NL8702680A - NEW BENZOGCHINOLINS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE COMPOUNDS. - Google Patents
NEW BENZOGCHINOLINS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE COMPOUNDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8702680A NL8702680A NL8702680A NL8702680A NL8702680A NL 8702680 A NL8702680 A NL 8702680A NL 8702680 A NL8702680 A NL 8702680A NL 8702680 A NL8702680 A NL 8702680A NL 8702680 A NL8702680 A NL 8702680A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- free base
- addition salt
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Nieuwe benzo/g/chinolinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen -- New benzo / g / quinolines and methods for preparing and using these compounds -
Deze uitvinding heeft betrekking op octa-hydrobenzoZg7chino1inen, op werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en op farmaceutische preparaten die ze bevatten.This invention relates to octa-hydrobenzoZg7quinolines, to methods of preparing these compounds and to pharmaceutical compositions containing them.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op verbindingen met formule I, waarin een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een allylgroep of een 2-propinylgroep voorstelt , één van de substituenten R2 en R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is en de andere substituent een 10 groep met formule Ia weergeeft, waarinThe present invention relates to compounds of formula I, wherein an alkyl group of 1-4 carbon atoms represents an allyl group or a 2-propinyl group, one of the substituents R2 and R1 is an alkyl group of 1-4 carbon atoms and the other substituent represents a group of formula Ia, wherein
Rg en R^onafhankelijk van elkaar, de methyl- of ethylgroep weergeven, n = 2 , 3 of 4, en R^ en R^ , onafhankelijk van elkaar, een 15 waterstofatoom, een hydroxylgroep, methoxygroep, alkanoyloxygroep met 1-4 koolstofatomen of benzoyloxygroep voorstellen, onder de voorwaarde dat beide substituenten niet gelijktijdig waterstof kunnen zijn, in vrijebasevorm of in de vorm van een zuuradditiezout, in de (3R,4aR, 10aR) of (3S,4aS,10aS) optische isomeervorm of in 20 de vorm van een mengsel van deze isomeren.Rg and Rc independently represent the methyl or ethyl group, n = 2, 3 or 4, and Rc and Rc independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, methoxy group, alkanoyloxy group having 1-4 carbon atoms or benzoyloxy group, provided that both substituents cannot be simultaneously hydrogen, in free base form or in the form of an acid addition salt, in the (3R, 4aR, 10aR) or (3S, 4aS, 10aS) optical isomer form or in the form of a mixture of these isomers.
In de hiervoor genoemde formule, evenals in de hierna volgende beschrijving en conclusies ,omvatten de formules van de octahydrobenzo Zg7chino1inen niet alleen het weergegeven enkele stereoisomeer, doch eveneens optische antipoden daarvan en 25 mengsels van de optische isomeren, bijvoorbeeld racematen.In the aforementioned formula, as well as in the following description and claims, the formulas of the octahydrobenzo Zg7quinolines include not only the single stereoisomer shown, but also optical antipodes thereof and mixtures of the optical isomers, eg racemates.
De aanbevolen optische isomeren zijn de (3R,4aR,10aR) isomeren.The recommended optical isomers are the (3R, 4aR, 10aR) isomers.
De verbindingen met formule I kunnen in de vrijebasevorm of in de vorm van een zuuradditiezout voorkomen.The compounds of formula I can exist in the free base form or in the form of an acid addition salt.
30 De vrijebasevormen kunnen op een gebruikelijke wijze in hun zuur-additiezouten worden omgezet en omgekeerd. Zo kunnen bijvoorbeeld de verbindingen met formule I met bijvoorbeeld anorganische zuren^ zoals waterstofchloride^of met organische zuren, zoals maleinezuur, •8702680 i - 2 - worden omgezet in zuuradditiezoutvormen.The free base forms can be converted into their acid addition salts in a conventional manner and vice versa. For example, the compounds of the formula I can be converted into acid addition salt forms with, for example, inorganic acids, such as hydrogen chloride, or with organic acids, such as maleic acid.
In formule I verdienen de volgende, afzonderlijke definities en combinaties daarvan aanbeveling: R.J stelt een n-propylgroep of allylgroep voor, R.2 geeft een groep met formule Ia, in het bijzonder met formule Ib, weer , is een alkylgroep, in het bijzonder de ethylgroep, is de hydroxylgroep of de methoxygroep, en R^ stelt een waterstofatoom voor.In formula I, the following separate definitions and combinations thereof are recommended: RJ represents an n-propyl group or allyl group, R.2 represents a group of formula Ia, in particular of formula Ib, is an alkyl group, in particular the ethyl group, is the hydroxyl group or the methoxy group, and R 1 represents a hydrogen atom.
De onderhavige uitvinding verschaft eveneens een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule I, ^ waarin a) ter bereiding van een verbinding met formule I, waarin R^ en R^ , onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of de methoxygroep voorstellen, onder de voorwaarde dat beide niet gelijktijdig waterstof kunnen zijn, een verbinding met formule II, waarin R^’ en/of R,-' de methoxygroep voorstellen, op de 1-plaats te N-alkyleren, of b) ter bereiding van een verbinding met formule I, waarin R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of de hydroxylgroep voorstellen, onder de voorwaarde 05 dat beide niet gelijktijdig waterstof kunnen zijn, een verbinding met formule I, waarin R^ en/of R^ de methoxygroep voorstellen , aan een ethersplitsing te onderwerpen, of c) ter bereiding van een verbinding met formule I, waarin R, en R^, onafhankelijk van elkaar, een water- on J stofatoom, een alkanoyloxygroep met 1-4 koolstofatomen of de benzoyl- oxygroep voorstellen, onder de voorwaarde dat beide niet gelijktijdig waterstof kunnen zijn, een verbinding met formule I, waarin R^ en/of R^ de hydroxylgroep voorstellen, te laten reageren met een alkaanzuur met 1-4 koolstofatomen of met benzoezuur of met een reaktief derivaat van een dergelijk zuur en de verbinding met formule I in de vorm van een vrije base of een zuuradditiezout af te scheiden.The present invention also provides a process for preparing a compound of formula I, wherein a) for preparing a compound of formula I, wherein R 1 and R 1 independently represent a hydrogen atom or the methoxy group, under the provided that both cannot be simultaneously hydrogen, a compound of formula II, wherein R 1 'and / or R' - represents the methoxy group, to N-alkylate in the 1-position, or b) to prepare a compound of formula I, wherein R 1 and R 2, independently of each other, represent a hydrogen atom or the hydroxyl group, on the condition that both cannot be simultaneously hydrogen, a compound of formula I, wherein R 1 and / or R 1 represent the methoxy group, to subject to an ether cleavage, or c) to prepare a compound of formula I, wherein R, and R 4, independently, represent a hydrogen atom, an alkanoyloxy group of 1-4 carbon atoms or the benzoyl oxy group, onde r the condition that both cannot be simultaneously hydrogen, to react a compound of formula I, wherein R 1 and / or R 1 represent the hydroxyl group with an alkanoic acid of 1-4 carbon atoms or with benzoic acid or with a reactive derivative of a separate such acid and the compound of formula I in the form of a free base or an acid addition salt.
,8 7 0 2 6 8 0 - 3 - \, 8 7 0 2 6 8 0 - 3 - \
Werkwijze a) kan op een gebruikelijke wijze voor een N-alkyleringswerkwijze worden uitgevoerd. Ze kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door reaktie van een verbinding met formule R^Z, waarin Z een afsplitsbare groep is. Z stelt bij voor-5 keur een chloor-, broom- of joodatoom of de zuurgroep van een organisch sulfonzuur, bijvoorbeeld methaansulfonyloxy- of p-toxyl-oxygroep, voor. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in de aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld natrium-carbonaat of een organische base.Process a) can be carried out in a conventional manner for an N-alkylation process. For example, it can be carried out by reacting a compound of formula R 2 Z where Z is a cleavable group. Z preferably represents a chlorine, bromine or iodine atom or the acid group of an organic sulfonic acid, for example methanesulfonyloxy or p-toxyloxy group. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent, for example sodium carbonate or an organic base.
De ethersplitsing volgens werkwijze b) vindt op een gebruikelijke wijze plaats, bijvoorbeeld onder toepassing van reaktieve derivaten van de hiervoor genoemde zuren, in het bijzonder de zuurhalogeniden of zuuranhydriden.The ether cleavage according to process b) takes place in a conventional manner, for example using reactive derivatives of the aforementioned acids, in particular the acid halides or acid anhydrides.
De acylering volgens werkwijze c) kan ^ op een gebruikelijke wijze geschieden , bijvoorbeeld onder toepas sing van reaktieve derivaten van de hiervoor genoemde zuren, bijvoorkeur zuurhalogeniden of zuuranhydriden.The acylation according to method c) can be carried out in a usual manner, for example using reactive derivatives of the aforementioned acids, preferably acid halides or acid anhydrides.
De uitgangsverbindingen met formule II kunnen bijvoorbeeld als volgt worden verkregen: 2Ü - 1) Een verbinding met formule III wordt in een alkalisch milieu geisomeriseerd tot een verbinding met formule IV, onder gelijktijdige hydrolyse van de estergroep tot een carboxylgroep, zie reaktievergelijking A op het formuleblad, 2) een verbinding met formule IV wordt 25 · · m reaktie gebracht met een carbodumide met formule V, waarin Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt , onder vorming van een verbinding met formule VI.For example, the starting compounds of formula II can be obtained as follows: 2 2 - 1) A compound of formula III is isomerized in an alkaline medium to a compound of formula IV, while simultaneously hydrolysis of the ester group to a carboxyl group, see reaction equation A on the formula sheet 2) a compound of formula IV is reacted 25 µm with a carbodumide of formula V, wherein Rg represents an alkyl group of 1-4 carbon atoms to form a compound of formula VI.
Deze werkwijze kan onder toepassing van werkwijzen die in het algemeen bekend zijn voor het bereiden van orv . . * .This method can be done using methods generally known for preparing orv. . *.
J ureiden -uit carbonzuren en carbodiamiden worden uitgevoerd.J urides from carboxylic acids and carbodiamides are carried out.
Het heeft de voorkeur de verbindingen met formule IV en V een aantal uren in een inert oplosmiddel , bijvoorbeeld tetrahydrofuran , onder terugvloeiing met elkaar te laten reageren. Desgewenst kan een organische base, zoals N-ethyl-diiso-propylamine, worden toegevoegd. Volgens deze reaktie kunnen beide verbindingen met formule VI, waarin R^ een groep met formule .8702680 i - 4 - *It is preferable to react the compounds of formula IV and V with reflux for several hours in an inert solvent, for example tetrahydrofuran. If desired, an organic base such as N-ethyl-diisopropylamine can be added. According to this reaction, both compounds of the formula VI, wherein R ^ is a group of the formula .8702680 i - 4 - *
Ia voorstelt en een alkylgroep is en die waarin een alkyl-groep voorstelt en R^ een groep met formule Ia weergeeft, worden verkregen.Ia and an alkyl group and those in which an alkyl group and R 1 represents a group of formula Ia are obtained.
Deze twee verbindingen kunnen op een gebrui-5 kelijke wijze van elkaar worden gescheiden , bijvoorbeeld door selectieve kristallisatie of door chromatograferen.These two compounds can be separated from one another in a conventional manner, for example, by selective crystallization or by chromatography.
3) De OCH^-groep op de 1-plaats van een verbinding met formule VI wordt gesplitst, ter vorming van een verbinding met formule II.3) The OCH 1 group in the 1-position of a compound of formula VI is cleaved to form a compound of formula II.
10 Deze splitsing vindt bij voorkeur door reductie, bijvoorbeeld onder toepassing van zink en azijnzuur, plaats.This cleavage is preferably effected by reduction, for example using zinc and acetic acid.
De verbindingen met formules II, IV, V en VII zijn nieuw en vallen zelf eveneens onder de uitvinding.The compounds of formulas II, IV, V and VII are new and themselves also fall within the scope of the invention.
15 Voor zover het bereiden van een speciale verbinding niet in het bijzonder is beschreven, bijvoorbeeld de verbindingen met formule III, zijn deze bekend of kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of op analoge wijze aan die beschreven in de literatuur of die beschreven in de voorbeelden worden 20 verkregen.Insofar as the preparation of a special compound is not specifically described, for example, the compounds of formula III, they are known or may be prepared in a conventional manner or analogously to those described in the literature or those described in the examples 20 are obtained.
De individuele ,optische isomeren kunnen uit zuivere , optisch aktieve, uitgangsmaterialen , bijvoorbeeld een optisch aktieve verbinding met formule III, worden verkregen.The individual optical isomers can be obtained from pure, optically active starting materials, for example an optically active compound of the formula III.
Racemische mengsels kunnen in afzonderlijke 25 optische isomeren worden gescheiden, bijvoorbeeld onder toepassing van chromatografie met behulp van dragers die optisch aktieve verbindingen bevatten.Racemic mixtures can be separated into separate optical isomers, for example, by chromatography using carriers containing optically active compounds.
In de volgende voorbeelden zijn alle in °C opgegeven temperaturen ongecorrigeerd.In the following examples, all temperatures stated in ° C are uncorrected.
30 Inde hierna volgende voorbeelden zijn de racematen gekarakteriseerd door de naam in het ¢(/(5 systeem (bijv. 3j», 4ao( , 10afi ) , gevolgd door de toevoeging (racemaat ).In the following examples, the racemates are characterized by the name in the ¢ (/ (5 system (eg 3j », 4ao (, 10afi), followed by the addition (racemate).
Voorbeeld 1: 1-ethyl-3-(3-dimethylamino- 35 gropyl)y3-i(1-allyl.76-methoxy-1,2^3J4,4aÓ<.' ,5,10;, 10a β-octahydrobenzo- /g7-chinoline-3 fe-carbonyl)-ureum (racemaat).Example 1: 1-Ethyl-3- (3-dimethylamino-gropyl) y3-i (1-allyl. 76-methoxy-1,2 ^ 3,4-4a-0.15, 10a, 10-octahydrobenzo- / g7-quinoline-3 fe-carbonyl) urea (racemate).
Men loste 900 mg 1-ethyl-3-(3-dimethylamino- .8702680 * * -5- propyl)-3-(6-methoxy-1,2,3,4,4aC\ ,5,10,10a j^-octahydröbenzo/g/-chinoline-3 l^-carbonyl)-ureum (racemaat) op in 9 ml dimethyl-formamide, mengde deze oplossing daarna met 340 mg natriumcarbonaat en 0,18 ml allylbromide en roerde 6 uren bij kamertemperatuur.900 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylamino-.8702680 * -5-propyl) -3- (6-methoxy-1,2,3,4,4aC, 5,10,10a) was dissolved octahydrobenzo / g / quinoline-3L-carbonyl) urea (racemate) in 9 ml of dimethylformamide, then mix this solution with 340 mg of sodium carbonate and 0.18 ml of allyl bromide and stir at room temperature for 6 hours.
5 Vervolgens werd het reaktiemengsel uitgegoten op water en geëxtra heerd met ethylacetaat.Then the reaction mixture was poured onto water and extracted with ethyl acetate.
Na drogen en indampen werd. de in de titel genoemde verbinding verkregen als een bruine hars. Deze werd opgelost in een weinig CH2C12 en werd snel gechromatografeerd over ^0 basische silicagel met CH2C12 + 0,5% CH^OH + 5% ammonia (25%).After drying and evaporation. the title compound obtained as a brown resin. This was dissolved in a little CH 2 Cl 2 and was quickly chromatographed on basic silica gel with CH 2 Cl 2 + 0.5% CH 2 OH + 5% ammonia (25%).
Het verkregen dihydrochloride van de in de titel genoemde verbinding smelt bij 185°C ( onder sehuiming).The resulting dihydrochloride of the title compound melts at 185 ° C (with foam).
Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden verkregen: 15 a) 1-Methoxy-3 fe-carboxy-6-methoxy-1,2,3,4, 4a0( ,5,10,10afe-octahydrobenzo£g7chinoline (racemaat)#The starting material can be obtained as follows: a) 1-Methoxy-3-fe-carboxy-6-methoxy-1,2,3,4,4a (5,10,10afe-octahydrobenzo [quinoline] (racemate) #
Men bracht 2,0 g 1-methoxy-3&-methoxy- carbonyl-6-methoxy-1,2,3,4,4ac<,5,10,10a|3-octahydrobenzo/g7- chinoline (racemaat), 40 ml ethanol, 5 ml water en 2,0 g kaliumhy- droxyde tezamen en verhitte dit mengsel een nacht ónder terug- vloeiing. 's Morgens werd het mengsel geconcentreerd, uitgegoten in 2N zoutzuur en het neergeslagen, witte , vaste produkt werd afgezogen. Smeltpunt van de in de titel genoemde verbinding 25 ongeveer 215°C.2.0 g of 1-methoxy-3 & -methoxy-carbonyl-6-methoxy-1,2,3,4,4ac <, 5,10,10a | 3-octahydrobenzo / g7-quinoline (racemate), 40 ml were added ethanol, 5 ml of water and 2.0 g of potassium hydroxide together and this mixture heated under reflux overnight. In the morning, the mixture was concentrated, poured into 2N hydrochloric acid and the precipitated white solid product was filtered off. Melting point of the title compound 25 about 215 ° C.
b) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-3-____ (1-methoxy-6-methoxy-1,2,3,4,4a# ,5,10,10a ft-octahydrobenzo/g7-__ chino1ine~3ft-carbony1)-ureum (racemaat)tb) 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -3 -____ (1-methoxy-6-methoxy-1,2,3,4,4a #, 5,10,10a ft-octahydrobenzo / g7 -quinoline) ~ 3ft-carbony1) urea (racemate) t
Men voegde 500 mg van het eindprodukt van stap a) , 323 mg N-ethy1-N'-(3'-dimethylaminopropy1)-carbodiimide, 0,36 ml N-ethyldiisopropylamine en 10 ml tetrahydrofuran samen en kookte dit mengsel in een argonatmosfeer gedurende de nacht.500 mg of the final product of step a), 323 mg of N-ethyl-N '- (3'-dimethylaminopropy1) -carbodiimide, 0.36 ml of N-ethyl diisopropylamine and 10 ml of tetrahydrofuran were combined and this mixture was boiled in an argon atmosphere for the night.
35 *s Morgens werd het mengsel door verdampen geconcentreerd. Het kleur loze, harsachtige residu werd opgelost in GH2C12 en werd 2 malen ,8702680 - 6 - geschud met een 2N natriumhydroxydeoplossing . Daarna werd de C^Cl^ oplossing 2 malen geschud met 2N zoutzuur. Vervolgens werd de zure fase met geconcentreerde natriumhydroxyde alkalisch gemaakt en geextraheerd met CE^C^. De organische fase werd gedroogd 5 en door verdampen geconcentreerd. Het verkregen residu is een kleurloze hars, die werd opgplostm weinig en snel werd gechro- matografeerd met + 4% CH^OH. Het 3-ethyl-1-(3-dimethylamino- propyl)-3-(1-methoxy-6-methoxy-1,2,3,4,4a«(,5,10,1Qaj^ -octahydro-benzo/^g7chinoline-3p-carbonyl)-ureum isomeer werd verkregen als het bijprodukt.In the morning, the mixture was concentrated by evaporation. The colorless, resinous residue was dissolved in GH2Cl2 and shaken 2 times with a 2N sodium hydroxide solution 8702680-6. The C 1 Cl 2 solution was then shaken 2 times with 2N hydrochloric acid. The acid phase was then made alkaline with concentrated sodium hydroxide and extracted with CE2C2. The organic phase was dried and concentrated by evaporation. The residue obtained is a colorless resin, which was solubilized little and was quickly chromatographed with + 4% CH 2 OH. The 3-ethyl-1- (3-dimethylamino-propyl) -3- (1-methoxy-6-methoxy-1,2,3,4,4a), (5,10,1Qaj-octahydro-benzo) g-quinoline-3β-carbonyl) -urea isomer was obtained as the by-product.
c) l-Ethyl-S-Q-dimethylaminopropylj-S-___ (6-methoxy-1,2,3,4?4aó( ,5,10,10a^-octahydrobenzo/g7chinoline-3 '|?-_ carbonyl)-ureum (racemaat) .c) 1-Ethyl-S-dimethylaminopropyl-S-(6-methoxy-1,2,3,4-4-alpha (, 5,10,10a-octahydrobenzo / 7-quinoline-3 '-carbonyl) -urea (racemate).
15 Men suspendeerde 1,64 g van het eindprodukt van stap b) in 20 ml azijnzuur en 10 ml water en voegde daarna, onder roeren en bij kamertemperatuur, in porties 5,8 g zinkstof toe, waarbij een exotherme reaktie plaatsvond. Na deze toevoeging roerde men nog 6 uren bij kamertemperatuur.1.64 g of the final product of step b) were suspended in 20 ml of acetic acid and 10 ml of water and then 5.8 g of zinc dust was added in portions, with stirring and at room temperature, under which an exothermic reaction took place. After this addition, stirring was continued for 6 hours at room temperature.
20 Vervolgens werd het mengsel gefiltreerd en gewassen met water en ethylacetaat. Het filtraat werd geconcentreerd, gemengd met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing en geextraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd 1 maal gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd en geconcentreerd.Then the mixture was filtered and washed with water and ethyl acetate. The filtrate was concentrated, mixed with sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed once with a sodium chloride solution, dried and concentrated.
25 Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.Thus, the title compound is obtained.
Voorbeeld 2: 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-£ropyl)-3-(i-£rogyl-6-methoxy-1ii2i3i4i4aKji5i10ii0aiJ_3Octahydro-benzo/g7chinoline-3)b-carbonyl)-ureum ( racemaat ) 30Example 2: 1-Ethyl-3- (3-dimethylamino-ropyl) -3- (1-rogyl-6-methoxy-11i2i3i4i4aKji5i10ii0aiJ_3Octahydrobenzo / g7quinoline-3) b-carbonyl) urea (racemate) 30
De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 1 bereid. Smeltpunt van het dihydrochloride (schuim) ongeveer 140°C onder ontleding.The title compound was prepared analogously to Example 1. Melting point of the dihydrochloride (foam) about 140 ° C with decomposition.
35 Voorbeeld 3:35 Example 3:
Het (3R,4aR, 10aR) optische isomeer van de in de titel genoemde verbinding van voorbeeld 1 werd verkregen uit .8702680 - 7 - het overeenkomstige (-)(3S,4aR,10aR) 1-methoxy-3 ^>-carboxy-6- Λ ^ / methoxy-1 »2,3,4,4a0(,5,10,10a p-octahydrobenzo^g/chinoline.The (3R, 4aR, 10aR) optical isomer of the title compound of Example 1 was obtained from .8702680-7 - the corresponding (-) (3S, 4aR, 10aR) 1-methoxy-3-carboxy- 6-1 / 2 / methoxy-1, 2,3,4,4a0, 5,10,10a p-octahydrobenzo / quinoline.
De verbindingen met formule I , in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-5 additiezout, bezitten interessante farmacologische eigenschappen en zijn daardoor geïndiceerd voor therapeutische toepassing.The compounds of formula I, in the form of the free base or of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, have interesting pharmacological properties and are therefore indicated for therapeutic use.
De verbindingen met formule I bezitten in het bijzonder een dopaminergische werking ( dopaminereceptor stimulerende werking) en een prolactine (PEL)secretie remmende werking.In particular, the compounds of formula I have a dopaminergic activity (dopamine receptor stimulatory activity) and a prolactin (PEL) secretory inhibitory activity.
10 Deze werking kan bijvoorbeeld worden aangetoond door remming van de basale prolactinesecretie bij mannetjesratten onder toepassing van de methode van E.Glückiger en med. (Experientia 34 , 1330 , 1978). Bij deze proef blijken de verbindingen aktief te zijn in doses van ongeveer 0,005 tot ongeveer 0,1 mg/kg s.c.This activity can be demonstrated, for example, by inhibition of basal prolactin secretion in male rats using the method of E. Glückiger and med. (Experiments 34, 1330, 1978). In this test, the compounds appear to be active at doses from about 0.005 to about 0.1 mg / kg s.c.
15 Bovendien blijken de verbindingen indien ze per_oraal in doses van ongeveer 0,03 tot 0,5 mg/kg p.o. worden toegediend een langdurige werking te bezitten, bijvoorbeeld vergeleken met bromocriptine.In addition, when administered perorally in doses of about 0.03 to 0.5 mg / kg p.o., the compounds have been shown to have a long-lasting effect, for example, compared to bromocriptine.
De verbinding met formule 1 is de aanbe-20 volgen racemaatverbinding. Het 3R»4aR, 10aR isomeer is het aanbevolen isomeer.The compound of formula 1 is the preferred racemate compound. The 3R »4aR, 10aR isomer is the recommended isomer.
Door hun PRL-secretie remmende werking zijn de verbindingen met formule I in vrijebasevorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout geïndiceerd voor 25 toepassing als prolactinesecretieremmers, bijvoorbeeld voor de behan deling van ziekten waarbij een verlaging van de PRL-spiegel gewenst is, bijvoorbeeld ter behandeling van galactorrhoea, van PRL-afhankelijke menstruatiestoornissen , bijvoorbeeld amenorrhoea, ter verhindering van lactatie en ter behandeling van hyperprolac- 30 tinemische hypogonadisme bij mannen en vrouwen en ter behandeling van prolactinoma. Doorhun dopaminergische werking zijn de verbindingen eveneens geïndiceerd voor toepassing bij de ziekte van Parkinson.Due to their PRL secretion inhibiting activity, the compounds of formula I in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt are indicated for use as prolactin secretion inhibitors, for example for the treatment of diseases where a reduction of the PRL level is desired, for example for the treatment of galactorrhoea, of PRL-dependent menstrual disorders, eg amenorrhoea, for the prevention of lactation and for the treatment of hyperprolactinemic hypogonadism in men and women and for the treatment of prolactinoma. Due to their dopaminergic activity, the compounds are also indicated for use in Parkinson's disease.
De prolactinesecretie remmende werking is.The prolactin secretion has an inhibitory effect.
35 de aanbevolen indicatie.35 the recommended indication.
Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 0,5 tot ongeveer 10 mg, geschikt 1 maal daags .87 020 0 <·An indicated daily dose is between about 0.5 to about 10 mg, suitably once daily. 87 020 0 <·
VV
- 8 - of desgewenst 1 maal per maximaal 5 dagen toegediend.- 8 - or, if desired, administered once every maximum 5 days.
Eenheidsdoseringen kunnen ongeveer 0,5 tot ongeveer 50 mg bevatten.Unit dosages can contain from about 0.5 to about 50 mg.
De verbindingen met formule I , in vrije-^ basevorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur- additiezout., kunnen enteraal (bijv. als tabletten of capsules) of parenteraal ( bijv. als injecteerbare oplossingen of suspensies) worden toegediend. Desgewenst kunnen ze eveneens in een langzaam vrijkomende vorm worden toegepast.The compounds of formula I, in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, can be administered enterally (eg as tablets or capsules) or parenterally (eg as injectable solutions or suspensions). If desired, they can also be used in a slowly released form.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die één of een aantal verbindingen met formule I , in vrijebasevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch zuuradditiezout, desgewenst tezamen met een farmaceutisch verdunningsmiddel of excipient, bevatten. Deze preparaten , bij-15 voorbeeld een oplossing of tablet , kunnen op een gebruikelijke wijze, onder toepassing van gebruikelijke adjuvantia en dragers, worden bereid of vervaardigd.The invention also relates to pharmaceutical preparations containing one or more compounds of the formula I, in free base form and / or in the form of a pharmaceutical acid addition salt, optionally together with a pharmaceutical diluent or excipient. These preparations, for example a solution or tablet, can be prepared or manufactured in a conventional manner, using conventional adjuvants and carriers.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op verbindingen met formule I in vrijebasevorm of in de vorm van 20 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten voor therapeutische toepassing, in het bijzonder voor toepassing als prolactineremmers of als dopaminergische middelen, bijvoorbeeld voor één van de hiervoor vermelde indicaties.The invention also relates to compounds of formula I in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts for therapeutic use, in particular for use as prolactin inhibitors or as dopaminergic agents, for example for any of the aforementioned indications.
25 .870268025,8702680
Claims (19)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3639855 | 1986-11-21 | ||
| DE3639855 | 1986-11-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8702680A true NL8702680A (en) | 1988-06-16 |
Family
ID=6314490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8702680A NL8702680A (en) | 1986-11-21 | 1987-11-10 | NEW BENZOGCHINOLINS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE COMPOUNDS. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63150264A (en) |
| KR (1) | KR880006200A (en) |
| AT (1) | AT393836B (en) |
| AU (1) | AU604512B2 (en) |
| BE (1) | BE1003219A3 (en) |
| CH (1) | CH677668A5 (en) |
| DK (1) | DK608787A (en) |
| ES (1) | ES2011309A6 (en) |
| FI (1) | FI875130A (en) |
| FR (1) | FR2607134A1 (en) |
| GB (1) | GB2198129B (en) |
| GR (1) | GR871777B (en) |
| HU (1) | HUT47914A (en) |
| IL (1) | IL84538A (en) |
| IT (1) | IT1211920B (en) |
| LU (1) | LU87047A1 (en) |
| NL (1) | NL8702680A (en) |
| NZ (1) | NZ222612A (en) |
| PH (1) | PH25125A (en) |
| PT (1) | PT86178B (en) |
| SE (1) | SE8704551L (en) |
| ZA (1) | ZA878717B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3879789A (en) * | 1988-07-22 | 1990-02-19 | Sandoz Ag | Use of benzo(g)quinolines in treatment of nicotine addiction |
| TW357143B (en) * | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526892A (en) * | 1981-03-03 | 1985-07-02 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
| ATE56958T1 (en) * | 1981-10-16 | 1990-10-15 | Sandoz Ag | 1,2,3,4,4A,5,10,10A-OCTAHYDROBENZO(G)QUINOLINE DERIVATIVES WITH PHARMACEUTICAL ACTIVITIES. |
| GB8602372D0 (en) * | 1986-01-31 | 1986-03-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1987
- 1987-11-10 NL NL8702680A patent/NL8702680A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-11-12 CH CH4410/87A patent/CH677668A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 HU HU875063A patent/HUT47914A/en unknown
- 1987-11-16 BE BE8701295A patent/BE1003219A3/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-16 FR FR8715917A patent/FR2607134A1/en not_active Withdrawn
- 1987-11-18 LU LU87047A patent/LU87047A1/en unknown
- 1987-11-18 IT IT8748620A patent/IT1211920B/en active
- 1987-11-19 AU AU81409/87A patent/AU604512B2/en not_active Ceased
- 1987-11-19 DK DK608787A patent/DK608787A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-11-19 IL IL84538A patent/IL84538A/en unknown
- 1987-11-19 FI FI875130A patent/FI875130A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 PT PT86178A patent/PT86178B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 SE SE8704551A patent/SE8704551L/en not_active Application Discontinuation
- 1987-11-19 NZ NZ222612A patent/NZ222612A/en unknown
- 1987-11-19 GB GB8727057A patent/GB2198129B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 KR KR870013071A patent/KR880006200A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-11-20 JP JP62294995A patent/JPS63150264A/en active Pending
- 1987-11-20 ES ES8703316A patent/ES2011309A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 AT AT0306187A patent/AT393836B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 PH PH36098A patent/PH25125A/en unknown
- 1987-11-20 GR GR871777A patent/GR871777B/en unknown
- 1987-11-20 ZA ZA878717A patent/ZA878717B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8748620A0 (en) | 1987-11-18 |
| GR871777B (en) | 1988-03-24 |
| PT86178B (en) | 1990-11-07 |
| NZ222612A (en) | 1991-07-26 |
| CH677668A5 (en) | 1991-06-14 |
| FR2607134A1 (en) | 1988-05-27 |
| GB8727057D0 (en) | 1987-12-23 |
| PH25125A (en) | 1991-02-19 |
| SE8704551D0 (en) | 1987-11-19 |
| ZA878717B (en) | 1989-06-28 |
| IL84538A0 (en) | 1988-04-29 |
| FI875130A (en) | 1988-05-22 |
| GB2198129A (en) | 1988-06-08 |
| GB2198129B (en) | 1990-08-08 |
| DK608787D0 (en) | 1987-11-19 |
| IL84538A (en) | 1991-12-12 |
| FI875130A0 (en) | 1987-11-19 |
| IT1211920B (en) | 1989-11-08 |
| HUT47914A (en) | 1989-04-28 |
| AU8140987A (en) | 1988-05-26 |
| AT393836B (en) | 1991-12-27 |
| KR880006200A (en) | 1988-07-22 |
| AU604512B2 (en) | 1990-12-20 |
| ES2011309A6 (en) | 1990-01-01 |
| PT86178A (en) | 1987-12-01 |
| DK608787A (en) | 1988-05-22 |
| BE1003219A3 (en) | 1992-02-04 |
| LU87047A1 (en) | 1988-06-13 |
| SE8704551L (en) | 1988-05-22 |
| JPS63150264A (en) | 1988-06-22 |
| ATA306187A (en) | 1991-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1309594A1 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| Dale et al. | The synthesis and anti-acetylcholinesterase activities of (+)-physostigmine and (+)-physovenine | |
| CS266310B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzmide | |
| NZ227739A (en) | Substituted 1,4-benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions; processes for preparation | |
| US4634708A (en) | Indolophenanthridines useful as dopaminergic and analgesic agents | |
| NL8702680A (en) | NEW BENZOGCHINOLINS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE COMPOUNDS. | |
| KR900004145B1 (en) | Process for preparation of tricyclic compounds | |
| IL103229A (en) | Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2738569A1 (en) | NOVEL NAPHTHAMIDE DERIVATIVES OF 3 BETA-AMINO AZABICYCLO OCTANE OR NONANE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS ANTIPSYCHOTIC DRUG | |
| KR20000064811A (en) | Preparation method of tetrahydroindoligin derivative | |
| FI85702C (en) | Process for the preparation of tert.-butyl-ergoline derivatives | |
| FR2510575A1 (en) | NOVEL BICYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME | |
| CA1108156A (en) | Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS213380B2 (en) | Method of preparation of 2-azaergolines and 2-aza-8/or9/-ergolenes | |
| GB2136418A (en) | Derivatives of Dibenz[cd,f]indole | |
| FR2654340A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF BENZO [B] PHENANTHROLINES-1,7 THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS. | |
| US3635962A (en) | 4 - bis-morpholino- and 2 | |
| US4602032A (en) | Dibenz[cd,f]indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0246633B1 (en) | Trans-benzopyran-[4,3-b]-1,4-oxazine derivatives | |
| US3280145A (en) | New indole derivatives and their acid addition salts | |
| US3649634A (en) | 4-alkoxy-2 3-dihydro-1h-pyrrolo(2.3-b)quinoline compounds | |
| AU638874B2 (en) | Ergoline derivatives useful as dopamine antagonistic agents | |
| JPS60132961A (en) | Isoquinoline derivative | |
| DK145949B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING RIFAMYCIN S-COMPOUNDS OR SV-COMPOUNDS OR-ACID SALTS OR QUARTERLY AMMONIUM SALTS SUBSTANCED IN THE 3-POSITION | |
| EP0302787A1 (en) | 2-Methyl(4-piperidinyl)-benzofuro[2,3-c] pyridines, their preparation and therapeutical use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |