NL8602270A - Use of Mycobacterium bovis BCG polypeptide - for alleviation, treatment and diagnosis of auto-immune diseases, esp. arthritic conditions - Google Patents
Use of Mycobacterium bovis BCG polypeptide - for alleviation, treatment and diagnosis of auto-immune diseases, esp. arthritic conditions Download PDFInfo
- Publication number
- NL8602270A NL8602270A NL8602270A NL8602270A NL8602270A NL 8602270 A NL8602270 A NL 8602270A NL 8602270 A NL8602270 A NL 8602270A NL 8602270 A NL8602270 A NL 8602270A NL 8602270 A NL8602270 A NL 8602270A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compounds
- antigen
- preparation
- autoimmune diseases
- diagnosis
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title abstract description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 5
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 title description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 4
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 4
- 241000589886 Treponema Species 0.000 claims description 4
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 claims description 4
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 claims description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 3
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 3
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 2
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 26
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003286 arthritogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000750676 Bacillus phage Gamma Species 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 244000133018 Panax trifolius Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000980463 Treponema pallidum (strain Nichols) Chaperonin GroEL Proteins 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 238000009003 standardized kity Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/35—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Mycobacteriaceae (F)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/74—Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/24143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Ν.0. 33975 -1- ^ ί* -*Ν.0. 33975 -1- ^ ί * - *
Gebruik van een peptide voor de bereiding van preparaten voor het verlichten, het behandelen en de diagnose van autoimmuunziekten, in het bijzonder arthritische toestanden, verbindingen die met dit peptide verwant zijn, alsmede farmaceutische en diagnostische preparaten · en testkits.Use of a peptide for the preparation of preparations for the relief, treatment and diagnosis of autoimmune diseases, in particular arthritic conditions, compounds related to this peptide, as well as pharmaceutical and diagnostic preparations and test kits.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gebruik van een bepaald peptide voor de bereiding van preparaten voor het verlichten, de behandeling en de diagnose van autoimmuunziekten, in het bijzonder arthritische toestanden. De uitvinding heeft verder betrekking op ver-5 bindingen die met dit peptide verwant zijn en op farmaceutische en diagnostische preparaten die een met dit peptide verwante verbinding omvatten en op testkits voor het uitvoeren van immunologische tests. Achtergrond van de uitvinding.The present invention relates to the use of a particular peptide for the preparation of preparations for the relief, treatment and diagnosis of autoimmune diseases, in particular arthritic conditions. The invention further relates to compounds related to this peptide and to pharmaceutical and diagnostic compositions comprising a compound related to this peptide and to test kits for performing immunological tests. Background of the invention.
Miljoenen personen lijden aan chronische vormen van arthritis, 10 waarvan gemeend wordt dat deze verband houden met autoimmuniteit ten opzichte van bestanddelen van de gewrichten of bindweefsel van het lichaam. Deze toestanden omvatten rheumatoïde arthritis, ankyloserende spondylitis, Reiter’s syndroom en andere vormen van reactieve arthritis.Millions of people suffer from chronic forms of arthritis, 10 which are believed to be related to autoimmunity to components of the body's joints or connective tissue. These conditions include rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Reiter's syndrome, and other forms of reactive arthritis.
De etiologie van deze ziekten is niet bekend, maar een voorafgaande 15 infectie met verschillende microben schijnt bij genetisch gevoelige individuen een omstandigheid te zijn, die het proces op gang brengt.The etiology of these diseases is not known, but pre-infection with different microbes seems to be a initiating condition in genetically susceptible individuals.
Zo kunnen patiënten met rheumatoïde arthritis een ongebruikelijke reactiviteit ten opzichte van mycobacteriële antigenen vertonen, terwijl immunisatie met de BCG-stam van mycobacteriën bij 15 van T50 ge-20 vallen tot arthritis bleek te leiden. Men heeft ankyloserende spondylitis geassocieerd met infectie door Klebsiella- of Yersinia-bacterie-soorten en andere gevallen van arthritis met infectie door Salmonella, Shigella, enz. In het overgrote deel van de gevallen is er geen bewijs van actieve infectie van gewrichten door deze microben en men heeft 25 gesteld, dat microbiële infectie een afwijkende autoimmuunreactie van het individu tegen zijn eigen, in de gewrichten aanwezige antigenen op gang zou kunnen brengen. Adjuvant arthritis (AA) is een experimenteel model van arthritis, dat geïnduceerd kan worden door gevoelige rattestammen te immuniseren tegen Mycobacteria. De ziekte, die zich 30 in ongeveer 12 dagen na de immunisatie ontwikkelt vertoont vele kenmerken van rheumatoïde arthritis en AA wordt beschouwd als een model van rheumatoïde arthritis.For example, patients with rheumatoid arthritis may exhibit unusual reactivity to mycobacterial antigens, while immunization with the BCG strain of mycobacteria at 15 T50 cases has been shown to lead to arthritis. Ankylosing spondylitis has been associated with infection by Klebsiella or Yersinia bacteria species and other cases of arthritis with infection by Salmonella, Shigella, etc. In the vast majority of cases, there is no evidence of active infection of joints by these microbes and it has been suggested that microbial infection may trigger an aberrant autoimmune response of the individual to his own antigens present in the joints. Adjuvant arthritis (AA) is an experimental model of arthritis that can be induced by immunizing susceptible rat strains against Mycobacteria. The disease, which develops in about 12 days after immunization, exhibits many features of rheumatoid arthritis, and AA is considered a model of rheumatoid arthritis.
86022708602270
Ct- ^ -2-Ct- ^ -2-
Stand der techniek.State of the art.
EP A O 181 364 beschrijft in waterige aceton oplosbare en daarin onoplosbare fracties van bepaalde mycobacteriën, zoals Mycobacterium H-37, M. kansasii en M. vaccae. De oplosbare fractie van Myc. H-37 bleek 5 een immuunreactie teweeg te brengen die tot weerstand tegen adjuvant arthritis leidde. De onoplosbare fractie leek verantwoordelijk te zijn voor het induceren van adjuvant arthritis. Mycobacterium vaccae bleek nagenoeg vrij te zijn van componenten die adjuvant arthritis induceren. Verder beschrijft EP A 0 181 364 bepaalde lijnen en klonen van T-lym-10 focyten die geselecteerd zijn op hun reactiviteit ten opzichte van mycobacteriën. Deze lijnen en klonen kunnen worden gebruikt voor het produceren van arthritis na inenten van bestraalde ratten. Een der lijnen, die wordt aangeduid als A2 bleek bij intraveneuze injectie van bestraalde ratten arthritis te induceren. Dezelfde lijn, A2, bleek 15 in staat te zijn niet-bestraalde ratten te vaccineren tegen daaropvolgende autoimmuun-arthritis, geïnduceerd door actieve immunisatie tegen mycobacteriën. Cellijn A2 is gekloond. Er werden twee afzonderlijke klonen verkregen, die aangeduid worden als A2b respectievelijk A2c.EP A O 181 364 describes aqueous acetone-soluble and insoluble fractions of certain mycobacteria, such as Mycobacterium H-37, M. kansasii and M. vaccae. The soluble fraction of Myc. H-37 has been shown to elicit an immune response leading to resistance to adjuvant arthritis. The insoluble fraction appeared to be responsible for inducing adjuvant arthritis. Mycobacterium vaccae was found to be substantially free of components that induce adjuvant arthritis. Furthermore, EP A 0 181 364 describes certain lines and clones of T-lymphocytes selected for their reactivity to mycobacteria. These lines and clones can be used to produce arthritis after inoculation of irradiated rats. One of the lines, designated A2, was found to induce arthritis upon intravenous injection of irradiated rats. The same line, A2, was found to be able to vaccinate non-irradiated rats against subsequent autoimmune arthritis induced by active immunization against mycobacteria. Cell line A2 has been cloned. Two separate clones were obtained, designated as A2b and A2c, respectively.
A2b veroorzaakt arthritis doch vaccineert er niet tegen; kloon A2c 20 veroorzaakt geen arthritis maar vaccineert er tegen. Behalve voor het voorkomen van arthritis kan kloon A2c gebruikt worden voor het behandelen van AA. Bovendien kunnen klonen A2b en A2c worden gebruikt voor het identificeren van antigenen die geassocieerd zijn met arthritogeni-citeit of met onderdrukking van arthritogeniciteit. De beide klonen 25 reageren op hele mycobacteriën.A2b causes arthritis but does not vaccinate against it; clone A2c 20 does not cause arthritis but vaccinates against it. In addition to preventing arthritis, clone A2c can be used to treat AA. In addition, clones A2b and A2c can be used to identify antigens associated with arthritogenicity or suppression of arthritogenicity. Both clones respond to whole mycobacteria.
Beschrijving van de uitvinding.Description of the invention.
Volgens de onderhavige uitvinding werd gevonden dat een polypeptide met een molecuul-massa van ongeveer 64 kD, waarvan de bereiding is beschreven in Infection and Immunity 1985, blz. 800-806, bruikbaar 30 is als immunogeen, dat weerstand tegen autoimmuun-arthritis en soortgelijke autoimmuunziekten induceert.In accordance with the present invention, it has been found that a polypeptide having a molecular mass of about 64 kD, the preparation of which is described in Infection and Immunity 1985, pp. 800-806, is useful as an immunogen, having resistance to autoimmune arthritis and the like induces autoimmune diseases.
In het bovengenoemde artikel wordt het bedoelde peptide antigeen A genoemd en deze aanduiding zal ook hier worden gebruikt. Antigeen A wordt verkregen door een genenbank te construeren van Mycobacterium 35 bovis BCG DNA in Escherichia coli door met Sau3A gesplitste mycobacterium DNA fragmenten in de lambda vector EMBL3 te kloneren. De expressie van mycobactëriële antigenen werd geanalyseerd met behulp van Western blotting met hyperimmuun konijneserum. In het artikel is vermeld, dat onder de onderzochte 770 klonen er verschillende werden gevonden 8602270 5? -** -3- die verscheidene mycobacteriële antigenen in geringe hoeveelheden produceerden, in concentraties die in het algemeen dicht bij de detectiegrens lagen. Er werd een bepaalde kloon voor verder onderzoek gekozen. Deze kloon produceerde een antigeen van 64 kD. Door de lambda promotor PL vóór het structurele gen van dit antigeen te plaatsen, 5 werd een overproducerende coli stam verkregen. Uit het artikel blijkt, dat antigenen, die met het 64 kD eiwit een kruisreactie geven aanwezig zijn in een grote verscheidenheid van mycobacteriën en ook in de zogenaamde gezuiverde eiwitderivaten (PPD's) die in de praktijk gebruikt worden voor huidtesten. Tenslotte is in het artikel vermeld, 10 dat voorlopige proeven de aanwezigheid van antilichamen tegen het 64 kD antigeen in sera van tuberculose patiënten aangeven.In the above article the intended peptide antigen A is referred to and this designation will also be used here. Antigen A is obtained by constructing a gene bank of Mycobacterium bovis BCG DNA in Escherichia coli by cloning Sau3A cleaved mycobacterium DNA fragments into the lambda vector EMBL3. Mycobactial antigen expression was analyzed by Western blotting with rabbit hyperimmune serum. The article states that among the 770 clones examined, several were found 8602270 5? - ** -3- which produced various mycobacterial antigens in small amounts, at concentrations generally close to the detection limit. A particular clone was chosen for further investigation. This clone produced a 64 kD antigen. By placing the lambda promoter PL in front of the structural gene of this antigen, an over-producing coli strain was obtained. The article shows that antigens that cross-react with the 64 kD protein are present in a wide variety of mycobacteria and also in the so-called purified protein derivatives (PPDs) that are used in practice for skin tests. Finally, in the article it is stated that preliminary tests indicate the presence of antibodies against the 64 kD antigen in sera of tuberculosis patients.
Volgens de onderhavige uitvinding werd gevonden dat antigeen A de volgende aminozuursequentie bezit:According to the present invention, antigen A was found to have the following amino acid sequence:
1 fMAKTIAYDEE ARRGLERGLN ALADAVKVTL GFKGRNWLE KKWGAPTITN DGVSIAKEIE1 fMAKTIAYDEE ARRGLERGLN ALADAVKVTL GFKGRNWLE KKWGAPTITN DGVSIAKEIE
15 61 Ledpyekiga elvkevakkt ddvagdgttt atvlaqalvr eglrnvaaga nplglkrgie15 61 Ledpyekiga elvkevakkt ddvagdgttt atvlaqalvr eglrnvaaga nplglkrgie
121 KAVEKVTETL 1KGAKEVETK EQIAATAAIS AGDQSIGDLI AEAMDKVGNE GVITVEESKT 181 FGLQLELTEG MRFDKGYISG YFVTDPERQE AVLEDPYILL VSSKVSTVKD LLPLLEKVIG 241 AGKPLLIIAE DVEGEALSTL WNKIRGTFK SVAVKAPGFG DRRKAMLQDM AILTGGQVIS 301 EEVGLTLENA DLSLLGKARK VWTKDETTI VEGAGDTDAI AGRVAQIRQE IENSDSDYDR 20 361 EKLQERLAKL AGGVAVIKAG AATEVELKER KHRIEDAVRN AKAAVEEGIV AGGGVTLLQA121 KAVEKVTETL 1KGAKEVETK EQIAATAAIS AGDQSIGDLI AEAMDKVGNE GVITVEESKT 181 FGLQLELTEG MRFDKGYISG YFVTDPERQE AVLEDPYILL VSSKVSTVKD LLPLLEKVIG 241 AGKPLLIIAE DVEGEALSTL WNKIRGTFK SVAVKAPGFG DRRKAMLQDM AILTGGQVIS 301 EEVGLTLENA DLSLLGKARK VWTKDETTI VEGAGDTDAI AGRVAQIRQE IENSDSDYDR 20361 EKLQERLAKL AGGVAVIKAG AATEVELKER KHRIEDAVRN AKAAVEEGIV AGGGVTLLQA
421 APTLDELKLE GDEATGANIV KVALEAPLKQ IAFNSGLEPG WAEKVRNLP AGHGLNAQTG 481 VYEDLLAAGV ADPVKVTRSA 1QNAA5ZAGL FLTTEAWAD KPEKEKASVP GGGDMGGMDF421 APTLDELKLE GDEATGANIV KVALEAPLKQ IAFNSGLEPG WAEKVRNLP AGHGLNAQTG 481 VYEDLLAAGV ADPVKVTRSA 1QNAA5ZAGL FLTTEAWAD KPEKEKASVP GGGDMGGMDF
Gedetailleerde bespreking van de uitvinding.Detailed discussion of the invention.
Zoals boven is vermeld kunnen de klonen A2b en A2c, die in EP A 0 181 364 zijn geopenbaard, gebruikt worden voor het identificeren 25 van antigenen die geassocieerd zijn met arthritogeniciteit of roet onderdrukking van arthritogeniciteit. Beide klonen reageren op gehele mycobacteriën en zowel A2b als A2c reageren op antigeen A.As noted above, clones A2b and A2c disclosed in EP A 0 181 364 can be used to identify antigens associated with arthritogenicity or soot suppression of arthritogenicity. Both clones respond to whole mycobacteria, and both A2b and A2c respond to antigen A.
T-celklonen A2b, A2c en controle-cellijn Cla (antiovalbumine) werden in vitro onderzocht op proliferatieve reacties op Mycobacterium 30 tuberculosis, antigeen A, E. coli contróle-lysaat, ovalbumine (OVA) 3 en mitogeen ConA in een standaardtest (20 x 10 kloon/lijn-cellen, 2 x 10^ bestraalde bijkomende cellen en antigenen in optimale concen- 3 traties per kuiltje, inbrengen van H-thymidine gedurende 18 uren na 48 uren incuberen). De volgende tabel A geeft de proefresultaten, die 35 als stimuleringsindex zijn uitgedrukt.T cell clones A2b, A2c and control cell line Cla (antiovalbumin) were examined in vitro for proliferative responses to Mycobacterium tuberculosis, antigen A, E. coli control lysate, ovalbumin (OVA) 3 and mitogenic ConA in a standard test (20 x 10 clone / line cells, 2x10 4 irradiated additional cells and antigens in optimal concentrations per well, introduction of H-thymidine for 18 hours after 48 hours of incubation). The following Table A gives the test results, which are expressed as the stimulation index.
8602270 -4- TABEL A.8602270 -4- TABLE A.
M. tub. Ant. A coli contr. OVA ConAM. tub. Ant. A coli contr. OVA ConA
A2b 180 500 2,9 - 430 A2c 304 516 1,5 - 390 5 Cla - 1,5 1,2 45 64A2b 180 500 2.9 - 430 A2c 304 516 1.5 - 390 5 Cla - 1.5 1.2 45 64
De in vivo werkzaamheid van antigeen A werd onderzocht door ratten met antigeen A te immuniseren vóór en na inductie van arthritis met tuberculosis. De test waarbij de behandeling met M. tuberculosis na de immunisatie plaats vond, werd als volgt uitge-1 o voerd:The in vivo efficacy of antigen A was examined by immunizing rats with antigen A before and after induction of tuberculosis arthritis. The test in which treatment with M. tuberculosis occurred after immunization was performed as follows:
Groepen van 7 of 8 Lewis ratten werden behandeld door intra-peritoneale inenting met water, antigeen A (50 ^ig) en E. coli contróle-lysaat (hoeveelheid equivalent met coli-gehalte van 50 ^ig antigeen A) in olie. Na 35 dagen werd de gevoeligheid voor de inductie van adjuvant 15 arthritis getest door de ratten onderhuids in te enten met M. tuberculosis (1 mg) in olie. Het optreden van arthritis werd bepaald door dagelijkse inspectie van de gewrichten van de ratten. De resultaten zijn in tabel B aangegeven.Groups of 7 or 8 Lewis rats were treated by intraperitoneal inoculation with water, antigen A (50 µg) and E. coli control lysate (amount equivalent to 50 µg antigen A coli content) in oil. After 35 days, the susceptibility to the induction of adjuvant arthritis was tested by inoculating the rats subcutaneously with M. tuberculosis (1 mg) in oil. The occurrence of arthritis was determined by daily inspection of the joints of the rats. The results are shown in Table B.
TABEL B.TABLE B.
20 Primaire immunisatie Secundaire behandeling (35 dagen later met M. tuberculosis in olie.Primary immunization Secondary treatment (35 days later with M. tuberculosis in oil.
Inoculum in olie Arthritis Arthritis Klinische waarderingInoculum in oil Arthritis Arthritis Clinical evaluation
Water 0/8 8/8 ernstigWater 0/8 8/8 serious
Antigeen A 0/8 2/8 zeer mild 25 E. coli contr. 0/7 6/7 ernstigAntigen A 0/8 2/8 very mild 25 E. coli contr. 0/7 6/7 serious
De proeven, waarbij de inenting na de inductie van autoimmuun arthritis plaats vond, werden als volgt uitgevoerd:The tests, in which the vaccination took place after the induction of autoimmune arthritis, were carried out as follows:
Er werd arthritis geïnduceerd door een groep van 8 Lewis ratten onderhuids in te enten met M. tuberculosis (1 mg) in olie. 3 Dagen 30 later werden de ratten behandeld door intraperitoneale inenting met water, antigeen A (200 ^ig) en E. coli contrólelysaat (hoeveelheid equivalent met het coligehalte van 200 ^g antigeen A) in olie. Het optreden van arthritis werd bepaald door dagelijkse inspectie van de gewrichten van de ratten.Arthritis was induced by inoculating a group of 8 Lewis rats subcutaneously with M. tuberculosis (1 mg) in oil. 3 days 30 later, the rats were treated by intraperitoneal inoculation with water, antigen A (200 µg) and E. coli control lysate (amount equivalent to the coli content of 200 µg antigen A) in oil. The occurrence of arthritis was determined by daily inspection of the joints of the rats.
35 De resultaten blijken uit tabel C.35 The results are shown in Table C.
8602270 -5- TABEL C.8602270 -5- TABLE C.
Inoculum toegediend op Arthritis dag 3 na inductie van ziekte optreden klinische waarderingInoculum administered on Arthritis day 3 after disease induction, clinical evaluation occurs
Water 8/8 ernstig 5 Antigeen A 1/8 zeer mild E. coli contr. 7/8 ernstigWater 8/8 severe 5 Antigen A 1/8 very mild E. coli contr. 7/8 serious
Uit het bovenstaande blijkt, dat antigeen A zelf niet arthritogeen is doch het optreden van arthritis met 75% reduceert na actieve inductie van de ziekte en ook de ernst van de overblijvende 10 ziekte opmerkelijk beperkt. Een soortgelijke vermindering van het optreden van ziekte en van de ernst daarvan blijkt wanneer antigeen A 3 dagen na inductie van de ziekte wordt toegediend. E. coli heeft zelf weinig of geen effect. Antigeen A onderdrukt derhalve arthritis, terwijl het niet arthritogeen is.From the above, it appears that antigen A itself is not arthritogenic, but reduces the occurrence of arthritis by 75% after active induction of the disease and also remarkably limits the severity of the remaining disease. A similar reduction in disease incidence and severity is seen when antigen A is administered 3 days after disease induction. E. coli itself has little or no effect. Antigen A therefore suppresses arthritis, while it is not arthritogenic.
15 Tenslotte werd gevonden, dat antigeen A kruisreacties geeft met soortgelijke eiwitten, die in verschillende andere mycobacteria en E. coli aanwezig zijn, alsmede met Treponema en gram-negatieve enterobacteria. Deze kruisreactiviteit blijkt uit de volgende tabel D.Finally, it was found that antigen A cross-reacts with similar proteins present in various other mycobacteria and E. coli, as well as with Treponema and gram-negative enterobacteria. This cross-reactivity is shown in the following Table D.
TABEL D.TABLE D.
20 Kruisreactiviteit tussen antigeen A en in andere bacteria aanwezige antigenen.Cross-reactivity between antigen A and antigens present in other bacteria.
Antig.A 64kD van E.coli Trep.poll Shig. Salmon. Klebsiella mycobact. 60kD 60kD 60kD 6lkD 62kDAntig.A 64kD from E.coli Trep.poll Shig. Salmon. Klebsiella mycobact. 60kD 60kD 60kD 6lkD 62kD
MCA HATHMCA HATH
25 1-24 + + +· + + + + F67-13 + + * + + + +25 1-24 + + + + + + + F67-13 + + * + + + +
Polycl. anti comm. ag.Polycl. anti comm. ag.
Legion/ 3Q Pseud om. + +· + + + + +Legion / 3Q Pseud om. + + · + + + + +
De tabel betreft de serologische kruisreactiviteit zoals bij Western blot analyse blijkt. HATR 1-24 en F67-13 zijn monbklonale antilicha-raen die tegen Treponema respectievelijk Mycobacterium tuberculosis zijn opgewekt.The table shows the serological cross-reactivity as shown by Western blot analysis. HATR 1-24 and F67-13 are monoclonal antibodies raised against Treponema and Mycobacterium tuberculosis, respectively.
35 Het polyklonale serum was opgewekt tegen het gemeenschappelijke antigeen van Legionella en Pseudomonas.The polyclonal serum was raised against the common antigen of Legionella and Pseudomonas.
Tevens is gebleken, dat Yersinia en Nocardia species eveneens een eiwit bevatten, dat met de bovengenoemde antilichamen kruisreactie vertoont met antigeen A. Daarentegen reageren de antilichamen niet 8602270 -6- met een 40kD eiwit uit mycobacteriën.It has also been found that Yersinia and Nocardia species also contain a protein which cross-reacts with the above antibodies with antigen A. In contrast, the antibodies do not react with a 40kD protein from mycobacteria.
Uit deze resultaten blijkt, dat op antigeen A aanwezige epitopen op soortgelijke wijze aanwezig zijn op waarschijnlijk equivalente eiwitten van verschillende, meestal gram-negatieve bacteriën.These results show that epitopes present on antigen A are similarly present on probably equivalent proteins from various, mostly gram-negative bacteria.
5 Derhalve betreft de uitvinding het gebruik van antigeen A, dat wil zeggen van een peptide met de eerder in deze beschrijving genoemde formule, voor de bereiding van preparaten voor het verlichten, het behandelen en de diagnose van autoimmuunziekten, in het bijzonder arthritische toestanden.The invention therefore relates to the use of antigen A, ie of a peptide of the formula mentioned earlier in this description, for the preparation of preparations for the relief, treatment and diagnosis of autoimmune diseases, in particular arthritic conditions.
10 De uitvinding betreft eveneens verbindingen met een formule die de .aminozuursequentie of een deel van de aminozuursequentie van antigeen A omvat, voor zover deze verbindingen nuttig zijn als immunogenen tegen autoimmuunziekten, in het bijzonder arthritische toestanden.The invention also relates to compounds of a formula comprising the amino acid sequence or part of the amino acid sequence of antigen A, insofar as these compounds are useful as immunogens against autoimmune diseases, in particular arthritic states.
15 Verder betreft de uitvinding verbindingen, die een of meer van de antigene determinanten van antigeen A bevatten, in het bijzonder verbindingen afgeleid van bacteriesoorten, zoals van Mycobacterium, Escherichia, Treponema, Shigella, Salmonella, Yersinia, Nocardia, of Klebsiella soorten.The invention further relates to compounds containing one or more of the antigenic determinants of antigen A, in particular compounds derived from bacterial species, such as from Mycobacterium, Escherichia, Treponema, Shigella, Salmonella, Yersinia, Nocardia, or Klebsiella species.
20 De verbindingen met een formule, die de aminozuursequentie of een deel van de aminozuursequentie van antigeen A omvatten en nuttig zijn als immunogenen tegen autoimmuunziekten, alsmede de andere verbindingen die een of meer van de antigene determinanten van antigeen A omvatten, in het bijzonder de verbindingen die afgeleid zijn van 25 bacteriesoorten, kunnen worden gebruikt voor de bereiding van farmaceutische preparaten voor het verlichten en het behandelen van autoimmuunziekten. De uitvinding betreft eveneens deze farmaceutische preparaten. Dezelfde verbindingen kunnen gebruikt worden als antigenen in diagnostische preparaten, en dergelijke diagnostische preparaten 30 behoren eveneens tot de uitvinding.The compounds of the formula, comprising the amino acid sequence or part of the amino acid sequence of antigen A and useful as immunogens against autoimmune diseases, as well as the other compounds comprising one or more of the antigenic determinants of antigen A, especially the compounds derived from bacterial species can be used for the preparation of pharmaceutical preparations for the relief and treatment of autoimmune diseases. The invention also relates to these pharmaceutical preparations. The same compounds can be used as antigens in diagnostic compositions, and such diagnostic compositions are also within the invention.
Tenslotte voorziet de uitvinding in samenstellen (kits) voor het uitvoeren van immunologische tests, welke samenstellen een houder omvatten met ten minste een verbinding die verwant is met antigeen A, zoals boven besproken, of een houder met het bovengenoemde 35 diagnostische preparaat.Finally, the invention provides kits (kits) for performing immunological tests, which kits comprise a container with at least one compound related to antigen A, as discussed above, or a container with the above diagnostic preparation.
De antigene verbindingen en diagnostische preparaten, alsmede de diagnostische kits volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt voor verschillende typen proeven, zoals: 8602270 -7- a.1. een lymfocyten proliferatietest, of de bepaling van een entiteit die op een dergelijke proliferatie wijst; a. 2, indicatoren voor de mate van lymfocyt-activering zijn ook veran deringen die bepaald kunnen worden met behulp van standaardmidde-5 len om de aanwezigheid en de mate van lymfocyt-activering vast te stellen: daarvan kunnen worden genoemd: a. produktie van lyrafokines (zoals interleukin-2 (IL-2)); b. gamma interferon; c. migratie remmende factor (MIF); 10 d. expressie van membraan-merkers, zoals IL-2 receptor; aardnoten agglutinatie receptor; e. expressie van enzymen, zoals heparanase.The antigenic compounds and diagnostic compositions, as well as the diagnostic kits of the invention, can be used for various types of tests, such as: 8602270-7 a.1. a lymphocyte proliferation assay, or the determination of an entity indicating such proliferation; a. 2, indicators of the degree of lymphocyte activation are also changes that can be determined using standard means to determine the presence and extent of lymphocyte activation: of which can be mentioned: a. production of lyrafokines (such as interleukin-2 (IL-2)); b. gamma interferon; c. migration inhibiting factor (MIF); 10 d. expression of membrane markers, such as IL-2 receptor; groundnut agglutination receptor; e. expression of enzymes, such as heparanase.
b. bepaling van antilichaamtiters in absolute waarden of als verhouding van waarden verkregen met verschillende preparaten, welke 15 waarden of verhoudingen een indicatie geven van de aanwezigheid of afwezigheid van de ziekte. De verkregen kwantitatieve waarden zijn nuttig voor het vaststellen van de ernst van de ziekte.b. determination of antibody titers in absolute values or as a ratio of values obtained with different preparations, which values or ratios indicate the presence or absence of the disease. The quantitative values obtained are useful for determining the severity of the disease.
De diagnostische preparaten volgens de uitvinding kunnen worden verkregen door een of meer van antigeen A afgeleide antigene verbin-20 dingen, als boven gedefinieerd, te combineren met geschikte adjuvantia en hulpbestanddelen. Gestandaardiseerde kits met vergelijkings- en kalibreringsmiddelen zijn waardevol voor het snel en gemakkelijk bepalen van arthritische ziekten en het stadium en/of de ernst daarvan.The diagnostic compositions of the invention can be obtained by combining one or more antigen-derived antigenic compounds, as defined above, with suitable adjuvants and auxiliary ingredients. Standardized kits of comparators and calibrators are valuable for quickly and easily determining arthritic diseases and their stage and / or severity.
86022708602270
Claims (8)
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8602270A NL8602270A (en) | 1986-09-09 | 1986-09-09 | Use of Mycobacterium bovis BCG polypeptide - for alleviation, treatment and diagnosis of auto-immune diseases, esp. arthritic conditions |
| NL8701163A NL8701163A (en) | 1986-09-09 | 1987-05-14 | USE OF A PEPTIDE FOR THE PREPARATION OF PREPARATIONS FOR LIGHTING, TREATMENT AND DIAGNOSIS OF AUTOIMMUNE DISEASES, IN PARTICULAR ARTHRITIC CONDITIONS, COMPOUNDS RELATED TO THIS PEPTIDE, AND PHARMACEUTICAL AND DIAGNOSTIC PREPARATORY. |
| NO873699A NO873699L (en) | 1986-09-09 | 1987-09-04 | POLYPEPTIDE SUITABLE FOR DIMENSION, TREATMENT AND DIAGNOSTIZATION OF AUTOIMMUNE DISEASES SUCH AS ARTICLES. |
| DE8787201691T DE3781078T2 (en) | 1986-09-09 | 1987-09-07 | VERWENDUNNG A PEPTIDE FOR PREPARING COMPOSITIONS FOR RELIEF, TREATMENT AND DIAGNOSIS OF AUTOIMMUNE DISEASES, PARTICULARLY ARTHRITIS, THIS PEPTIDE ANALOG CONNECTIONS, MICRO-ORGANISMS THIS PEPTIDE OR THIS PEPTIDE ANALOG CONNECTION PRODUCE, AS WELL AS PHARMACEUTICAL AND DIAGNOSTIC COMPOSITIONS AND TEST KITS. |
| EP87201691A EP0262710B1 (en) | 1986-09-09 | 1987-09-07 | Use of a peptide for the preparation of compositions for the alleviation, treatment and diagnosis of autoimmune diseases, especially arthritic conditions, compounds related to said peptide, micro-organisms expressing said peptide or a compound related to said peptide, as well as pharmaceutical and diagnostic compositions and test kits |
| IL83817A IL83817A (en) | 1986-09-09 | 1987-09-07 | Polypeptide useful for the alleviation, treatment and diagnosis of autoimmune diseases, especially arthritic conditions, compounds related to said peptide, micro-organisms expressing said peptide or a compound related to said peptide, as well as pharmaceutical and diagnostic compositions and test kits |
| AU78000/87A AU601765B2 (en) | 1986-09-09 | 1987-09-07 | Polypeptide useful for the alleviation, treatment and diagnosis of autoimmune diseases, especially arthritic conditions etc., |
| AT87201691T ATE79269T1 (en) | 1986-09-09 | 1987-09-07 | USE OF A PEPTIDE FOR THE PREPARATION OF COMPOSITIONS FOR THE ALLEVIATION, TREATMENT AND DIAGNOSIS OF AUTOIMMUNE DISEASES, ESPECIALLY ARTHRITIS, COMPOUNDS ANALOGUE TO THIS PEPTIDE, MICRO-ORGANISMS THAT PRODUCE THIS PEPTIDE OR A COMPOUND ANALOGUE TO THIS PEPTIDE, AS WELL PHARMACEUTICAL AND DIAGNOSTIC COMPOSITIONS AND TEST KITS. |
| DK467487A DK467487A (en) | 1986-09-09 | 1987-09-08 | POLYPEPTIDE USED FOR RELIEF, TREATMENT AND DIAGNOSTICATION OF AUTO-IMMUNITY DISEASES, ISAER ARTHRITIS |
| CA000546494A CA1315225C (en) | 1986-09-09 | 1987-09-09 | Polypeptide useful for the allevation, treatment and diagnosis of auto-immune diseases, especially arthritic conditions, etc. |
| ZA876738A ZA876738B (en) | 1986-09-09 | 1987-09-09 | Polypeptide related compounds,compositions and test kits useful for the alleviation,treatment and diagnosis of autoimmune diseases |
| JP62226221A JP2505213B2 (en) | 1986-09-09 | 1987-09-09 | Polypeptides for treatment and diagnosis of autoimmune diseases |
| US07/946,818 US5268170A (en) | 1986-09-09 | 1992-09-17 | Methods of treatment and diagnosis of autoimmune diseases, especially arthritic conditions |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8602270 | 1986-09-09 | ||
| NL8602270A NL8602270A (en) | 1986-09-09 | 1986-09-09 | Use of Mycobacterium bovis BCG polypeptide - for alleviation, treatment and diagnosis of auto-immune diseases, esp. arthritic conditions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8602270A true NL8602270A (en) | 1988-04-05 |
Family
ID=19848516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8602270A NL8602270A (en) | 1986-09-09 | 1986-09-09 | Use of Mycobacterium bovis BCG polypeptide - for alleviation, treatment and diagnosis of auto-immune diseases, esp. arthritic conditions |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL8602270A (en) |
| ZA (1) | ZA876738B (en) |
-
1986
- 1986-09-09 NL NL8602270A patent/NL8602270A/en not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-09-09 ZA ZA876738A patent/ZA876738B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA876738B (en) | 1988-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8701163A (en) | USE OF A PEPTIDE FOR THE PREPARATION OF PREPARATIONS FOR LIGHTING, TREATMENT AND DIAGNOSIS OF AUTOIMMUNE DISEASES, IN PARTICULAR ARTHRITIC CONDITIONS, COMPOUNDS RELATED TO THIS PEPTIDE, AND PHARMACEUTICAL AND DIAGNOSTIC PREPARATORY. | |
| US5354691A (en) | Polypeptides and derivatives thereof as well as their use in pharmaceutical and diagnostic compositions | |
| Verwey | A type-specific antigenic protein derived from the Staphylococcus | |
| Girard et al. | In vitro lymphocyte transformation in atopic patients: induced by antigens | |
| AU588809B2 (en) | Compositions for the allevation, treatment and diagnosis of arthritic disease and related conditions | |
| EP0417271B1 (en) | Diagnosis and treatment of insulin dependent diabetes mellitus | |
| Henney et al. | On the relation of products of activated lymphocytes to cell-mediated cytolysis | |
| JP2007000147A (en) | Peptide fragment of microbial stress protein and use of the protein or fragment | |
| US5578303A (en) | Diagnosis and treatment of insulin dependent diabetes mellitus | |
| KR20000010561A (en) | Novel peptides suitable for use in antigen specific immunosuppressive therapy | |
| US5268170A (en) | Methods of treatment and diagnosis of autoimmune diseases, especially arthritic conditions | |
| NL8602270A (en) | Use of Mycobacterium bovis BCG polypeptide - for alleviation, treatment and diagnosis of auto-immune diseases, esp. arthritic conditions | |
| Käyhty et al. | Radioimmunoassay of capsular polysaccharide antigens of groups A and C meningococci and Haemophilus influenzae type b in cerebrospinal fluid. | |
| MacPherson et al. | Studies on Brain Antigens: VI. Prevention of Experimental Allergic Encephalomyelitis by a Qater-Soluble Spinal Cord Protein, β1-SCP | |
| JP2009029825A (en) | Antigen | |
| Swanborg | Immunologic response to altered encephalitogenic protein in guinea pigs | |
| US5093118A (en) | Antigen of Blastomyces dermatitidis and its uses | |
| Graybill et al. | Detection of histoplasmal antigens in mice undergoing experimental pulmonary histoplasmosis | |
| Harcourt et al. | Detection of α-subunit isoforms in human muscle acetylcholine receptor by specific T cells from a myasthenia gravis patient | |
| Seibert | A theory of immunity in tuberculosis | |
| Goeken et al. | Immunosuppressive activity of isolated rat and human fetoproteins | |
| Wyle et al. | Cell-mediated immune response in gonococcal infections. | |
| Birnbaum et al. | Immunity to heat shock proteins and neurological disorders of women. | |
| Bourgeois et al. | In vitro stimulation of human peripheral blood lymphocytes by soluble and membrane fractions of renografin-purified typhus group rickettsiae | |
| Thirkill et al. | Immunologic reactions of rabbit anti-Mycoplasma arthritidis serum with in vitro cultivated rat synovial cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |