NL8300829A - 1-SUBSTITUTED N- (8ALFA-ERGOLINYL) -N ', N'-DIETHYLUREA AND METHOD OF PREPARATION THEREOF. - Google Patents
1-SUBSTITUTED N- (8ALFA-ERGOLINYL) -N ', N'-DIETHYLUREA AND METHOD OF PREPARATION THEREOF. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8300829A NL8300829A NL8300829A NL8300829A NL8300829A NL 8300829 A NL8300829 A NL 8300829A NL 8300829 A NL8300829 A NL 8300829A NL 8300829 A NL8300829 A NL 8300829A NL 8300829 A NL8300829 A NL 8300829A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ergolinyl
- general formula
- diethylurea
- methyl
- urea
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Description
V „ .......V „.......
* 0t.* 0t.
Br/Bl/lh/lll 1-gesubstitueerde N- (Scf-ergolinylJ'-N1 ,Ν’-diethylurea en werkwijze ter bereiding daarvan.Br / B1 / 1h / III 1-substituted N- (Scf-ergolinyl] N-N1, diethylurea and process for its preparation.
De uitvinding heeft betrekking op 1-gesubstitueerde N- (8o£-ergolinyl)'-N* ,Ν'-diethylurea met de algemene formule 1, waarin een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen 2 voorstelt en R een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, 5 benzylgroep, allylgroep of een rest met de algemene formule 3 3 -.(CI^^COOR voorstelt, waarbij R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen aangeeft en n een getal met een waarde van 1 tot 4 is, alsmede op werkwijze ter bereiding daarvan.The invention relates to 1-substituted N- (80 ° -ergolinyl) '- N *, Ν'-diethylurea of the general formula 1, wherein an alkyl group with 1-4 carbon atoms 2 and R represents an alkyl group with 1-4 carbon atoms, benzyl group, allyl group or a radical of the general formula 3 3 - (C 1 ^ COOR where R represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms and n is a number from 1 to 4 as well as a process for its preparation.
10 Het is bekend, dat op de plaats 1 niet-gesubsti- tueerde 8e^-ergolinyl-NT ,Ν'-diethylurea namelijk verbindingen met de algemene formule 2, bijvoorbeeld N- (D-6-methyl-8 -ergolinyl)-N',Ν'-diethylureum, (Ts jecho-slowaakse auteurs-certificaat no. 152.153) en de overeenkomstige 6-propyl-15 verbinding (Tsjecho-slowaakse octrooiaanvragen PV 7113-79 en PV 4168-80) , bij dieren een sterk remmend effekt op de secretie van prolactine en groeihormoon en stimulerend effekt op de secretie van gonadotropinen vertonen. Uitvinders hebben nu gevonden, dat eveneens 1-gesubstitueerde 20 derivaten van deze urea met de algemene formule 1 sterke remmers van de prolactine-secretie bij proefdieren zijn.It is known that in the position 1 unsubstituted 8th -ergolinyl-NT, Ν'-diethylurea, namely compounds of the general formula 2, for example N- (D-6-methyl-8 -ergolinyl) -N "," Diethylurea, (Ts jecho-slovak authors certificate no. 152,153) and the corresponding 6-propyl-15 compound (Czechoslovakian patent applications PV 7113-79 and PV 4168-80), in animals a strong inhibitory effect on the secretion of prolactin and growth hormone and have a stimulating effect on the secretion of gonadotropins. Inventors have now found that also 1-substituted derivatives of these ureas of general formula 1 are strong inhibitors of prolactin secretion in experimental animals.
8»f-er goliny lure a met de algemene formule 1 bevatten.in het molecuul drie asymmetrische koolstofatomen op de plaatsen 5, 8 en 10, waarvan de ruimtelijke rang-25 schikking dezelfde is als bij D-9,10-dihydroisolysergine- zuur-X: waterstof aan C heeft de -plaats (configuratie aan dit koolstof atoom is 5R) , ureumrest aan C ^ is op de ©^-plaats (configuratie aan dit koolstofatoom is 8S) en waterstof aan is op dekplaats (configuratie aan 30 dit koolstofatoom is 10R.8 »f-er goliny lure a of the general formula 1. contain in the molecule three asymmetric carbon atoms in positions 5, 8 and 10, the spatial arrangement of which is the same as in D-9,10-dihydroisolysergic acid -X: hydrogen on C has the position (configuration on this carbon atom is 5R), urea residue on C ^ is on the © ^ place (configuration on this carbon atom is 8S) and hydrogen is on on deck (configuration on this carbon atom is 10R.
Volgens de uitvinding kunnen de 1-gesubstitueerde 8^-ergolinylurea met de algemene formule 1 worden bereid door een op de plaats 1 niet-gesubstitueerd 8o^ergolinyl- 8300829 \ -2-According to the invention, the 1-substituted 8'-ergolinyl ureas of the general formula 1 can be prepared by an in-1 unsubstituted 8'-ergolinyl-8300829 \ -2-
* I* I
K * N',Ν'-diethylureum met de algemene formule 2, waarin R1 de bovengenoemde betekenis heeft, omgezet wordt met een 2 alkyleringsmidde 1 met de algemene formule 3 waarin R de bij de algemene formule 1 aan gegeven betekenis heeft en 5 X een halogeenatoom of een rest van een als ester gebonden alifatisch of aromatisch sulfonzuur of een rest als gebonden zwavelzuur voorstelt.K * N ', Ν'-diethylurea of the general formula 2, wherein R 1 has the above meaning, is reacted with a 2 alkylation agent 1 of the general formula 3 in which R has the meaning indicated in the general formula 1 and 5 X a halogen atom or a residue of an aliphatic or aromatic sulfonic acid bound as an ester or a residue as a bound sulfuric acid.
Uitgangsverbindingen met de algemene formule 2 kunnen volgens de bekende methoden worden bereid,(verge-10 lijk de bovengenoemde octrooiliteratuur).Starting compounds of the general formula II can be prepared according to the known methods (compare the above-mentioned patent literature).
De alkylering van verbindingen met de algemene formule 2 wordt volgens de uitvinding uitgevoerd door een oplossing van een verbinding met de algemene formule 2 in een inert oplosmiddel te behandelen met 1-5 mol.equiva-15 lent alkyleringsmiddel met de algemene formule 3 bij aanwezigheid van een base om het vrijgekomen zuur te binden bij een temperatuur in het traject van -40 tot +50°C.The alkylation of compounds of the general formula II is carried out according to the invention by treating a solution of a compound of the general formula II in an inert solvent with 1 to 5 mole equivalent alkylating agent of the general formula III in the presence of a base to bind the released acid at a temperature in the range of -40 to + 50 ° C.
Als alkyleringsmiddel met de algemene formule 3 kunnen alkylhalogeniden, bij voorkeur jodiden of alkyl-20 bromiden, allylbromide:,,- benzylbromide of ^O-broomalkaan-zuren en esters daarvan of alkylesters van zwavelzuur, zoals, dimethylsulfaat. of diethylsulfaat, of esters van alifatisch...of aromatische sulfonzuren, bijvoorbeeld alkyl-methaansulfonaten of alkyl-p-tolueensulfonaten, worden 25 gebruikt.As the alkylating agent of the general formula 3, alkyl halides, preferably iodides or alkyl-bromides, allyl bromide: - benzyl bromide or -O-bromoalkanoic acids and esters thereof or alkyl esters of sulfuric acid, such as, dimethyl sulfate. or diethyl sulfate, or esters of aliphatic ... or aromatic sulfonic acids, for example, alkyl methanesulfonates or alkyl p-toluenesulfonates, are used.
Als inert oplosmiddel kunnen polaire niet-protonische oplosmiddelen, zoals dimethylformamide, dimèthyl-sulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide of aceton of vloeibare ammoniak worden gebruikt.As the inert solvent, polar non-protonic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide or acetone or liquid ammonia can be used.
30 Als base voor het binden van het vrijgekomen zuur kunnen sterke basen worden gebruikt, zoals bijvoorbeeld natrium- of kaliumamide, lithiumdiisopropylamide, natrium-methanolaat of natrium- of kaliumhydroxide. Een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de algemene formule 35 1, die speciaal van voordeel is, bestaat daarin, dat ver bindingen met de algemene formule 2 met alkylhalogeniden worden gealkyleerd in een milieu van vloeibare ammoniak bij aanwezigheid van natriumamide of kaliumamide, dat in 83008 2 9 * -3- • « situ in het aanwezige milieu kan worden bereid. De gevormde verbindingen met de algemene formule 1 kunnen uit het reaktiemengsel worden geïsoleerd volgens gebruikelijke methoden voor het afscheiden en isoleren, bijvoorbeeld 5 door afdanking van het oplosmiddel en door chromatograferen en/of kristallisatie van de verkregen ruwe produkten.Strong bases, such as, for example, sodium or potassium amide, lithium diisopropylamide, sodium methanolate or sodium or potassium hydroxide, can be used as the base for binding the released acid. A particularly advantageous method of preparing compounds of the general formula (I) is to alkylate compounds of the general formula (2) with alkyl halides in an environment of liquid ammonia in the presence of sodium amide or potassium amide, which is 83008 2 9 * -3- • «situ can be prepared in the present environment. The compounds of the general formula (I) formed can be isolated from the reaction mixture according to conventional separation and isolation methods, for example, by discarding the solvent and by chromatography and / or crystallization of the crude products obtained.
1-gesubstitueerde N- (8c*,-ergolinyl) -N' ,N' -diethyl-urea met de algemene formule 1 zijn kleurloze kristallijne verbindingen met een basisch karakter, die additiezouten 10 met sterke anorganische en organische zuren leveren. Voor therapeutische doeleinden zijn in water oplosbare zouten met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zuren geschikt, bijvoorbeeld zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur, methaan-sulfonzuur, ethaansulfonzuur, maleinezuur, appelzuur, 15 wijnsteenzuur, citroenzuur en soortgelijke zuren. De genoemde zouten kunnen worden bereid door omzetting van tenminste één mol.equivalent van het zuur met 1 mol.equivalent van de verbinding met de algemene formule 1 in een geschikt inert oplosmiddel, bij voorkeur methanol, ethanol, 20 ace ton, water of mengsels daarvan.1-substituted N- (8c *, - ergolinyl) -N ', N' -diethyl-urea of the general formula 1 are colorless crystalline compounds of basic character, which provide addition salts with strong inorganic and organic acids. For therapeutic purposes, water-soluble salts with pharmaceutically acceptable non-toxic acids are suitable, for example, acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid and the like acids. The said salts can be prepared by reacting at least one mole equivalent of the acid with 1 mole equivalent of the compound of the general formula 1 in a suitable inert solvent, preferably methanol, ethanol, 20 acetone, water or mixtures thereof .
De verbindingen met de algemene formule 1 zijn belangrijke remmers van de secretie van prolactine en groeihormoon en stimuleermiddelen voor de secretie van gonadotropinen bij dieren, beïnvloeden de fysiologische 25 en pathologische processen, die door de genoemde hormonen worden geregeld en oefenen een dopaminerge werking op de fysiologische en pathologische door de dopaminereceptor geregelde funkties uit. Zij kunnen daarom in de humane en veterinaire therapie worden gebruikt voor het verlagen van 30 de prolactine- en groeihormoonspiegels, bijvoorbeeld bij de medische behandeling van hyperpropactinemien, acromegalie en parkinsonsme of kunnen worden gebruikt voor het verhogen van de spiegels van gonadotropinen, bijvoorbeeld voor het induceren van estrus bij zoogdieren of voor het induceren 35 van de leg bij vogels.The compounds of the general formula 1 are important inhibitors of the secretion of prolactin and growth hormone and stimulants for the secretion of gonadotropins in animals, influence the physiological and pathological processes regulated by the said hormones and exert a dopaminergic effect on the physiological and pathological functions controlled by the dopamine receptor. Therefore, they can be used in human and veterinary therapy to lower prolactin and growth hormone levels, for example, in the medical treatment of hyperpropactinemia, acromegaly, and parkinsonsm, or can be used to increase gonadotropin levels, for example, to induce of estrus in mammals or for inducing laying in birds.
De werkwijze ter bereiding van 1-gesubstitueerde ea^ergolinylurea met de algemene formule 1 wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende uitvoeringsvoorbeelden, 8300829 - - ----—-----—- * 1 -4- die het kader van de. uitvinding evenwel niet beperken*The process for the preparation of 1-substituted ea-ergolinylurea of the general formula 1 is further elucidated by means of the following exemplary embodiments, 8300829 - - ----—-----—- * 1-4- which of the. however, do not limit the invention *
De smelttemperaturen van de verbindingen werden bepaald onder toepassing van de Koflerbank en zijn evenals andere temperaturen, in °C aangegeven. De waarden van de specifieke 5 rotatie hebben betrekking op verbindingen die vrij van kristaloplossingen zijn.The melting temperatures of the compounds were determined using the Kofler bench and, like other temperatures, are indicated in ° C. The specific rotation values refer to compounds which are free of crystal solutions.
Voorbeeld IExample I
N- (D-l,6-dimethyl-83(-ergolinyl) -N' ,N'~diethylureum.N- (D-1,6-dimethyl-83 (-ergolinyl) -N ', N' - diethylurea.
Bij een oplossing van 0/34 g (1 mmol) N-(D-6-10 methyl-8s><-ergolinyl)-N* ,N‘-diethylureum in 20 ml watervrij aceton wordt 0,225 g (4 mmol) gepoederd kaliumhydroxide gevoegd, waarna het mengsel 10 min. bij 23-26°C wordt geroerd en vervolgens bij dezelfde temperatuur druppelsgewijs 0/284 g (2 mmol) methyljodide worden toegevoegd. Het 15 reaktiemengsel wordt 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna nog 0,284 g (2 mmol) methyljodide worden toegevoegd en het mengsel nog 3 uren wordt geroerd. De anorganische • fraktie wordt afgefiltreerd, het oplosmiddel wordt onder verminderde druk uit het filtraat afgedestilleerd en het 20 residu wordt opgenomen in een mengsel van chloroform en water, waarna de organische fraktie op watervrij natrium-sulfaat wordt gedroogd en het oplosmiddel onder verminderde druk wordt af gedestilleerd. Het ruwe produkt (0,4 g) wordt door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd onder 25 toepassing van een mengsel van chloroform en ethanol (95 s5) voor het elueren van de verbindingen, waarna de verenigde homogene frakties na afdamping van de oplosmiddelen uit aceton worden herkristalliseerd. De in de titel genoemde 12 verbinding (formule 1, R = R = methyl) wordt in de vorm 30 van kleurloze kristallen verkregen met een smeltpunt vanTo a solution of 0/34 g (1 mmol) N- (D-6-10 methyl-8s> <- ergolinyl) -N *, N'-diethylurea in 20 ml anhydrous acetone, 0.225 g (4 mmol) powdered potassium hydroxide after which the mixture is stirred at 23-26 ° C for 10 min and then 0/284 g (2 mmol) of methyl iodide are added dropwise at the same temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then an additional 0.284 g (2 mmol) of methyl iodide are added and the mixture is stirred for an additional 3 hours. The inorganic fraction is filtered off, the solvent is distilled off from the filtrate under reduced pressure and the residue is taken up in a mixture of chloroform and water, after which the organic fraction is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure. distilled. The crude product (0.4 g) is purified by silica gel column chromatography using a mixture of chloroform and ethanol (95 s5) to elute the compounds, and the combined homogeneous fractions are recrystallized from the solvents after evaporation of the solvents . The title compound 12 (formula 1, R = R = methyl) is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of
O * Π QO * Π Q
136-138 C, en een specifieke rotatie Z«VD = + 24,4 (c = 0,2, pyridine) .136-138 ° C, and a specific rotation Z «VD = + 24.4 (c = 0.2, pyridine).
Voorbeeld IIExample II
N~ (D“l-methyl-6-n.propyl-8of-ergolinyl)-N* ,Ν’-diethylureum.N ~ (D 1 -methyl-6-n-propyl-8-ergolinyl) -N *, diethylurea.
35 Ongeveer 10 mg ijzer(Ill)nitraat wordt bij een oplossing van 62,4 mg (2,715 mmol) natrium in ongeveer 100 ml vloeibare ammoniak gevoegd, terwijl wordt gemengd, en na het ontkleuren van de oplossing aan de verkregen 8300 8 2 9 -5- suspensie van natriumamide 500 mg (1,.357 mmol) N-(D-6-propyl-8o(-ergolinyl)-N1 ,N'-diethylureum wordt toegevoegd. Na het oplossen van het ureum (na ongeveer 30 min) worden 385 mg (2,715 mmol) methyljodide druppelsgewijs toegevoegd en 5 wordt het reaktiemengsel 1 uur bij het kookpunt van ammoniak geroerd. De ammoniak wordt dan afgedampt, waarna het afdampresidu wordt opgenomen in een mengsel van chloroform en water, de chloroformfraktie met water wordt gewassen en op watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel 10 onder verminderde druk wordt afgedestilleerd. Het ruwe produkt (0,55 g) levert na herkristallisatie uit aceton de in de titel genoemde verbinding (formule 1, R = methyl, R1 = propyl) in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 117-119°C, = +26,3° (c = 0,2, pyridine).35 About 10 mg of iron (III) nitrate is added to a solution of 62.4 mg (2.715 mmol) of sodium in about 100 ml of liquid ammonia while mixing and after decolorizing the solution to the resulting 8300 8 2 9 - 5-suspension of sodium amide 500 mg (1,357 mmol) N- (D-6-propyl-8o (-ergolinyl) -N1, N'-diethylurea is added. After dissolving the urea (after about 30 min) 385 mg (2.715 mmol) of methyl iodide are added dropwise and the reaction mixture is stirred at the boiling point of ammonia for 1 hour, the ammonia is then evaporated, the residue is taken up in a mixture of chloroform and water, the chloroform fraction is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The crude product (0.55 g), after recrystallization from acetone, yields the title compound (Formula 1, R = methyl, R1 = propyl) in the form of colorless crystals with a melting point of n 117-119 ° C = + 26.3 ° (c = 0.2, pyridine).
15 Voorbeeld IIIExample III
N- (D-l-methyl-6-ethyl-8e>i-ergolinyl) -N ',N * -diethylureum, sm;p. 103—105°C = +26,3° (c = 0,2, pyridine), en N- (D- 1-methy 1- 6-buty1- Soi-er go liny 1) -N' ,N'-diethylureum, sm.p. 75-77°C, = +32,9° (c = 0,2, pyridine), worden 20 volgens hetzelfde voorschrift in voorbeeld IX bereid met dit verschil, dat equimolaire hoeveelheden N-(D-ethyl-8«£-ergolinyl) - of N- (D-ö-butyl-eoi-ergolinyl) -N*,N' -diethylureum worden gebruikt in plaats van het N-(D-6-propyl-8ef-ergolinyl) -N1 ,N' -diethylureum.N- (D-1-methyl-6-ethyl-8-yl-ergolinyl) -N ', N * -diethyl urea, mp. 103-105 ° C = + 26.3 ° (c = 0.2, pyridine), and N- (D-1-methy 1- 6-buty1-Soi-er go liny 1) -N ', N'- diethylurea, m.p. 75-77 ° C = + 32.9 ° (c = 0.2, pyridine), are prepared according to the same procedure in Example IX with the difference that equimolar amounts of N- (D-ethyl-8'-ergolinyl) ) - or N- (D-ö-butyl-ergolinyl) -N *, N'-diethyl urea are used in place of the N- (D-6-propyl-8-ergolinyl) -N1, N '-diethyl urea .
25 Voorbeeld IVExample IV
N- (D-l-ethyl-6-propyl-8oi'-ergolinyl)-N' ,N*-diethylureum, sm.p. 85-86°C 88 +30,4° (c = 0,2, pyridine), en N- (D-l ,6-dipropyl-8=<-ergolinyl) -N' ,N’ -diethylureum worden volgens hetzelfde voorschrift als in voorbeeld II bereid, 30 met dit verschil, dat equimolaire hoeveelheden ethyljodidé.' of propylbromide in plaats van methyljodide worden gebruikt.N- (D-1-ethyl-6-propyl-8'-ergolinyl) -N ', N * -diethyl urea, m.p. 85-86 ° C 88 + 30.4 ° (c = 0.2, pyridine), and N- (Dl, 6-dipropyl-8 = <-ergolinyl) -N ', N' -diethylurea are used according to the same procedure as prepared in Example 2, with the difference that equimolar amounts of ethyl iodide. or propyl bromide instead of methyl iodide.
Voorbeeld VExample V
De volgende verbindingen: N- (D-l-ethyl-6-methyl-8®£-ergolinyl) -N1 ,N* -diethylureum, 35 sm.p. 124-126°C, = +20,5° (c « 0,2, pyridine); N- (D-l-propyl-e-methyl-e^-ergolinyl) -N' ,N'-diethylureum, sm.p. 63-66°C, ~ +21,9° (c = 0,2, pyridine); N- (D-l-butyl-6-methyl-8s»<-ergolinyl) -N' ,N' -diethylureum; ^ 8300829 ' * Λ -6- Ν- (D-1 - ally 1- 6 -me thy 1- Stf-e r go liny 1) -N' ,N'-diethylureurn, sm.p. 82-84°C, ~ +18,0° (c = 0,2, pyridine); N- (D-l-benzyl-6-methyl-8x'-ergolinyl) -N' ,N' -die thy lure urn, sm.p. 167-169°C, = +15,0° (c = 0,2, pyridine); en 5 N- (D-1-ethoxy carbonyl'me thy 1-6-me thy l-8o<-ergo liny 1) -N' -,N' -diethylureum, sm.p. 57-59°C, £*1^ ~ +17/0° (c = 0,2, pyridine) worden volgens hetzelfde voorschrift als in voorbeeld II bereid, met dit verschil, dat equimolaire hoeveelheden 10 N- (D-6-methyl-8o<’**ergolinyl)-N' ,N'-diethylüreum in plaats van N- (D-e-propyl-Sef-ergolinyD-N' ,N'-diethylureum en equimolaire hoeveelheden alkylbromiden, allylbromide, benzylbrondde of ethylbroomacetaat worden gebruikt.The following compounds: N- (D-1-ethyl-6-methyl-8® -ergolinyl) -N1, N * diethylurea, 35 m.p. 124-126 ° C = + 20.5 ° (c ≤ 0.2, pyridine); N- (D-1-propyl-e-methyl-^ -ergolinyl) -N ', N'-diethylurea, m.p. 63-66 ° C, ~ + 21.9 ° (c = 0.2, pyridine); N- (D-1-butyl-6-methyl-8s-1-ergolinyl) -N ', N' -diethylurea; ^ 8300829 '* Λ -6- Ν- (D-1 - ally 1- 6 -me thy 1- Stf-e r go liny 1) -N', N'-diethylururn, m.p. 82-84 ° C, ~ + 18.0 ° (c = 0.2, pyridine); N- (D-1-benzyl-6-methyl-8x'-ergolinyl) -N ', N' -thy lure urn, m.p. 167-169 ° C = + 15.0 ° (c = 0.2, pyridine); and 5 N- (D-1-ethoxy carbonyl-thy 1-6-thy thy-8o -ergo liny 1) -N ', N' -diethylurea, m.p. 57-59 ° C, * * 1 ^ ~ + 17/0 ° (c = 0.2, pyridine) are prepared according to the same procedure as in Example II, except that equimolar amounts of 10 N- (D-6- methyl-8o <'** ergolinyl) -N', N'-diethylurea instead of N- (De-propyl-Seph-ergolinyD-N ', N'-diethylurea and equimolar amounts of alkyl bromides, allyl bromide, benzyl brondde or ethyl bromoacetate are used .
83008298300829
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS821734A CS231214B1 (en) | 1982-03-12 | 1982-03-12 | Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea |
| CS173482 | 1982-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8300829A true NL8300829A (en) | 1983-10-03 |
Family
ID=5352449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8300829A NL8300829A (en) | 1982-03-12 | 1983-03-07 | 1-SUBSTITUTED N- (8ALFA-ERGOLINYL) -N ', N'-DIETHYLUREA AND METHOD OF PREPARATION THEREOF. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58180484A (en) |
| AT (1) | AT383349B (en) |
| AU (1) | AU555961B2 (en) |
| BE (1) | BE896122A (en) |
| CA (1) | CA1203531A (en) |
| CH (1) | CH652125A5 (en) |
| CS (1) | CS231214B1 (en) |
| DE (1) | DE3308719A1 (en) |
| DK (1) | DK84683A (en) |
| FI (1) | FI830754L (en) |
| FR (1) | FR2523131B1 (en) |
| GB (1) | GB2116548B (en) |
| IT (1) | IT1161209B (en) |
| NL (1) | NL8300829A (en) |
| SE (1) | SE452321B (en) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3309493A1 (en) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW ERGOLIN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE AS A MEDICINAL PRODUCT |
| EP0208417A3 (en) * | 1985-06-12 | 1989-09-06 | SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu | Use of 1-(8-alpha-ergolinyl)-3,3-diethyl urea derivatives in the treatment of endometritis |
| DE3522894A1 (en) * | 1985-06-24 | 1987-01-02 | Schering Ag | USE OF TERGURID AS GERIATRIC |
| FR2584720B1 (en) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-METHYL DERIVATIVES OF ERGOLINE |
| DE3620293A1 (en) * | 1986-06-16 | 1987-12-17 | Schering Ag | 1 AND / OR 2 SUBSTITUTED ERGOL DERIVATIVES |
| DE3623503A1 (en) * | 1986-07-09 | 1988-01-21 | Schering Ag | 1-ARYL-ERGOLINYL-UREA DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE USE OF THESE COMPOUNDS AS A MEDICINAL PRODUCT |
| DE10212564B4 (en) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl ergot alkaloid derivatives and their use for the prophylaxis and treatment of migraine |
| US20140058108A1 (en) * | 2010-11-11 | 2014-02-27 | Sinoxa Pharma Ug | Lisuride, Terguride and Derivatives Thereof for Use in the Prophylaxis and/or Treatment of Fibrotic Changes |
| BR112017015487A2 (en) | 2015-01-20 | 2018-01-30 | Xoc Pharmaceuticals Inc | COMPOUND; COMPOSITION; METHOD OF TREATMENT AND / OR PREVENTION OF MIGRAINE, ALS, ALZHEIMER'S DISEASE, PARKINSON'S DISEASE, EXTRAPYRIMIDAL DISORDERS, DEPRESSION, NAUSEA, AEMESIS, SYNDROME OF THE WASTE LEGS, INSOMENESS, HYGERNESS, AGING , ANXIETY, DRUG DEPENDENCIES, DYSTONIA, PARASSONIA OR HYPERLACTINEMIA IN AN INDIVIDUAL; AGONIZATION METHODS OF D2, 5-HT1D, 5-HT1A AND 5-HT2C RECEPTORS, IN AN INDIVIDUAL; ANTAGONIZATION METHOD OF THE D3 RECEPTOR IN AN INDIVIDUAL; METHODS OF SELECTIVE AGONIZATION OF RECEPTORS 5 -HT1D, AND 5-HT2C, METHOD OF PROVIDING FUNCTIONAL ANTAGONIST ACTIVITY IN RECEPTOR 5 -HT2B OR IN RECEIVER 5-HT7, OR IN BOTH, IN AN INDIVIDUAL; METHOD OF PROVIDING FUNCTIONAL ANTAGONIST ACTIVITY IN ADRENERGIC RECEPTORS IN AN INDIVIDUAL |
| MX2017009406A (en) | 2015-01-20 | 2018-01-18 | Xoc Pharmaceuticals Inc | Isoergoline compounds and uses thereof. |
| BR112019025420A2 (en) | 2017-06-01 | 2020-06-16 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | POLYCYCLICAL COMPOUNDS AND USES OF THESE |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH344731A (en) * | 1956-05-18 | 1960-02-29 | Sandoz Ag | Process for the production of new derivatives of the lysergic acid series alkylated on the indole nitrogen |
| AT231082B (en) * | 1960-10-12 | 1964-01-10 | Sandoz Ag | Process for the production of new urea derivatives |
| DE3063869D1 (en) * | 1979-06-13 | 1983-07-28 | Schering Ag | (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-03-12 CS CS821734A patent/CS231214B1/en unknown
-
1983
- 1983-02-24 DK DK84683A patent/DK84683A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-03-02 GB GB08305735A patent/GB2116548B/en not_active Expired
- 1983-03-02 AT AT0072783A patent/AT383349B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-07 NL NL8300829A patent/NL8300829A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-03-07 IT IT19935/83A patent/IT1161209B/en active
- 1983-03-07 FI FI830754A patent/FI830754L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-03-08 SE SE8301257A patent/SE452321B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-08 AU AU12167/83A patent/AU555961B2/en not_active Ceased
- 1983-03-10 BE BE0/210287A patent/BE896122A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 CA CA000423264A patent/CA1203531A/en not_active Expired
- 1983-03-11 JP JP58039349A patent/JPS58180484A/en active Pending
- 1983-03-11 FR FR8304005A patent/FR2523131B1/en not_active Expired
- 1983-03-11 DE DE3308719A patent/DE3308719A1/en not_active Withdrawn
- 1983-03-11 CH CH1351/83A patent/CH652125A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU555961B2 (en) | 1986-10-16 |
| AT383349B (en) | 1987-06-25 |
| SE8301257L (en) | 1983-09-13 |
| FI830754L (en) | 1983-09-13 |
| DE3308719A1 (en) | 1983-09-22 |
| SE452321B (en) | 1987-11-23 |
| IT8319935A0 (en) | 1983-03-07 |
| CS231214B1 (en) | 1984-10-15 |
| DK84683D0 (en) | 1983-02-24 |
| CH652125A5 (en) | 1985-10-31 |
| FR2523131A1 (en) | 1983-09-16 |
| JPS58180484A (en) | 1983-10-21 |
| ATA72783A (en) | 1986-11-15 |
| BE896122A (en) | 1983-07-01 |
| GB2116548A (en) | 1983-09-28 |
| GB2116548B (en) | 1985-03-20 |
| DK84683A (en) | 1983-09-13 |
| AU1216783A (en) | 1983-09-15 |
| FI830754A0 (en) | 1983-03-07 |
| SE8301257D0 (en) | 1983-03-08 |
| CA1203531A (en) | 1986-04-22 |
| IT1161209B (en) | 1987-03-18 |
| GB8305735D0 (en) | 1983-04-07 |
| FR2523131B1 (en) | 1987-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE57715B1 (en) | Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| NZ243783A (en) | 5-aminosulphonylisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NL8300829A (en) | 1-SUBSTITUTED N- (8ALFA-ERGOLINYL) -N ', N'-DIETHYLUREA AND METHOD OF PREPARATION THEREOF. | |
| JPH0369910B2 (en) | ||
| RU2015976C1 (en) | Process for preparing tetrazole derivatives | |
| CZ324292A3 (en) | Quinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| US4255565A (en) | Production of 2,6-diaminonebularines | |
| SK46793A3 (en) | Regenarative melting tank and method of working | |
| US4874773A (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0234516B1 (en) | 1,6-naphthyridine derivatives, process for their preparation and medicine containing them for the treatment of vascular diseases | |
| EP0136198A1 (en) | Triazolo pyrimidine derivatives, process for their preparation and their therapeutical use as cardiotonics | |
| CS198166B2 (en) | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| EP0216323A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| KR880000154B1 (en) | The method of preparation for amino-nitro pyridine | |
| DE2733440A1 (en) | BENZ SQUARE CLAMP ON CD SQUARE CLIP ON INDOLYL DERIVATIVES, THEIR USE AND MANUFACTURING | |
| NL7908030A (en) | N-substd. kinicine analogues - useful as cardiovascular medicaments | |
| EP0189870A1 (en) | 5-Alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
| US5714508A (en) | Bicycle Derivatives of imidazole | |
| JPS6257620B2 (en) | ||
| JPS6026797B2 (en) | Novel carbostyril derivative | |
| KR810000610B1 (en) | Process for preparing derivatives of 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro imidazo(2,1-b)thiazole | |
| CA1041515A (en) | Preparation of 6,7-dialkoxy-4-oxy-quinoline- 3 carboxylic acid ester compounds | |
| KR820001847B1 (en) | Process for preparing 4-amino-2-piperidiono quinazoline derivatives | |
| KR800001551B1 (en) | Preparing process for cyclic compounds | |
| KR860000650B1 (en) | Process for the preparation of quinolone compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |