NL8204070A - METHOD FOR PREPARING A CYCLO ADDITION COMPOUND - Google Patents
METHOD FOR PREPARING A CYCLO ADDITION COMPOUND Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204070A NL8204070A NL8204070A NL8204070A NL8204070A NL 8204070 A NL8204070 A NL 8204070A NL 8204070 A NL8204070 A NL 8204070A NL 8204070 A NL8204070 A NL 8204070A NL 8204070 A NL8204070 A NL 8204070A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- enantiomer
- sheet
- acetonide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/32—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions without formation of -OH groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/12—Beta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
> VO 3872> VO 3872
Ti^el: J^rk^j^e_t£r_b£r^i^ng_Tan_e^n^^c^o-addit^everbinding^Ti ^ el: J ^ rk ^ j ^ e_t £ r_b £ r ^ i ^ ng_Tan_e ^ n ^^ c ^ o addit ^ everbinding ^
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een cyclo-additieverbinding.The invention relates to a process for preparing a cyclo-addition compound.
Volgens de uitvinding laat men daartoe keteen reageren met een een carbonylgroep bevattende verbinding met de formule 1 van 5 het formuleblad die α ten opzichte van de carbonylgroep een sterk elek-tronenzuigende groep bevat, in tegenwoordigheid van een chiraal tertiair amine als katalysator onder vorming van een cyclo-additieverbinding met de formule 2 van het formuleblad.According to the invention, to this end, ketene is reacted with a carbonyl-containing compound of the formula 1 of the formula sheet which contains a strong electron-withdrawing group α relative to the carbonyl group, in the presence of a chiral tertiary amine as catalyst to form a cyclo addition compound of the formula 2 of the formula sheet.
Verrassendervijze is gebleken dat bij de reactie van ke-10 teen met de verbinding met formule 1 van het formuleblad de toepassing van een chiraal tertiair amine met betrekking tot het gevormde reactie-produkt in hoge mate enantio-selectief is waarbij ee waarden kunnen worden bereikt zelStot meer dan 90-95$.Surprisingly, it has been found that in the reaction of ke-10 with the compound of formula I of the formula sheet, the use of a chiral tertiary amine with respect to the reaction product formed is highly enantio-selective, whereby the values can be achieved. more than 90-95 $.
Voorbeelden van verbindingen met de formule 1 die een car-15 bonylgroep bevatten en α ten opzichte van deze groep een sterk elec-tronenzuigende groep, zijn chloral en, in het bijzonder, 1, 1, 1,-trichloorpropanon-2.. Met behulp van het onder toepassing van deze laatstgenoemde verbinding gevormde reactieprodukt kan men geschikt en stereoselectief cholecalciferolverbindingen bereiden, zoals zowel 20 25(S)- als 25(R)-1a, 25, 26-trihydroxycholecalciferol en 25(S) resp.Examples of compounds of the formula I which contain a carbonyl group and which α has a strong electron-withdrawing group relative to this group are chloral and, in particular, 1, 1, 1, trichloropropanone-2. from the reaction product formed using this latter compound, suitable and stereoselective cholecalciferol compounds can be prepared, such as both 25 (S) and 25 (R) -1a, 25, 26-trihydroxycholecalciferol and 25 (S), respectively.
25(R)-dihydroxycholecalciferol welke cholecalciferolverbindingen in het menselijk lichaam een rol spelen, bijvoorbeeld het 25(S), 26-dihydroxycholecalciferol dat een belangrijk vitamine metaboliet is.25 (R) -dihydroxycholecalciferol which have cholecalciferol compounds in the human body, for example the 25 (S), 26-dihydroxycholecalciferol which is an important vitamin metabolite.
Voorbeelden van de volgens de werkwijze volgens de uit-25 vinding te gebruiken katalysator zijn de in onderstaande tabel A weergegeven chirale tertiaire aminen. Door vergelijking van de bij elkaar behorende vaarden in de kolommen II, III en VI in tabel A blijkt in welke zin en mate de enantioselectiviteit wordt beïnvloed door keuze van de katalysator op basis van de reactie van keteen met 30 chloral als de verbinding met de formule 1.Examples of the catalyst to be used according to the process of the invention are the chiral tertiary amines shown in Table A below. Comparison of the associated values in columns II, III and VI in Table A shows how and to what extent the enantioselectivity is influenced by choice of the catalyst based on the reaction of ketene with chloral as the compound of the formula 1.
Tabel A: Verband tussen de absolute configuratie van het 8204070 -2- gevormde β-lacton en de configuratie van de katalysator3, _configuratie_ katalysator kataly- β- de ^ __ sator__lacton__%_ no._i__ri__rii__iv 1 quinine S R 76 2 acetylquinine S R 68 3 quinidine R S 98 ^ k cinchonidine^ S R 67 5 cinchonine^ R S Qh 6 epichloorcinchonidinee S R 65 7 deoxycinchonidine S R 70 8 epiquininee S R -57 15 9 ft-methylefedrine S R 53 10 ft,ft-dimethyl-a-fenylethylamine Sc S 77 11 ft-methylprolinol S R 60 12 1,2-dimethylpyprolidine Rc R 60 13 ft,ft-dimethyl-2-amino-1-butanol S R 33 20 1U N,ft-dimethyl-2-aminobutaan Rc R 15 15 brucine [ - i 88 ! i _I_i_Table A: Relationship between the absolute configuration of the 8204070 -2-formed β-lactone and the configuration of the catalyst3, configuration, catalyst catalyzed, β-the-sator-lactone __% _ no._i__ri__rii__iv 1 quinine SR 76 2 acetylquinine SR 68 3 quinidine RS 98 ^ k cinchonidin ^ SR 67 5 cinchonin ^ RS Qh 6 epichlorocinquinidine SR 65 7 deoxycinchonidine SR 70 8 epiquininee SR -57 15 9 ft-methylphedrine SR 53 10 ft, ft-dimethyl-a-phenylethylamine Sc S 77 11 ft-methylprolinol SR 60 12 1,2-dimethylpyprolidine Rc R 60 13 ft, ft-dimethyl-2-amino-1-butanol SR 33 20 1U N, ft-dimethyl-2-aminobutane Rc R 15 15 brucine [- 88! i _I_i_
Toelichting bij de tabel: a Standaardomstandigheden: k mol % katalysator in 25 tolueen bij -50°C.Explanatory notes to the table: a Standard conditions: k mol% catalyst in 25 toluene at -50 ° C.
b Configuratie van koolstofatoom naast het stikstofatoom (Cg voor nrs. 1-8; Cg voor nrs. 9 en 10).b Configuration of carbon atom next to the nitrogen atom (Cg for Nos. 1-8; Cg for Nos. 9 and 10).
c Verandering in nomenclatuur wegens verandering in substitutie.c Change in nomenclature due to change in substitution.
30 d Reactie uitgevoerd in CHCl^ wegens oplosbaarheidspro- blemen met de katalysator.30 d Reaction performed in CHCl 2 due to solubility problems with the catalyst.
e Chemische opbrengsten zijn in deze gevallen lager (^60%) wegens intramoleculaire waterstofbinding (epiquinine) en ste-rische blokkering van stikstof door chloor (epichloorcinchonidine) 8204070 Λ -3- waarvoor -verminderde beschikbaarheid van stikstof voor katalyse.e Chemical yields are lower (6060%) in these cases due to intramolecular hydrogen bonding (epiquinin) and steric blockage of nitrogen by chlorine (epichlorcinchonidine) 8204070 Λ -3- for which -reduced nitrogen availability for catalysis.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een cyclo-additieverbinding met de formule 2 van het formuleblad, in het bijzonder met de formule 3 van het formuleblad waarin R H of CH^ voorstelt. Bij-5 zondere voorkeur hebben de cyclo-additieverbindingen met de formule 2 resp. formule 3 in de vorm van het R- of S-enantiomeer daarvan. Dergelijke cyclo-additieverbindingen met de formule 2 resp. formule 3 zijn nieuw en hebben groot voordeel als uitgangsstof voor de asymmetrische synthese van chirale verbindingen, bijvoorbeeld van een hydroxyalkaan- * . . ....The invention also relates to a cyclo-addition compound of the formula II of the formula sheet, in particular of the formula 3 of the formula sheet wherein R represents H or CH 2. Particularly preferred are the cyclo-addition compounds of the formula II and II. formula 3 in the form of its R or S enantiomer. Such cyclo-addition compounds of the formula 2 and. formula 3 are new and have great advantage as a starting material for the asymmetric synthesis of chiral compounds, for example of a hydroxyalkane *. . ....
10 dicarbonzuur zoals appelzuur. Ook zijn deze cyclo-addztieverbmdangen geschikt als uitgangsverbinding voor de bereiding van nieuwe acetcnide- verbindingen.Dicarboxylic acid such as malic acid. These cyclo-addition compounds are also suitable as starting compounds for the preparation of new acetide compounds.
De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op een werkwijze ter bereiding van een acetonide die tot kenmerk heeft, dat men 15 een verbinding met de formule 2 van het formuleblad omzet in een acetonide met de formule 32 van het formuleblad op zichzelf bekende wijze, in het bijzonder dat men een verbinding met de formule 3 waarin R, CH^ is, omzet in een acetonide met de formule 33. Bij voorkeur stelt X in de formules 32 resp. 33 van het formuleblad OTs, OH, Cl, Br of J voor 20 waarbij OTs tosylaat is.The invention therefore also relates to a process for the preparation of an acetonide, which is characterized in that a compound of the formula II of the formula sheet is converted into an acetonide of the formula 32 of the formula sheet in a manner known per se, in particular that a compound of the formula 3 wherein R is CH 2 is converted into an acetonide of the formula 33. Preferably X in the formulas 32 and 32 respectively. 33 of the formula sheet OTs, OH, Cl, Br or J for 20 where OTs is tosylate.
Het heeft verder voorkeur indien men van de ace-tonideverbinding met de formule 32 of 33 het R- of S-enantiomeer bereidt waartoe men uitgaat van het corresponderende enantiomeer van de verbinding met de formule 2 resp. formule 3.It is further preferred if the R- or S-enantiomer is prepared from the acetonide compound of the formula 32 or 33, starting from the corresponding enantiomer of the compound of the formula II, respectively. formula 3.
25 Ter bereiding van een verbinding met de formule 32, bijvoor beeld een verbinding met de formule 33 waarin X Cl, Br of J is, kan doelmatig worden uitgegaan van een verbinding met de formule 3, bijvoorbeeld het R-enantiomeer van de verbinding met de formule 3 waarbij R, CH^ is, en deze aan de volgende chemische bewerkingen te onder-30 werpen (reactievergelijking 1U, formuleblad): a) Zure hydrolyse van het oxetanon met de formule 23 tot 3 hydroxy-3-(trichloormethyl)-butaanzuur (formule 8); b) Basische hydrolyse van de verbinding met formule 3 tot 2 methyl-2 hydroxy-barasteenzuur (formule 9) (isolatie door be- 8204070 -k- handeling met ionenwisselaar); c) Verestering van de verbinding met formule 9 tot de diëster (bijvoorbeeld diethyl- of dimethylester) (formule 10); d) Reduktie van/fiëster tot 2-methyl-1,2,k butaantriol 5 met formule 11; e) Vorming van het 1,2-acetonide van 2-methyl-1,2,k butaan triol tot de verbinding met formule 12; f) Tosylering van deze verbinding tot 2-methyl-1,2,U butaantriol-1,2-acetonide-U-tosylaat met formule 13; 10 g) Substitutie van de U-tosylgroep in de verbinding met formule 13 door een halogeen (J, Br, Cl), geeft een verbinding met formule 33 waarin X J, Br of Cl is.For the preparation of a compound of the formula 32, for example a compound of the formula 33 in which X is Cl, Br or J, it is expedient to start from a compound of the formula 3, for example the R enantiomer of the compound of the formula 3 wherein R is CH 2 and subject it to the following chemical operations (reaction equation 1U, formula sheet): a) Acid hydrolysis of the oxetanone of formula 23 to 3 hydroxy-3- (trichloromethyl) -butanoic acid (formula 8); b) Basic hydrolysis of the compound of formula 3 to 2 methyl-2 hydroxy-barasthenic acid (formula 9) (isolation by treatment with ion exchanger 8204070-k); c) Esterification of the compound of formula 9 to the diester (e.g. diethyl or dimethyl ester) (formula 10); d) Reduction of fester to 2-methyl-1,2, k butanetriol 5 of formula 11; e) Formation of the 1,2-acetonide of 2-methyl-1,2, k butane triol to form the compound of formula 12; f) Tosylation of this compound to 2-methyl-1,2, U-butanetriol-1,2-acetonide-U-tosylate of formula 13; G) Substitution of the U-tosyl group in the compound of formula 13 by a halogen (J, Br, Cl) gives a compound of formula 33 wherein X is J, Br or Cl.
De op de U-plaats gesubstitueerde verbindingen met de formule 32, in het bijzonder de k gesubstitueerde-2-methyl-1,2-butaandiol-15 1,2-acetoniden resp het R- of Slenantiomeer daarvan behoren eveneens tot de uitvinding.The U-substituted compounds of the formula 32, in particular the k-substituted 2-methyl-1,2-butanediol-1,2-acetonides or the R or Slenantiomer thereof, also belong to the invention.
De Grignard-verb indingen van de !+-halogeen-2-methyl-1,2-butaandiol-1,2-acetoniden zijn belangrijks intermediairen voor een nieuwe bereidingswijze van 1a, 25> 26-trihydroxycholecalciferolen (formule 6) 20 en 25, 26-dihydroxycholecalciferolen (formule 5). Deze bereidingswijze, gebruik makend van de Grignard-verbindingen van de acetoniden met formule 33 heeft belangrijke voordelen boven de tot nu toe in de techniek gebruikte methode voor synthese van deze chclecalaferolen.The Grignard compounds of the + + halogen-2-methyl-1,2-butanediol-1,2-acetonides are important intermediates for a new preparation method of 1a, 25> 26-trihydroxycholecalciferols (formula 6) 20 and 25, 26-dihydroxycholecalciferols (formula 5). This method of preparation using the Grignard compounds of the acetonides of formula 33 has important advantages over the method hitherto used in the synthesis of these crystal calaferols.
(J.J. Partïidge, M.R. Uskokovic et al J. Am Chem. Soc., 1981, 103, 25 1253; J.J. Partridge, M.R. Uskokovic et al Helv. Chem. Act. 6k, 2138 (1981) waarbij een alkylering plaatsvindt van het carbanion met formule 22 door de halogeen verbinding met-formule 23 (formuleblad reactievergelijking 15)· Bovendien is de uitgangsverbinding voor het tosylaat (formule 7) eenvoudiger toegankelijk dan de uitgangsverbinding 30 voor het carbanion met formule 22.(JJ Partidge, MR Uskokovic et al J. Am Chem. Soc., 1981, 103, 25 1253; JJ Partridge, MR Uskokovic et al Helv. Chem. Act. 6k, 2138 (1981) in which alkylation of the carbanion with formula 22 by the halogen compound of formula 23 (formula sheet reaction equation 15) In addition, the starting compound for the tosylate (formula 7) is more readily accessible than the starting compound 30 for the carbanion of formula 22.
Sleutelverbinding voor de bereiding van een verbinding met formule 33 is het k-methyl-U-(trichloormethyl)-2-oxetanon met formule 3 waarin R, CH^ is. Van deze verbinding kunnen zowel het (S) als het (R) enantiomeer (resp. formules ba. en hb, formuleblad) in zuivere vorm worden 8 2 0 4 0 7 0 < -5« bereid door cycloadditie van 1,1,1-tric3oorpropanon-2 met keteen. Uit- *► gaande van elk van de beide, enantiomeer zuivere oxetanonen met formules ka en kb kunnen beide enantiomere vormen van de verbindingen 8 tot en met 11 (reactievergelijking ik, formuleblad) alsook de verbindingen met 5 formule 33 worden bereid, waarbij van de laatstgenoemde verbindingen de Grignard-verbindingen kunnen worden gebruikt voor de bereiding van zowel 25(S)- als 25(R)-1o, 25,26-trihydroxycholecaJc(£erol (formule 6) alsook voor de bereiding van zowel 25(S)- als 25(R)-25,26 dihydroxycholecalieferol (formule 9).Key compound for the preparation of a compound of formula 33 is the k-methyl-U- (trichloromethyl) -2-oxetanone of formula 3 wherein R is CH 2. From this compound, both the (S) and (R) enantiomer (or formulas ba. And hb, formula sheet) can be prepared in pure form. 8 2 0 4 0 7 0 <-5 «by cycload addition of 1.1.1 -tric-3-propanone-2 with ketene. Starting from each of the two enantiomerically pure oxetanones of formulas ka and kb, both enantiomeric forms of the compounds 8 to 11 (reaction comparison I, formula sheet) as well as the compounds of formula 33 can be prepared, of which the latter compounds the Grignard compounds can be used for the preparation of both 25 (S) and 25 (R) -1o, 25,26-trihydroxycholecalc (£ erol (formula 6) as well as for the preparation of both 25 (S) - as 25 (R) -25.26 dihydroxycholecalferol (formula 9).
10 De uitvinding wordt aan de hand van onderstaande voorbeelden nader toegelicht.The invention is further illustrated by the examples below.
Voorbeeld IExample I
a) Bereiding van (S)-8-(trichloormethyl)-S-propiolacton (formule 16, formuleblad).a) Preparation of (S) -8- (trichloromethyl) -S-propiolactone (Formula 16, Formula Sheet).
o 15 In een driehalskolf met ronde bodem (100 cm ), voorzien van een thermometer, een keteeninleidbuisje onder het oppervlak van het tolueen en een druppeltrechter werd 83 mg (0,25 mmol) gezuiverde 3 quinidine opgelost in 50 cm tolueen. De oplossing werd afgekoeld tot -50°C. Vervolgens werd keteen door de oplossing geleid, die met behulp 20 Van een magnetische roerder werd geroerd, terwijl 1,k7 g (0,01 mol) water- 3 vrij chloral in 20 cm tolueen druppelsgewijze in 0,75-1 uur werd toegevoegd. Overmaat keteen werd vermeden teneinde de vorming van diketeen tot een minimum te beperken. Na voltooiing van de reactie werd het mengsel tot kamertemperatuur verwarmd en overgebracht naar een scheidtrechter.In a three-necked round bottom flask (100 cm) equipped with a thermometer, a benzene introduction tube under the surface of the toluene and a dropping funnel, 83 mg (0.25 mmol) of purified 3 quinidine was dissolved in 50 cm of toluene. The solution was cooled to -50 ° C. Then, ketene was passed through the solution, which was stirred using a magnetic stirrer, while 1.k7 g (0.01 mol) of anhydrous chloral in 20 cm of toluene was added dropwise over 0.75-1 hour. Excess ketene was avoided in order to minimize the formation of diketene. After the completion of the reaction, the mixture was warmed to room temperature and transferred to a separatory funnel.
25 De katalysator werd verwijderd door herhaald (2x) wassen met kN HC1.The catalyst was removed by repeated (2x) washing with kN HCl.
De tolueenlaag werd gewassen met een verzadigde NaCl oplossing en gedroogd met behulp van MgSO^. Na verwijdering van MgSO^ door filtreren,The toluene layer was washed with a saturated NaCl solution and dried over MgSO4. After removal of MgSO4 by filtration,
Verd tolueen onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd door destillatie gezuiverd: 120°C(0,5 mm Hg), opbrengst 1,67 g (895); 30 ~ 15,3°C (cl, cyclohexaan) overeenkomend met een ee van 985; NMR 3,7(2 H, m), 5,0 ppm (lH,t).Dissolve toluene removed under reduced pressure. The residue was purified by distillation: 120 ° C (0.5 mm Hg), yield 1.67 g (895); 30 ~ 15.3 ° C (cl, cyclohexane) corresponding to an ee of 985; NMR 3.7 (2H, m), 5.0 ppm (1H, t).
b) Bereiding van optisch zuiver (R)- en (S)-B-(trichloor-methyl)-8-propiolacton(formule 16, formuleblad).b) Preparation of optically pure (R) - and (S) -B- (trichloromethyl) -8-propiolactone (formula 16, formula sheet).
8204070 3 -6- 18 g van het lacton met formule 16 (ee 95$) werd opgelost in U1 cm methylcyclohexaan door verwarming. De oplossing werd gefiltreerd en gelegenheid gegeven tot afkoeling tot kamertemperatuur. Na .een.8204070 -6-18 g of the lactone of formula 16 (ee 95 $) was dissolved in 1 ml of methylcyclohexane by heating. The solution was filtered and allowed to cool to room temperature. After a.
filtreren en wassen met/kleine hoeveelheid mehtylcyclohexaan kon 15,5 g 20 5 van (S)-lactón produkt worden gewonnen (85$ opbrengst), CO 578 ~ 15»*° (d, cyclohexaan) Smpt.. 51-52°C. Na nogmaals kristalliseren was de specifieke rotatie niet veranderd.filtration and washing with / small amount of mehtylcyclohexane, 15.5 g of 5 (S) -lactone product could be recovered (85% yield), CO 578 ~ 15% (d, cyclohexane) mp .. 51-52 ° C . The specific rotation had not changed after recrystallization.
Volgens hetzelfde procédé uitgaande van 19,7 g lactonUsing the same procedure, starting from 19.7 g lactone
OO
met formule 16 (72$ ee) uit 110 cm methylcyclohexaan leverde 12,8 g 10 (R)-lacton (65% opbrengst), Qx^ 15,^° (c1, cyclohexaaij), Smpt.of formula 16 (72% ee) from 110 cm @ 3 methylcyclohexane gave 12.8 g of 10 (R) -lactone (65% yield), Qx ^ 15.1 ° (c1, cyclohexaaij), m.p.
51-52°C. Opnieuw bleek na nogmaals kristalliseren de rotatie niet veranderd. Racemisch lacton met formule 16 had een smeltpunt van 36-37°C. Voorbeeld II51-52 ° C. Again, after a further crystallization, the rotation was not changed. Racemic lactone of formula 16 had a melting point of 36-37 ° C. Example II
Gebruik makend van quinidine als katalysator in de 15 reactie tussen keteen en 1,1,1 trichloorpropanon-2 kon op de volgende wijze enantiomeer zuivere verbinding met de formule ba worden <· bereid.Using quinidine as a catalyst in the reaction between ketene and 1,1,1 trichloropropanone-2, enantiomerically pure compound of the formula ba could be prepared in the following manner.
Onder een atmosfeer van droge stikstof werd'389 mg (1,2 mmol) 3 3 quinidine opgelost m 35 cm tolueen, m een driehalskolf van 100 cm , 20 voorzien van een thermometer en een keteeninleidbuisje.·Vervolgens werd 10 g (63 mmol) 1,1,1-trichloorpropanon-2 toegevoegd. Het mengsel werd afgekoeld tot -25°C. Onder roeren werd gedurende 5 uur keteen doorgeleid (ongeveer 10 mmol / uur). Na 5 uur was volgens een NMR van het reactie-· mengsel ongeveer 50$ 1,1,1 trichloorpropanon-2 in het gewenste 2-oxetanonUnder an atmosphere of dry nitrogen, 389 mg (1.2 mmol) of 3 quinidine was dissolved m 35 cm toluene, m a 100 cm three-necked flask, 20 fitted with a thermometer and a ketene introducer tube. 1,1,1-trichloropropanone-2 added. The mixture was cooled to -25 ° C. Under stirring, ketene was passed through for 5 hours (about 10 mmol / hour). After 5 hours, according to an NMR of the reaction mixture, about 50 $ 1.1.1 trichloropropanone-2 was in the desired 2-oxetanone
OO
25 omgezet. De reactie werd gestopt door 25 cm UNHC1 toe te voegen. In een o scheidtrechter werd het reactiemengsel vervolgens 3 x met 10 cm b N HC1 3 gewassen, dan met 10 cm verzaligde NaCl-oplossing en gedroogd met behulp van MgSO^. Na filtratie en afdampen van het oplosmiddel werd het residu door "Kugelrohr"-destillatie gezuiverd (0,1 mmHg/120°C). Chemische 20 30 opbrengst 5,6 gr (b5%);578 + (c=1,96% ethanol), overeenkomend met een ee van 95$ S-enantiomeer. Door één herkristallisatie uit methylcyclohexaan kon het 2-oxetanon enantiomeer in zuivere vorm worden verkregen £cQ^g + 6,35 (c=1, 96$ ethanol) (S-enantiomeer) smpt. 39»5-^0,5°C.25 converted. The reaction was stopped by adding 25 cm UNHC1. The reaction mixture was then washed 3x with 10 cm b N HCl 3 in a separatory funnel, then with 10 cm saline NaCl solution and dried with MgSO 4. After filtration and evaporation of the solvent, the residue was purified by "Kugelrohr" distillation (0.1 mmHg / 120 ° C). Chemical yield 5.6 g (b5%), 578 + (c = 1.96% ethanol), corresponding to an ee of 95 $ S enantiomer. By one recrystallization from methylcyclohexane, the 2-oxetanone enantiomer could be obtained in pure form c cQ 2 g + 6.35 (c = 1.96 $ ethanol) (S-enantiomer). 39 ° -5.5 ° C.
82040708204070
-I-I
-7--7-
Uitgaande van quinine, in plaats van quinidine, kon het (R)-enantioaeer van het 2-oxetanon in 86% ee worden geïsoleerd; uitgaande van cinchonidine het (R)-enantiomeer in 86% ee; uitgaande van cinchonine het (S)-enantiomeer in 92/5 ee.Starting from quinine, instead of quinidine, the (R) enantiomer of the 2-oxetanone in 86% ee could be isolated; starting from cinchonidine, the (R) enantiomer in 86% ee; starting from cinchonine the (S) enantiomer in 92/5 ee.
82040708204070
Claims (15)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8204070A NL8204070A (en) | 1982-10-21 | 1982-10-21 | METHOD FOR PREPARING A CYCLO ADDITION COMPOUND |
| PCT/NL1983/000040 WO1984001577A1 (en) | 1982-10-21 | 1983-10-21 | A process for preparing a cycloaddition compound |
| JP83503376A JPS60500133A (en) | 1982-10-21 | 1983-10-21 | Method for producing cycloaddition compounds |
| EP83903420A EP0122279A1 (en) | 1982-10-21 | 1983-10-21 | A process for preparing a cycloaddition compound |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8204070A NL8204070A (en) | 1982-10-21 | 1982-10-21 | METHOD FOR PREPARING A CYCLO ADDITION COMPOUND |
| NL8204070 | 1982-10-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204070A true NL8204070A (en) | 1984-05-16 |
Family
ID=19840446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204070A NL8204070A (en) | 1982-10-21 | 1982-10-21 | METHOD FOR PREPARING A CYCLO ADDITION COMPOUND |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0122279A1 (en) |
| JP (1) | JPS60500133A (en) |
| NL (1) | NL8204070A (en) |
| WO (1) | WO1984001577A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3837100A (en) * | 1999-04-14 | 2000-11-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin d derivatives and process for producing the same |
| EP2595973B1 (en) * | 2010-07-21 | 2017-07-12 | Lonza Ltd. | A process for the production of carnitine from beta-lactones |
| EP2409965A1 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-25 | Lonza Ltd. | A process for the production of carnitine by cycloaddition |
-
1982
- 1982-10-21 NL NL8204070A patent/NL8204070A/en not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-10-21 EP EP83903420A patent/EP0122279A1/en not_active Withdrawn
- 1983-10-21 WO PCT/NL1983/000040 patent/WO1984001577A1/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-21 JP JP83503376A patent/JPS60500133A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60500133A (en) | 1985-01-31 |
| WO1984001577A1 (en) | 1984-04-26 |
| EP0122279A1 (en) | 1984-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL281196B2 (en) | Process for the preparation of methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3 fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylate | |
| JP5417560B2 (en) | Method for producing optically active carboxylic acid ester | |
| JPH09502459A (en) | Method for producing (+)-(1R) -cis-3-oxo-2-pentyl-1-cyclopentaneacetic acid | |
| NL8204070A (en) | METHOD FOR PREPARING A CYCLO ADDITION COMPOUND | |
| JP2009500435A (en) | Novel pyrocatechin derivatives | |
| JP7431155B2 (en) | Method for producing tetrahydronaphthylurea derivatives | |
| WO2021002407A1 (en) | Fluoroalkyl group-containing compound and production method therefor | |
| US5760073A (en) | Substituted 4H-pyrans | |
| JP2010229097A (en) | New oxazolidine derivative, new oxazolidine derivative salt and method for producing optically active compound using the oxazolidine derivative salt as asymmetric organic molecular catalyst | |
| WO2020148787A1 (en) | Enantioselective synthesis of brivaracetam and intermediates thereof | |
| Wolan et al. | A convenient titanium-mediated intermolecular alkyne–carbonate coupling reaction | |
| EP2639212B1 (en) | Enantioselective organic anhydride reactions | |
| RU2060252C1 (en) | DERIVATIVES OF N-(2,4- OR 2,5-DISUBSTITUTED TETRAHYDROFURYLALKYL)-N-(PHENYLETHYL-β-OL)-AMINE IN RACEMIC OR ENANTIOMERIC FORM, OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT, METHOD OF THEIR SYNTHESIS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| JPH0417938B2 (en) | ||
| JP4509327B2 (en) | Process for producing N, N-disubstituted-4-aminocrotonic acid ester | |
| JP3019528B2 (en) | Process for producing β-lactone and macrocyclic ketone | |
| JP5507285B2 (en) | Process for producing optically active fluorinated oxetane | |
| JP4617643B2 (en) | Fluorine-containing optically active quaternary ammonium salt, method for producing the same, and method for producing optically active α-amino acid derivative using the same | |
| JP2771678B2 (en) | Fluorine-containing compound and method for producing the same | |
| JPH11255759A (en) | Production of optically active beta-lactone | |
| JP3542708B2 (en) | Method for producing optically active amino alcohols | |
| Ladouceur et al. | 4-Phenylpyridine glucagon receptor antagonists: synthetic approaches to the sterically hindered chiral hydroxy group | |
| KR100519905B1 (en) | Processes for synthesizing halopyridyl-azacyclopentane derivatives and intermediates thereof | |
| AU2021219991A1 (en) | Process for preparing S-beflubutamid by resolving 2-bromobutanoic acid | |
| JP4213435B2 (en) | Method for producing optically active amine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |