middelen.It should be noted that the carbostyril derivatives of the invention as well as the carbostyril derivatives known from German Offenlegungsschrift 2,912,105 are suitable as sedatives, anti-anxiety drugs, anti-manic depressive psychosis drugs and they have strong effects on the enhancement of anesthesia and sleep when used in combination with anesthetics and hynotics and they are also suitable as pre-anesthetics and sleep inducers.

.8802223 3 ¥.8802223 3 ¥

Voorts hebben met betrekking tot het centrale zenuwstelsel regelende activiteiten, de carbostyrilverbindingen volgens de uitvinding en volgens het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.912.105 verschillende farmacologische activiteiten, zoals spierontspannende werking, ptosiswerking, 5 hyperthermische werking, spontane beweging regelende Werking, hyperbewe-ging regelende werking van ratten, waarvan de reukorgaanbol is verwijderd (OB-rat), anti-methamfetaminewerking, methamfetaminegroep toxici-teiten verlagende werking, analgetische werking en anti-epinefrinewer-king, maar hebben slechts zwakke activiteiten in anti-cholinewerking, 10 cardio-remmende werking en katalepsie opwekkende werking. Daarom zijn die verbindingen geschikt als het centrale zenuwstelsel regelende middelen, zoals centrale spierontspannende middelen, slaapopwekkende middelen, pre-operatieve geneesmiddelen, anti-schizofreniemiddelen, sedativa, anti-ongerustheidsgeneesmiddelen, anti-manisch depressieve psyehosemid-15 delen, antipyretische middelen, analgetische middelen en deprimeermidde-len, zonder neveneffecten te vertonen zoals dorstgevoelens, constipatie, tachycardie, parkinsonisme en/of vertraagde dyscinesie.Furthermore, with regard to the central nervous system regulating activities, the carbostyril compounds according to the invention and according to the German "Offenlegungsschrift" 2,912,105 have different pharmacological activities, such as muscle relaxant effect, ptosis effect, hyperthermic effect, spontaneous movement regulating action, hyper-movement regulating effect of rats, from which the olfactory bulb has been removed (OB rat), anti-methamphetamine activity, methamphetamine group, toxicity-lowering effect, analgesic effect and anti-epinephrine effect, but have only weak activities in anti-choline activity, cardio-inhibitory effect and catalepsy inducing effect. Therefore, those compounds are suitable as central nervous system regulatory agents, such as central muscle relaxants, sleep inducers, pre-operative drugs, anti-schizophrenics, sedatives, anti-anxiety drugs, anti-manic depressants, anti-pyretics, analgesics, and depressants, without showing side effects such as feelings of thirst, constipation, tachycardia, parkinsonism and / or delayed dyscinesia.

Ook de verbindingen van de onderhavige uitvinding evenals van het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.912.105 zijn werkzaam als behandelings-20 middelen en profylactische middelen voor verschillende allergische ziekten en symptonen veroorzaakt door de combinatie van histamine en hista-mine-acceptor, bijvoorbeeld allergische symptonen in het ademhalingskanaal, acute uriticaria, vasculair oedeem, pruritus, atopicale dermatitis, insektenbeet, dermatitis van het eontacttype (klimop-vergiftiging), 25 urticaria en oedemische kwalen bij serumziekte, allergische rhinitis, allergische conjunctivitis of corneitis en kunnen ook gebruikt worden als supplementaire middelen voor het genezen van systemische anafylaxis, waarbij autacolden anders dan histamine een belangrijke rol kunnen spelen.Also the compounds of the present invention as well as of the German "Offenlegungsschrift" 2,912,105 act as treatment agents and prophylactic agents for various allergic diseases and symptoms caused by the combination of histamine and hista mine acceptor, for example allergic symptoms in the respiratory tract, acute uriticaria, vascular edema, pruritus, atopical dermatitis, insect bite, dermatitis of the contact type (ivy poisoning), 25 urticaria and edemic ailments in serum sickness, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or corneitis and can also be used as supplemental agents for curing systemic anaphylaxis, in which autaclins other than histamine can play an important role.

30 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid in analogie met de in het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.219.105 beschreven werkwijzen. Een voorkeursuitvoeringsvorm wordt voorgesteld door de reactievergelijking van fig. 1, waarin X een halogeenatoom, een al-kaansulfonyloxygroep met 1-6 koolstofatomen, een arylsulfonyloxygroep 35 of een aralkylsulfonyloxygroep is en A, B, , Z en de koolstof-kool-stof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde beteKenissen hebben en derhalve door omzetting van een verbinding voorgesteld door de formule 2 met een verbinding voorgesteld door de formule 3. De reactie wordt uitgevoerd zonder of in een inert 40 oplosmiddel bij kamertemperatuur tot 200°C, bij voorkeur bij kamertempe- .8802223 i 4 ratuur tot 150°C en is in 1-30 uur voltooid. Als inert oplosmiddel kan een ether, een aromatische koolwaterstof, een alcohol met 1-4 kool-stofatomen en een aprotisch dipolair oplosmiddel gebruikt worden.The compounds of the present invention can be prepared in analogy to the processes described in German "Offenlegungsschrift" 2,219,105. A preferred embodiment is represented by the reaction equation of Fig. 1, wherein X is a halogen atom, an alkanesulfonyloxy group of 1-6 carbon atoms, an arylsulfonyloxy group, or an aralkylsulfonyloxy group, and A, B,, Z and the carbon-carbon bond between the 3- and 4-positions in the carbostyril skeleton have the above-mentioned meanings and therefore by reacting a compound represented by the formula 2 with a compound represented by the formula 3. The reaction is carried out without or in an inert solvent at room temperature to 200 ° C, preferably at room temperature 8802223-4 to 150 ° C and is completed in 1-30 hours. As the inert solvent, an ether, an aromatic hydrocarbon, an alcohol with 1-4 carbon atoms and an aprotic dipolar solvent can be used.

De reactie wordt doelmatig uitgevoerd door toepassing van een basi-5 sche verbinding als zuurbindend middel. Voorbeelden van zuurbindende middelen zijn kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natrumhydroxide, na-triumwaterstofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride, een tertiair amine zoals trtëthylamine, tripropylamine, pyridine of chinoline.The reaction is expediently carried out using a basic compound as an acid binding agent. Examples of acid-binding agents are potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium amide, sodium hydride, a tertiary amine such as trethylamine, tripropylamine, pyridine or quinoline.

De reactie kan ook worden uitgevoerd door een alkalimetaaljodide 10 (zoals kaliumjodide of natriumjodide) of hexamethylfosforyltriamide als reactieversneller toe te voegen.The reaction can also be carried out by adding an alkali metal iodide (such as potassium iodide or sodium iodide) or hexamethylphosphoryl triamide as a reaction accelerator.

De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 2 tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 3 bij de hiervoor vermelde reactie is bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de molaire 15 hoeveelheid, in het bijzonder een equimolaire tot 1,2 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eestgenoemde.The ratio of the amount of a compound of the formula 2 to the amount of a compound of the formula 3 in the aforementioned reaction is preferably an equimolar to 5 times the molar amount, in particular an equimolar to 1.2 times the molar amount relative to the former.

De verbinding met de formule 2 kan worden bereid volgens de reac-tievergelijkingen van de fig. 2-4.The compound of the formula II can be prepared according to the reaction equations of Figures 2-4.

De verbinding met de formule 3 is een bekende verbinding en kan be-20 reid worden volgens bijvoorbeeld werkwijzen beschreven in de Europese octrooiaanvragen 6506 of 5828 of het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.912.105.The compound of formula III is a known compound and can be prepared according to, for example, methods described in European patent applications 6506 or 5828 or the German "Offenlegungsschrift" 2,912,105.

Werkwijze volgens de reactievergelijking van fig. 2, waarin X' een halogeenatoom is, R? een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een aryl-25 groep of een aralkylgroep is, R^, B, X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet gelijk zijn zoals hiervoor gedefinieerd.Process according to the reaction equation of Fig. 2, wherein X 'is a halogen atom, R? an alkyl group of 1-6 carbon atoms, an aryl-25 group or an aralkyl group, R 1, B, X and the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbostyril backbone are the same as defined above.

Bij de werkwijze volgens fig. 2 wordt een verbinding met de formule 2a, bereid door omzetting van een verbinding met de formule 4 met een 30 verbinding met de formule 5 of door omzetting van een verbinding met de formule 4 met een verbinding met de formule 7 voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 8, vervolgens de omzetting van de aldus verkregen verbinding met de formule 8 met een verbinding met de formule 9 waarin R7 een aryl- of aralkylgroep is, of met een ander halogene-35 ringsmiddel. De verbinding voorgesteld door de formule 2b wordt bereid door omzetting van een verbinding met de formule 2a met natriumboorhy-dride.In the process of Figure 2, a compound of formula 2a is prepared by reacting a compound of formula 4 with a compound of formula 5 or by reacting a compound of formula 4 with a compound of formula 7 to obtain a compound of formula 8, then reacting the compound of formula 8 thus obtained with a compound of formula 9 wherein R 7 is an aryl or aralkyl group, or with another halogenating agent. The compound represented by the formula 2b is prepared by reacting a compound of the formula 2a with sodium borohydride.

De reactie van een verbinding met de formule 4 met een verbinding met de formule 5 of een verbinding met de formule 6 wordt in het alge-40 meen uitgevoerd in een oplosmiddel bij aanwezigheid van een Lewis-zuur.The reaction of a compound of the formula IV with a compound of the formula 5 or a compound of the formula 6 is generally carried out in a solvent in the presence of a Lewis acid.

‘ 88 0222 388 0222 3

VV

55

Het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel kan een gebruikelijk oplosmiddel zijn zoals koolstofdisulfide, nitrobenzeen, chloorbenzeen, di-chloormethaan, dichloorethaan, trichloorethaan, tetrachloorethaan. Het Lewis-zuur is bij voorkeur aluminiumchloride, zinkchloride, ijzer(III)-5 chloride, tin(iV)chloride, boortribromide, boortrifluoride, een polyfos-forzuur of een geconcentreerd zwavelzuur, De verhouding van de te gebruiken hoeveelheid Lewis-zuur is bij voorkeur 3-4 maal de molaire hoeveelheid met betrekking tot de verbinding met de formule 4, Bij de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 5 of 6 tot 10 de hoeveelheid van een verbinding met de formule 4 is het in het algemeen gewenst, dat de eerstgenoemde gebruikt wordt in een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveelheid van de rip Γβ^,-Ί-ί ü wordt- fn het algemeen uitgevoerd bij 20-120°C, bij voorkeur bij 40-70°C, De reactietijd varieert afhankelijk 15 van de uitgangsprodukten, de katalysatoren en de reaetietemperatuur en in het algemeen is de reactie voltooid in 0,5-24 uur, bij voorkeur 0,5-6 uur.The solvent used in this reaction can be a conventional solvent such as carbon disulfide, nitrobenzene, chlorobenzene, dichloromethane, dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane. The Lewis acid is preferably aluminum chloride, zinc chloride, iron (III) -5 chloride, tin (iv) chloride, boron tribromide, boron trifluoride, a polyphosphoric acid or a concentrated sulfuric acid. The ratio of the amount of Lewis acid to be used is preferably 3-4 times the molar amount with respect to the compound of the formula 4, In the ratio of the amount of a compound of the formula 5 or 6 to 10, the amount of a compound of the formula 4 is generally desirable that the former is used in an equimolar amount or more, preferably 1-2 times the molar amount of the rip Γβ ^, Ί-ί ü, generally carried out at 20-120 ° C, preferably at 40 -70 ° C. The reaction time varies depending on the starting products, the catalysts and the reaction temperature, and generally the reaction is completed in 0.5-24 hours, preferably 0.5-6 hours.

De reactie van een verbinding met de formule 4 met een verbinding met de formule 7 kan volgens een soortgelijke werkwijze worden uitge-20 voerd als gebruikt bij de reactie van een verbinding met de formule 4 met een verbinding met de formule 5 of 6.The reaction of a compound of the formula 4 with a compound of the formula 7 can be carried out by a similar process as used in the reaction of a compound of the formula 4 with a compound of the formula 5 or 6.

De reactie op een verbinding met de formule 8 met een verbinding met de formule 9 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van het zuurbindende middel in een geschikt inert oplosmiddel, in het algmeeen bij -30 tot 25 50°C, bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur, gedurende 1-12 uur, De verbinding met de formule 9 wordt in het algemeen gebruikt in een equi-molaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveelheid van de verbinding met formule 8.The reaction on a compound of the formula 8 with a compound of the formula 9 is carried out in the presence of the acid-binding agent in a suitable inert solvent, generally at -30 to 50 ° C, preferably at 0 ° C to room temperature , for 1-12 hours. The compound of formula 9 is generally used in an equimolar amount or more, preferably 1-2 times the molar amount of the compound of formula 8.

Het inerte oplosmiddel is bijv. een halogeneerde koolwaterstof, een 30 aromatische koolwaterstof, dimethylsulfoxide, dimethylformamide of pyridine.The inert solvent is, for example, a halogenated hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or pyridine.

De reactie van een verbinding met de formule 8 met een halogene-ringsmiddel wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel. Voorbeelden van dergelijke bij deze reactie gebruikte halogeneringsmiddelen zijn 35 X,X-diëthyl-1,2,2-trichloorvinylamide, fosforpentachloride, fosforpenta-bromide, fosforoxychloride en thionylchloride. Voorbeelden van inerte oplosmiddelen zijn dioxaan, tetrahydrofuran, chloroform en dlcnloor-methaan. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule b tot de hoeveelheid van het halogeneringsmiddel is tenminste 2 40 maal de molaire hoeveelheid, in het algemeen wordt een overmaat hoeveel— * 8802223 i 6 held van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 70°C en is in 1-24 uur voltooid.The reaction of a compound of formula 8 with a halogenating agent is carried out in an inert solvent. Examples of such halogenating agents used in this reaction are X, X-diethyl-1,2,2-trichlorovinyl amide, phosphorus pentachloride, phosphorus penta bromide, phosphorus oxychloride and thionyl chloride. Examples of inert solvents are dioxane, tetrahydrofuran, chloroform and dichloromethane. The ratio of the amount of a compound of the formula b to the amount of the halogenating agent is at least 240 times the molar amount, generally an excess of the amount of the latter compared to the former is used. The reaction is generally run at room temperature to 100 ° C, preferably at room temperature to 70 ° C and is completed in 1-24 hours.

5 De reactie van een verbinding met de formule 2a met natriumboorhy- dride wordt uitgevoerd in een oplosmiddel bij een temperatuur van -60 tot 50° C, bij voorkeur -30°C tot kamertemperatuur gedurende 10 minuten tot 3 uur. Als inert oplosmiddel worden water, methanol, ethanol, propanol, dioxaan of tetrahydrofuran toegepast. De verhouding van de hoeveel-10 heid natriumboorhydride tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 2a is tenminste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-3 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de verbinding met de formule 2a.The reaction of a compound of formula 2a with sodium borohydride is carried out in a solvent at a temperature of -60 to 50 ° C, preferably -30 ° C to room temperature for 10 minutes to 3 hours. As inert solvent, water, methanol, ethanol, propanol, dioxane or tetrahydrofuran are used. The ratio of the amount of sodium borohydride to the amount of a compound of formula 2a is at least an equimolar amount, preferably 1-3 times the molar amount, of the compound of formula 2a.

Werkwijze volgens de reactievergelijking van fig. 2a, waarin r! , 15 R7, B, X, X' en de koolstüf-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaat- sen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.Process according to the reaction equation of Fig. 2a, wherein r! R7, B, X, X 'and the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbostyril backbone are as defined above.

De gesubstitueerde plaats van een groep met de formule -C(0)-B-X in de formule 41 is een ortho- of para-plaats ten opzichte van de hydroxy1-groep.The substituted position of a group of the formula -C (O) -B-X in the formula 41 is an ortho or para position relative to the hydroxy 1 group.

20 De reactie van een verbinding met de formule 39 met een verbinding met de formule 5 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een gebruikelijk Lewis-zuur als katalysator. De reactie kan worden uitgevoerd met of zonder oplosmiddel. Voorbeelden van het oplosmiddel zijn koolstofdisulfide, nitrobenzeen, diëthylether en dioxaan. Bij deze reactie is de verhouding 25 van de hoeveelheid halogeenac.etylhalogenide tot de hoeveelheid hydroxy— carbostyril bij voorkeur 1,5-5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -10 tot 100°C, bij voorkeur bij 0-60°C.The reaction of a compound of formula 39 with a compound of formula 5 is carried out in the presence of a conventional Lewis acid as a catalyst. The reaction can be carried out with or without a solvent. Examples of the solvent are carbon disulfide, nitrobenzene, diethyl ether and dioxane. In this reaction, the ratio of the amount of haloacetyl halide to the amount of hydroxy carbostyril is preferably 1.5-5 times the molar amount of the former over the latter. The reaction is carried out at a temperature from -10 to 100 ° C, preferably at 0-60 ° C.

De omleggingsreactie van een verbinding met de formule 40 is in het 30 algemeen bekend als Fries-omlegging en de reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een gebruikelijk Lewis-zuur als katalysator. De reactie kan met of zonder oplosmiddel worden uitgevoerd. Voorbeelden van het oplosmiddel zijn koolstofdisulfide, nitrobenzeen, diëthylether en dioxaan. De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur 35 bij 50-100°C. Deze reactie kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een halogeenacetylhalogenide.The rearrangement reaction of a compound of formula 40 is generally known as Fries rearrangement, and the reaction is conducted in the presence of a conventional Lewis acid as a catalyst. The reaction can be carried out with or without a solvent. Examples of the solvent are carbon disulfide, nitrobenzene, diethyl ether and dioxane. The reaction is carried out at room temperature up to 150 ° C, preferably at 50-100 ° C. This reaction can be performed in the presence of a haloacetyl halide.

De reactie van ee.» vcruinuing met de formule 41 met een verbinding met de formule 9 wordt uitgevoerd door eerst een verbinding met de formule 41 met een alkalimetaalhydride zoals natriumhydride of kaliumhydri-40 de, natriumamide, kaliumamide, kaliummetaal, natriummetaal, natriumme- <· 88 02 22 3 7 thanolaac, natriumethanolaat, kaliumethanolaat, natriumhydroxide, kali umhydroxide, lithiumhydroxide of n-butyllithium, in het overeenkomstige alkalimetaalzout om te zetten. De reactie voor het verkrijgen van het alkalimetaalzout kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals ben-5 zeen, tolueen, xyleen, n-hexaan, eyclohexaan, diëthylether, 1,2-dime-thoxyethaan, dioxaan, tetrahydrofuran, dimethylformamide, hexamethylfos-foryltriamide of dimethylsulfoxide, bij een temperatuur van 0-200°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende 30 -icuten tot 5 uur. Aldus verkregen alkalimetaalzout van een hydroxycarbostyrilderivaat wordt vervol-10 gens omgezet met een verbinding met de formule 9 bij een temperatuur van 0-200°C, bij voorlceur bij 0°C tot kamertemperatuur gedurende 1-5 uur voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 42. De verhouding van de hoeveelheid alkalimetaalverbinding tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 41 is in het algemeen 1,0-5,0 maal de molaire 15 hoeveelheid, bij voorkeur 1,0-1,2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding met de formule 9 tot de hoeveelheid van de verbinding met de formule 41 is in het algemeen 1,0-5,0 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 1,0-1,2 maal de molaire hoeveelheid van de 20 eerstgenoemde tot de laatstgenoemde.Ee's response. ” Crucuing of the formula 41 with a compound of the formula 9 is carried out by firstly a compound of the formula 41 with an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride, sodium amide, potassium amide, potassium metal, sodium metal, sodium metal <88 02 22 3 7 thanolaac, sodium ethanolate, potassium ethanolate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or n-butyl lithium, into the corresponding alkali metal salt. The reaction to obtain the alkali metal salt can be carried out in a solvent such as benzene, toluene, xylene, n-hexane, cyclohexane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, hexamethylphosphoryl triamide or dimethyl sulfoxide, at a temperature of 0-200 ° C, preferably at room temperature for 30 minutes to 5 hours. The alkali metal salt of a hydroxycarbostyril derivative thus obtained is then reacted with a compound of the formula 9 at a temperature of 0-200 ° C, preferably at 0 ° C to room temperature for 1-5 hours to obtain a compound having the formula 42. The ratio of the amount of the alkali metal compound to the amount of a compound of the formula 41 is generally 1.0-5.0 times the molar amount, preferably 1.0-1.2 times the molar amount of the former relative to the latter. The ratio of the amount of the compound of the formula 9 to the amount of the compound of the formula 41 is generally 1.0-5.0 times the molar amount, preferably 1.0-1.2 times the molar amount from the former to the latter.

De hydrogeneringsreactie van een verbinding met de formule 42 tot een verbinding met de formule 2a' wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals water, een 10-gew.procentige oplossing van een metaalhydroxide in water, methanol, ethanol, isopropanol, diëthylether of dioxaan. De hy-25 drogeneringsreactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld paliadiumzwart, palladiumkool of Raney-nikkel, bij voorkeur wordt 5-20 gew.% palladiumkool gebruikt als de hydrogenerings-katalysator onder gewone druk tot een druk van 1000 kPa, bij voorkeur onder een stroom waterstofgas van gewone druk bij een temperatuur van 30 0-40°C, gedurende 5-20 uur, onder schudden of roeren. De reactie kan worden vervolgd, onder toepassing van de katalysator in een hoeveelheid van 0,1-30 gew.%, bijvoorkeur 10-20 gew.% palladiumkool tot de verbinding met de formule 42.The hydrogenation reaction of a compound of formula 42 to a compound of formula 2a 'is carried out in a solvent such as water, a 10 wt% solution of a metal hydroxide in water, methanol, ethanol, isopropanol, diethyl ether or dioxane. The hydrogenation reaction is carried out in the presence of a catalyst, for example, paliadium black, palladium carbon or Raney nickel, preferably 5-20 wt% palladium carbon is used as the hydrogenation catalyst under ordinary pressure to a pressure of 1000 kPa, preferably under a stream of ordinary pressure hydrogen gas at a temperature of 0-40 ° C, for 5-20 hours, with shaking or stirring. The reaction can be continued using the catalyst in an amount of 0.1-30 wt.%, Preferably 10-20 wt.%, Of palladium coal to give the compound of formula 42.

Werkwijze volgens de reactievergelijking van fig. 2b, waarin R^-, 35 R^, X, X’ en de koolstof-kool stof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet dezelfde zijn, zoals hiervoor gedefinieerd, en de gesubstitueerde plaats van een groep met de formule -C(0)-B-X in de formule 44 de ortho- of para-plaats is ten opzichte van 0R^ en r8 een alkylgroep met een 1-6 koolstofatomen is.Process according to the reaction equation of Fig. 2b, wherein R 3, R 5, X, X 'and the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbostyrile backbone are the same as defined above, and the substituted position of a group of the formula -C (O) -BX in the formula 44 is the ortho or para position relative to R 4 and r 8 is an alkyl group of 1-6 carbon atoms.

40 De reactie van de verbinding met de formule 43 met de verbinding <.88 0 222 3 8 met de formule 5 of 6 kan op een soortgelijke wijze worden uitgevoerd als bij de reactie van een verbinding met de formule 4 met een verbinding met de formule 5 of 6 bij de werkwijze volgens de reactievergelij-king van fig. 2.The reaction of the compound of the formula 43 with the compound <.88 0 222 3 8 of the formula 5 or 6 can be carried out in a similar manner as in the reaction of a compound of the formula 4 with a compound of the formula 5 or 6 in the method of the reaction equation of FIG. 2.

5 De dealkyleringsreactie van een verbinding met de formule 44 wordt uitgevoerd door deze om te zetten met een waterstofhalogenide» Als voor deze reactie gebruikt waterstofhalogenide worden waterstofbromide, waterstof chloride en waterstofjodide genoemd. Het waterstofhalogenide wordt in het algemeen gebruikt in een geschikt oplosmiddel, en wordt in 10 het bijzonder gebruikt in de vorm van een waterstofhalogenide in water, dat als oplosmiddel wordt gebruikt. Waterstofbromide is een voorbeeld van een voorkeurs-waterstofhalogenide en in het algemeen wordt een 10-tot 50-^ (bij voorkeur 47) gew.-prorentige oplossing in water van waterstofbromide gebruikt. De molaire hoeveelheid waterstofhalogenide tot de 15 molaire hoeveelheid van een verbinding met formule 44 is bij voorkeur een overmaat, De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd onder verhitten, in het algemeen bij een temperatuur van 100-150°C (bij voorkeur onder omstandigheden waarbij verhitting onder terugvloeiïng plaats heeft) gedurende 5-20 uur.The dealkylation reaction of a compound of the formula 44 is carried out by reacting it with a hydrogen halide. As the hydrogen halide used for this reaction, hydrogen bromide, hydrogen chloride and hydrogen iodide are mentioned. The hydrogen halide is generally used in a suitable solvent, and in particular is used in the form of an aqueous hydrogen halide, which is used as a solvent. Hydrogen bromide is an example of a preferred hydrogen halide, and generally a 10- to 50- (preferably 47) weight percent aqueous solution of hydrogen bromide is used. The molar amount of hydrogen halide to the 15 molar amount of a compound of formula 44 is preferably an excess. The reaction can be conveniently carried out under heating, generally at a temperature of 100-150 ° C (preferably under conditions where heating under reflux occurs) for 5-20 hours.

20 De reactie van een verbinding met de formule 45 met een verbinding met de formule 9 en de reductie van een verbinding met de formule 46 onder vorming van een verbinding met de formule 2a' ' , kunnen onder soortgelijke omstandigheden worden uitgevoerd als die gebruikt bij de reactie van een verbinding met de formule 41 met een verbinding met de formule 9 25 en de reductie van een verbinding met de formule 42 tot de verbinding met de formule za' .The reaction of a compound of the formula 45 with a compound of the formula 9 and the reduction of a compound of the formula 46 to form a compound of the formula 2a '' can be carried out under similar conditions as those used in the reaction of a compound of the formula 41 with a compound of the formula 9 and the reduction of a compound of the formula 42 to the compound of the formula za '.

De acetylering van een verbinding met de formule 17 volgens fig. 3 kan worden uitgevoerd door omzetting daarvan met een acetyleringsmiddel bij aanwezigheid van een geschikte katalysator in een geschikt oplosmid-30 del. Voorbeelden van katalysatoren zijn zwavelzuur, zoutzuur, boortri-fluoride, pyridine en natriumacetaat. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn azijnzuur en pyridine. Voorbeelden van acetyleringsmiddelen zijn azijnzuur anhydride, acetylchloride en 2,3-acetoxypyridine. De verhouding van de hoeveelheid acetyleringsmiddel tot de hoeveelheid van een verbinding 35 met de formule 17 is in het algemeen 1-10 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-7 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 0-150°C, bij voorkeur bij 20-110°C en is in het algemeen in 0,5-6 uur voltooid.The acetylation of a compound of formula 17 of Figure 3 can be carried out by reacting it with an acetylating agent in the presence of a suitable catalyst in a suitable solvent. Examples of catalysts are sulfuric acid, hydrochloric acid, boron trifluoride, pyridine and sodium acetate. Examples of solvents are acetic acid and pyridine. Examples of acetylating agents are acetic anhydride, acetyl chloride and 2,3-acetoxy-pyridine. The ratio of the amount of the acetylating agent to the amount of a compound of formula 17 is generally 1 to 10 times the molar amount, preferably 1 to 7 times the molar amount to the latter. The reaction is generally run at 0-150 ° C, preferably at 20-110 ° C, and is generally completed in 0.5-6 hours.

De reactie van een verbinding met de formule 18 met een verbinding 40 met de formule 19 kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een basi- ‘8802223 9 sche verbinding in een oplosmiddel. Voorbeelden van dergelijke basische verbindingen zijn natriumhydride, kaliummetaal, natriummetaal, natrium-amide en kaliumamide. Oplosmiddelen, die bij deze reactie kunnen worden gebruikt, zijn dioxaan, diëthyleenglycol, dimethylether, diethylether, 5 tolueen, xyleen, dimethyl.formamide, diaethylsulfoxide en hexamethylfos-foryltriamide. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 18 tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 19 kan gekozen worden binnen een ruim traject en in het algemeen wordt de laatstgenoemde gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of meer bij voor-10 keur 1-2 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij -50 tot 70°C, bij voorkeur bij -30°C tot kamertemperatuur en is in het algemeen in 0,5-12 uur voltooid.The reaction of a compound of the formula 18 with a compound 40 of the formula 19 can be carried out in the presence of a basic compound in a solvent. Examples of such basic compounds are sodium hydride, potassium metal, sodium metal, sodium amide and potassium amide. Solvents that can be used in this reaction are dioxane, diethylene glycol, dimethyl ether, diethyl ether, toluene, xylene, dimethyl formamide, diaethyl sulfoxide and hexamethylphosphoryl triamide. The ratio of the amount of a compound of the formula 18 to the amount of a compound of the formula 19 can be selected over a wide range and generally the latter is used in an equimolar amount or more preferably 1- 2 times the molar amount relative to the latter. The reaction is generally run at -50 to 70 ° C, preferably at -30 ° C to room temperature, and is generally completed in 0.5-12 hours.

De hydrolyse van een verbinding met de formule 20 tot een verbin-15 ding met de formule 21 kan in een oplosmiddel worden uitgevoerd door omzetting daarvan met een zure of een basische verbinding. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn water, methanol, ethanol en isopropanol. Zuren, die bij deze reactie kunnen worden gebruikt, zijn bijvoorbeeld zoutzuur en zwavelzuur. Basische verbindingen, die bij deze reactie kunnen worden 20 gebruikt, zijn bijvoorbeeld kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natrium-waterstofcarbonaat, kaliumhydroxide en natriumhydroxide. De verhouding van de hoeveelheid zure of basische verbinding tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 20 is tenminste een equimolaire hoeveelheid of meer, in het algemeen een grote overmaat van de eerstgenoemde 25 ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactietemperatuur is in het algemeen kamertemperatuur tot 100°C en de reactie is in het algemeen in 0,5-5 uur voltooid.The hydrolysis of a compound of the formula 20 to a compound of the formula 21 can be carried out in a solvent by reaction thereof with an acidic or a basic compound. Examples of solvents are water, methanol, ethanol and isopropanol. Acids which can be used in this reaction are, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid. Basic compounds which can be used in this reaction are, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide and sodium hydroxide. The ratio of the amount of acidic or basic compound to the amount of a compound of the formula 20 is at least an equimolar amount or more, generally a large excess of the former relative to the latter. The reaction temperature is generally room temperature to 100 ° C and the reaction is generally completed in 0.5-5 hours.

De reactie van een verbinding met de formule 21 met een verbinding met de formule 9 of met een halogeneringsmiddel kan worden uitgevoerd 30 volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan de werkwijze die gebruikt is bij de reactie van een verbinding met de formule 8 met een verbinding met de formule 9 of met een halogeneringsmiddel voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 2a, zoals bij de werkwijze volgens de re-actievergelijking van fig. 2.The reaction of a compound of formula 21 with a compound of formula 9 or with a halogenating agent can be carried out according to a method similar to that used in the reaction of a compound of formula 8 with a compound of the formula 9 or with a halogenating agent to obtain a compound of the formula 2a, as in the process of the reaction equation of Fig. 2.

35 Ερ"1 aldus bereide vmet de formule 2e kan wederkerig van de ene tot de andere worden omgezet zoals voorgesteld door de werkwijze volgens de reactlevergelijking van fig. 4, dat wil zeggen een verbinding met de formule 2f met een enkele binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet kan worden omgezet tot een verbinding met de for-40 mule 2g met een dubbele binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbo- <•8802223 10 styrilskelet en omgekeerd (zie de reactievergelijking van fig. 4, waarin r1, A en B zoals hiervoor gedefinieerd zijn).Metρ "1 thus prepared of the formula 2e can be converted reciprocally from one to the other as represented by the process of the reaction equation of fig. 4, ie a compound of the formula 2f having a single bond between the 3- and 4 positions in the carbostyril skeleton can be converted to a compound of the formule 40g with a double bond between the 3 and 4 positions in the carbon styrene skeleton and vice versa (see the reaction equation of fig. 4, wherein r1, A and B are as defined above).

Voorts kan een verbinding met de formule 1 van de onderhavige uitvinding ook bereid worden volgens een werkwijze zoals voorgesteld door 5 de reactievergelijking van fig. 5, waarin R1·, R^, A, B en X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbosty-rilskelet, zoals hiervoor gedefinieerd, zijn.Furthermore, a compound of the formula 1 of the present invention can also be prepared according to a method as represented by the reaction equation of Fig. 5, wherein R 1, R 1, A, B and X and the carbon-carbon bond between the Are 3 and 4 positions in the carbosty crease skeleton, as defined above.

Derhalve kan een verbinding met de formule l volgens de onderhavige uitvinding bereid worden door omzetting van een verbinding met de formu-10 le 25 met een verbinding met de formule 26. Een verbinding met de formule 25 wordt bereid door omzetting van een verbinding met de formule 2f met een verbinding met de formule 24 of door omzetting van een verbinding met de formule 2f met een verbinding met de formule 22 onder vorming van een verbinding met de formule 23 gevolgd door verwijdering van 15 de benzylgroep uit deze verbinding.Therefore, a compound of the formula I of the present invention can be prepared by reacting a compound of the formula 25 with a compound of the formula 26. A compound of the formula 25 is prepared by reacting a compound of the formula 2f with a compound of the formula 24 or by reacting a compound of the formula 2f with a compound of the formula 22 to form a compound of the formula 23 followed by removal of the benzyl group from this compound.

De reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 24 en de reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 22 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, soortgelijk aan de reactie van een verbinding met de formule 2 20 met een verbinding met de formule 3 bi,j de werkwijze volgens de reactie-vergelijking van fig. 1.The reaction of a compound of the formula 2 with a compound of the formula 24 and the reaction of a compound of the formula 2 with a compound of the formula 22 can be carried out according to a method similar to the reaction of a compound of the formula 2 with a compound of the formula III in the process according to the reaction equation of Fig. 1.

De reactie van een verbinding met de formule 25 met een verbinding met de formule 26 wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bij afwezigheid of aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel. Voorbeelden 25 van oplosmiddelen zijn benzeen, tolueen, xyleen, methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-l-butanol, ethylcellosolve, methylcellosolve, pyridine, aceton, dimethylsulfoxide, dimethylformamide en hexamethylfos-foryltriamide. Voorbeelden van basische condensatiemiddelen zijn natri-umcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwater-30 stofcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride, ka-liumhydride en triethylamine. De reactie kan worden uitgevoerd door toevoeging van koperpoeder als katalysator. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 25 tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 26 kan binnen een ruim traject gekozen worden 35 en in het algemeen wordt de laatstgenoemde gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-5 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 180°C, bij voorkeur bij 100-150°C. De reactie is in het algemeen in 3-30 uur voltooid.The reaction of a compound of the formula 25 with a compound of the formula 26 is carried out in an inert solvent, in the absence or presence of a basic condensing agent. Examples of solvents are benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethyl cellosolve, methyl cellosolve, pyridine, acetone, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide and hexamethylphosphoryl triamide. Examples of basic condensing agents are sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and triethylamine. The reaction can be carried out by adding copper powder as a catalyst. The ratio of the amount of a compound of the formula 25 to the amount of a compound of the formula 26 can be chosen over a wide range, and generally the latter is used in an equimolar amount or more, preferably 1-5 times the molar amount relative to the former. The reaction is generally carried out at room temperature up to 180 ° C, preferably at 100-150 ° C. The reaction is generally completed in 3-30 hours.

40 De debenzylering van een verbinding met de formule 23 kan worden <. 8802223 11 uitgevoerd onder omstandigheden van een gebruikelijke verwijderingsreac-tie van de N-benzylgroep, bijvoorbeeld kan de reactie worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator voor de katalytische reductie, zoals palladiumkool, palladiumzwart, platinazwart in een oplosmiddel bij 5 0°C tot kamertemperatuur gedurende 0,5-5 uur. Voorbeelden van deze op losmiddelen zijn water, ethanol, methanol, isopropanol, dioxaan, tetra-hydrofuran en azijnzuur. De katalysator voor de katalytische reductie wordt gebr il'tt in een hoeveelheid van 10-50 gew.T betrekking tot de verbinding met de formule 23. Deze reactie kan ook worden versneld door 10 toevoeging van een zuur, zoals geconcentreerd zoutzuur als katalysator in het reactiesysteem.The debenzylation of a compound of the formula 23 can be <. 8802223 11 conducted under conditions of a conventional removal reaction of the N-benzyl group, for example, the reaction may be carried out in the presence of a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, palladium black, platinum black in a solvent at 50 ° C to room temperature for 0.5-5 hours. Examples of these solvents are water, ethanol, methanol, isopropanol, dioxane, tetrahydrofuran and acetic acid. The catalytic reduction catalyst is filtered in an amount of 10-50 wt.% Of the compound of formula 23. This reaction can also be accelerated by adding an acid, such as concentrated hydrochloric acid, as the catalyst in the reaction system.

Een verbinding met de formule 1 van de onderhavige uitvinding kan ook bereid worden volgens een werkwijze van de reaetxevergelijking van fig, 6, waarin en X^ respectievelijk halogeenatomen, alkaansulfo-15 nyloxygroepen met 1-6 koolstofatomen, arylsulfonyloxygroepen of hydro-xylgroepen zijn en r! , a en B en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3“ en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd.A compound of the formula I of the present invention may also be prepared according to a process of the reaction equation of Fig. 6, wherein and X 1 are respectively halogen atoms, alkanesulfonyl oxyl groups of 1-6 carbon atoms, arylsulfonyloxy groups or hydroxyl groups and r ! , a and B and the carbon-carbon bond between the 3 "and 4 positions in the carbostyril backbone are the same as defined above.

Derhalve kan een verbinding met de formule 1 van de onderhavige 20 uitvinding worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 27 met een verbinding met de formule 28.Thus, a compound of formula 1 of the present invention can be prepared by reacting a compound of formula 27 with a compound of formula 28.

Wanneer een verbinding met de formule 27, waarin en X^ halogeenatomen, alkaansulfonyloxygroepen, arylsulfonyloxygroepen of aralkyl-sulfonyloxygroepen zijn, wordt gebruikt, wordt de reactie van de verbin-25 ding met de formule 27 met een verbinding met de formule 28 in het algemeen uitgevoerd in een inert oplosmiddel bij afwezigheid of aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel. Voorbeelden van inerte oplosmiddelen zijn benzeen, tolueen, xyleen, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, azijnzuur, ethylacetaat, dimethylsulfoxide, dimethylformamide en hexa-30 methylfosforyltriamide. Voorbeelden van basische condensatiemiddelen zijn natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, ka-liumwaterstofcarbonaat, natriumhydrodide, kaliumhydroxide, natriummetha-nolaat, na*-riumethanolaat, Dvridïne of triëthylamine.When a compound of the formula 27, wherein and X 1 are halogen atoms, alkanesulfonyloxy groups, arylsulfonyloxy groups or aralkylsulfonyloxy groups, is used, the reaction of the compound of formula 27 with a compound of formula 28 is generally carried out in an inert solvent in the absence or presence of a basic condensing agent. Examples of inert solvents are benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetic acid, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide and hexa-methylphosphoryl triamide. Examples of basic condensing agents are sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrodide, potassium hydroxide, sodium methanolate, sodium ethoxide, dvridine or triethylamine.

De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 35 27 tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 28 kan binnen een ruim traject gekozen worden en in het algemeen wordt de laatstgenoemde gebruifct in een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-5 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van 40-120°C, 40 bij voorkeur bij 50-100°C en is in het algemeen in 5-30 uur voltooid.The ratio of the amount of a compound of the formula (27) to the amount of a compound of the formula (28) can be chosen over a wide range, and generally the latter is used in an equimolar amount or more, preferably 1 to 5 times the molar amount relative to the former. The reaction is generally conducted at a temperature of 40-120 ° C, preferably at 50-100 ° C, and is generally completed in 5-30 hours.

‘8802223 128802223 12

Wanneer een verbinding met de formule 27, waarin X^- en X^ hy-droxylgroepen zijn, gebruikt wordt, wordt de reactie van de verbinding met de formule 27 met een verbinding met de formule 28 uitgevoerd bij aanwezigheid van een dehydraterend condensatiemiddel bij afwezigheid of 5 aanwezigheid van een oplosmiddel. Voorbeelden van dehydraterende conden-satiemiddelen zijn polyfosforzuur, orthofosforzuur, pyrofosforzuur, me-tafosforzuur, orthofosforigzuur, fosforpentoxide, zoutzuur, zwavelzuur, boorzuur, natriumfosfaat, boorfosfaat, ijzer(III)fosfaat, aluminiumfos-faat, geactiveerd aluminiumoxide, natriumwaterstofsulfaat en Raney-nik-10 kei. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn hoogkokende oplosmiddelen zoals dimethylformamide of tetraline. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 27 tot de hoeveelheid van een verbinding met de for"'e1-j ?ö kar? Manen een ruim traject gekozen worden en in het algemeen wordt de laatstgenoemde gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of 15 meer, bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde. De hoeveelheid dehydraterend condensatiemiddel kan binnen een ruim traject gekozen worden, in het algemeen wordt het condensatiemiddel gebruikt in een katalytische hoeveelheid of meer, bij voorkeur 0,5-5 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de hoeveelheid van 20 een verbinding met de formule 27.When a compound of formula 27, wherein X 1 - and X 2 - are hydroxyl groups, is used, the reaction of the compound of formula 27 with a compound of formula 28 is carried out in the presence of a dehydrating condensing agent in the absence or 5 presence of a solvent. Examples of dehydrating condensing agents are polyphosphoric acid, orthophosphoric acid, pyrophosphoric acid, metaphosphoric acid, orthophosphoric acid, phosphorus pentoxide, hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, sodium phosphate, boron phosphate, iron (III) phosphate, aluminum phosphate, sodium sulfate, sodium hydrogen. 10 boulder. Examples of solvents are high-boiling solvents such as dimethylformamide or tetraline. The ratio of the amount of a compound of the formula (27) to the amount of a compound of the form (e1 -j? Ö kar? Moons) over a wide range is chosen, and generally the latter is used in an equimolar amount or more, preferably 1-2 times the molar amount over the former The amount of dehydrating condensing agent can be chosen over a wide range, generally the condensing agent is used in a catalytic amount or more, preferably 0.5-5 times the molar amount relative to the amount of 20 a compound of the formula 27.

Bij de hiervoor vermelde reactie kan de reactie doelmatig worden uitgevoerd in een stroom inert gas, zoals koolstofdioxide of stikstofgas om oxidatie te voorkomen. De reactie kan worden uitgevoerd onder gewone druk of onder druk en wordt bij voorkeur uitgevoerd onder gewone druk. 25 De reactie wordt uitgevoerd bij 100-350°C, bij voorkeur bij 125-255°C en is in 3-10 uur voltooid. Bij de hiervoor vermelde reactie kan een verbinding met de formule 28 gebruikt worden in de vorm van een zout.In the aforementioned reaction, the reaction can conveniently be conducted in a stream of inert gas, such as carbon dioxide or nitrogen gas, to prevent oxidation. The reaction can be carried out under ordinary pressure or under pressure and is preferably carried out under ordinary pressure. The reaction is carried out at 100-350 ° C, preferably at 125-255 ° C, and is completed in 3-10 hours. In the aforementioned reaction, a compound of formula 28 can be used in the form of a salt.

Werkwijze volgens de reactievergelijking van fig. 7, waarin R^, A, B, X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in 30 het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en X1’ en X^1 respectievelijk een halogeenatoom, een alkaansulfo-nyloxygroep, een arylsulfonyloxygroep of een aralkylsulfonyloxygroep zijn.Process according to the reaction equation of Fig. 7, wherein R 1, A, B, X and the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbostyrile backbone are the same as defined above and X1 'and X ^ 1 respectively a halogen atom, an alkanesulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group or an aralkylsulfonyloxy group.

Werkwijze volgens de reactievergelijking van fig. 8, waarin , 35 A, B, X, X'·, en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbonstyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen hebben.Process according to the reaction equation of Fig. 8, wherein, 35 A, B, X, X ', and the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbonstyril skeleton have the above meanings.

Volgens de reactievergelijking van fig. 7 wordt een verbinding met de formule 27 bereid door omzetting van een verbinding met de formule 2 40 met een verbinding met de formule 30 voor het verkrijgen van een verbin- ‘8802223 13 ding met de formule 31, vervolgens omzetting van deze verbinding met een halogeneringsmiddel of sulfonerend veresteringsmiddel. De reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 30 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan de werk-5 wijze bij de reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 3 volgens de reactievergelijking van fig. 1.According to the reaction equation of Fig. 7, a compound of formula 27 is prepared by reacting a compound of formula 240 with a compound of formula 30 to obtain a compound of formula 31, then reaction of this compound with a halogenating or sulfonating esterifying agent. The reaction of a compound of formula 2 with a compound of formula 30 can be carried out according to a method similar to the method in the reaction of a compound of formula 2 with a compound of formula 3 according to the reaction equation of Fig. 1.

De reactie van een verbinding met de formule 31 met een sulfonerend veresteringsmiddel worde uitgevoerd in een inert oplosmiddel bij aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel. Voorbeelden van een sulfone-10 rend veresteringsmiddel zijn mesitylchloride, mesitylbromide of tosyl-chloride.The reaction of a compound of formula 31 with a sulfonating esterification agent is carried out in an inert solvent in the presence of a basic condensing agent. Examples of a sulfone-esterifying esterifying agent are mesityl chloride, mesityl bromide or tosyl chloride.

Voorbeelden van inerte oplosmiddelen zijn benzeen, tolueen, di-oxaan, tetrahydrofuran, pyridine, dimethylsulfoxide, dimethylformamide of hexamethylfosforyltriamide. Het basische condensatiemiddel is bij-15 voorbeeld triëthylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, natriumcarbo-naat, kaliumearbonaat, natriumwaterstofcarbonaat of kaliumwaterstofcar-bonaat.Examples of inert solvents are benzene, toluene, dioxane, tetrahydrofuran, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or hexamethylphosphoryl triamide. The basic condensing agent is, for example, triethylamine, pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate.

De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 31 tot het sulfonerende veresteringsmiddel is in het algemeen tenminste 20 2 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 2-4 maal de molaire hoeveel heid ten opzichte van de eerstgenoemde. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -30 tot 100°C, bij voorkeur bij 0-50°C en is in 1-15 uur voltooid.The ratio of the amount of a compound of formula 31 to the sulfonating esterifying agent is generally at least 2 times the molar amount, preferably 2-4 times the molar amount, relative to the former. The reaction is carried out at a temperature from -30 to 100 ° C, preferably at 0-50 ° C and is completed in 1-15 hours.

Volgens de werkwijze met de reactievergelijking van fig. 8 wordt 25 een verbinding met de formule 27 bereid door omzetting van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 32 volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan de reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 3 zoals bij de werkwijze volgens de reactievergelijking van fig. 1.According to the reaction equation process of Fig. 8, a compound of the formula 27 is prepared by reacting a compound of the formula 2 with a compound of the formula 32 by a process similar to the reaction of a compound with the Formula 2 with a compound of Formula 3 as in the process of the reaction equation of Figure 1.

30 Voorts kan een verbinding met de formule 1 van de onderhavige uit vinding ook bereid worden volgens een werkwijze volgens een reactievergelijking van fig. 9, waarin R^ een groep met de formule 52 of 53 is en r1, r3, A, B, X, χΐ, X^ en de koolstof-koolstof-binding tus sen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefi-35 nieerd zijn.Furthermore, a compound of the formula 1 of the present invention can also be prepared according to a process according to a reaction equation of fig. 9, wherein R 1 is a group of the formula 52 or 53 and r 1, r 3, A, B, X , χΐ, X ^ and the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbostyrile backbone are as defined above.

Derhalve kan een verbinding met de formule 1 worden bereid door omzetting van een carbostyriiderivaat met de formule 36 met een verbinding met de formule 37. Een verbinding met de formule 36 wordt bereid door reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de 40 formule 33 of 34 voor het verkrijgen van een verbinding met de formule <8802223 14 35, gevolgd door debenzylering of deacylering van de verbinding met de formule 35. De reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 33 of 34 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, soortgelijk aan de reactie van een verbinding met de formule 2 5 met een verbinding met de formule 3, zoals bij de reactievergelijking van fig. 1.Thus, a compound of formula 1 can be prepared by reacting a carbostyriide derivative of formula 36 with a compound of formula 37. A compound of formula 36 is prepared by reacting a compound of formula 2 with a compound of 40 formula 33 or 34 to obtain a compound of the formula <8802 223 14 35, followed by debenzylation or deacylation of the compound of the formula 35. The reaction of a compound of the formula 2 with a compound of the formula 33 or 34 may are carried out according to a method similar to the reaction of a compound of the formula 2 with a compound of the formula 3, as in the reaction equation of Fig. 1.

De debenzylering van een verbinding met de formule 35 kan worden uiteevoerd onder de omstandigheden, die gebruikt worden bij een gebruikelijke reactie voor de verwijdering van een N-benzylgroep, bijvoorbeeld 10 kan deze reactie worden uitgevoerd door een verbinding met de formule 35 te verwarmen in een water bevattende oplossing van waterstofbromide. Voorts kan een deacylering van een verbinding met de formule 35 worden uitgevoerd onder omstandigheden soortgelijk aan die bij een hydrolyse van een verbinding met de formule 20 zoals bij de reactievergelijking 15 van fig. 3. De reactie van een verbinding met de formule 36 met een verbinding met de formule 37 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, soortgelijk aan die bij de reactie van een verbinding met de formule 27 met een verbinding met de formule 28 volgens een werkwijze met de reactievergelijking van fig. 6.The debenzylation of a compound of formula 35 can be carried out under the conditions used in a conventional reaction for the removal of an N-benzyl group, for example, this reaction can be carried out by heating a compound of formula 35 in a aqueous solution of hydrogen bromide. Furthermore, a deacylation of a compound of the formula 35 can be carried out under conditions similar to that of a hydrolysis of a compound of the formula 20 as in the reaction equation 15 of Fig. 3. The reaction of a compound of the formula 36 with a compound of the formula 37 can be carried out according to a method similar to that in the reaction of a compound of the formula 27 with a compound of the formula 28 according to a method of the reaction equation of Fig. 6.

20 Een verbinding met de formule 1 kan ook worden bereid volgens een werkwijze zoals aangegeven bij de werkwijze volgens de reactievegeli j-king van fig. 10, waarin r!·, r3, a, B en de koolstof-koolstof-bin-ding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.A compound of the formula I can also be prepared according to a process as indicated in the process according to the reaction of Fig. 10, wherein r 1, r 3, a, B and the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbostyril skeleton are as defined above.

25 Een verbinding met de formule 1 wordt bereid door omzetting van een carbostyrilderivaat met de formule 38 met een verbinding met de formule 28. De verbinding met de formule 38 wordt bereid door omzetting van een verbinding met de formule 2 met morfoline, formule 29. De reactie van een verbinding met de formule 2 met morfoline kan worden uitgevoerd vol-30 gens een werkwijze, soortgelijk aan de reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 3.A compound of the formula 1 is prepared by reacting a carbostyril derivative of the formula 38 with a compound of the formula 28. The compound of the formula 38 is prepared by reacting a compound of the formula 2 with morpholine, formula 29. The reaction of a compound of formula 2 with morpholine can be carried out by a process similar to the reaction of a compound of formula 2 with a compound of formula 3.

De reactie van een verbinding met de formule 38 met een verbinding met de formule 28 wordt uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel bij aanwezigheid van een zuur. Voorbeelden van een bij 35 deze reactie gebruikt oplosmiddel zijn oplosmiddelen met een hoog kookpunt zoals 1,2,3,4-tetrahydronaftaleen, dimethylformamide, dimethyl-sulfoxide of hexamethylfosforyltriamide. Voorbeelden van bij de reactie gebruikte zuren zijn waterstofchloride, waterstofbromide of zwavelzuur. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 38 40 tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 28 kan binnen een * 88 02223 15 ruim traject gekozen worden, waarbij de laatstgenoemde in het algemeen tenminste in een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-2 maal de mo-laire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde wordt gebruikt. De reactie wordt bij 50-250°C, bij voorkeur bij 150-200°C, uitgevoerd en is 5 in 1-24 uur voltooid.The reaction of a compound of formula 38 with a compound of formula 28 is carried out in the absence or presence of a solvent in the presence of an acid. Examples of a solvent used in this reaction are high boiling point solvents such as 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoryl triamide. Examples of acids used in the reaction are hydrogen chloride, hydrogen bromide or sulfuric acid. The ratio of the amount of a compound of formula 38 to the amount of a compound of formula 28 can be chosen within a wide range, the latter generally at least in an equimolar amount, preferably 1 -2 times the molar amount relative to the former is used. The reaction is carried out at 50-250 ° C, preferably at 150-200 ° C, and is completed in 1-24 hours.

Voorts kan onder de verbindingen met de formule 38, toegepast bij de werkwijze volgens de reactievergelijking van fig. 10, een verbinding met een ötoey .ucl formule -C(=0)- als het symbooi A women omgezet tot een verbinding met de formule -C(0H)H- als het symbool A door redue-lü tie van de eerstgenoemde verbinding.Furthermore, among the compounds of formula 38 used in the method of the reaction equation of Fig. 10, a compound having an ötoey .ucl formula -C (= 0) - when the symbol A converts women to a compound of the formula - C (0H) H- as the symbol A by reduction of the former compound.

De reductie kan worden uitgevoerd onder soortgelijke omstandigheden als bij de reductie van een verbinding met de formule 2a zoals volgens de reactievergelijking van fig. 2.The reduction can be carried out under conditions similar to the reduction of a compound of formula 2a as in the reaction equation of Fig. 2.

Een verbinding met de formule 1 kan ook worden bereid volgens de 15 werkwijze voorgesteld door de reactievergelijking van fig. 11, waarin r! , B, B', Z en de koolstof-koolstof-biading tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.A compound of formula 1 can also be prepared according to the method represented by the reaction equation of Fig. 11, wherein , B, B ', Z and the carbon-carbon biading between the 3 and 4 positions in the carbostyril backbone are as defined above.

De reductie van een verbinding met de formule la wordt uitgevoerd volgens een reductiewerkwijze onder toepassing van hydrogenerend reduc-20 tiemiddei of een katalytische reductie. Bij toepassing van een reductie door gebruik van een hydrogenerend reductiemiddel kunnen natriumboorhy-dride of lithiumaluminiumhydroxide bij voorkeur natriumboorhydride gebruikt worden als het reductiemiddel. De verhouding van de hoeveelheid van het hydrogenerende reductiemiddel tot de hoeveelheid van een verbin-25 ding met de formule la is tenminste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-3 maai de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde. De reductie onder toepassing van een hydrogenerend reductiemiddel wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran of diëthylether en in het algemeen bij een 30 temperatuur van -60 tot 50°C, bij voorkeur -30°C tot kamertemperatuur. De reductie is in 10 minuten tot 3 uur voltooid. Bij gebruik van li-thiumaluminiumhydride als het reductiemiddel verdient het de voorkeur een '.•/.’ter”'-!j oplosmiddel, zoals diëthylethe*· --»f tetrahydrofuran, te gebruiken.The reduction of a compound of the formula la is carried out according to a reduction process using hydrogenating reducer or a catalytic reduction. When using a reduction using a hydrogenating reducing agent, sodium borohydride or lithium aluminum hydroxide, preferably sodium borohydride, can be used as the reducing agent. The ratio of the amount of the hydrogenating reducing agent to the amount of a compound of the formula la is at least an equimolar amount, preferably 1-3 mow the molar amount, relative to the latter. The reduction using a hydrogenating reducing agent is carried out in a solvent such as water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran or diethyl ether and generally at a temperature from -60 to 50 ° C, preferably -30 ° C to room temperature. The reduction is completed in 10 minutes to 3 hours. When using aluminum aluminum hydride as the reducing agent, it is preferable to use a solvent such as diethyl ether tetrahydrofuran.

35 Bij toepassing van een katalytische reductiewerkwijze wordt een ge bruikelijke katalysator voor katalytische reductie zoals platinaoxide, palladiumzwart, palladiumkoolstof of Raney—nikkel gebruikt als de reduc-tiekataiys.it )£. De verhouding van de hoeveelheid katalysator tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule la is in het algemeen 0,2-0,5 40 maal de gewichtshoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde. De kata- * 8802223 16 lytische reductie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel5 bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran of diëthylether en in een waterstofgasstroom met een druk van 100-1000 kPa, bij voorkeur 100-300 kPa, onder goed schudden. De reductie wordt uitgevoerd bij -30°C 5 tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, bij voorkeur bij 0°C tot kamer tempera tuur.When using a catalytic reduction process, a conventional catalytic reduction catalyst such as platinum oxide, palladium black, palladium carbon or Raney nickel is used as the reduction catalysts. The ratio of the amount of catalyst to the amount of a compound of formula Ia is generally 0.2-0.5 times the weight amount of the latter. The catalytic reduction is carried out in a solvent, for example, water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran or diethyl ether, and in a hydrogen gas stream at a pressure of 100-1000 kPa, preferably 100-300 kPa, with good shaking. The reduction is carried out at -30 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature.

Wanneer de katalytische reductie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0°C tot kamertemperatuur onder toepassing van het hydrogeneren-de reductiemiddel, wordt de dubbele binding tussen de 3- en 4-plaats in 10 het carbostyrilskelet van een verbinding met de formule la niet wezenlijk gereduceerd en kan een overeenkomstige verbinding met de formule lb, waarin de carbonylgroep aan het einde van de zijketen gereduceerd is, in hoofdzaak worden verkregen. Bij deze reductiereactie bij een Verbinding met een halogeenatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of 13 een nitrogroep als substituenten aan de fenylring van de gesubstitueerde fenylgroep betreffende het symbool en eveneens voor het symbool r! , kunnen in sommige gevallen deze gesubstitueerde groepen tegelijkertijd worden gereduceerd.When the catalytic reduction is carried out at a temperature of 0 ° C to room temperature using the hydrogenating reducing agent, the double bond between the 3- and 4-position in the carbostyril backbone of a compound of the formula la is not substantially reduced and a corresponding compound of the formula Ib, in which the carbonyl group at the end of the side chain is reduced, can be substantially obtained. In this reduction reaction at a compound having a halogen atom, an alkyl group of 1-6 carbon atoms or a nitro group as substituents on the phenyl ring of the substituted phenyl group concerning the symbol and also for the symbol r! , in some cases, these substituted groups can be reduced simultaneously.

De reactie van een verbinding met de formule le met een verbinding 20 met de formule 19 kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding in een oplosmiddel. Als basische verbinding kunnen na-triumhydride, kaliummetaal, natriummetaal, natriumamide of kaliumamide worden toegepast. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn dioxaan, diëthy-leenglycol, dimethylether, diëthylether, tolueen, xyleen, dimethylforma-25 mide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyltriamide. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding met de formule le tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 19 kan binnen een ruim traject gekozen worden. In het algemeen wordt de laatstgenoemde gebruikt in tenminste een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-2 maal de molaire 30 hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde. De reactie wordt uitgevoerd bij 0-70°C, bij voorkeur 0°C tot ongeveer kamertemperatuur en is in 0,5 tot 12 uur voltooid.The reaction of a compound of the formula le with a compound 20 of the formula 19 can be carried out in the presence of a basic compound in a solvent. As the basic compound, sodium hydride, potassium metal, sodium metal, sodium amide or potassium amide can be used. Examples of solvents are dioxane, diethylene glycol, dimethyl ether, diethyl ether, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoryl triamide. The ratio of the amount of the compound of the formula le to the amount of a compound of the formula 19 can be chosen within a wide range. Generally, the latter is used in at least an equimolar amount or more, preferably 1-2 times the molar amount, relative to the former. The reaction is carried out at 0-70 ° C, preferably 0 ° C to about room temperature, and is completed in 0.5 to 12 hours.

Voorts kan van de verbindingen met de formule 1 van de onderhavige uitvinding, een verbinding met een enkelvoudige binding tussen de 3- en 35 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en met een substituent of zijketen, die inert is voor de dehydrogenering, worden omgezet tot de overeenkomstige verbi..ieluö acL formule 1 met een dubbele binding tussen de 3- en 4-plaatsen van de onderhavige uitvinding door dehydrogenering met een dehydrogeneringsmiddel. Ook kan van de verbindingen met de formule 1 van 40 de onderhavige uitvinding, een verbinding met een dubbele binding tussen ‘8802223 17 de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en met een substituent of zij keten, die inert is voor de katalytische reductie, worden omgezet tot de overeenkomstige verbinding met formule 1 van de onderhavige uitvinding met een enkelvoudige binding tussen de 3- en 4-plaatsen door kata-5 Iytische reductie van deze verbinding. (Zie de werkwijze volgens de react ieverg el ij king van fig. 12, waarin R^·, A, B en Z de hiervoor vermelde betekenissen hebben).Furthermore, of the compounds of formula I of the present invention, a single bond compound between the 3 and 35 positions in the carbostyril backbone and having a substituent or side chain inert to the dehydrogenation can be converted to the corresponding compound formula 1 with a double bond between the 3 and 4 positions of the present invention by dehydrogenation with a dehydrogenation agent. Also, of the compounds of formula 1 of 40 the present invention, a compound having a double bond between the 8802223 17 and the 3- and 4-positions in the carbostyrile backbone and having a substituent or side chain which is inert to the catalytic reduction , are converted to the corresponding compound of formula 1 of the present invention with a single bond between the 3 and 4 positions by catalytic reduction of this compound. (See the process according to the reaction comparison of Fig. 12, wherein R 3, A, B and Z have the above meanings).

De reductie vau eea verbinding met de formule Ig kan worden uitgevoerd onder soortgelijke omstandigheden als bij een gebruikelijke kata-10 Iytische reductie. Voorbeelden van katalysatoren voor deze reductie zijn palladium, palladiumkool, platina en Raney-nikkel in een gebruikelijke katalytische hoeveelheid. Voorbeelden van oplosmiddelen voor deze reductie zijn methanol, ethanol, isopropanol, dioxaan, tetrahydrofuran, hexaan, cyclohexaan en ethylacetaat. Deze reductie kan worden uitgevoerd 13 Pij gewone druk of onder druk, in het algemeen bij gewone druk tot 1000 kPa en bij voorkeur bij normale druk. De reductietemperatuur ligt bij 0 tot 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 70°C.The reduction of the compound of the formula Ig can be carried out under similar conditions as in a conventional catalytic reduction. Examples of catalysts for this reduction are palladium, palladium coal, platinum and Raney nickel in a conventional catalytic amount. Examples of solvents for this reduction are methanol, ethanol, isopropanol, dioxane, tetrahydrofuran, hexane, cyclohexane and ethyl acetate. This reduction can be carried out at 13 Pij ordinary pressure or under pressure, generally at normal pressure up to 1000 kPa and preferably at normal pressure. The reduction temperature is from 0 to 100 ° C, preferably from room temperature to 70 ° C.

De dehydrogenering van een verbinding met de formule lh wordt uitgevoerd in een oplosmiddel onder toepassing van een oxidatiemiddel. 20 Voorbeelden van het oxidatiemiddel zijn 2,3-dichloor-5,6-dicyaanbenzo-chinon of chlooranil(2,3,5,6-tetrachloorbenzochinon), N-broomsuccinyli-mide, N-chloorsuccinylimide of broom. De verhouding van de hoeveelheid van het oxidatiemiddel kan gekozen worden binnen een ruim traject en in het algemeen wordt 1-5 maal, bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveel-25 heid van het oxidatiemiddel gebruikt ten opzichte van de hoeveelheid van een verbinding met de formule lh. Voorbeelden van oplosmiddelen voor deze reactie zijn dioxaan, tetrahydrofuran, methoxyethanol, dimethoxye-thaan, benzeen, tolueen, xyleen, tetraline (een handelsmerk voor 1,2,3,4-tetrahydronaftaleen) of cumeen, dichloormethaan, dichloorethaan, 30 chloroform, koolstoftetrachloride, butanol, amylalcohol, hexanol, azijnzuur, dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyltriami-de. De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 300°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 200°C en is in 1-40 uur voltooid.Dehydrogenation of a compound of the formula 1h is carried out in a solvent using an oxidizing agent. Examples of the oxidizing agent are 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone or chloroanil (2,3,5,6-tetrachlorobenzoquinone), N-bromosuccinylimide, N-chlorosuccinylimide or bromine. The ratio of the amount of the oxidant can be selected over a wide range and generally 1-5 times, preferably 1-2 times, the molar amount of the oxidant is used relative to the amount of a compound containing the formula lh. Examples of solvents for this reaction are dioxane, tetrahydrofuran, methoxyethanol, dimethoxythane, benzene, toluene, xylene, tetraline (a trademark for 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene) or cumene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, butanol, amyl alcohol, hexanol, acetic acid, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoryl triamide. The reaction is carried out at room temperature up to 300 ° C, preferably at room temperature up to 200 ° C and is completed in 1-40 hours.

Van de verbindingen met de formule 1 van de onderhavige uitvinding 35 kan een verbinding met een waterstofatoom als symbool R^ en eveneens met een dubbele binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyril-sxeiet bestaan in een tautomeer systeem in de vor.ï, van lactim-iactam (formule ti-lj) zoals aangegeven in de reactievergelijking van fig. 13, waarin A, B en Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn.Of the compounds of the formula I of the present invention, a compound having a hydrogen atom as symbol R 1 and also with a double bond between the 3 and 4 positions in the carbostyril seite may exist in a tautomer system in the foregoing. of lactimactam (formula ti-1j) as indicated in the reaction equation of Fig. 13, wherein A, B and Z are as defined above.

40 Werkwijze volgens de reactievergelijking van fig. 14, waarin Rl, ,8802223 18 R2, R7, B, B' , Z en de koolstof-koolstof-binding tassen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn en A' een groep is met de formule -C(=0)- of -C(OH)H-.40 Process according to the reaction equation of Fig. 14, wherein R1,8802223 R2, R7, B, B ', Z and the carbon-carbon bond bags are the 3 and 4 positions in the carbostyril backbone as defined above and A is a group of the formula -C (= 0) - or -C (OH) H-.

De reactie van een verbinding met de formule 46a met een verbinding 5 met de formule 3 kan worden uitgevoerd volgens een soortgelijke werkwijze als bij de reactie van de verbinding met de formule 2 met de verbinding met de formule 3 bij de werkwijze volgens de reactievergelijking van fig. 1.The reaction of a compound of the formula 46a with a compound 5 of the formula 3 can be carried out by a similar process as in the reaction of the compound of the formula 2 with the compound of the formula 3 in the process of the reaction equation of FIG. 1.

De reactie van een verbinding met de formule 47 met een verbinding 10 met de formule 48 kan worden uitgevoerd volgens een soortgelijke werkwijze als bij de reactie van de verbinding met de formule 2a tot de verbinding met de formule 2b volgens de werkwijze voorgesteld door de reactievergelijking van fig. 2. De respectievelijke reacties van verbindingen met de formules 47, 48 en 50 tot de verbinding met de formule 49 15 kunnen worden uitgevoerd onder toepassing van omstandigheden voor de reductie van de verbinding met de formule 42 zoals volgens de reactievergelijking van fig. 2a. De verbinding met de formule 47 kan ook bereid worden door sulfonering van een voorproduktverbinding met de formule 54, waarin R^, B’ en Z en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 20 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met de verbinding met de formule 9 volgens een soortgelijke werkwijze als bij de sulfonylering van de verbinding met de formule 45 met de verbinding met de formule 4 zoals volgens de reactievergelijking van fig. 2b.The reaction of a compound of formula 47 with a compound 10 of formula 48 can be carried out by a similar process as in the reaction of the compound of formula 2a to the compound of formula 2b according to the method represented by the reaction equation of Fig. 2. The respective reactions of compounds of formulas 47, 48 and 50 to the compound of formula 49 can be carried out under conditions of reduction of the compound of formula 42 as in the reaction equation of Fig. 2a . The compound of formula 47 can also be prepared by sulfonation of a precursor compound of formula 54, wherein R 1, B 'and Z and the carbon-carbon bond between the 3 and 20 positions in the carbostyril backbone as defined above with the compound of the formula 9 by a similar process as in the sulfonylation of the compound of the formula 45 with the compound of the formula 4 as in the reaction equation of Fig. 2b.

25 Van de verbindingen met de formule 1 volgens de onderhavige uitvin ding kunnen verbindingen met zure groepen worden omgezet tot hun zouten door reactie met farmaceutisch aanvaardbare basische verbindingen. Voorbeelden van dergelijke basische verbindingen zijn natriumhydroxide, ka-liumhydroxide, calciumhydroxide, natriumcarbonaat en kaliumwaterstofcar-30 bonaat.Of the compounds of formula 1 of the present invention, compounds having acidic groups can be converted to their salts by reaction with pharmaceutically acceptable basic compounds. Examples of such basic compounds are sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate and potassium hydrogen carbonate.

Voorts kunnen van de verbindingen met de formule 1 volgens de onderhavige uitvinding verbindingen met een basische groep worden omgezet tot hun zuuradditiezouten door reactie met farmaceutisch aanvaardbare zuren. Voorbeelden van dergelijke zuren zijn anorganische zuren, zoals 35 zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur en waterstofbromide, en organische zuren zoals oxaalzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur en bezoëzuur.Furthermore, of the compounds of formula 1 of the present invention, compounds having a basic group can be converted to their acid addition salts by reaction with pharmaceutically acceptable acids. Examples of such acids are inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrogen bromide, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid and benzoic acid.

De gewenste verbindingen, bereid volgens de hiervoor vermelde verschillende reactiewerkwijzen, kunnen gemakkelijk worden afgescheiden en 40 gezuiverd volgens de gebruikelijke scheidingsmethoden zoals oplosmiddel- 8802223 19 extraktie, verdunning, herkristallisatie, kolomchromatografie en prepa-ratieve dunne-laag-chromatografie.The desired compounds, prepared by the above-mentioned different reaction methods, can be easily separated and purified by the usual separation methods such as solvent extraction, dilution, recrystallization, column chromatography and preparative thin layer chromatography.

Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten ook hun optische isomeren.Compounds of the present invention also include their optical isomers.

5 Voor antihistamine-middelen kunnen verbindingen met de formule 1 gebruikt worden in de vorm van een farmaceutisch preparaat tezamen met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare dragers. De voorbeelden van de dragers, die >: worden, fiancee cf van dc gewenste vorm van het farmaceutische preparaat met inbegrip van verdunningsmiddelen of ver-10 snijdingsmiddelen zoals vulstoffen, vedunningsmiddelen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, middelen voor het doen uiteenvallen, oppervlakte-actieve middelen en glijmiddelen.For antihistamine agents, compounds of formula 1 can be used in the form of a pharmaceutical composition together with conventional pharmaceutically acceptable carriers. The examples of the carriers which are presented are the preferred form of the pharmaceutical composition including diluents or extenders such as fillers, diluents, binders, wetting agents, surfactants and lubricants.

Er is geen bijzondere beperking voor de toedieningseenheidsvormen en de verbindingen kunnen gekozen worden in elke gewenste eenheid als 15 antihistamine-middelen; tot gebruikelijke eenheidsvormen behoren tabletten, pillen, poeders, vloeistoffen, suspensies, emulsies, granules, capsules, suppositoria, injekties (oplossingen en suspensies) en zalven. Met het doel tot het vormen van tabletten kunnen gebruikelijke dragers worden toegepast.There is no particular limitation on the dosage unit forms and the compounds can be selected in any desired unit as antihistamine agents; common unit forms include tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions and suspensions) and ointments. Conventional carriers can be used for the purpose of forming tablets.

20 In het geval van tabletten kunnen deze verder bekleed worden met de gebruikelijke bekledingsprodukten.In the case of tablets, they can be further coated with the usual coating products.

De hoeveelheid van de verbindingen met de formule 1 of hun zuurad-ditiezouten aanwezig in de antihistamine-middelen Is niet specifiek beperkt en deze hoeveelheid kan op geschikte wijze gekozen worden binnen 25 een ruim traject, maar gewoonlijk verdient 1-70 gew.% van het gehele preparaat de voorkeur.The amount of the compounds of the formula I or their acid addition salts present in the antihistamine agents is not specifically limited and this amount may be suitably selected over a wide range, but usually 1-70% by weight of the whole preparation is preferred.

De dosering van de onderhavige antihistamine-middelen wordt op geschikte wijze gekozen, gewoonlijk kan het farmaceutische preparaat, dat 40 /ug - 2 mg/kg.dag van de verbinding met de formule 1 of een zuur-30 additiezout daarvan bevat, 3-4 maal per dag worden toegediend.The dosage of the present antihistamine agents is suitably selected, usually the pharmaceutical composition containing 40 µg - 2 mg / kg.day of the compound of formula 1 or an acid addition salt thereof may be 3-4 administered once a day.

Onder toepassing van een gebruikelijke methode worden tabletten vervaardigd.Tablets are prepared using a conventional method.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.The invention is further illustrated by the following examples.

35 Voorbeeld IExample I

3,0 g 6-(l-0xo-2-broomethyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 5,5 g 4-(3-• cnioorfenyi;piperazine werden in 50 ml dioxaan gedispergeerd en de dispersie werd 5 uur bij 50°C geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel gekoeld en de in het reactiemengsel gevormde onoplosbare bestanddelen 40 werden verwijderd en de dioxaan-moederloog werd onder een verminderde * 8802223 20 druk toe droog geconcentreerd. 80 ml Ether werden aan het gedroogde pro-dukt toegevoegd om kristallisatie te bewerkstelligen. Aldus verkregen onzuivere kristallen werden herkristalliseerd uit dioxaan-water, waarbij 3,1 g 6- £l-oxo-2-[4-(3-chloorfënyl)-l-piperazinyl]ethyi^-3,4-dihydrocar-5 bostyril met de formule 56 in lichtgele naaldachtige kristallen verkregen werden.3.0 g of 6- (1-Oxo-2-bromoethyl) -3,4-dihydrocarbostyril and 5.5 g of 4- (3-phenorophenyl) piperazine were dispersed in 50 ml of dioxane and the dispersion was stirred at 50 ° for 5 hours. C. The reaction mixture was then cooled and the insolubles 40 formed in the reaction mixture were removed and the dioxane mother liquor was concentrated to dryness under a reduced pressure of 8802223. 80 ml of ether were added to the dried product to crystallize. Impure crystals thus obtained were recrystallized from dioxane-water, giving 3.1 g of 6-1-oxo-2- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] ethyl-3,4-dihydrocar-5 bostyril of the formula 56 in pale yellow needle-like crystals were obtained.

Smeltpunt: 214-215°C.Melting point: 214-215 ° C.

Elementsiranalyse voor C21H22O9N3CI.Elemental analysis for C21H22O9N3CI.

Berekend: C 65,71, H 5,78, N 10,95; 10 gevonden: C 65,96, H 5,61, N 10,81.Calculated: C 65.71, H 5.78, N 10.95; 10 found: C 65.96, H 5.61, N 10.81.

Volgens de werkwijze overeenkomend met die van Voorbeeld I, en bij toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de volgende verbindingen bereid.Following the procedure corresponding to that of Example I, and using appropriate starting materials, the following compounds were prepared.

Voorbeeld IIExample II

15 6- ^l-oxo-2-[2,3-dimethylfenyl)-l-piperazinyl]-ethyl| -carbostyril met de formule 57.6- ^ 1-oxo-2- [2,3-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] ethyl | -carbostyril of the formula 57.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform). Smeltpunt: 199 - 200°C (ontl.).Colorless needle-like crystals (from methanol-chloroform). Melting point: 199 - 200 ° C (dec.).

Voorbeeld IIIExample III

20 6- ^l-oxo-2-[4-(3-chloorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl·'^ carbostyril- monohydrochloride met de formule 58.6- (1-oxo-2- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -butyl-carbostyrile monohydrochloride of the formula 58.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).Colorless needle-like crystals (from isopropanol).

Smeltpunt: 209-210°C (ontl.).Melting point: 209-210 ° C (dec.).

Voorbeeld IVExample IV

25 6- £l-oxo-2-[4-(3-chloorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl^ -3,4-dihydro- carbostyril-monoöxalaat met de formule 59.6- 1-oxo-2- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -butyl-3,4-dihydro-carbostyril monooxalate of the formula 59.

Smeltpunt: 135-136°C.Melting point: 135-136 ° C.

Voorbeeld VExample V

30 6- ^l-oxo-2-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]-butyl>j -3,4-dihydro- carbostyril met de formule 60.6- (1-oxo-2- [4- (4-nitrophenyl) -1-piperazinyl] -butyl] -3,4-dihydro-carbostyril of the formula 60.

Gele poeuervormige kristallen (uit ethanol).Yellow powdery crystals (from ethanol).

Smeltpunt: 239 - 242°C.Melting point: 239 - 242 ° C.

Voorbeeld VIExample VI

35 6- ^l-hydroxy^-O-O-chloorfeny^-i-piperazinyll-butyl·^ -3,4-dihy- drocarbostyril met de formule 61.6- ^ 1-Hydroxy ^ -O-O-chlorophenyl ^ piperazinyll-butyl-3,4,4-dihydrocarbostyril of formula 61.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 215 - 2l6°C.Colorless flaky crystals (from ethanol-chloroform). Melting point: 215-261 ° C.

Voorbeeld VIExample VI

40 6- f l-hydroxy-2-[4-(3-chloorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl^-carbosty- .8802223 21 ril met de formule 62.40 6-f-1-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -butyl-carbosty- 8802223 rill of the formula 62.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol-chloroform). Smeltpunt: 243 - 244°C (ontl.)Colorless needle-like crystals (from isopropanol-chloroform). Melting point: 243 - 244 ° C (dec.)

Voorbeeld VIExample VI

f ^ 5 6- £ l-h.ydroxy-2-[4-(2,3-dimethylfenyl)-l-piperazinyl]-ethylj carbo- styril met de formule 63.f ^ 5 6- 1 -hydroxy-2- [4- (2,3-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] ethyl] carbonostril of the formula 63.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol-chloroform). Smeltpunt: 245 - 246°C (ontl.^Colorless needle-like crystals (from isopropanol-chloroform). Melting point: 245 - 246 ° C (dec

Voorbeeld Vil 10 6- ^l-hydroxy-2-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]-butyl^ -3,4-dihy- drocarbostyril met de formule 64.Example VII 10 6- ^ 1-Hydroxy-2- [4- (4-nitrophenyl) -1-piperazinyl] -butyl-3,4-dihydrocarbostyril of the formula 64.

Gele poedervormige kristallen.Yellow powdered crystals.

^majfnnnf r 9£Q—25]°C#^ majfnnnf r 9 £ Q — 25] ° C #

Voorbeeld VIIIExample VIII

15 5-[l-oxo-2(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-3,4-dihydrocarbostyril met de formule 65.5- [1-oxo-2 (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] -3,4-dihydrocarbostyril of the formula 65.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).Colorless needle-like crystals (from methanol).

Smeltpunt: 195 - 198°C (ontl.)Melting point: 195 - 198 ° C (dec.)

Voorbeeld IXExample IX

20 6-[ l-oxo-2(4-f enyl-1 -piper idyl) butyl ]-carbostyril-( formule 66)-mo- no hyd roe hior ide.6- [1-oxo-2 (4-phenyl-1-piperidyl) butyl] -carbostyrile- (formula 66) mono hydrho hior ide.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).Colorless platelet-like crystals (from methanol).

Smeltpunt: 189 - 190°C.Melting point: 189-190 ° C.

Voorbeeld XExample X.

25 6-[l-oxo-2-(4-benzyl-l-piperidyl)-butyl]-carbostyril-(formule 67)- monohydrochlor ide.6- [1-oxo-2- (4-benzyl-1-piperidyl) -butyl] -carbostyril- (formula 67) - monohydrochloride.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-water).Colorless powdery crystals (from ethanol-water).

Smeltpunt: 178 - 179°C.Melting point: 178 - 179 ° C.

Voorbeeld XIExample XI

30 6-[l-oxo-2(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)butylj-carbostyril- (formule 68)-monohydrochloride.6- [1-oxo-2 (4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl) butyl] -carbostyril (formula 68) monohydrochloride.

Lient^cie plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water).Provides platelet-like crystals (from ethanol-water).

Smeltpunt: 190 - 191°C.Melting point: 190 - 191 ° C.

35 40 .880222335 40 .8802223

Claims

1. Carbostyril derivatives and salts thereof of the formula 1, having anti-histamine and central nervous system action, wherein R 'is a hydrogen atom, characterized by a group »« i A, which is a group of the formula -C = O or -CR-OR, B, which is a group of the formula -CH.-R, wherein R is a hydrogen atom or an alkyl group of 1-6 carbon atoms, Z, which is a group of the formula -NR ^ or -C- (R ^) (r5), wherein an unsubstituted phenyl group or a 1-2 substituent phenyl group is wherein the substituents are a halogen atom, an alkyl group of 1-6 carbon atoms or a nitro group,

R ^ is an unsubstituted or a phenyl group substituted by an alkyl group of 1-6 carbon atoms, R ^ is a hydrogen atom, the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the piperidine ring may be a double bond, wherein the hydrogen atoms bonded to the 3 and 4 positions are hydrogenated, the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbostyril backbone is a single or a double bond, provided that when the substituted position of the side chain of the formula -ABN ζ y NR '(where R' is an unsubstituted phenyl group) in the 6 position in the carbostyrile backbone is the carbon-carbon bond between the 3 and 4 positions in the carbostyril skeleton should not be a single bond, or, when the substituted side chain site of the formula -ABN ^ "" ^ - R '(wherein R' is an unsubstituted phenyl group or a phenyl-C 1 -C 6 alkyl group ) is in the 6-position in the carbostyril skeleton, the carbon carbon bond 30 between the 3 and 4 positions in the carbostyril backbone should not be a single bond.

2. 6- ^ 1-Hydroxy-2- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -butylcarbonstyrile.

3. 6- 1-hydroxy-2- [4- (2,3-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl "-35-carbostyrile.

4. 6- 1-oxo-2- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] -ethyl-3,4-dihydrocarbostyrile.

5.

6- [1-oxo-2- [4- (3-chlorophenyi) -1-piperazinyl] -ethyl-3,4-dihydro-carbostyril. 6. 6. 1-6-oxo-3- [4- (2,3-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl-3,4-8802223. . 23 dihydrocarbostyril.

7. 5- [i-oxo-2- [4-phenyl-1-piperazinyl] -ethyl-3,4-dihydroxycarbo-styrile.

8. Formed pharmaceutical composition having antihistamine and central nervous system regulatory action. in that it contains, in addition to a carrier, one or more earstyrene derivatives according to one or more of the preceding claims. 10 15 20 25 30 35 40 - 8802 225