NL8701430A - METHYLENE DERIVATIVES OF ANDROST-4-AN-3,17-DIONES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND THE USE THEREOF - Google Patents
METHYLENE DERIVATIVES OF ANDROST-4-AN-3,17-DIONES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND THE USE THEREOF Download PDFInfo
- Publication number
- NL8701430A NL8701430A NL8701430A NL8701430A NL8701430A NL 8701430 A NL8701430 A NL 8701430A NL 8701430 A NL8701430 A NL 8701430A NL 8701430 A NL8701430 A NL 8701430A NL 8701430 A NL8701430 A NL 8701430A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- cyclopropanoandrost
- dione
- compound
- methylene
- formula
- Prior art date
Links
- 0 CC(CC1=CO2)C(C(CC3*)[C@](C)(CC4)C3=O)C4*1=C1C2=C1 Chemical compound CC(CC1=CO2)C(C(CC3*)[C@](C)(CC4)C3=O)C4*1=C1C2=C1 0.000 description 4
- TXOPGTTVBKBZDC-IWCZZQMNSA-N CC(CC(C1CC2)C3C2CC([C@](C)(C2)[C@H]2C(C2)(O)O)C2=CC3)C11OCCO1 Chemical compound CC(CC(C1CC2)C3C2CC([C@](C)(C2)[C@H]2C(C2)(O)O)C2=CC3)C11OCCO1 TXOPGTTVBKBZDC-IWCZZQMNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
4 » F--- ' N034505 14 »F --- 'N034505 1
Methyleenderivaten van androst-4-een-3,17-dionen, werkwijze ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten alsmede de toepassing , daarvan.Methylene derivatives of androst-4-en-3,17-dione, process for its preparation, pharmaceutical preparations and the use thereof.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 6- of 7-methyleen-l,2g-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dionen, op een werkwijze ter bereiding ervan, op farmaceutische preparaten, die deze dionen bevatten en op het gebruik van dergelijke verbindingen voor de behande-5 ling van van hormoon afhankelijke carcinomen in zoogdieren.The present invention relates to new 6- or 7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dions, to a process for their preparation, to pharmaceutical preparations containing these dions and to the use of such compounds for the treatment of hormone-dependent carcinomas in mammals.
Fundamentele en klinische gegevens geven aan, dat gearomatiseerde metabolieten van androgenen, dat wil zeggen de oestrogenen, de hormonen zijn, die betrokken zijn bij de pathogene cel veranderingen, die samenhangen met de groei van sommige van hormoon afhankelijke carcinomen, 10 zoals borst-, baarmoeder- en eierstokcarcinomen.Basic and clinical data indicate that aromatized metabolites of androgens, ie the estrogens, are the hormones involved in the pathogenic cell changes associated with the growth of some hormone dependent carcinomas, such as breast, uterus - and ovarian carcinomas.
Oestrogenen zijn eveneens betrokken bij de pathogenese van goedaardige prostaathyperplasie.Estrogens are also involved in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia.
Endogene oestrogenen worden uiteindelijk gevormd uit androsteendion of testosteron als onmiddellijke voorprodukten.Endogenous estrogens are ultimately formed from androstenedione or testosterone as immediate precursors.
15 Van centraal belang is de reaktie waarbij aromatisering van de steroïdering A tot stand wordt gebracht door het enzym aromatase.Of central importance is the reaction whereby aromatization of the steroid A is effected by the enzyme aromatase.
Aangezien aromatisering een unieke reaktie en de laatste in de reeks trappen bij de biosynthese van oestrogenen is, heeft men overwogen, dat een doelmatige remming van het aromatase, afkomstig van ver-20 bindingen, die met de aromatiseringstrappen in wisselwerking kunnen treden, een geschikte toepassing kan zijn voor de besturing van de hoeveelheid circulerende oestrogenen, van oestrogeen-afhankelijke processen bij voortplanting en van oestrogeen-afhankelijke tumoren.Since aromatization is a unique reaction and the last in the series of estrogens biosynthesis, it has been considered that an effective inhibition of the aromatase from compounds which can interact with the aromatization steps is a suitable application may control the amount of circulating estrogens, estrogen-dependent reproductive processes, and estrogen-dependent tumors.
Bekende sterolde-achtige stoffen, waarvan vermeld is dat zij 25 een aromatase-remmende werking bezitten, zijn bijvoorbeeld Δ^-testololacton [Amerikaans octrooischrift 2.744.120], 4-hydroxy-androst-4-een-3,17-dion en esters daarvan [zie bijvoorbeeld Amerikaans octrooischrift 4.235.893], 10-(1,2-propadiënyl)-estr-4-een-3,17-dion [Amerikaans octrooi schrift 4.289.762], 10-(2-propynyl)-estr-4-een-30 3,17-dion [J. Am. Chem. Soc., 103 (1981), 3221 en Amerikaans octrooi-schrift 4.322.416], 19-thioandrosteenderivaten (Europese octrooiaanvrage 100.566), androsta-4,6-diëen-3,17-dion, androsta-1,4,6-triëen- 3.17- dion [Britse octrooiaanvrage 2.1Q0.601A] en androsta-1,4-diëen- 3.17- dion [Cancer Res. (Suppl.) 42 1982), 3327].Known steroid-like substances, which have been reported to have an aromatase inhibitory activity, include, for example, ΔTestololactone [US Patent 2,744,120], 4-hydroxy-androst-4-en-3,17-dione and esters thereof [see, for example, U.S. Patent 4,235,893], 10- (1,2-propadienyl) -estr-4-en-3,17-dione [U.S. Patent 4,289,762], 10- (2-propynyl) -estr -4-en-30 3.17-dione [J. Am. Chem. Soc., 103 (1981), 3221 and U.S. Patent No. 4,322,416], 19-thioandrosten derivatives (European patent application 100,566), androsta-4,6-diene-3,17-dione, androsta-1,4,6- triene-3.17-dione [British patent application 2.1Q0.601A] and androsta-1,4-diene-3.17-dione [Cancer Res. (Suppl. 42 1982), 3327].
ί λ ' 2 -, <ί λ '2 -, <
De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1, waarin R waterstof of fluor is, 5 een van en R2 =CH2 is en de andere waterstof of (4-C4 alkyl is, en, wanneer R2 =CH2 is, tenminste een van R en R]_ een andere betekenis dan waterstof heeft.The present invention provides compounds of the general formula 1 wherein R is hydrogen or fluoro, one is and R 2 = CH 2 and the other is hydrogen or (4-C4 alkyl) and, when R 2 is = CH 2, at least one of R and R] has a meaning other than hydrogen.
De uitvinding omvat eveneens alle mogelijke isomeren, stereofso-meren en hun mengsels en de metabolieten en de metabolische voorproduk-10 ten of bio-voorprodukten van de verbindingen met de formule 1.The invention also includes all possible isomers, stereophers, and their mixtures, and the metabolites and metabolic precursors or bioproducts of the compounds of formula I.
In de formules van de beschrijving geven de gebroken lijnen (----) aan, dat de substituenten in de a-configuratie zijn, dat wil zeggen beneden het vlak van de ring, terwijl de zware dichte lijnen (-**) aangeven, dat de substituenten in de β-configuratie zijn, dat wil zeggen 15 boven het vlak van de ring; een golfbinding ( ) geeft aan, dat een substituent in de a- of in de β-configuratie of beide kan zijn.In the formulas of the description, the broken lines (----) indicate that the substituents are in the a-configuration, i.e. below the plane of the ring, while the heavy solid lines indicate (- **), that the substituents are in the β configuration, that is, above the plane of the ring; a wave bond () indicates that a substituent can be in the α or β configuration or both.
Wanneer in de verbindingen met de formule 1 Ri =CH2 is, kan de substituent R2 in de a- of β-configuratie zijn.When in the compounds of formula 1 R 1 = CH 2, the substituent R 2 may be in the α or β configuration.
Analoog kan, wanneer R2 =CH2 is, de substituent Ri in de a-20 of g-configuratie zijn.Similarly, when R 2 = CH 2, the substituent R 1 may be in the a-20 or g configuration.
Een (4-C4 alkyl groep is bij voorkeur een methyl- of ethyl-groep, meer bij voorkeur een methyl groep. De alkyl groep kan een groep met een vertakte of rechte keten zijn.A (4-C4 alkyl group is preferably a methyl or ethyl group, more preferably a methyl group. The alkyl group may be a branched or straight chain group.
Zoals hierboven vermeld omvat de onderhavige uitvinding ook farma-25 ceutisch aanvaardbare bio-voorprodukten (anderszins bekend als pro-geneesmiddelen) van de verbindingen met de formule 1, dat wil zeggen verbindingen, die een andere formule dan formule 1 hebben, maar die desalniettemin na toediening aan een mens direkt of indirekt in vivo tot een verbinding met de formule 1 worden omgezet.As noted above, the present invention also includes pharmaceutically acceptable bio-precursors (otherwise known as prodrugs) of the compounds of formula 1, ie compounds having a formula other than formula 1, but which nevertheless after administration to a human can be converted directly or indirectly in vivo to a compound of formula 1.
30 Verbindingen van de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin R waterstof of fluor is, een van Ri en R2 =CH2 is en de andere (4-C4 alkyl is.Preferred compounds of the invention are the compounds of formula 1 wherein R is hydrogen or fluoro, one of R 1 and R 2 = CH 2 and the other is (4-C4 alkyl).
Voorbeelden van specifieke verbindingen van de uitvinding zijn: 35 7a-methyl-6-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion; 73-methyl-6-methyl een-1,23-cycl opropanoandrost-4-een-3,17-dion, 7a-ethyl-6-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-di on, 73-ethyl-6-methyleen-1,2g-cycl opropanoandrost-4-een-3,17-di on, 16-fl uor-6-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion, 40 16-fluor-7a-methyl-6-methyl een-1,23-cyclopropanoandrost-4-een- v -l' · · 5 0 9> 4 3 3.17- dion, 16—fl uor-7{j-methyl -6-methyl een-1,2g-cycl opropanoandrost-4-een- 3.17- dion, 16-fluor-7a-ethyl-6-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrost-4-een-5 3,17-dion, 16-fluor-7g-ethyl-6-raethyleen-1,2B-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion, 7-methyleen-1,2p-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-di on, 6a-methyl-7-methyleen-1,2p-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-di on, 10 δβ-methyl-7-methyleen-1,2&-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-di on, δα-ethyl-7-methyleen-1,2&-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion, 60-ethyl-7-methyleen-1,28-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion, 16-fluor-7-methyleen-1,28-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-di on, 16-fluor-6a-methyl-7-methyleen-1,28-cyclopropanoandrost-4-een-15 3,17-dion, 16-fl uor-ög-methyl-7-methyleen-1,28-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion, 16-fluor-6a-ethyl-7-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion en 20 16-fluor-6-e-ethyl-7-methyleen-1,22-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion.Examples of specific compounds of the invention are: 7a-methyl-6-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione; 73-methyl-6-methyl-1,23-cycl opropanoandrost-4-en-3,17-dione, 7a-ethyl-6-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione .73-ethyl-6-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 16-fluoro-6-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3,17- dione, 40 16-fluoro-7a-methyl-6-methylen-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-v-1'5 0 9> 4 3 3.17-dione, 16-fluorine-7 {y -methyl -6-methyl-1,2g-cycl opropanoandrost-4-en-3.17-dione, 16-fluoro-7a-ethyl-6-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-5 3,17- dione, 16-fluoro-7g-ethyl-6-raethylene-1,2B-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 7-methylene-1,2p-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 6a -methyl-7-methylene-1,2p-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 10 δβ-methyl-7-methylene-1,2 & -cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, δα-ethyl-7-methylene-1,2 & -cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 60-ethyl-7-methylene-1,28-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 16- fluoro-7-methylene-1,28-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 16-fluoro-6a-methyl-7-methylene-1,2 8-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 16-fluoro-ol-methyl-7-methylene-1,28-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 16-fluoro-6a-ethyl- 7-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3.17-dione and 16-fluoro-6-e-ethyl-7-methylene-1,22-cyclopropanoandrost-4-en-3.17-dione.
In de voorafgaande lijst van specifieke verbindingen van de uitvinding en in de volgende voorbeelden en conclusies is de bewoording "16-fluor" bestemd om zowel een 16a- als Ιδβ-isomeer en een mengsel 25 daarvan te omvatten.In the foregoing list of specific compounds of the invention and in the following examples and claims, the wording "16-fluorine" is intended to include both a 16a and δδβ isomer and a mixture thereof.
De verbindingen van de uitvinding kunnen bereid worden volgens een werkwijze, die a) methylenering van een verbinding met formule 2, waarin R zoals hierboven gedefinieerd is en waterstof of C3.-C4 alkyl is, 30 waarbij tenminste een van R en Ηχ anders dan waterstof is, voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 1, waarin R2 =CH2 is en R en zoals hierboven gedefinieerd zijn, of b) het door middel van een Grignard-reaktie verschaffen van een C1-C4 alkyl groep op de plaats 6 van een verbinding met de formule 35 3, waarin R zoals hierboven gedefinieerd is, gevolgd door hydrolyse en dehydratering voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 1, waarin R^ =0¾ is en R2 C1-C4 alkyl is, of c) reduktie van een verbinding met de formule 3, zoals hierboven gedefinieerd, gevolgd door hydrolyse en dehydratering voor het verkrij- 40 gen van een verbinding met de formule 1, waarin R^ =CH2 is en R2The compounds of the invention may be prepared according to a process which a) methylenates a compound of formula 2 wherein R is as defined above and is hydrogen or C3 -C4 alkyl, wherein at least one of R and Ηχ is other than hydrogen to obtain a compound of formula 1, wherein R 2 = CH 2 and R and are as defined above, or b) providing a C 1 -C 4 alkyl group at the 6 position by means of a Grignard reaction a compound of formula 35 wherein R is as defined above, followed by hydrolysis and dehydration to obtain a compound of formula 1 wherein R 1 = O 2 and R 2 is C 1 -C 4 alkyl, or c) reduction of a compound of the formula 3, as defined above, followed by hydrolysis and dehydration to obtain a compound of the formula 1, wherein R 1 = CH 2 and R 2
.· . -o U. -o You
ï ^ 4 % κ· .ï ^ 4% κ.
waterstof is, en desgewenst de omzetting van een verbinding met de formule 1 tot een andere verbinding met de formule 1 en/of desgewenst de scheiding van een mengsel van isomeren van verbindingen met de formule 1 tot de afzonderlijke isomeren, omvat.hydrogen, and optionally converting a compound of the formula 1 to another compound of the formula 1 and / or optionally separating a mixture of isomers from compounds of the formula 1 into the individual isomers.
5 Methylenering, dat wil zeggen 6-methylenering van een verbinding met de formule 2 kan volgens bekende werkwijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld volgens K. Annen et al., Synthesis 1982, 34. Bij voorkeur wordt een verbinding met de formule 2 met formaldehyddiëthylacetaal in een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld chloroform, bij de 10 terugvloei koelingstemperatuur, bij aanwezigheid van een condensatiemiridel, bijvoorbeeld fosforylchloride en natriumacetaat, omgezet. Ook kan dezelfde reaktie worden uitgevoerd in andere inerte organische oplosmiddelen, bijvoorbeeld 1,2-dichloorethaan, diëthylether of dioxaan en bij aanwezigheid van andere geschikte condensatiemiddelen, bijvoorbeeld 15 fosforpentoxide of p-tolueensulfonzuur.Methylenation, ie 6-methylenation of a compound of the formula II can be carried out according to known methods, for example according to K. Annen et al., Synthesis 1982, 34. Preferably a compound of the formula 2 with formaldehyde diethyl acetal in a suitable organic solvent, for example chloroform, at the reflux temperature, in the presence of a condensation medium, for example phosphoryl chloride and sodium acetate. Also, the same reaction can be carried out in other inert organic solvents, for example 1,2-dichloroethane, diethyl ether or dioxane and in the presence of other suitable condensing agents, for example, phosphorus pentoxide or p-toluenesulfonic acid.
De Grignard-reaktie op een verbinding met de formule 3 kan worden uitgevoerd volgens in de organische chemie welbekende reaktieomstandig-heden, bijvoorbeeld zoals beschreven in "Grignard reactions of non-metallic substances" door M.S. Kharasch en 0. Reinmuth.The Grignard reaction on a compound of the formula III can be carried out according to reaction conditions well known in organic chemistry, for example as described in "Grignard reactions of non-metallic substances" by M.S. Kharasch and 0. Reinmuth.
20 Bij voorkeur wordt het Grignard-reagens in een oplossing van diëthylether bereid door reaktie van een geschikt C1-C4 alkyl-jodide met magnesium.Preferably, the Grignard reagent is prepared in a solution of diethyl ether by reacting an appropriate C 1 -C 4 alkyl iodide with magnesium.
Vervolgens wordt een verbinding met de formule 3, opgelost in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld benzeen of tetrahydrofuran, toege-25 voegd en wordt het mengsel tot terugvloei koeling verhit. Ook kan het Grignard-reagens bereid worden uit een geschikt (4-C4 alkyl bromide of -chloride en onder toepassing van een geschikte di-(C1-C4) alkyl -ether.Then a compound of the formula 3 dissolved in a suitable solvent, for example benzene or tetrahydrofuran, is added and the mixture is heated to reflux. Also, the Grignard reagent can be prepared from a suitable (4-C4 alkyl bromide or chloride and using a suitable di- (C1-C4) alkyl ether.
De volgende hydrolyse van de ketaalgroepen kan bijvoorbeeld onder 30 zure omstandigheden bij een temperatuur, die van ongeveer 0°C tot de kooktemperatuur varieert, worden uitgevoerd. Bij voorkeur wordt de zure hydrolyse uitgevoerd door behandeling met een 2:1 mengsel van ijsazijn en water bij een temperatuur, die van ongeveer 20°C tot ongeveer 60°C varieert. De uiteindelijke dehydratering heeft in het algemeen tijdens 35 de hydrolysetrap plaats. Ook kan zij worden uitgevoerd in pyridine-oplossing met thinoylchloride bij temperaturen, die van ongeveer 0°C tot ongeveer 30°C variëren.For example, the following hydrolysis of the ketal groups can be carried out under acidic conditions at a temperature ranging from about 0 ° C to the boiling temperature. Preferably, the acid hydrolysis is carried out by treatment with a 2: 1 mixture of glacial acetic acid and water at a temperature ranging from about 20 ° C to about 60 ° C. The final dehydration generally takes place during the hydrolysis step. It can also be run in pyridine solution with thinoyl chloride at temperatures ranging from about 0 ° C to about 30 ° C.
De reduktie van een verbinding met de formule 3 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met een geschikt hydride volgens be-40 kende methoden, bijvoorbeeld zoals beschreven in "Complex Hydrides" -» - - —»*The reduction of a compound of the formula III can be carried out, for example, by treatment with a suitable hydride according to known methods, for example as described in "Complex Hydrides" - »- - -» *
b ; ; 1 "V .} Ub; ; 1 "Q.} U
·* »* 5 \ door Andor Hajos (Elsevier Ed. 1979).* * * 5 \ by Andor Hajos (Elsevier Ed. 1979).
Bij voorkeur wordt de reduktie uitgevoerd in een oplossing van diëthylether met lithiumaluminiumhydride bij temperaturen, die van ongeveer 0°C tot de terugvloeikoeilingstemperatuur variëren. Ook kun-5 nen andere complexe metaalhydriden, bijvoorbeeld lithium tri-sec-butyl-ooorhydride en andere geschikte oplosmiddelen, bijvoorbeeld tetrahydro-furan, worden gebruikt.Preferably, the reduction is carried out in a solution of diethyl ether with lithium aluminum hydride at temperatures ranging from about 0 ° C to the reflux temperature. Other complex metal hydrides, for example, lithium tri-sec-butyloorohydride and other suitable solvents, for example, tetrahydrofuran, may also be used.
De volgende hydrolyse van de ketaalgroepen en de dehydratering van het resulterende 3-hydroxyketon worden zoals hierboven beschreven uit-10 gevoerd.The following hydrolysis of the ketal groups and dehydration of the resulting 3-hydroxyketone are performed as described above.
De scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren, alsmede de omzetting van een verbinding met de formule 1 tot een andere verbinding met de formule 1 kunnen volgens bekende methoden worden uitgevoerd. Bijvoorbeeld kan een 63- of 73-methylderivaat van 15 een verbinding met de formule 1 tot het respectievelijke 6<x- of 7a-methylderivaat worden omgezet door in een kleine alcohol, bijvoorbeeld ethanol, met een basisch middel, bijvoorbeeld 0,1N natriumhydroxide onder terugvloeikoeling te verhitten.The separation of a mixture of isomers into the individual isomers, as well as the conversion of a compound of the formula 1 to another compound of the formula 1, can be carried out by known methods. For example, a 63- or 73-methyl derivative of a compound of the formula 1 can be converted to the respective 6x- or 7a-methyl derivative by converting into a small alcohol, e.g. ethanol, with a basic agent, e.g. 0.1N sodium hydroxide under reflux.
De verbinding met de formule 2 kan volgens op zichzelf bekende me-20 thoden gesynthetiseerd worden volgens het reaktieschema met figuur 1, waarin R'y C1-C4 alkyl is.The compound of the formula II can be synthesized according to methods known per se according to the reaction scheme of figure 1, wherein R 1 is C 1 -C 4 alkyl.
Bijvoorbeeld kan de omzetting tot een ketaal ven een verbinding met de formule 4 voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 5 in een oplossing van dichloormethaan bij terugvloei koelingstempera-25 tuur worden uitgevoerd door reaktie- met ethyleenglycol bij aanwezigheid van triëthylorthoformiaat en p-tolueensulfonzuur.For example, conversion to a ketal of a compound of the formula IV to obtain a compound of the formula 5 in a solution of dichloromethane at reflux temperature can be carried out by reaction with ethylene glycol in the presence of triethyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid .
Een verbinding met de formule 6 wordt verkregen door een verbinding met de formule 5 volgens bekende methoden te bromeren. Bij voorkeur wordt de bromering uitgevoerd door behandeling met watervrij 30 koper(II)bromide in kokende ethanol volgens E.R. Glazier, 1962, J. Org. Chem. 27, 4397.A compound of the formula 6 is obtained by brominating a compound of the formula 5 by known methods. Preferably, the bromination is carried out by treatment with anhydrous copper (II) bromide in boiling ethanol according to E.R. Glazier, 1962, J. Org. Chem. 27, 4397.
De omzetting van een verbinding met de formule 6 tot een verbinding met de formule 7 kan volgens bekende methoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld J. Mann. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2681 35 (1983).The conversion of a compound of the formula 6 to a compound of the formula 7 can be carried out by known methods, for example J. Mann. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2681, 35 (1983).
Derhalve wordt de broomverbinding met pyridinium poly{waterstof-fluoride) bij aanwezigheid van kwik(II)oxide bij temperaturen, die variëren van ongeveer 0°C tot ongeveer 80°C, omgezet.Therefore, the bromine compound is reacted with pyridinium poly (hydrogen fluoride) in the presence of mercury (II) oxide at temperatures ranging from about 0 ° C to about 80 ° C.
De dekatalisering van de verbinding 7 voor het verkrijgen van een 40 verbinding 8 kan zoals hierboven beschreven worden uitgevoerd.The decatalization of the compound 7 to obtain a compound 8 can be carried out as described above.
- ï Z:- ï Z:
-* ·’ ' - i \’!f '‘J- * · "" - i! "! F" "J
V * Σ * 6V * Σ * 6
De dehydrogenering van verbinding 8 onder vorming van verbinding 9 kan volgens bekende methoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door behandeling met chloranil in kokende tert-butanol.The dehydrogenation of compound 8 to form compound 9 can be carried out by known methods, for example, by treatment with chloranil in boiling tert-butanol.
Ook kan de Δ5 dubbele binding worden ingevoerd door bromering 5 met N-broomsuccinimide in kokend koolstoftetrachloride onder vorming van de 6-broomverbinding, die op haar beurt met collidine bij terugvloei koelingstemperatuur of met lithiumcarbonaat en 1ithiumchloride in dimethylformamide bij een temperatguur van 90°C tot 120°C, gedehydro-bromeerd wordt.Also, the Δ5 double bond can be introduced by bromination 5 with N-bromosuccinimide in boiling carbon tetrachloride to form the 6-bromo compound, which in turn is refluxed with collidine or with lithium carbonate and lithium chloride in dimethylformamide at a temperature of 90 ° C to 120 ° C, dehydrobrominated.
10 De 7-alkylering van verbinding 9 onder vorming van een verbinding met de formule 10, die een verbinding met de formule 2 is, waarin R fluor is en R]_' C1-C4 alkyl is, kan volgens bekende methoden worden uitgevoerd. Bijvoorbeeld wordt alkyllithium met koper(I)jodide in een oplossing van diëthylether bij 0-10°C omgezet onder vorming van 15 het dialkyl koper!ithiumcomplex, dat vervolgens aan een oplossing van verbinding 9 in tetrahydrofuran bij een temperatuur, die varieert van 0°C tot 20°C, wordt toegevoegd.The 7-alkylation of compound 9 to form a compound of formula 10, which is a compound of formula 2, wherein R is fluoro and R 1 -C 1 -C 4 alkyl, can be carried out according to known methods. For example, alkyl lithium with copper (I) iodide in a solution of diethyl ether is reacted at 0-10 ° C to form the dialkyl copper-lithium complex, which is then added to a solution of compound 9 in tetrahydrofuran at a temperature ranging from 0 ° C to 20 ° C are added.
De verbinding met de formule 7 is een verbinding met de formule 2, waarin R fluor is en R\ waterstof is.The compound of the formula 7 is a compound of the formula 2, wherein R is fluorine and R 'is hydrogen.
20 De verbindingen met de formule 2, waarin R waterstof is en C4-C4 alkyl is, kunnen volgens bekende methoden verkregen worden uit een verbinding met de formule 4. Bijvoorbeeld kan de verbinding met de formule 4 eerst aan dehydrogenering en vervolgens aan 7-alkylering onderworpen worden door dezelfde methoden beschreven als voor de dehy-25 drogenering van een verbinding met de formule 8 tot een verbinding met de formule 9 en 7-alkylering van een verbinding met de formule 9 tot een verbinding met de formule 10, te volgen.The compounds of formula 2, wherein R is hydrogen and is C 4 -C 4 alkyl, can be obtained from a compound of the formula 4 by known methods. For example, the compound of the formula 4 can be dehydrogenated first and then 7-alkylated subjected to the same methods described as for the dehydrogenation of a compound of the formula 8 to a compound of the formula 9 and 7 alkylation of a compound of the formula 9 to a compound of the formula 10.
Een verbinding met de formule 3 kan volgens bekende methoden verkregen worden; bijvoorbeeld kan een verbinding met de formule 3, waarin 30 R fluor is, volgens het reaktieschema met figuur 2 worden bereid.A compound of the formula III can be obtained by known methods; for example, a compound of formula 3 wherein 30 R is fluorine can be prepared according to the reaction scheme of Figure 2.
De ketalisering van verbinding 5 of 7 voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 11 kan volgens bekende methoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door reaktie met ethyleenglycol bij aanwezigheid van p-tolueensulfonzuur in een oplossing van kokend benzeen onder con-35 tinue azeotrope verwijdering van water.The ketalization of compound 5 or 7 to obtain a compound of the formula II can be carried out according to known methods, for example by reaction with ethylene glycol in the presence of p-toluenesulfonic acid in a solution of boiling benzene under continuous azeotropic removal of water .
De oxydatie van verbinding 11 onder het verkrijgen van verbinding 12 kan volgens bekende methoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door oxydatie met kaliumpermanganaat bij aanwezigheid van kaliumcarbonaat in een waterige acetonoplossing bij een temperatuur, die varieert van 0°C 40 tot de kooktemperatuur.The oxidation of compound 11 to obtain compound 12 can be carried out by known methods, for example, by oxidation with potassium permanganate in the presence of potassium carbonate in an aqueous acetone solution at a temperature ranging from 0 ° C to boiling temperature.
·;, v 1-4}o 0 7V; 1-4} o 0 7
Epoxydatie van een verbinding met formule 12 kan worden uitgevoerd door behandeling met geschikte oxydatiemiddelen, bij voorkeur geconcentreerd, bijvoorbeeld 36-procents H2O2 in een alcoholisch al kali-metaal hydroxide, bijvoorbeeld KQH of NaOH in methanol, bij temperatu-5 ren, die van 0°C tot 25°C variëren, gedurende ongeveer 2 uren tot verscheidene dagen.Epoxidation of a compound of formula 12 can be carried out by treatment with suitable oxidizing agents, preferably concentrated, for example, 36% H 2 O 2 in an alcoholic alkali metal hydroxide, for example KQH or NaOH in methanol, at temperatures of 0 ° C to 25 ° C range from about 2 hours to several days.
De Wittig-reaktie van verbinding 13 voor het verkrijgen van verbinding 3 kan volgens bekende methoden worden uitgevoerd. Bijvoorbeeld wordt het Wittig-reagens bereid door omzetting van methyl trifenylfos-10 foniumjodide met een sterke base, bijvoorbeeld kalium tert-butanolaat in een geschikt oplosmiddel, zoals dimethyl sulfoxide, bij temperaturen van 0°C tot 30°C. Vervolgens wordt verbinding 12 toegevoegd en wordt het reaktiemengsel gedurende 1 tot 24 uren tot ongeveer 40°C tot 70°C verwarmd.The Wittig reaction of compound 13 to obtain compound 3 can be carried out by known methods. For example, the Wittig reagent is prepared by reacting methyl triphenylphosphonophonium iodide with a strong base, for example, potassium tert-butoxide in a suitable solvent, such as dimethyl sulfoxide, at temperatures from 0 ° C to 30 ° C. Then compound 12 is added and the reaction mixture is heated to about 40 ° C to 70 ° C for 1 to 24 hours.
15 De uitgangsverbinding met de formule 4 is bekend. Zij kan bijvoorbeeld bereid worden door de in voorbeeld 24 van het Amerikaanse octrooischrift 4.071.625 beschreven methode te volgen.The starting compound of the formula IV is known. For example, it can be prepared by following the method described in Example 24 of U.S. Pat. No. 4,071,625.
Volgens deze methode is het uitgangsprodukt 1,4-androstadiëen- 3,17-dion en de laatste reaktietrap houdt de oxydatie van 20 l,2g-methyleen-5-androsteen-3g, 170-diol met Jones reagens in.According to this method, the starting product is 1,4-androstadienen-3,17-dione and the final reaction step involves the oxidation of 20 1,2g-methylene-5-androsten-3g, 170-diol with Jones reagent.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn remmers van de biotransformatie van androgenen tot oestrogenen, dat wil zeggen, zij zijn steroide aromataseremmers.The compounds of the present invention are inhibitors of the biotransformation of androgens to estrogens, that is, they are steroid aromatase inhibitors.
De aromataseremmingsactiviteit van deze verbindingen werd gedemon-25 streerd door toepassing van de proef in vitro beschreven doorThe aromatase inhibition activity of these compounds was demonstrated using the in vitro test described by
Thompson en Siiteri (E.A. Thompson en P.K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249, (1974) 5364, die de humane microsomale placentafractie als enzymbron gebruikt. Bij deze proef werd de mate van aromatisering van androsteen-dion tot oestron geëvalueerd door incubatie van [le,2p-3H]androsteen-30 dion (50 nmol) bij aanwezigheid van NADPH met het enzympreparaat en door meting van de bij 37°C gedurende een incubatie van 20 minuten gevormde hoeveelheid 3^0.Thompson and Siiteri (EA Thompson and PK Siiteri, J. Biol. Chem. 249, (1974) 5364, using the human microsomal placenta fraction as an enzyme source. In this test, the degree of aromatization of androstenedione to estrone was evaluated by incubation of [1u, 2p-3H] androsten-30 dione (50 nmol) in the presence of NADPH with the enzyme preparation and by measuring the amount of 3 ^ 0 formed at 37 ° C during a 20 minute incubation.
De nieuwe verbindingen vertoonden, bij verschillende concentraties geïncubeerd, een relavante aromataseremmingsactiviteit.The new compounds, when incubated at different concentrations, showed a relevant aromatase inhibition activity.
35 Krachtens hun vermogen aromatase te remmen en dientengevolge oestrogeen-gehalten te verminderen, zijn de nieuwe verbindingen geschikt bij de behandeling en de preventie van verschillende van oestrogeen-afhankelijke ziekten, dat wil zeggen, borst-, baarmoeder-, eierstok- en pancreascarcinomen, gynecomastie, goedaardige borstziek-40 ten, endometriosis, polycystische eierstokziekte en vroege puberteit.Due to their ability to inhibit aromatase and consequently reduce estrogen levels, the new compounds are useful in the treatment and prevention of various estrogen-dependent diseases, ie breast, uterine, ovarian and pancreatic cancer, gynecomastia benign breast disease, endometriosis, polycystic ovarian disease and early puberty.
~~ ' / — Ά V / V j ·:Οϋ • ' 8~~ '/ - Ά V / V j ·: Οϋ •' 8
Een andere toepassing van de verbindingen van de uitvinding is bij de therapeutische en/of profylactische behandeling van prostaathyper-plasie, een ziekte van het van oestrogeen-afhankelijke stromaweefsel.Another use of the compounds of the invention is in the therapeutic and / or prophylactic treatment of prostatic hyperplasia, a disease of the estrogen-dependent stromal tissue.
De nieuwe verbindingen kunnen ook toepassing vinden voor de behan-5 deling van onvruchtbaarheid bij de man samenhangende met oligospermie en voor vruchtbaarheidsregeling bij de vrouw krachtens hun vermogen ovulatie en innesteling van het ei te remmen.The new compounds may also find use in the treatment of male infertility associated with oligospermia and in female fertility control due to their ability to inhibit ovulation and implantation of the egg.
Met het oog op hun therapeutische index kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding veilig in de geneeskunde worden gebruikt.In view of their therapeutic index, the compounds of the present invention can be safely used in medicine.
10 Bijvoorbeeld bleek de benaderde acute toxiciteit (LDgg) van de verbindingen van de uitvinding bij de muis, bepaald door enkelvoudige toediening van toenemende doses en op de zevende dag na de behandeling gemeten, verwaarloosbaar te zijn.For example, the approximate acute toxicity (LDgg) of the compounds of the invention in the mouse, determined by single administration of increasing doses and measured on the seventh day after treatment, was found to be negligible.
De verbindingen van de uitvinding kunnen in een aantal verschil-15 lende doseringsvormen, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, met suiker of met film beklede tabletten, vloeibare oplossingen of suspensies, rectaal in de vorm van suppositoria, parenteraal bijvoorbeeld intramusculair of door intraveneuze injectie of infuus worden toegediend.The compounds of the invention may be in a number of different dosage forms, for example, orally in the form of tablets, capsules, sugar or film-coated tablets, liquid solutions or suspensions, rectally in the form of suppositories, for example, intramuscularly or by intravenous injection or infusion.
20 De dosering hangt van de leeftijd, het gewicht, de toestand van de patient en de toedieningsweg af; bijvoorbeeld kan de voor orale toediening aan volwassen mensen toegepaste dosering van ongeveer 10 tot ongeveer 150-200 mg per dosis, 1 tot 5 maal dagelijks, variëren.The dosage depends on the age, weight, condition of the patient and the route of administration; for example, the dosage used for oral administration to adult humans can range from about 10 to about 150-200 mg per dose, 1 to 5 times daily.
De uitvinding omvat farmaceutische preparaten, die een verbinding 25 van de uitvinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar versnij-dingsmiddel (dat een drager of een verdunningsmiddel kan zijn) bevatten.The invention includes pharmaceutical compositions containing a compound of the invention together with a pharmaceutically acceptable excipient (which may be a carrier or a diluent).
De farmaceutische preparaten, die de verbindingen van de uitvinding bevatten, worden gewoonlijk volgens gebruikelijke methoden bereid 30 en worden in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend.The pharmaceutical preparations containing the compounds of the invention are usually prepared by conventional methods and are administered in a pharmaceutically suitable form.
Bijvoorbeeld bevatten de vaste orale vormen tezamen met de actieve verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccharose, cellulose, maïszetmeel of aardappelzetmeel, glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calcium-35 steraraat en/of polyethyleenglycolen; bindmiddelen, bijvoorbeeld zetme-len, arabische gommen, gelatine, methyl cellulose, carboxymethylcellulose of polyvinyl pyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen, bijvoorbeeld een zetmeel, alginezuur, alginaten of natriumzetmeelgly-colaat, opbruismengsels, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtigingsmidde-40 len, zoals lecithine, polysorbaten, laurylsulfaten en in het algemeen r. ~ r »‘ * ; r ί v; \ A 5For example, the solid oral forms together with the active compound contain diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch, lubricants, for example silicon dioxide, talc, stearic acid, magnesium or calcium stararate and / or polyethylene glycols; binders, for example, starches, gums, gelatin, methyl cellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl pyrrolidone, disintegrants, for example, a starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolate, effervescent mixtures, dyes, sweeteners, wetting agents, such as lecithin, polysorbates, lauryl sulfates and generally r. ~ r »‘ *; r ί v; \ A 5
» * v i '·- V V»* V i '- - V V
•W V• W V
9 niet-toxische en farmacologisch inactieve stoffen gebruikt in farmaceutische formuleringen. Deze farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld door meng-, granulerings-, tablette-rings-, suikerbekledings- of filmbekledingsprocessen.9 non-toxic and pharmacologically inactive substances used in pharmaceutical formulations. These pharmaceutical preparations can be prepared in a known manner, for example, by mixing, granulation, tabletting, sugar coating or film coating processes.
5 De vloeibare dispersies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen, emulsies en suspensies zijn. De siropen kunnen als dragers bijvoorbeeld saccharose of saccharose met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten; in het bijzonder kan eèn aan diabetische patiënten toe te dienen siroop als dragers alleen produkten bevatten, die niet 10 tot glucose metaboliseerbaar zijn, of in zeer kleine hoeveelheden tot glucose metaboliseren, bijvoorbeeld sorbitol.The liquid dispersions for oral administration can be, for example, syrups, emulsions and suspensions. The syrups may contain, for example, sucrose or sucrose with glycerol and / or mannitol and / or sorbitol as carriers; in particular, a syrup to be administered to diabetic patients as carriers may contain only products which are not metabolizable to glucose, or metabolize in very small amounts to glucose, for example sorbitol.
De suspensies en de emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een natuurlijke gom, agar, natriumalginaat, pectine, methyl cellulose, carboxymethylcellulose of polyvinyl alcohol bevatten. De suspensies of 15 oplossingen voor intramusculaire injecties kunnen tezamen met de actieve verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen, bijvoorbeeld propyleen-glycol en desgewenst een geschikte hoeveelheid lidocafnehydrochloride bevatten.The suspensions and the emulsions can contain, for example, a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or polyvinyl alcohol as carrier. The suspensions or solutions for intramuscular injections together with the active compound may contain a pharmaceutically acceptable carrier, for example sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, for example propylene glycol and optionally an appropriate amount of lidocaphne hydrochloride.
20 De oplossingen voor intraveneuze injecties of infusen kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of zij kunnen bij voorkeur in de vorm van steriele, waterige, isotone zoutoplossingen zijn.The solutions for intravenous injections or infusions may contain, for example, sterile water as a carrier or they may preferably be in the form of sterile, aqueous, isotonic saline solutions.
De suppositoria kunnen tezamen met de actieve verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager, bijvoorbeeld cacaoboter, polyethyleen-25 glycol, als oppervlakte-actieve verbinding een polyoxyethyleensorbitan-vetzuurester of lecithine bevatten.The suppositories together with the active compound can contain a pharmaceutically acceptable carrier, for example cocoa butter, polyethylene-glycol, as surfactant a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or lecithin.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe, maar beperken deze niet.The following examples illustrate but do not limit the invention.
30 voorbeeld I (0,?85 q, lZmmol),Example I (0.85 q.1Zmmol),
Een mengsel van natriumacetaalC absoluut chloroform (30 ml), formal dehyddiëthylacetaal (30 ml, 0,24 mol), fosforylchloride (3,8 ml, 0,04 mol) en 8a-methyl-l,23-cyclopropanolandrost-4-een-3,17-dion (0,835 g, 2,7 mmol) wordt gedurende ongeveer 5 uren bij koken onder 35 terugvloei koeling geroerd, dat wil zeggen, tot het uitgangsprodukt is verdwenen. Men laat de suspensie koelen en onder krachtig roeren wordt, een verzadigde oplossing van natriumcarbonaat druppelsgewijze toegevoegd tot de pH van de waterige laag alkalisch wordt (ongeveer 1 uur).A mixture of sodium acetal C absolute chloroform (30 ml), formaldehyde diethyl acetal (30 ml, 0.24 mol), phosphoryl chloride (3.8 ml, 0.04 mol) and 8a-methyl-1,23-cyclopropanolandrost-4-en- 3.17-dione (0.835 g, 2.7 mmol) is stirred at reflux for about 5 hours, that is, until the starting product has disappeared. The suspension is allowed to cool and with vigorous stirring, a saturated solution of sodium carbonate is added dropwise until the pH of the aqueous layer becomes alkaline (about 1 hour).
40 De organische laag wordt afgescheiden, met water geneutraliseerd ‘ J ü 10 en met natriumsulfaat gedroogd. Na concentratie onder verminderde druk wordt het olieachtige residu door chromatografie over silicagel onder toepassing van hexaan/diëthylacetaat als elueermiddel gezuiverd. Aldus wordt het zuivere 7α-methyl-6-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-5 4-een-3,17-dion in een opbrengst van 60% verkregen.40 The organic layer is separated, neutralized with water "J 10" and dried with sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the oily residue is purified by silica gel chromatography using hexane / diethyl acetate as eluent. Thus, the pure 7α-methyl-6-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-5-4-en-3,17-dione is obtained in a yield of 60%.
Gevonden: C 81,32, H 8,50.Found: C 81.32, H 8.50.
C22H28O vereist: C 81,44, H 8,70.C22H28O requires: C 81.44, H 8.70.
Door de hierboven beschreven methode te volgen en van het geschikte derivaat uit te gaan kunnen de volgende verbindingen als een zuiver 10 a- of 3-isomeer of een mengsel daarvan worden bereid: 7a-ethyl -6-methyl een-1,23-cycl opropanoandrost-J|-een-3,17-di on, 16-fl uor-6-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion.Following the method described above and starting from the appropriate derivative, the following compounds can be prepared as a pure 10α or 3 isomer or a mixture thereof: 7a-ethyl-6-methyl-1,23-cycl opropanoandrost-1-en-3,17-dione, 16-fluoro-6-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione.
16-fl uor-7a-methyl-6-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion, 15 16-fluor-7«-ethyl-6-methyl een-1,23-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion, 73-ethyl-6-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-di on, 73-methyl-6-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-di on, 16-fl uor-73-methyl-6-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-4-een-20 3,17-dion en 16-fl uor-73-ethyl-6-methyleen-1,23-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion.16-fluoro-7a-methyl-6-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3.17-dione, 15 16-fluoro-7'-ethyl-6-methyl-1,23-cyclopropanoandrost-4- en-3.17-dione, 73-ethyl-6-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 73-methyl-6-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3 , 17-diol, 16-fluorine-73-methyl-6-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione and 16-fluorine-73-ethyl-6-methylene-1 23-cyclopropanoandrost-4-en-3.17-dione.
Voorbeeld IIExample II
25 · 4,146 g (10 mmol) 3,17-bis (ethyleendioxy)-5,6a-epoxy-7-methyleen- 1,2s-cyclopropanoandrostaan in 700 ml benzeen worden aan een Grignard-mengsel, bereid uit magnesium (0,94 g, 40 mmol) en methyl jodide (1,42 g, 50 mmol) in 150 ml diëthylether, toegevoegd.4.146 g (10 mmol) 3,17-bis (ethylenedioxy) -5,6a-epoxy-7-methylene-1,2s-cyclopropanoandrostane in 700 ml of benzene are added to a Grignard mixture prepared from magnesium (0.94 g, 40 mmol) and methyl iodide (1.42 g, 50 mmol) in 150 ml diethyl ether.
Het oplosmiddel wordt verwijderd tot het kookpunt 78°C bereikt. De 3Q‘ verwarming wordt vervolgens gedurende nog eens 3 uren voortgezet. IJs en een verzadigde oplossing van ammoniumchloride worden toegevoegd, het produkt wordt met ethyl acetaat geëxtraheerd en de organische laag wordt onder verminderde druk verdampt na te zijn gewassen en gedroogd. De overblijvende olie wordt over silicagel onder toepassing van 35 hexaan/diëthylacetaat als elueenmiddel gechromatografeerd onder vorming van 3,17 g zuiver 3,17-bis(ethyleendioxy)-5a-hydroxy-63-methyl- 7-methyleen-1,23-cyclopropanoandrostaan.The solvent is removed until the boiling point reaches 78 ° C. The 3Q heating is then continued for an additional 3 hours. Ice and a saturated solution of ammonium chloride are added, the product is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is evaporated under reduced pressure after washing and drying. The residual oil is chromatographed on silica gel using hexane / diethyl acetate as the eluent to give 3.17 g of pure 3,17-bis (ethylenedioxy) -5a-hydroxy-63-methyl-7-methylene-1,23-cyclopropanoandrostane. .
De hiervoor verkregen verbinding wordt in een 2:1 mengsel van azijnzuur en water (66 ml) opgelost en de oplossing wordt gedurende 40 6 uren bij 40°-50°C verwarmd. Vervolgens wordt water toegevoegd en ·-: *: λ ? -,- n ·"* t «I ? A \ ?The compound obtained above is dissolved in a 2: 1 mixture of acetic acid and water (66 ml) and the solution is heated at 40 ° -50 ° C for 40 hours. Water is then added and · -: *: λ? -, - n · "* t« I? A \?
<wf J 1 I ! > V<wf J 1 I! > V
π wordt het produkt met ethyl acetaat geëxtraheerd. De organische laag wordt met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat gewassen, gedroogd en onder verminderde druk verdampt. Het residu wordt door chro-matografie over silicagel gezuiverd onder vorming van 2,5 g zuiver 5 6g-methyl-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion. Gevonden: C 81,33, H 8,65.π the product is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a solution of sodium hydrogen carbonate, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography to give 2.5 g of pure 6g-methyl-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione. Found: C 81.33, H 8.65.
C22H28O02 vereist: C 81,44 H 8,70.C22H28O02 requires: C 81.44 H 8.70.
Het 6a-methyl-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion kan uit het 6g-isomeer verkregen worden door de oplossing in methanol 10 ervan met 0,1N natriumhydroxide gedurende 0,5 uren onder terugvloei koeling te verhitten.The 6a-methyl-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione can be obtained from the 6g isomer by dissolving it in methanol 10 with 0.1N sodium hydroxide for 0.5 hours under heat reflux cooling.
Door analoog tewerk te gaan kunnen de volgende verbindingen als een zuiver a- of 0-isomeer of een mengsel daarvan verkregen worden: 6a-ethyl-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion, 15 6g-ethyl-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion, 16-fluor-6a-methyl-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion, 16-fluor-6g-methyl-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion, 20 16-fluor-6a-ethyl-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrost-4-een- 3.17- dion,By analogy, the following compounds can be obtained as a pure α or O isomer or a mixture thereof: 6a-ethyl-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 15 6g-ethyl-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, 16-fluoro-6a-methyl-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3.17-dione, 16-fluoro-6g-methyl-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3.17-dione, 20 16-fluoro-6a-ethyl-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3.17 - dion,
16-fluor-6g-ethyl-7-methyleen-l,2g-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion. Voorbeeld III16-fluoro-6g-ethyl-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione. Example III
25 Aan een oplossing van lithiumaluminiumhydride (0,38 g) in diëthylether (30 ml) wordt geleidelijk een oplossing van 3,17-bis(-ethyleendi oxy)-5,6a-epoxy-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrostaan (4,146 g, 10 mraol) in tetrahydrofuran (100 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel wordt gedurende ongeveer 18 uren bij 20°C geroerd. Ver-30 volgens wordt een oplossing van natriumkaliumtartraat in water toegevoegd. Het mengsel wordt gefiltreerd en tot een klein volume onder verminderde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt in ether opgenomen en goed met water gewassen. De etheroplossing wordt boven magnesiumsuT-faat gedroogd, gefiltreerd en de ether wordt onder een verminderde druk 35 verwijderd onder vorming van een residu, dat over silicagel onder toepassing van n-hexaan/diëthylacetaat als elueermiddel gechromatogra-feerd wordt onder vorming van zuiver 3,17-bis(ethyleendioxy)-5a-hydroxy-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrostaan (0,30 g).To a solution of lithium aluminum hydride (0.38 g) in diethyl ether (30 ml) is gradually added a solution of 3,17-bis (-ethylenedioxy) -5,6a-epoxy-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrostane ( 4.146 g, 10 mraol) in tetrahydrofuran (100 ml). The resulting mixture is stirred at 20 ° C for about 18 hours. Then, a solution of sodium potassium tartrate in water is added. The mixture is filtered and concentrated to a small volume under reduced pressure. The concentrate is taken up in ether and washed well with water. The ether solution is dried over magnesium sulfate, filtered and the ether is removed under reduced pressure to give a residue which is chromatographed on silica gel using n-hexane / diethyl acetate as eluant to give pure 3.17. bis (ethylenedioxy) -5a-hydroxy-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrostane (0.30g).
De hierboven verkregen verbinding wordt in een mengsel van ethyl-40 acetaat en water 2:1 (60 ml) opgelost en de oplossing wordt gedurende ' 12 ongeveer 6 uren op 4Q-50°C verwarmd. Vervolgens wordt water toegevoegd en wordt het produkt met ethyl acetaat geëxtraheerd. De organische laag wordt afgescheiden, met een oplossing van natriumwaterstofcarbo-naat gewassen, gedroogd en onder verminderde druk verdampt. Het residu 5 wordt door kolomchromatografie over silicage! gezuiverd onder vorming van 7-methyleen-l,23-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion (0,25 g). Gevonden: C 81,19, H 8,36.The compound obtained above is dissolved in a mixture of ethyl 40 acetate and water 2: 1 (60 ml) and the solution is heated at 40 ° -50 ° C for about 12 hours. Water is then added and the product is extracted with ethyl acetate. The organic layer is separated, washed with a solution of sodium hydrogen carbonate, dried and evaporated under reduced pressure. The residue 5 is subjected to silica gel column chromatography. purified to give 7-methylene-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione (0.25 g). Found: C 81.19, H 8.36.
C21H26O2 vereist: C 81,25 H 8,44.C21H26O2 requires: C 81.25 H 8.44.
Door analoog tewerk te gaan kan de volgende verbinding bereid wor-10 den als een zuiver «- of 3-isomeer of een mengsel daarvan: 16-fi uor-7-methyl een-1,23-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion.By analogy, the following compound can be prepared as a pure 3 or 3 isomer or a mixture thereof: 16-fluoro-7-methyl 1-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3, 17-dion.
Voorbeeld IVExample IV
Een mengsel van l,2s-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion, 15 ethyleenglycol, triëthylorthoformiaat en p-tolueensulfonzuur in dichloormethaan wordt gedurende 3 uren onder terugvloei koeling verhit. Vervolgens wordt het mengsel gekoeld, met triêthylamine geneutraliseerd, wordt de organische laag met een oplossing van natriumwaterstof-carbonaat gewassen, gedroogd en onder verminderde druk verdampt. Het 20 residu wordt uit aceton-hexaan herkristalliseerd onder vorming van 3-ethyleendioxy-1,23-cyclopropanoandrost-5-een-17-on. Een oplossing van 3-ethyleendioxy-1,23-cyclopropanoandrost-5-een-7-on en koper(II)bromide in methanol wordt gedurende 20 uren onder terugvloei koeling verhit. De lichtgele oplossing wordt in water gegoten en het resulterende mengsel 25 wordt met chloroform geëxtraheerd. De organische extrakten worden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt over silicagel gechromatografeerd en geeft na gradiënt-elutie met benzeen/diëthylether het zuivere Ιβα-broom- 3-ethyleendioxy-1,23-cyclopropanoandrost-5-een-17-on.A mixture of 1,2s-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, ethylene glycol, triethyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid in dichloromethane is refluxed for 3 hours. The mixture is then cooled, neutralized with triethylamine, the organic layer is washed with a sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from acetone-hexane to give 3-ethylenedioxy-1,23-cyclopropanoandrost-5-en-17-one. A solution of 3-ethylenedioxy-1,23-cyclopropanoandrost-5-en-7-one and copper (II) bromide in methanol is refluxed for 20 hours. The light yellow solution is poured into water and the resulting mixture is extracted with chloroform. The organic extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel and after gradient elution with benzene / diethyl ether gives the pure zuivβα-bromo-3-ethylenedioxy-1,23-cyclopropanoandrost-5-en-17-one.
30 De hierboven verkregen verbinding wordt aan een krachtig geroerde suspensie van geel kwik(II)oxide in pyridinium poly(waterstoffluoride) bij kamertemperatuur toegevoegd.The compound obtained above is added to a vigorously stirred suspension of yellow mercury (II) oxide in pyridinium poly (hydrogen fluoride) at room temperature.
Na 3 uren wordt het mengsel op stukjes ijs gegoten en met dichloormethaan geëxtraheerd. De verenigde extrakten worden met water 35 gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt tweemaal over silicagel onder toepassing van benzeen/ethylether als elueermiddel gechromatografeerd onder vorming van zuiver 16a-fl uor-3-ethl eendi oxy-1,23-cyclopropanoandrost-5-een-17-on.After 3 hours, the mixture is poured onto ice pieces and extracted with dichloromethane. The combined extracts are washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed twice on silica gel using benzene / ethyl ether as the eluant to give pure 16a-fluoro-3-ethyl endioxy-1,23-cyclopropanoandrost-5-en-17-one.
Een oplossing van 16a-f! uor-3-ethyleendioxy-1,23-cyclopropano-40 androst-5-een-17-on in azijnzuur-water (2:1) wordt gedurende 6 uren op •9 *f V i <4 o 0 -. 13 40°C gehouden. Vervolgens wordt het reaktiemengsel met ethyl acetaat geëxtraheerd, wordt de organische laag afgescheiden, met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat gewassen, gedroogd en tenslotte onder verminderde druk tot droog ingerdampt. Kolomchromato-5 grafie van het onzuivere produkt over silicagel onder toepassing van hexaan/diëthylacetaat als elueermiddel geeft zuiver 16a-fluor-1,28-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-di on.A solution of 16a-f! uor-3-ethylenedioxy-1,23-cyclopropano-40 androst-5-en-17-one in acetic acid water (2: 1) is stirred at • 9 * f V i <4 o 0 - for 6 hours. 13 was kept at 40 ° C. The reaction mixture is then extracted with ethyl acetate, the organic layer is separated, washed with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, dried and finally evaporated to dryness under reduced pressure. Column chromatography of the crude product on silica gel using hexane / diethyl acetate as an eluent gives pure 16a-fluoro-1,28-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione.
Een mengsel van 16a-f1uor-1,2B-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-di on, N-broomsuccinimide en benzoyl peroxide in koolstoftetrachloride 10 wordt gedurende 4 uren onder terugvloei koeling verhit.A mixture of 16α-1,2-1,2B-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione, N-bromosuccinimide and benzoyl peroxide in carbon tetrachloride 10 is refluxed for 4 hours.
Na koeling wordt het precipitaat afgefiltreerd, wordt het residu met koolstoftetrachloride gewassen en worden de verenigde filtraten onder verminderde druk ingedampt. Het resulterende onzuivere 6p-broom-16a-fluor-1,2B-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion wordt in 15 dimethylformamide en lithiumcarbonaat opgelost en lithiumchloride wordt toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2 uren tot 90°C verwarmd. Vervolgens wordt het mengsel gefiltreerd, met water verdund en met benzeen geëxtraheerd. De organische laag wordt met water gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt over silicagel 20 gechromatografeerd en geeft, na gradiënt-el utie met benzeen/ethyl-ether, het zui vere 16a-fluor-1,23-cyclopropanoandrosta-4,6-di ëen- 3,17-dion.After cooling, the precipitate is filtered off, the residue is washed with carbon tetrachloride and the combined filtrates are evaporated under reduced pressure. The resulting crude 6p-bromo-16a-fluoro-1,2B-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione is dissolved in dimethylformamide and lithium carbonate and lithium chloride is added. The mixture is heated to 90 ° C for 2 hours. The mixture is then filtered, diluted with water and extracted with benzene. The organic layer is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel 20 to give pure 16a-fluoro-1,23-cyclopropanoandrosta-4,6-dien-3,17-dione after gradient elution with benzene / ethyl ether.
Een oplossing van lithiumdimethylkoper wordt bereid door de toevoeging van 1,6 mol air methyl!ithium in ether (15 ml) aan een suspensie 25 van xoper(I)jodide in ether (101,3 kPa) bij 0°C onder stikstof. De oplossing wordt gedurende 0,5 uur bij 0° geroerd en verolgens wordt een oplossing van 16a-fluor-1,23-cyclopropanoandrosta-4,6-diëen-3,17-dion (314 mg) in watervrij tetrahydrofuran (10 ml) gedurende een periode van 20 minuten toegevoegd en er wordt nog eens 30 minuten geroerd. De meng-30 seis worden op ijskoud verdund zoutzuur gegoten; benzeen wordt toegevoegd en het resulterende mengsel wordt door diatomeeënaarde gefiltreerd. De organische laag wordt met water bevattend ammoniumchloride en wate'r gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu wordt over silicagel onder toepassing van 35 benzeen/diëthylether als elueermiddel gechromatografeerd onder vorming van de twee gescheiden isomeren 16a-fluor-7a-methyl-l,23-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion en 16a-fl uor-7g-methyl-1,20-cyclo-propanoandrost-4-een-3,17-dion (230 mg).A solution of lithium dimethyl copper is prepared by adding 1.6 moles of air methyl ether in ether (15 ml) to a suspension of xoper (I) iodide in ether (101.3 kPa) at 0 ° C under nitrogen. The solution is stirred at 0 ° for 0.5 hours and then a solution of 16a-fluoro-1,23-cyclopropanoandrosta-4,6-diene-3,17-dione (314mg) in anhydrous tetrahydrofuran (10ml) over a 20 minute period and stir for another 30 minutes. The mix is poured onto ice-cold dilute hydrochloric acid; benzene is added and the resulting mixture is filtered through diatomaceous earth. The organic layer is washed with aqueous ammonium chloride and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel using benzene / diethyl ether as an eluent to form the two separated isomers 16a-fluoro-7a-methyl-1,23-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione and 16a-fluorine 7g-methyl-1,20-cyclo-propanoandrost-4-en-3,17-dione (230mg).
Gevonden: C 76,21, H 8,15, F 5,62.Found: C 76.21, H 8.15, F 5.62.
40 C21H27O2F vereist: C 76,33, H 8,24, F 5,75.40 C21H27O2F requires: C 76.33, H 8.24, F 5.75.
} · !; I 1 i· ' .< .· ·-> 1 '· -J v W £ \ * · _ 14} ·!; I 1 i · '. <. · · -> 1' · -J v W £ \ * · _ 14
Door de hierboven vermelde methode te volgen, maar lithiumdi-ëthylether als reagens te gebruiken, kunnen de volgende verbindingen verkregen worden: 16a-fl uor-7a-ethyl -1,2g-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion en 5 16a-fluor-7g-ethyl-l,2e-cyclopropanoandrost-4-een-3,17-dion.By following the above method, but using lithium diethyl ether as a reagent, the following compounds can be obtained: 16a-fluoro-7a-ethyl -1,2g-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione and 5 16a-fluoro-7g-ethyl-1,2-cyclopropanoandrost-4-en-3,17-dione.
Voorbeeld VExample V
Een oplossing van 3-ethyleendioxy-16a-fl uor-1,2e-cyclopropano-androst-5-een-17-on in benzeen wordt gedurende ongeveer 20 uren bij 10 aanwezigheid van p-tolueensulfonzuur onder gelijktijdige azeotrope verwijdering van water onder terugvloei koeling verhit. Vervolgens wordt het reaktiemengsel gekoeld, wordt de organische laag met een ijskoude oplossing van natriumwaterstofcarbonaat en water gewassen, gedroogd en tenslotte onder verminderde druk ingedampt. Het residu 15 wordt over silicagel gechromatografeerd onder vorming van zuiver 3.17- bi s(ethyleendioxy)-16a-f 1 uor-1,2p-cycl opropanoandrost-5-een.A solution of 3-ethylenedioxy-16a-fluoro-1,2e-cyclopropano-androst-5-en-17-one in benzene is refluxed for about 20 hours in the presence of p-toluenesulfonic acid with simultaneous azeotropic removal of water heated. The reaction mixture is then cooled, the organic layer is washed with an ice-cold solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried and finally evaporated under reduced pressure. The residue 15 is chromatographed on silica gel to give pure 3.17-bis (ethylenedioxy) -16a-fluoro-1,2β-cyclopropanoandrost-5-ene.
Aan een oplossing van 3,17-bis(ethyleendioxy)-16a-fluor-l,23- cyclopropanoandrost-5-een in waterige aceton, alkalisch gemaakt door toevoeging van natriumcarbonaat, wordt geconcentreerd water bevattend 20 kaliumpermanganaat in gedeelten toegevoegd tot de oplossing gekleurd blijft. Vervolgens wordt de aceton door verdamping onder verminderde druk verwijderd en wordt het onzuivere produkt door filtratie geïsoleerd. Kolomchromatografie over silicagel levert het zuivere 3.17- bis(ethyleendioxy)-16a-fluor-1,2g-cyclopropanoandrost-5-een-7-on.To a solution of 3,17-bis (ethylenedioxy) -16a-fluoro-1,23-cyclopropanoandrost-5-ene in aqueous acetone, made alkaline by addition of sodium carbonate, concentrated water containing 20 potassium permanganate is added in portions until the solution is colored. remains. The acetone is then removed by evaporation under reduced pressure and the crude product is isolated by filtration. Column chromatography on silica gel provides the pure 3.17-bis (ethylenedioxy) -16a-fluoro-1,2g-cyclopropanoandrost-5-en-7-one.
25 Aan een ijskoude oplossing van 3,17-bis(ethyleendioxy)-16a-fluor- ' l,2p-cyclopropanoandrost-4-een-7-on in methanol worden 36-procents waterstofperoxide en 2-procents natriumhydroxide geleidelijk toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 20 uren bij 0-5°C staan. Vervolgens wordt ijswater toegevoegd en wordt het neergeslagen onzuivere produkt 30 afgefiltreerd. Kristallisatie uit aceton-hexaan geeft zuiver 3.17- bis(ethyleendioxy)-5,6a-epoxy-16a-fl uor-1,28-cyclopropano-androstaan-7-on.36% hydrogen peroxide and 2% sodium hydroxide are gradually added to an ice-cold solution of 3,17-bis (ethylenedioxy) -16a-fluoro-1,2p-cyclopropanoandrost-4-en-7-one in methanol. The mixture is allowed to stand at 0-5 ° C for 20 hours. Ice water is then added and the crude product precipitated is filtered off. Crystallization from acetone-hexane gives pure 3.17-bis (ethylenedioxy) -5,6a-epoxy-16a-fluoro-1,28-cyclopropano-androstan-7-one.
Aan een oplossing van kalium tert-butanolaat (449 mg) in dimethyl-sulfoxide (20 ml) wordt methyl trifenylfosfoniumjodide (1616 mg) bij 35 20-25°G onder stikstof in gedeelten toegevoegd en het mengsel wordt gedurende nog eens 30 minuten op deze_temperatuur gehouden. Vervolgens wordt een oplossing van 3,17-bis(ethyleendioxy)-5,6a-epoxy-16a-fluor-l,2g-cyclopropanoandrostaan-7-on (435 mg) in dimethyl sulfoxide (10 ml) toegevoegd en het mengsel wordt gedurende een periode van 4 uren gel ei-40 del ijk tot 40°C verwarmd. Het reaktiemengsel wordt op ijs gegoten, het -**J . v j . ’*·» y-^ * ^ Ί ü _ ' 15 proüuKt wordt met ethyl acetaat geëxtraheerd, de organische laag wordt met water gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt over silicagel gechromatografeerd en met hexaan/ethyl-acetaat geëlueerd onder vorming van 3,17-bis(ethyleendioxy)-5,6a-5 epoxy-16a-fluor-y-methyi^^g-cyclopropanoandrostaan (340 mg).To a solution of potassium tert-butoxide (449 mg) in dimethyl sulfoxide (20 ml), methyl triphenylphosphonium iodide (1616 mg) is added portionwise at 20-25 ° G under nitrogen and the mixture is stirred at this temperature for an additional 30 minutes kept. Then a solution of 3,17-bis (ethylenedioxy) -5,6a-epoxy-16a-fluoro-1,2g-cyclopropanoandrostan-7-one (435mg) in dimethyl sulfoxide (10ml) is added and the mixture is kept for a period of 4 hours of gel-40 heated to 40 ° C. The reaction mixture is poured on ice, the - ** J. v j. The product is extracted with ethyl acetate, the organic layer is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with hexane / ethyl acetate to give 3.17-bis (ethylenedioxy) -5,6a-5 epoxy-16a-fluoro-y-methyl-cyclopropanoandrostane (340mg).
Gevonden: C 69,35, H 7,65, F 4,33.Found: C 69.35, H 7.65, F 4.33.
C25H33O5F vereist: C 69,42, H 7,69, F 4,39.C25H33O5F requires: C 69.42, H 7.69, F 4.39.
Door op analoge wijze tewerk te gaan maar 3-ethyleendioxy-l,2B-cyclopropanoandrost-4-een-17-on als uitgangsverbinding te gebruiken kan 10 de volgende verbinding bereid worden: 3,17-bis(ethyleendioxy)-5,6a-epoxy-7-methyleen-1,2g-cyclopropanoandrostaan.By analogously using only 3-ethylenedioxy-1,2B-cyclopropanoandrost-4-en-17-one as the starting compound, the following compound can be prepared: 3,17-bis (ethylenedioxy) -5,6a- epoxy-7-methylene-1,2g-cyclopropanoandrostane.
Voorbeeld VIExample VI
Tabletten, die elk 0,150 g wegen en 25 mg van de actieve stof 15 bevatten, kunnen als volgt vervaardigd worden:Tablets, each weighing 0.150 g and containing 25 mg of the active substance 15, can be manufactured as follows:
Samenstelling (voor 10.000 tabletten): 16a-fluor-7cc-methyl een-1,20-cycl opropanoandrost- 4-een-3,17-dion 250 g 20 lactose . 800 g mai szetmeel 415 g talkpoeder 30 g magnesiumstearaat 5 g 25 Het 16a-fluor-7a-methyl-6-methyleen-1,2$-cyclopropanoandrost-4- 3,17-dion, de lactose en de helft van het maïszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door een zeef met een opening van 0,5 mm gedrukt. Maïszetmeel (10 g) wordt in warm water (90 ml) gesuspendeerd en de resulterende pasta wordt gebruikt om het poeder te granuleren.Composition (for 10,000 tablets): 16a-fluoro-7cc-methyl en-1,20-cycl opropanoandrost-4-en-3,17-dione 250 g lactose. 800 g corn starch 415 g talcum powder 30 g magnesium stearate 5 g 25 The 16a-fluoro-7a-methyl-6-methylene-1,2 $ -cyclopropanoandrost-4-3,17-dione, the lactose and half of the corn starch are mixed; the mixture is then forced through a sieve with a 0.5 mm opening. Corn starch (10 g) is suspended in warm water (90 ml) and the resulting paste is used to granulate the powder.
30 Het granulaat wordt gedroogd, op een zeef met een opening van 1,4 mm fijn gemaakt, vervolgens wordt de resterende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en tot tabletten verwerkt.The granulate is dried, crushed on a 1.4 mm orifice screen, then the remaining amount of starch, talc and magnesium stearate is added, carefully mixed and processed into tablets.
- 3 ö - Λ ''* 16- 3 ö - Λ '' * 16
Voorbeeld VIIExample VII
Capsules, elk met een gewicht van 0,200 g en die 20 mg werkzame stof bevatten kunnen vervaardigd worden.Capsules, each weighing 0.200 g and containing 20 mg of the active substance, can be manufactured.
55
Samenstelling voor 500 capsules: 16a-fluor-7a-methyl -6-methyleen-1,23-eyclopropano-androst-4-een-3,17"dion 10 g 1actose 80 g 10 maïszetmeel 5 g magnesiumstearaat 5 gComposition for 500 capsules: 16a-Fluoro-7a-methyl-6-methylene-1,23-eyclopropanoandrost-4-en-3,17 "dione 10 g 1actose 80 g 10 corn starch 5 g magnesium stearate 5 g
Deze formulering wordt in harde gelatinecapsules uit twee stukken opgenomen en met een gewicht van 0,200 g voor elke capsule afgemeten.This formulation is incorporated into two-piece hard gelatin capsules and measured at 0.200 g for each capsule.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8615093 | 1986-06-20 | ||
| GB868615093A GB8615093D0 (en) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | Methylene derivatives of androst-4-ene-1317-diones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8701430A true NL8701430A (en) | 1988-01-18 |
Family
ID=10599810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8701430A NL8701430A (en) | 1986-06-20 | 1987-06-18 | METHYLENE DERIVATIVES OF ANDROST-4-AN-3,17-DIONES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND THE USE THEREOF |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS635097A (en) |
| AU (1) | AU7429187A (en) |
| BE (1) | BE1000648A4 (en) |
| DE (1) | DE3719913A1 (en) |
| DK (1) | DK315487A (en) |
| FI (1) | FI872660A (en) |
| FR (1) | FR2600254A1 (en) |
| GB (2) | GB8615093D0 (en) |
| GR (1) | GR870942B (en) |
| HU (1) | HUT44037A (en) |
| IL (1) | IL82895A0 (en) |
| IT (1) | IT1204740B (en) |
| LU (1) | LU86921A1 (en) |
| NL (1) | NL8701430A (en) |
| PT (1) | PT85122A (en) |
| SE (1) | SE8702527L (en) |
| ZA (1) | ZA874403B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8615092D0 (en) * | 1986-06-20 | 1986-07-23 | Erba Farmitalia | Androst-4-ene-317-diones |
| CA1324619C (en) * | 1988-07-26 | 1993-11-23 | Kabushiki Kaisha Iseki Kaihatsu Koki | Shield tunneling machine with eccentricity accommodating seal structure |
| CH683151A5 (en) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Contraception in female primates without affecting the menstrual cycle. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5614675B2 (en) * | 1973-06-16 | 1981-04-06 | ||
| DE3422187A1 (en) * | 1984-06-12 | 1985-12-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1,2SS-METHYLENE-4-ANDROSTEN AND 4,6-ANDROSTADIEN-3,17-DIONE |
-
1986
- 1986-06-20 GB GB868615093A patent/GB8615093D0/en active Pending
-
1987
- 1987-06-12 HU HU872685A patent/HUT44037A/en unknown
- 1987-06-15 DE DE19873719913 patent/DE3719913A1/en not_active Withdrawn
- 1987-06-16 IL IL82895A patent/IL82895A0/en unknown
- 1987-06-16 AU AU74291/87A patent/AU7429187A/en not_active Abandoned
- 1987-06-16 FI FI872660A patent/FI872660A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-06-16 GR GR870942A patent/GR870942B/en unknown
- 1987-06-17 PT PT85122A patent/PT85122A/en unknown
- 1987-06-17 LU LU86921A patent/LU86921A1/en unknown
- 1987-06-17 BE BE8700665A patent/BE1000648A4/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-17 FR FR8708482A patent/FR2600254A1/en active Pending
- 1987-06-17 SE SE8702527A patent/SE8702527L/en not_active Application Discontinuation
- 1987-06-18 ZA ZA874403A patent/ZA874403B/en unknown
- 1987-06-18 IT IT20945/87A patent/IT1204740B/en active
- 1987-06-18 JP JP62152403A patent/JPS635097A/en active Pending
- 1987-06-18 NL NL8701430A patent/NL8701430A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-06-19 DK DK315487A patent/DK315487A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-06-19 GB GB08714416A patent/GB2191777A/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8720945A0 (en) | 1987-06-18 |
| IL82895A0 (en) | 1987-12-20 |
| PT85122A (en) | 1987-07-01 |
| ZA874403B (en) | 1987-12-21 |
| SE8702527D0 (en) | 1987-06-17 |
| DK315487A (en) | 1987-12-21 |
| JPS635097A (en) | 1988-01-11 |
| FR2600254A1 (en) | 1987-12-24 |
| FI872660A (en) | 1987-12-21 |
| GB2191777A (en) | 1987-12-23 |
| AU7429187A (en) | 1987-12-24 |
| FI872660A0 (en) | 1987-06-16 |
| SE8702527L (en) | 1987-12-21 |
| GB8615093D0 (en) | 1986-07-23 |
| GB8714416D0 (en) | 1987-07-22 |
| LU86921A1 (en) | 1989-03-08 |
| DE3719913A1 (en) | 1987-12-23 |
| HUT44037A (en) | 1988-01-28 |
| GR870942B (en) | 1987-10-19 |
| BE1000648A4 (en) | 1989-02-28 |
| DK315487D0 (en) | 1987-06-19 |
| IT1204740B (en) | 1989-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193616C (en) | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-dione, as well as pharmaceutical preparations containing such compounds. | |
| US4822528A (en) | 4-substituted 6-alkylidenandrosteine-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| DK171968B1 (en) | 5-androsten-17-one compounds as well as therapeutic compositions containing such a compound | |
| US4808578A (en) | 6-Alkylidene 10 β-alkynylestrene derivatives and pharmaceutical methods for their use | |
| NL8701430A (en) | METHYLENE DERIVATIVES OF ANDROST-4-AN-3,17-DIONES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND THE USE THEREOF | |
| US5502044A (en) | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation | |
| US4810423A (en) | 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| IE60754B1 (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| EP0608404B1 (en) | ANDROST-4-ENO[4,5-b]PYRROLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| JPH08500609A (en) | Fluorinated 6-methyleneandrosta-1,4-dien-3-one derivative and method for producing the derivative | |
| JPH02115172A (en) | 1, 5-disubstituted imidazole derivative and production thereof | |
| EP0620823A1 (en) | 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| GB2284605A (en) | 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |