NL8602181A - Ascorbaat-antagonisten van h2 receptors en werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents

Description

Λ.

* VO 8335

Ascorbaat-antagonisten van Η„ receptors en werkwijze voor de bereiding daarvan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen, die de eigenschap vertonen antagonisten van histamine te zijn wat receptors betreft en die de vorming van N-nitroso-derivaten remmen onder tenietdoen van het potentiële cancerigene risico.

De ascorbaat antagonisten van histamine wat de receptors be-5 treft, vormen een groep belangwekkende verbindingen op medisch en veterinair gebied voor het bestrijden van stoornissen van dé slokdarm, de maag en het duodenum, zoals in het geval van peptische oesofagitis de behandeling van slokdarm-en maagbloedingen met hypersecretie in het geval van maagzweer, zweer in het duodenum en bij het Zollinger-Ellison 10 syndroom. De nieuwe produkten omvatten de ascorbaten van cimetidine, ranitidine en famotidine en van andere verbindingen beschreven in Drugs of the Future, Vol.( no.2(1983) als zijnde doeltreffende middelen tegen de zweren.Hun toepassing als geneesmiddel kan geschieden onder willekeurig welke bekende vorm en toegepast in de farmaceutische tech-15 niek, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, pastilles, capsules, microcapsules, injecteerbare produkten, extemporane vormen, enz.

Talrijke N-nitrosoderivaten van aminen en amiden leiden tot een carcinogenese bij dieren en bij de mens; resultaten betreffende de onderzoekingen zijn verzameld en becommentarieerd in het werk 20 "Safety Evaluation of Nitrosatable Drugs and Chemicals, Ed.. van G.G. Gibson en C. Ioannides; Taylor-Francis Ltd., 1981". In de onderhavige beschrijving zijn de verwijzingen naar dat werk geciteerd met het aangeven van de bladzijde tussen haakjes. Schmahl ( 8) , uitgaande van een mening over de vorming in de maag van de N-nitroso-verbindingen, 25 is tot de conclusie gekomen dat de studies betreffende de respons op de doses voor het beoordelen van het risico bij de mens geen absolute bewijzen van vatbaarheden verschaffen maar aangeven dat de situatie bij de mens vergelijkbaar kan zijn met die waargenomen bij de voor de proeven gebruikte dieren.

30 Volgens Walker(220-8), overtreft de hoeveelheid van de precursors, die bij een dieet worden omgezet in in vivo gesynthetiseerde N-nitro-en nitrosamineverbindingen waarschijnlijk de met de voeding ingebrachte hoeveelheid. De hoge -risico - groepen zullen die zijn met een hoog 86 0 2 18 1 -2- · * 'η gehalte aan nitriet en aan nitraat, met een hoge pH, die de vorming van bacteriekolonies in de maag bevordert. Door incuberen van voedsel-homogenisaten met maagsap of met kunstmatig maagsap toont men de vorming van nitrosamine aan. Tannenbaum (234 en 241) vermeldt dat 5 de bijdrage tot het risico van maagkanker toeneemt met het gehalte aan nitriet van het dieet als precursor van het nitroseren van organische basen, met toename van de pH en met de aanwezigheid van een overmaat bacteriën (omzetting van nitraten in nitrieten) , wat alles wordt verbonden met een diagnose van chronische gastritis.

10 De nitrosering kan maximale niveaus bereiken met de pH-cycli in de maag, zuren en alkaliën. In laatstgenoemd geval hopen zich nitrieten op (hypochloorhydrie of achloorhydrie), terwijl onder zure omstandigheden of van hyperchloorhydrie de nitroseringssnelheid toeneemt. Om dezelfde reden kan zich eveneens een schadelijke situatie 15 voordoen als de maag tezelfdertijd ten dele zuur en ten dele alkalisch is, reden waarom de eerder vermelde auteur heeft gesuggereerd dat de nitrosering in de maag zou kunnen worden geblokkeerd door verbindingen die het nitriet bestrijden, zoals ascorbinezuur, waarmede men rekening zal moeten houden om in de gevallen van potentieel risico 20 tussenbeide te komen.

Om de vorming van toxische N-nitrosoverbindingen te voorkomen en belangrijke informatie te verkrijgen, heeft Gangolli (157-166) geopperd het remmend effect van ascorbinezuur te bestuderen. Op het gebied van de chemie van de vorming van N-nitrosoverbindingen 25 heeft Challis f16-55) de werking van andere inhibitoren beschreven, zoals ammoniak, de primaire aminen, hydrazine, ureum, sulfaminezuur en de zouten daarvan, hydroxylamine, de aziden, zwave-ligzuuranhydride en bisulfiet, de fenolen en de antioxydanten; het meest doelmatig is over grote pH-gebieden ascorbinezuur 30 gebleken als experimenteel beproefd bij het in vivo bestuderen op de rat.

Identieke gevaarlijke omstandigheden doen zich voor bij het opnemen van farmaceutische produkten, als actief bestanddeel van het geneesmiddel, die nitroseerbaar zijn en het gevaar 8602181 Η -3- vertonen carcinogeen te zijn. Om die reden brengen Elder et col.

(Lancet, 1, 1005-6, 1979, Lancet, 2,245, 1979) en Reed et col.

(Lancet 1, 1234-5, 1979)het optreden van een maagcarcinoom in verband met de behandeling door het cimetidine, dat een histamine 5 antagonist op het stuk van ^-receptors is. Vervolgens tonen

Foster et col. (Cancer Letters, 9,47-52, 1980) aan door het nitro-seren van dat farmaceutische produkt dat het hoofdprodukt van de reactie het nitroso-cimetidine (NC) is, waarvan de structuur en de activiteit verenigbaar zijn met het N-methyl-N'-nitrosonitro-10 guanidine (MNNG), dat een bekend maag carcinogeen is.

In vivo-proeven met ratten uitgevoerd door Habs (141-156) tonen aan, dat een behandeling met een dosis van 500 mg/kg NC gedurende 8 dagen geen enkel toxisch effect veroorzaakt, terwijl men met het MNNG tot een EL.50-waarde van 80-100 mg/kg komt, terwijl 15 die van het NC 1800-1900 mg/kg bedraagt. Anderzijds hebben Brambilla et col. (J. Pharmacol Exp. Iher. 221(1), 222-7, 1982) geen enkel vooroordeel tegen het ADN in welke van de behandelde groepen ook, door equimoleculaire hoeveelheden cimetidine (250 mg/kg) en van nitriet (80 mg/kg) in het licht gesteld. Lijinsky en Reuber (Cancer 20 Res. 44(2) , 447-9, 1984) hebben geen enkel effect gekregen met het NC onder gebruik van mannelijke en vrouwelijke ratten behandeld met 0,5 mM oplossingen van NC gedurende 2 jaren, terwijl met het MNNG 45% of meer van de ratten in de klieren van de maag adenomen, adenocarcinomen, met enkele hemangiosarcomen en neurosarcomen 25 hebben ontwikkeld. De bovenvermelde auteurs hebben geopperd, dat ofschoon er een mogelijkheid bestaat dat zich het NC in de maag vormt, op basis van de verkregen resultaten het carcinogene risico negatief zou moeten zijn,. Vanwege het feit dat de antagonisten van de ^-receptors chemisch nitroseerbare structuren bezitten, zoals 30 het cimetidine, heeft men geconstateerd dat zich onder de omstandigheden van het maagsap inderdaad N-nitrosoderivaten vormen die men kan bepalen in hoeveelheden van dpm, dank zij een dunnelaag-chromatografie en de reactie van Griess. Het reagens van Griess:

Chemical Analyses, Ed.P.J. Elving, J.D. Winefordner, I.M. Kolthoff.

35 John Wiley 1978, Vol.8, p. 216. Colorimetric Determination of Nonmetals, uitgave D.F. Boltz, J.A. Howell: Nitrite by modified Griess method.

8602181 -4-

Zelfs indien men heeft ontdekt dat men in de oplossingen van ascorbaat antagonisten van ^-receptors in situ in waterige oplossing bereid, concurrerende reacties van nitrosering of verwijdering van nitriet heeft, is laatstgenoemde de hoofd-5 reactie of de enige reactie die zich ontwikkelt onder de om standigheden van het maagsap; dientengevolge is het gevaar van een carcinogenese nul en is de bereiding van de overeenkomstige ascorbaten gerechtvaardigd, alsmede hun gebruik als geneesmiddelen. De werkwijze voor het vormen van de alkali en 10 aardalkalizouten van L-ascorbinezuur zijn beschreven in de technische literatuur. In Frans octrooischrift 1.498.600 bestaat de werkwijze in het concentreren van de waterige oplossing door destilleren in vacuo bij temperaturen beneden 30°C van de azeotroop bestaande uit water, methylethylketon en propyleenoxyde. Het Franse octrooi-15 schrift 1.510.505 beperkt zich tot de vorming van het kalium- zout door mengen van de respectieve oplossingen van ascorbinezuur en kaliumhydroxyde, bereid in methanol en onder een inerte ^-atmosfeer. Het Amerikaanse octrooischrift 4.251.449 beschrijft een werkwijze waarbij men eai waterige oplossing van ascorbinezuur laat rea-20 geren met calciumcarbonaat in een inerte kooldioxyde atmosfeer bij een temperatuur van 60°C waarbij een gehalte van 12-14% van de geoxydeerde vorm in het calciumzout wordt aangetroffen.

De toepassing van die technieken voor het verkrijgen van de ascorbaat antagonisten van de -receptor is onvruchtbaar 25 gebleken. In het beste geval en met gebruik van methanol heeft zich een zeer viskeuze vloeistof gevormd; in het geval van een waterige oplossing heeft men eveneens een viskeuze oplossing verkregen. Die beide werkwijzen hebben na een moeizame behandeling vaste materialen opgeleverd die niet geschikt waren om te worden 30 gedroogd vanwege hun neiging pasta's te vormen en die bovendien een ontleding (uiterlijk van caramel) en een oxydatie hebben getoond.

De methoden van lyofiliseren en verstuiven zijn zeer dure · werkwijzen die geen kristallijne zouten opleveren en een ongewenst gehalte aan water meeslepen, wat verslechtering van het 35 produkt bevordert, wat men kan waarnemen aan aan de omgevingslucht blootgestelde oplossingen.

8602181 -5-

Het mengen in equimoleculaire verhoudingen van ascorbine-zuur en de antagonist van de ^-receptors geeft na een langdurige behandeling van vooraf mengen en mengen een vast materiaal, waarin men met het microscoop de kristallen van de ene en de andere component 5 waarneemt. Dit vertoont de volgende nadelen: a) ontleding door een plaatselijk thermisch effect als ge-VQlg van wrijving en van breuk van de kristallijne structuur; b) oxydatie gedurende de processen van voormengen en mengen, 10 c) moeilijkheden met betrekking tot het reproduceerbare karakter van het mengsel en d) onevenwichtige mengsels die het vermogen van de reacties2smte concurreren met het salpeterig zuur kunnen wijzigen.

Al het bovenstaande is onaangenaam bij een werkwijze 15 op industriële schaal.

Die nadelen en nog andere heeft men overwonnen dank zij een werkwijze die het onderwerp van de onderhavige uitvinding vormt. Men beschrijft hier nieuwe verbindingen die de zouten van ascorbinezuur, in hoofdzaak zijnenolaten bevatten, afkomstig van een 20 reactie met de organische basen bestaande uit de antagonisten van histamine wat de H^-receptors betreft, die men aangeeft met R^, zoals: a) N"-cyano-N1-methyl-N-2(5-methyl-lH-imidazol- 4- yl)methylthioethylguanidine(cimetidine).

b) N-[2-[[15-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio] 25 ethyl]N'-methyl-2-nitro-l,1-etheendiamine(ranitidine).

c) N-sulfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl]thio]pro-pionamidine(famotidine).

d) N-[3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl]-l,2,5- thiadiazol-3,4-diamino-l-oxyde(antagonist-CM.5).

30 e) 2—[[(5[(dimethylaminoIjue^hyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethylamino] 5- (2-methyl-5-methyl_pyridine-5-yl)-4-ΟΧΟ-3 (H) pyrimidine (antagonist-CM.10).

Alle bovenvermelde verbindingen zijn geidentificeerd met hun triviale naam vermeld tussen haak-jes.

Een doel van de uitvinding bestaat hierin dat: 86 0 2 1 β1 35 -6- (a) de nitroseerbare organische basen van antagonisten van H2~receptors, dank zij een combinatie met ascorbinezuur, de overeenkomstige ascorbaten geven, dank zij waardoor de nitrosering wordt geremd, en het potentieel cancerigeen risico wordt teniet gedaan, 5 en (b) de reactie tussen ascorbinezuur en de organische base wordt uitgevoerd in heterogene fase in een inert oplosmiddel, zoals dichloromethaan dank zij een roering en bij een temperatuur variërend tussen omgevingstemperatuur en de refluxtemperatuur onder verkrijging van mierokristallijne vormen van de ascorbaten.

Een ander doel van de uitvinding wordt gevormd door het feit, dat de ascorbaten kleurloze waterige oplossingen met pH 5,0-6,5 geven, zijnde bijvoorbeeld het ascorbaat van famotidine dat oplosbaar is in concentraties van 7% bij omgevingstemperatuur.

Voor therapeutische oogmerken kunnen die ascorbaten worden gemengd met andere zich daarmede verdragende actieve bestanddelen zoals het bovengenoemde ascorbinezuur, het isoascorbinezuur of het desoxyascorbinezuur of ook hun derivaten. De onderhavige uitvinding overweegt . verbindingen, die antagonisteigenschappen van Φ histamine op het stuk van ^-receptors vertonen zonder enig potentieel carcinogeen risico. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op verbindingen voorgesteld door de formule (i) (zie formuleblad).

waarin‘xjkan worden gekozen uit een, twee, of drie mol en 00 een of twee mol kan aangeven bij voorkeur e'eh, R1 en R2 beide waterstof zijn, ofwel 25 R1 is het hydroxylradicaal en R2 waterstof en hun O-alkylideen, 5,6-diacyl, 6-acylderivaten of een 6-fosfaat, waarbij R^ een organische base aangeeft, die een eigenschap van antagonisme op het stuk van H2 receptors 860 ? 181 -7- bezit en nitroseerbaar is zoals bijvoorbeeld bekende produkten bestaande uit het cimetidine, ranitidine, famotidine, antagonist-CM.5 of antagonist CM.10, of andere.

De verbindingen van de formule (1) bevatten bij voorkeur 5 het structurele deel van ascorbinezuur, isoascorbinezuur en desoxy-ascorbinezuur. In het geval van de formule (1) heeft men wanneer C4 en Cg chiro-koolstofatomen zijn, de vier stereoisomeren van het lacton in de enolvorm van het 3-keto-hexuronzuur. De bekende absolute configuraties voor de vier stereoisomeren en hun overeenkomstige 10 triviale namen zijn: C^(R) (S), 3-ketohexuronzuur; L-ascorbinezuur (S) Cg(R), 3-keto-hexuronzuur, D-ascorbinezuur C4(R) Cg(R) , 3-ketohexuronzuur ; D-isoascorbineaiur C4(S) Cg (S) ,3- keto-hexuronzuur; L-iso-ascorbinezuur. Een ander^ triviale naam van het isoascorbinezuur is erythroascorbinezuur. Het L-ascorbinezuur eveneens békend onder de 15 naam van vitamine C, kan worden aangeduid als 3-oxo-L-gulofuranolacton (enolvorm). De verbindingen met de formule (1) kunnen systematisch worden aangeduid als zijnde derivaten van 2-oxo-3,4-dihydroxy~5-(l,2-di-hydroxyethyl)-2,5-dihydrofuran. De desoxyascorbinezuren kunnen worden aangeduid als zijnde lactonen in enolvorm van 3-keto-6-desoxyhexuron-20 zuur met hun overeenkomstige 6-desoxy-isoascorbinezuurderivaten.

De op Cg-Cg gesubstitueerde derivaten corresponderen bijvoorbeeld met het (5,6-0-isopropylideen)-L-ascorbinezuur, het 5,6-diacetato-L-ascorbinezuur, het 6-octanoaat-L-ascorbinezuur en het 6-fosfato-L-ascorbinezuur.

25 De organische basen voorgesteld in de formule (1) door

Rg kenmerken zich als bestaande uit een groep van verbindingen die chemisch nitroseerbaar zijn en dientengevolge een potentieel gevaar voor carcinogenese kunnen bezitten door de vorming van N-nitroso-derivaten. Meer concreet vormen zij een groep van labiele N-nitroso-30 derivaten.

De door R^ voorgestelde verbindingen kunnen worden gekozen uit die, welke de volgende triviale namen bezitten:. cimetidine, ranitidine, famotidine, antagonist-CM.5 en antagonist-CM. 10, onder andere structureel gelijksoortige verbindingen.

35 De verbindingen aangeduid met R^ kunnen een of meerdere functionele groepen met basisch karakter bevatten; dientengevolge kan voor Y = 1 in de formule (1), X bij voorkeur 1,2 of 3 zijn, 8602181 * -8- d.w.z. dat voor een mol van Rj er 1, 2 of 3 mol ascorbaat is voor het vormen van een verbinding met de formule (1). De verbindingen met de formule (I) kunnen monoascorbaten, diascorbaten of triascor-baten zijn en zij kunnen ook bestaan uit een verbinding waarin er 5 een equivalent van het ascorbaat van de formule (1) is met een of twee equivalenten ascorbinezuur. Men kiest bij voorkeur het L-ascorbine-zuur.

Chemisch zijn de verbindingen met de formule (1) organische zouten van de enolvormen van de respectieve lactonen van de 3-keto-10 hexuronzuren, beschreven voor de eerste keer en aangeduid met de eerder vermelde triviale namen en als zouten van ascorbinezuur.

Voor het vormen van de' verbindingen met de formule (1) , dat wil zeggen van zouten van L-ascorbinezuur en de organische base voorgesteld door R3 voert men de reactie uit tussen de beide com-15 ponenten onder toepassing van een inert oplosmiddel als milieu voor het combineren van het zuur met de base.

De inerte oplosmiddelen kunnen worden gekatalogiseerd tot de volgende groepen:

Alcoholen : gebleken is dat de alcoholen met laag molecuulgewicht 20 zoals methanol, propanol en isopropanol niet geschikt zijn;

Ketonen : aceton zelf is niet doeltreffend; onvoldoende resultaten zijn waargenomen met mengsels van de eerder vermelde oplosmiddelen met dichlorouiethaan.

De ethers in het algemeen zijn nadelig en wel des te meer 25 naarmate zij gemakkelijk peroxyden vormen; onder hen kunnen worden genoemd het 1,4-dioxan en het tetrahydrofuran; men kan de tertiair-butylmethylether toepassen. De oplosmiddelen met een hoog kookpunt zijn evenmin geschikt omdat zij moeilijk te verwijderen zijn. Onder de halogenide-oplosmiddelen wordt ofschoon het 1,2-dichloromethaan, het 30 trichloorethyleen, chloroform,koolstoftetrachloride en het 1,2-tetrachloorethaan geschikt zijn het dichloromethaan geprefereerd.

Het is verrassend dat onder het groot aantal oplosmiddelen, met name de nitrilen zoals acetonitrile, de amiden zoals het N-dimethylaceetamide, het N-dimethylformamide, en de koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, 35 de xylenen en hun derivaten, chlorobenzeen, nitrobenzeen , enz.slechts het dichloromethaan exceptioneel is gebleken voor het uitvoeren van de reactie die bovendien wordt uitgevoerd in heterogene fase tussen 8602181 -9- het ascorbinezuur en de organische base waarbij steeds het gewenste produkt wordt opgeleverd met een virtueel kwantitatief rendement.

Dankzij periodieke analyses heeft men kunnen bevestigen dat de relatieve stabiliteit als uitstekend moet worden beoordeeld door titreren 5 van het ascorbinezuurgehalte met het 2,6-dichlorofenolindolfenol-reagens.

In monsters die in aanraking met de omgeving worden gehandhaafd heeft men na 30 dagen geen oxydatie waargenomen. In het geval van raisfidine is het diascorbaat stabiel gebleken ten opzichte van het ig monoascorbaat, welk laatste tegen toetreding van licht en lucht moet worden bewaakt.

Octrooischrift ES-518.199 dat een Japanse prioriteit no. 201934/1981 claimt, beschrijft een werkwijze voor het bereiden van famotidinezouten, afgeleid van de aminozuren asparaginezuur en 15 glutaminezuur met het doel hen als stabiele preparaten toe te passen voor gebruik langs intramusculaire weg.

Met de onderhavige uitvinding verkrijgt men stabielere preparaten en met een betere concentratie voor toepassing door injectie met het voordeel van de gemakkelijke bereiding waardoor de vorming van 20 het famotidine ascorbaat mogelijk is dat voor 7% oplosbaar is en bij een pH van 5,6.

De bereiding van de nitrosoverbindingen afgeleid van de antagonisten van de receptors geschiedt volgens de methode die experimenteel is beschreven voor het cimetidine door Foster et col.

25 (Cancer Letters, 9, 47-52, 1980) en in omringende media van maagsap en nagebootst maagsap. Deze eerste experimentele groep bevat de vorming van nitrosamine en zelfs indien de isoleringsrendementen in elk speciaal geval verschillen, blijkt dat al die structuren van organische basen nitroseerbaar zijn. Een tweede experimentele groep stelt in staat 30 vast te stellen dat die organische basen aanleiding geven tot de vorming van nitroseerbare verbindingen. Met de ascorbaat antagonisten van I^-receptors wordt het salpeterigzuur geëlimineerd door reactie met het ascorbinezuur tegelijk met de vorming van nitrosamine ., welke werkingsmechanismen voor die verbindingen, de afwezigheid van poten-35 tiele cancerigene risico's aantonen.

8602181 r « -loop basis van de werkwijze beschreven door Foster, isoleert men bij het nitroseren van 750 mg cimetidine 1000 mg nitrosoverbin-ding in de vorm van een olie, die nitroso-cimetidine bevat als belangrijkste component. Op dat ruwe produkt van de reactie opgelost 5 in 20 ml aceton en bewaren bij 5°C voert men een dunne-laagchromato-grafische behandeling uit onder gebruik van aluminiumsilicagel-platen 60 F254 (Merck) met chloroform-isopropanol (7/3) als elutie-middel waarbij een waarde R = 0,25 werd gevonden;met aceton-water (9/1) verbetert men aanmerkelijk het verschil ten opzichte van het 10 uitgangsprodukt, het in het mengsel aanwezige cimetidine doordat men een waarde = 0,65 vindt. Die beide waarden corresponderen met het nitrosoderivaat dat een waarde R^, = 0,27 heeft, gevonden door Foster et col., met als elutieraiddel chloroform-methanol (9/1).

De hoeveelheid actieve component, ascorbaat antagonist van 15 H^-receptors, die is opgelost in een maagsap of een nagebootst maagsap mag niet in overmaat zijn betrokken op de toelaatbare hoeveelheid in een levende maag. Bij proeven in vitro heeft oen de beide methoden toegepast met een voorkeur voor laatstgenoemde, die, volgens Ziebart (Archiv für Geschwulstforschung, 52(6), 429-442, 1982), een experi-20 menteel model vormt, dat overeenstemmende resultaten verschaft. De concentratie van het nitriet toegepast voor de proeven van de onderhavige uitvinding is enigszins hoger dan die geopperd door de auteur en die men als abnormaal hoog moet beoordelen overr wegende dat volgens de resultaten van Shank (207) voor de opname 25 in een enkele maal van 100-2200 mg nitraat en tot 20 dpm tot 500 dpm nitriet in het speeksel met een stroom van 50 ml/uur speeksel moet verwachten; in de maag zal men 8 mg natriumnitriet vinden, welke hoeveelheid veel minder is dan die toegepast in de proeven volgens de uitvinding.

30 Bunton et col. (Helv. Chim. Acta. 43,320-333,1960) hebben de vergelijking opgesteld voor de snelheid van verwijdering van salpeterigzuur als functie van de concentratie aan ascorbine-zuur en diazoteerbare aminen (orthochlooraniline, p-nitroaniline), waarbij is gevonden dat de waarde van de specifieke snelheids-35 constante ongeveer 2,5 malen groter is in de diazoteringsreactie.

Die resultaten tonen aan, dat in een mengsel van equimolaire hoeveelheden ascorbinezuur en organische base men bij analogie bij het nitroseren een belangrijke hoeveelheid nitrosoderivaat moet verwachten.

8602181 -11-.

Wat de relatieve vernietiging van de nitroso-verbinding, de nitrosaminen, betreft tonen Eizember et col. (J.Org.Chem.,44(5), 784-786, 1979), aan dat zowel 10% chloorwaterstofzuur als ascorbine-zuur ondoeltreffend zijn voor het denitroseren bij ?0oC gedurende 5 20 resp. 180 minuten. Dit veroorlooft de verwachting dat het nitroso- cimetidine (NC) en de nitrosoderivaten (NCD) die te zelfder tijd zullen worden gevormd in een reactie niet zullen worden vernietigd door deze reagentia. Verrassenderwijze en in tegenstelling tot de resultaten die men op grond van eerdere studies zou kunnen voorspellen 10 (Bunton et col., Eizember et col., zie supra) heeft men ontdekt: 1) dat het NC en de NCD nitrosoverbindingen zijn die labiel zijn in waterig milieu bij een zure pH, 2) dat in de ascorbaten van cimetidine het ascorbinezuur op prevalerende wijze tussenbeide komt in de elimineringsreactie 15 van het salpeterigzuur ten opzichte van de nitroseringsreactie en 3) de vorming van NC of van NCD zich buiten de grenzen van potentiële toxiciteit bevindt.

Voor dat onderzoek heeft men het reagens van Griess toegepast op de experimentele techniek om de denitroseringswerkwijze te kunnen 20 kwantificeren en de hoeveelheid NCD te bepalen. Hiertoe voegde men 0,02 ml van de oplossing van NCD in aceton toe aan 20 ml IN chloorwa-terstofzuur, dat sulfanilzuur bevatte (60 mg) en men handhaafde de temperatuur op 37°C. Met tussenpozen tussen 20 en 90 minuten trok men monsters van 0,4 ml die in een afgewogen kookkolf van 25 ml 25 werden opgenomen in water, natriumacetaat en alfa-naftylaminechloor-hydraat. De kleursterkte werd spectrofotometrisch bij 520 nm bepaald. Die resultaten werden bevestigd door dunnelaagchromatografie als gevolg van de afwezigheid van vlekken bij R =0,25 en R = 0,65 voor elk elutiemiddel.

30 De plaats van de vlek op de platen corresponderend met NCD werd bepaald door reactie "ë. la touche" met het reagens van Griess door vergelijken met een controle; de proef bleek negatief wat de vernietiging van NC of NCD betreft. Het schatten van de mogelijke nitroso-verbinding geschiedde door toepassing van de proef van Griess op 35 speekselmonsters afkomstig van kinderen, mannen en vrouwen waarbij variabele waarden (als er geen infectie is) werden gevonden van 1,0 tot 3,0 dpm bij de adolescenten en jongelieden en 10 dpm nitreuze 860 2 1 8 1 -12- ionen bij de volwassenen en personen van gevorderde leeftijd en wel in nuchtere toestand. Zonder de verhoging van de nitrietniveaus in het geval van een opname van voedingsmiddelen met nitraten te beoordelen en overwegende een speekselstroom gedurende 2 uren, zal de maag 5 0,24 - 1,2 mg nitrieten kunnen bevatten,die een voorspelbare maximale hoeveelheid nitroso-cimetidine van 0,26 mg (3,5 dpm) vooronderstelt volgend op de nitrosering onder experimentele omstandigheden met een nagebootst maagsap.

Voor doses van 400 mg cimetidine en van 36,4 mg natrium-10 nitriet in 75 ml maagsap met een pH van 1,5 en incuberen bij 37°C

gedurende 60 minuten, heeft men 100 dpm NCD bepaald. De concurrerende re» acties van vorming van NC en vernietiging van salpeterigzuur van de zijde van het ascorbinezuur zijn geschat’ met de ascorbaten van cimetidine bij een pH van 1,0-3,5. In een volume kunstmatig of nagebootst 15 maagsap van 75 ml bij een incuberingstemperatuur van 37°C heeft men met het ascorbaat van cimetidine-nitriet in de molverhouding van 6/1^679 mg resp. 18,2 mg) 0,18 dpm NC gevonden. Met het diascorbaat in de verhouding 6/1 bepaalde men 0,13 dpm NC.De gevoeligheid van de methode laat kwantificering van 0,05 dpm toe.

20 Het ranitidine veroorzaakt onder de nitroseringsomstandighe- den beschreven door Foster et col. , en in een maagsap de vorming van nltrosoderivaten en genitroseerde afbraakprodukten met R = 0,83

F

(in meerderheid)en R = 0,55 en 0,48 (in minderheid). Uit 940 mg

F

ranitidine isoleert men 770 mg nitrosoverbindingen in de vorm van 25 een olie die men chromatografeert onder elutie met aceton-water (9/1).

In een milieu van maagsap en een pH 1,5 met een dosis van 318 mg di-ascorbaat van ranitidine en 18,2 mg natriumnitriet, verdwijnt over een periode van 60 minuten de vlek bij R_ = 0,83 en met het triascorbaat plus een equivalent ascorbinezuur ver-30 dwijnen de vlekken van R = 0,55 en 0,48 eveneens. De vlekken bij

Rp = 0,83 en 0,55 verdwijnen door incuberen in IN HC1 met sulfanilzuur, wat aantoont dat zij corresponderen met labiele nitrosoderivaten van ranitidine of met hun afbraakprodukten. Bij de controles bij een man met een leeftijd tussen 55 en 60 jaar met een diagnose van duodenumzweer, 35 vertoonde de behandeling met equivalente hoeveelheden ascorbaat en diascorbaat van cimetidine een pertinent normaal karakter over perioden die gewoonlijk corresponderen met die van de behandeling met het cimetidine. De gevallen van recidive en de gevallen van behoud van 8602181 -13-.

de verbetering heeft men gedurende een jaar continu of gedurende 2 jaren met tussenpozen behandeld met instandhoudingsdoses van 680 mg ascorbaat of 860 mg diascorbaat van cimetidine waarbij resultaten van normaal karakter werden verkregen. De controles in vivo van nitriet 5 in het speeksel (2 ml) afkomstig van mannen en vrouwen werden uitgevoerd met een dosis van 200 mg ascorbaat en in alle gevallen registreerde men het negatieve experiment van Griess.

Die resultaten worden aangevuld met de proeven in vivo uitgevoerd door Habs, Brambilla en Lijinsky aangehaald in de eerder . 10 vermelde commentaren van de onderhavige beschrijving. In over eenstemming met onze ontdekkingen, die de verrassende structurele labiliteit van het NC of het NCD en de eerder aangetoonde niet verwachte competitiviteit van het ascorbinezuur omvatten heeft men kunnen vaststellen met eenzinnige resultaten, dat de ascorbaten van cimetidine zoals de ^ ascorbaat antagonisten van H2 receptors geen risico van potentiële cancerigene werking vertonen ofschoon hun organische basen door nitrosering tot labiele nitrosoverbindingen leiden.

Men heeft aldus met de nieuwe ascorbaten van organische basen bij proeven in vitro zowel als in vivo hun chemische mecha ..

20 nismen kunnen aantonen dank zij waardoor elk willekeurig risico wordt geëlimineerd, dat op lange termijn ten grondslag aan een maagkanker zou kunnen liggen. Men heeft eveneens aangetoond onder omstandigheden van hyperchloorhydrie (1) Bij abnormaal hoge concentraties van nitriet 25 komt men tot 0,08 dpm NC met het diascorbaat van cimetidine, een grens die veel lager ligt dan die welke het gevolg zou zijn van de nitrieten die alleen uit het speeksel afkomstig zouden zijn en hun combinatie met potentieel cancerigene secundaire aminen, die zich in de omgeving en de voedingsmiddelen bevinden.

30 (2) De aanwezigheid van een evenwicht NCD antagonist van receptors + HNC^, dat bij aanwezigheid van middelen die salpeterigzuur wegvangen zoals sulfanilzuur leidt tot p-diazobenzeensulfonzuur (met het α-naftylamine, reactie van Griess) of met ascorbinezuur, het dihydroascorbinederivaat vormt wordt continu verplaatst in de zin 35 van de denitrosermg.

8602181 -14- (3) Met de ascorbaten van de antagonisten van de Η^ receptors vermijdt men de vorming van nitrosoverbindingen die afgeleid zijn van mogelijkeafbraakprodukten, resulterend uit de nitroseringsreactie.

Structureel zijn het ranitidine en de antagonist van de 5 H2 receptors CM.10 potentiële precursors van het N-nitrosodimethylamine, dat een krachtig cancerigeen is; bovendien ondergaat dit laatste gemakkelijk een nitrosering in het pyrimidinondeel onder vorming van nitrosamide. De antagonistverbinding van de H2 receptors CM.5 is bovendien een structurele precursor van het N-nitrosopiperidine. Aan het famoti-1Q diné, dat verschillende nitroseerbare groepen bevat, verlenen het di-sulfamide, guanidine en amidine een speciale reactiviteit.Dit alles wordt bevestigd door de vorming van nitrosoverbindingen en genitroseerde afbraakprodukten. In de studie beschreven in het onderhavige octrooi— schrift heeft men overwogen dat het gehalte aan nitriet van het maagje sap in nuchtere toestand wordt verlaagd en waarschijnlijk afkomstig

is van opgenomen speeksel, volgens Schlag et col. (Lancet I, 727-729, 1980). Met de opname van voedingsmiddelen en in de periode van de eerste zestig minuten in de loop van de vertering wordt de gehele maaginhoud geremd door het maagsap terwijl het wordt omgezet in een homogene zure 2o massa, het chyraus (spijsbrij) genaamd met een volume van ongeveer 500 ml volgens Hunt en Spurrel (J.Physiol.113, 157-168,1951). Onder dergelijke omstandigheden . is de concentratie van de resulterende actieve stof minder en ten opzichte van de speekselsecretie is de hoeveelheid nitriet zeer hoog, wat de door ons gebruikte hoeveelheid, in de buurt van 25 22,1 mg rechtvaardigt, zoals aangetoond door Walters et Col.(Lyon:IARC

Scientific Pub.n.14, 181-192,1976).

VOORBEELDEN

Voorbeeld I

L-ascorbaat van cimetidine in dichloromethaan 20 Een mengsel van 2,52 g (0,01 mol) cimetidine en 1,76 g (0,01 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in 10 ml dichloromethaan.

Men verwarmt tot reflux en roert gedurende 3 uren. Men filtreert en wast met dichlorranethaan. Het drooggewicht bedraagt 4,29 g. Het rende- 8602181 -15- ment is kwantitatief. Het smeltpunt bedraagt 124-129°C met sporen smeltend bij 139°C. Witte vaste stof van kristallijne concreties en homogeen uit een stereoscopisch oogpunt, en oplosbaar in water (pH=4,5). In het infrarood spectrum zijn kenmerkend de banden 5 corresponderend met het ascorbaation bij 3500^ 3395 en 1750 cm Elementair analyse. Berekend: C : 44,85%; H : 5,64; Gevonden: C : 44,87%; H : 5,65%.

. / 120 lv JD = +45,4° (H20, 2%); + 34,5° (CH-jOH, 2%) .Ascorbinezuur: berekend : 41,1%, gevonden: 41,2%. Het produkt dient tegen toetreding 10 van lucht en licht te worden beschermd.

Voorbeeld II

L-ascorbaat van cimetidine in dichloromethaan

Een mengsel van 2,52 g (0,01 mol) cimetidine en 1,76 g (0,01 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in 10 ml dichloro-15 methaan.

Onder verwarmen tot reflux roert men gedurende 30 minuten. Men filtreert en wast met dichloromethaan. Het drooggewicht bedraagt 4,24 g (rendement: 99%). Witte vaste stof. Smeltpunt:128-142°C. Voorbeeld III

20 L-ascorbaat van cimetidine in isopropanol

Men suspendeert 2,52 g (0,01 mol) cimetidine in 30 ml isopropanol en voegt 1,76 g (0,01 mol) ascorbinezuur alsmede sporen DBU (0,2 ml) toe. Men roert gedurende 2,5 uren bij omgevingstemperatuur. Aan de verkregen suspensie voegt men 20 ml n-hexaan toe. 25 Men filtreert, wast met n-hexaan en verwijdert de sporen oplosmiddel

door drogen in vacuo.Het verkregen vaste materiaal heeft de neiging in de loop van de tijd pasta-achtige klontjes te vormen en men slaagt er niet in het ascorbaat onder ^hanteerbare vaste vorm te isoleren. Voorbeeld IV

30 L-ascorbaat van cimetidine in dichloromethaan

Een mengsel van 2,52 g (0,01 mol) cimetidine en 1,76 g (0,01 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in 10 ml dichloromethaan. Men roert bij omgevingstemperatuur gedurende 60 minuten. Men filtreert en wast met dichloromethaan. Het droog-35 gewicht bedraagt 4,23 g. Witte vaste stof met bittere geur, die in verschillende fasen smelt.Partiele vorming van het zout.

8602181 r -16-

Voorbeeld V

L-ascorbaat van cimetidine in isopropanol

Aan een mengsel van 2,52 g (0,01 mol) cimetidine en 1,76 g (0,01 mol) ascorbinezuur in 30 ml isopropanol voegt men 5 sporen DBU (0,2 ml) toe. Men verwarmt op 35-40°C en roert bij die temperatuur gedurende 60 minuten. Men neemt een wijziging waar in het uiterlijk van het witte vaste materiaal gesuspendeerd in isopropanol.Men filtreert en wast met isopropanol; tijdens het drogen neemt men een belangrijke neiging waar tot de vorming 10 van een pasta met het uiterlijk van een kauwgom. Men slaagt er niet in het produkt in een kristallijne vaste vorm te isoleren.

Voorbeeld VI

L-ascorbaat van cimetidine in isopropanol

Een mengsel van 5,4 g (0,02 mol) cimetidine en 15 3,52 g (0,02 mol) ascorbinezuur in 30 ml isopropanol wordt verwarmd tot reflux. Na 15 minuten verkrijgt men een volledig oplossen en een vast materiaal met het uiterlijk van een kauwgom, slaat onmiddellijk neer, welk materiaal met de tijd vast wordt.

Men voegt 20 ml extra isopropanol toe. Men filtreert maar tijdens 20 het filtreren keert het vaste materiaal terug tot een pasteuze consistentie wat isolering ervan onmogelijk maakt.

Voorbeeld VII

L-ascorbaat van cimetidine in methanol

Men suspendeert 2,52 g (0,01 mol) cimetidine in 10 ml 25 methanol en verwarmt op 40°C, waarbij een volledig oplossen wordt verkregen. Men voegt 1,76 g (0,01 mol) ascorbinezuur toe. Aan de oplossing voegt men 40 ml dichloromethaan toe onder verkrijging van een vast materiaal met het uiterlijk van een pasta.

Men decanteert en vervolgens macereert men en verbrijzelt 30 in isopropanol; de zich vormende pasta heeft het uiterlijk van poeder. Men decanteert en men laat in de oven op 60°C en men verkrijgt een massa met het uiterlijk en de kleur van caramel, en constateert een partiele ontleding.

Voorbeeld VIII

35 L-ascorbaat van ranitidine in dichloromethaan

Een mengsel van 3,14 g (0,01 mol) ranitidine en 1,76 g 8602181 5 » -17- (0,01 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd In dichloromethaan (15 ml).. Men verwarmt tot reflux en roert gedurende 1,5 uur. Men filtreert, wast met dichloromethaan en droogt. Gewicht bedraagt 4,8 g(Rendement: 98%). Lichtgeel gekleurde witte vaste stof, 5 kristallijn en homogeen uit stereoscopisch oogpunt. Oplosbaar in water (pH=3,5). Smeltpunt 117-127°C. In het infrarood spectrum liggen de kenmerkende banden die corresponderen met het ascorbaation bij 3500, 3395 en 1750 cm Elementair analyse: Berekend: C: 46,52%; H: 6,57%; Gevonden: C: 46,50%; H: 6,55%.

20 10 Ascorbinezuur: Berekend: 35,9%; Gevonden: 35,4%. [a] ' 10,1 (2%, H20) , + 18,2° (2%, MeOH).

Het produkt dient tegen toetreding van lucht en licht te worden beschermd.

Voorbeeld IX

15 L-ascorbaat van ranitidine in dichloromethaan

Een mengsel van 3,14 g (0,01 mol) ranitidine en 1,76 g (0,01 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in dichloromethaan (15 ml). Men verwarmt tot reflux en men handhaaft op die temperatuur gedurende 3 uur. Men filtreert, wast met dichloromethaan en droogt.

20 Het gewicht bedraagt 4,8 g (rendement: 98%). De eigenschappen van het verkregen produkt zijn identiek aan die van het voorgaande voorbeeld.

Voorbeeld X

L-ascorbaat van ranitidine in isopropanol 25 Een mengsel van 3,14 g (0,01 mol) ranitidine en 1,76 g (0,01 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in isopropanol (15 ml) en men roert bij omgevingstemperatuur gedurende 60 minuten. Men filtreert, wast met dichloromethaan en droogt. Het gewicht bedraagt 4,58 g(rendement 93,5%). Lichtgeelgekleurde 30 witte vaste stof, kristallijn en homogeen uit een stereoscopisch oogpunt. Smeltpunt: verweking bij 95°C, nagenoeg volledig smelten bij 109-120°C en geheel smelten bij 135°C.

Voorbeeld XI

L-ascorbaat van ranitidine in aceton 35 Een mengsel van 3,14 g (0,01 mol) ranitidine en 1,76 g (0,01 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in 15 ml aceton en men 86 0 2 18 1 -18- t roert bij omgevingstemperatuur gedurende 1,5 uur. Men filtreert en wast met aceton onder verkrijging van een vast materiaal dat zich verdicht gedurende het drogen.

Men herhaalt de proef onder verwarmen tot reflux; na 10 min 5 reflux vormt zich een pasteus vast blok, dat niet in een vaste vorm kan worden geïsoleerd.

Voorbeeld XII

L-ascorbaat van famotidine in dichloromethaan

Een mengsel van 0,5 g (0,15 cmol) famotidine en 0,26 g 10 (0,15 cmol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in dichloromethaan (5 ml).

Men verwarmt tot reflux gedurende 60 minuten en filtreert, wast met dichloromethaan en droogt. Het gewicht bedraagt 0,75 g (rendement 99%). Witte vaste stof waarvan het stereoscopisch 15 onderzoek de vorming van naaldvormige microprisma's openbaart.

Smeltpunt: 141-145°C (ontleding). In het infraroodspectrum liggen de kenmerkende banden corresponderend met het ascorbaation -1 bij 3500, 3395 en 1750 cm . Elementairanalyse: Berekend: C: 32,75%; H: 4,5%; Gevonden: C: 32,76%; H: 4,51%. [α]β = +37,6° 20 (^0, · Oplosbaarheid in water: 7,5% (pH = 5,9). Ascorbinezuur:

Berekend: 34,3%; gevonden: 34,2%.

Het produkt dient tegen toetreding van lucht en licht te worden beschermd.

Voorbeeld XIII 25 L-ascorbaat van famotidine in dichloromethaan

Een mengsel van 0,5 g (0,15 cmol) famotidine en 0,26 g (0,15 cmol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in dichloromethaan (5 ml). Men verwarmt tot reflux gedurende 2 uren. Men filtreert en wast met dichloromethaan. Het gewicht bedraagt 0,75 g 30 (rendement: 99%). Witte vaste stof waarvan het stereoscopisch onderzoek de vorming van naaldvormige microprisma's openbaart en die eigenschappen heeft identiek aan die van hetvoorgaande voorbeeld.

860 2 1 81 -19-

Voorbeeld XXV

L-ascorbaat van antagonist CM.5

Door voorbeeld I te volgen onder vervanging van het cimetidine door een equivalente hoeveelheid van 1-oxyde van N-[3-[3-(l- 5 piperidinylmethyl)fenoxy]propyl]- 1,2,5-thiadiazol-3,4-diamine (3,63 g; 0,01 mol) verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding met een zo goed als kwantitatief rendement. , . . _ . ^ .. ,

Oplosbaar in water. In het infraroodspectrum liggen de kenmerkende banden corresponderend met het ascorbaation bij 3500, q 3395 en 1750 cm \ Ascorbinezuur: berekend: 32,6%; Gevonden:31,5%.

Door twee equivalenten ascorbinezuur toe te passen verkrijgt men het in water oplosbare diascorbaat.Het stereoscopisch onderzoek openbaart de vorming van microkristallijne concreties.Het produkt dient tegen toetreding van lucht en licht te worden beschermd.

^5 Voorbeeld XV

L-ascorbaat van antagonist CM.10.

Door voorbeeld I te volgen en het cimetidine te vervangen door een equivalente hoeveelheid 2-[[[5[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethylamino]-5-(2-methyl-5-pyridine-methyl- 5-yl)-4-oxo-(3H)pyrimidine (4,13 g; 1 cmol) verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding met een zo goed als kwantitatief rendement, welke verbinding oplosbaar is in water.

In het infraroodspectrum liggen de karakteristieke banden die corresponderen met het ascorbaation bij 3500, 3395 en 1750 cm *.

Het stereoscopisch onderzoek openbaart de vorming van microkristallijne 25 concreties. Ascorbinezuur : Berekend : C: 29,9%; Gevonden: 28,9%.

Het produkt dient tegen toetreding van lucht en licht te worden beschermd.

Voorbeeld XVI

Diascorbaat van cimetidine 30 -

Een mengsel van 2,52 g (0,01 mol) cimetidine en 3,52 g (0,02 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in 10 ml dichloro-methaan. Men verwarmt tot reflux en roert gedurende 3 uren. Men filtreert en wast met dichloromethaan.

Drooggewicht 5,97 g (rendement: 99%). Smpt: 130-135°C

^ 20 (d) :( α ]D = + 13,3° (H20, 2%); + 25,4° (CH30H, 2%). Ascorbinezuur: Berekend: 58,2%.Gevonden: 58%. Het produkt dient tegen toetreding van licht en lucht te worden beschermd.

86 0 ? -s' f -20-

Voorbeeld XVII Diascorbaat van famotidine

Een mengsel van 87,8 mg (0,26 mmol) famotidine en 91,6 mg (0,52 mmol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in dichloromethaan 5 (5 ml). Men brengt tot reflux gedurende 3 uren. Men filtreert, wast met dichloormethaan en droogt.

Het gewicht bedraagt 174 mg. Het rendement is kwantitatief.

Het smeltpunt bedraagt 113-9°C; [a]^° = + 33,5° (H20, 1,2%).

Ascorbinezuur: Berekend: 51,1%, Gevonden: 50,9%.

10 Het produkt dient tegen toetreding van lucht en licht te worden beschermd.

Voorbeeld XVIII Diascorbaat van ranitidine

Een mengsel van 3,14 g (0,01 mol) ranitidine en 3,52 g *•5 (0,02 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in dichloromethaan (15 ml). Men verwarmt tot reflux en roert gedurende 3 uur onder reflux.

Men filtreert,wast met dichloromethaan en droogt. Gewicht = 6,35 g (rendement 95,3%). Lichtgeel gekleurde witte vaste stof.

Smeltpunt : 96-110°C voor een deel en 125-135°C voor de rest (ontleding).

20 = + 39,5° (H2<0, 2%); +43,2% (CH3OH, 2%).

Ascorbinezuur :Berekend: 52%; Gevonden: 52,2%.

Het produkt dient tegen toetreding van licht en lucht te worden beschermd.

Voorbeeld XIX

25 0-5,6-diacetyl-L-ascorbaat van cimetidine

De werkwijze volgend van voorbeeld 1 en onder gebruik van 0,01 mol L-ascorbinezuur 5,6-diacetaat alsmede 0,01 mol cimetidine verkrijgt men na 6 uren bij omgevingstemperatuur de in de titel genoemde verbinding. Het rendement is kwantitatief. Het produkt dient tegen toe-30 treding van licht en lucht te worden beschermd.

Voorbeeld XX

5,6-0-(1-methylethylideen)-L-ascorbaat van cimetidine

Door de werkwijze beschreven in voorbeeld X te volgen en met gebruik van 0,01 mol 5,6-0-(1-methylethylideen)ascorbinezuur 35 alsmede 0,01 mol cimetidine verkrijgt men na 6 uren bij omgevingstemperatuur de in de titel genoemde verbinding. Het rendement is kwantitatief. Het produkt dient tegen toetreding van lucht en licht te 8602181 s , -21- worden beschermd.

Voorbeeld XXI

6-Fosfato-L-ascorbaat van ranitidine

Door de werkwijze beschreven in voorbeeld VIII te volgen 5 en met gebruik van 0,01 mol 6-fosfato-L-ascorbinezuur en 0,01 mol ranitidine verkrijgt men na 2 uren bij omgevingstemperatuur de in de titel genoemde verbinding. Het rendement is kwantitatief. Het produkt dient tegen toetreding van lucht en licht te worden beschermd.

Voorbeeld XXII

10 Diascorbaat van ranitidine

Een mengsel van 3,14 g (0,01 mol) ranitidine en 3,52 g (0,02 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in dichloromethaan (20 ml).

Men roert gedurende ζ uren bij omgevingstemperatuur (25-28°C). Men filtreert, wast met dichloromethaan en droogt. Het gewicht bedraagt 6,54 g (rendement: 98,2%). Lichtgeel gekleurde witte vaste stof.

Smeltpunt: verweking bij 95°C en smelten bij 110-130°C (ontleding).

Voorbeeld XXIII Diascorbaat van famotidine

Een mengsel van 0,5 g (0,15 cmol) famotidine en 0,52 g (0,3 cmol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in dichloromethaan 20 (10 ml). Men roert bij omgevingstemperatuur gedurende 5 uren. Men filtreert, wast met dichloromethaan en droogt. Het rendement is kwantitatief. Het diascorbaat heeft eigenschappen identiek aan die van voorbeeld XVII.

Voorbeeld XXIV

25 Triascorbaat van ranitidine

Een mengsel van 3,14 g (0,01 mol) ranitidine en 5,28 g(0,Q3 mol) ascorbinezuur wordt gesuspendeerd in dichloromethaan (20 ml). Men roert bij omgevingstemperatuur gedurende 5 uren. Men filtreert, wast met dichloromethaan en droogt. Het rendement bedraagt 97,4%.

30 Smeltpunt: 115-130°C (ontleding).

Ascorbinezuur: Berekend: 41,8%? Gevonden -42%.

Het produkt dient tegen toetreding van lucht en licht te worden beschermd.

8602181

Claims (20)

1. 3. Bis-(L)-ascorbaat van cimetidine.
2. 4. L-ascorbaat van ranitidine.
3. 5. Bis-(L)-ascorbaat van ranitidine.
4. 6. Tris-(L)-ascorbaat van ranitidine. 15 7. L-ascorbaat van famotidine.
5. 8. Bis-(L)-ascorbaat van famotidine.
6. 9. L-ascorbaat van antagonist-CM.5.
7. 10. Bis-(L)-ascorbaat van antagonist-CM.5 II. L-ascorbaat van antagonist-CM.10 20 12. L-ascorbyl-6-fosfaat van cimetidine.
8. 13. L-ascorbyl-6-fosfaat van famotidine.
9. 14. L-ascorbyl-6-fosfaat van ranitidine 15. 5,6-diacetyl-(L)-ascorbaat van cimetidine.
10. 16. Werkwijze voor het bereiden van ascorbaatantagonisten 25 van ^-receptors met de formule 1 van het formuleblad, 86 0 ? 101 ♦ -23- waarin (X) 1,2, of 3 kan Bedragen en (Y) 1 of 2 kan bedragen, Rj en R^ beide waterstof voorstellen of ook het hydroxylradicaal voorstelt en R2 waterstof, of hun O-alkylideen, 5,6-diacyl of 6-acyl met 2-16 koolstofatomen, of een 6-fosfaat, terwijl een organische 5 base met een of meerdere potentieel nitroseerbare basische funtionele groepen aanduidt, met het kenmerk, dat men een ketohexuronzuur of hun derivaten daarvan met de algemene formule 2 van het formuleblad waarin Rj en R2 de eerder gegeven betekenis hebben, laat reageren over een periode variërend van 1-6 uren in een inert oplosmiddel en bij een temperatuur tussen 10°C en 60°C, met een organische base voorgesteld door R3, die de eerder gegeven betekenis heeft.
11. 17. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule II wordt gekozen uit de optisch actieve 15 isomeren van ascorbinezuur, isoascorbinezuur of erythro-ascorbinezuur en desoxy—ascorbinezuur, 6-fosfato-ascorbinezuur, 5,6-diacetyl-octonoató-ascorbinezuur, 6-octonoato-ascorbinezuur,en O-methylethylideen-ascorbinezuur.
12. 18. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat 20 de base R3 wordt gekozen uit de groep bestaande uit cimetidine, ranitidine, famotidine, antagonist CM.5 en antagonist CM. 10.
13. 19. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men de verbinding met de formule II met de verbinding met de formule laat reageren in een inert oplosmiddel gekozen uit tert.butylmethyl- 25 ether, 1,2-dichloorethaan, trichloorethyleen, chloroform, koolstoftetrachloride, 1,2-tetrachloorethaan, dichloromethaan, ethyl-acetaat en isopropylacetaat.
14. 20. Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat de reactie in dichloromethaan wordt uitgevoerd.
15. 21. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men de verbinding met de formule II en de verbinding met de formule R^ bij omgevingstemperatuur laat reageren. 8602 18 1 -24-
16. 22. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men L-ascorbinezuur met cimetidine laat reageren onder verkrijging van de overeenkomstige enolaten van cimetidine ascorbaat.
17. 23. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men 5 L-ascorbinezuur met ranitidine laat reageren onder verkrijging van de overeenkomstige enolaten van ranitidine ascorbaat.
18. 24. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men L-ascorbinezuur met famotidine laat reageren onder verkrijging van de overeenkomstige enolaten van famotidine ascorbaat.
19. 25. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men L-ascorbinezuur laat reageren met antagonist CM.5 onder verkrijging van de overeenkomstige enolaten van ascorbinezuur.
20. 26. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men L-ascorbinezuur met antagonist CM.10 laat reageren onder ver-15 krijging van de overeenkomstige enolaten van ascorbinezuur. 860 2 181 VEREENIGDE OCTROOIBUREAUX o.a..no. 8602181 » amvtmiAC» (ηοιιληο) beh. bij Schrijven dd. 7 november 1986 Wijziging (en) van erratua(a) in de beschrijving, behorende bij octrooiaanvrage no. 8602181 voorgesteld door aanvrager (ster) onder datum 7 november 1986 -ooo- - Op blz. 5 wordt regel 30 vervangen door: ”e) 2-CCCC5C(dimethylamino)me thylj-2-furanyl]methyl]thio3ethylami.no]" Op blz. 13, regel 30 wordt achter "NCD" toegevoegd " ^ " Op blz. 17, regel 10 wordt "10,1°" gewijzigd in "+ 10,1°" - Op blz. 18, regel 29 wordt "en wast met dichloromethaan" gewijzigd in ", wast met dichloromethaan en droogt" Op blz. 20, regel 20 wordt "+ 43,2%" gewijzigd in "+ 43,2°" m .8602151 *