NL8202467A

NL8202467A - ORAL-EFFECTIVE APORFIN COMPOUNDS.

Info

Publication number: NL8202467A
Application number: NL8202467A
Authority: NL
Original assignee: Univ Northeastern
Priority date: 1981-06-18
Filing date: 1982-06-17
Publication date: 1983-01-17
Also published as: GB2105323B; IE821441L; FR2508043A1; FR2508043B1; IT1191200B; IT8267776A0; DE3222840A1; IE53161B1; CA1270253A; GB2105323A; DK272182A

Description

Η f -. - :................Η f -. -: ................

ι VO 3k6l -1-ι VO 3k6l -1-

Oraal-effectieve aporfineverbindingenOrally effective aporfin compounds

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op aporfineverbindingen met farmaceutische activiteit die oraal effectief zijn.The present invention relates to aporfin compounds having pharmaceutical activity which are orally effective.

Vele aporfineverbindingen bezitten een therapeutische activiteit.Many aporfin compounds have therapeutic activity.

Zo hebben apomorfine (APO en K-n-propylnorapormorfine (HPS) een krachtige 5 en selectieve werking op centrale en andere dopamine-reeeptorplaatsen. Dergelijke aporfineverbindingen worden klinisch toegepast, in bet bijzon-der voor neurologische en psychiatrische storingen, maar hun klinisch ge-bruik is beperkt door bun geringe orale biologiscbe bruikbaarheid en kort-durende werking.For example, apomorphine (APO and Kn-propylnorapormorphine (HPS) have a potent and selective action on central and other dopamine receptor sites. Such aporfin compounds are used clinically, especially for neurological and psychiatric disorders, but their clinical use is limited by low oral biology usefulness and short-term effect.

10 Volgens de uitvinding kan een aporfineverbinding met twee naburige hydroxygroepen aan een aromatiscbe kern en die bij subcutane of intraperi-toneale toediening een therapeutische effect heeft in een oraal-effectieve therapeutische verbinding worden omgezet door de hydroxygroepen te over-bruggen onder vorming van een dioxygroep, zoals bij voorbeeld methyleen-15 dioxy.. De dioxygroep wordt in vivo gesplitst en levert de verbinding met twee naburige hydroxygroepen,According to the invention, an aporfin compound having two adjacent hydroxy groups on an aromatics core and which has a therapeutic effect upon subcutaneous or intraperitoneal administration can be converted to an orally effective therapeutic compound by bridging the hydroxy groups to form a dioxy group, as for example methylene-15 dioxy. The dioxy group is cleaved in vivo to yield the compound with two adjacent hydroxy groups,

Therapeutische aporfineverbindingen met de aangegeven structuur zijn voor de uitvinding bijzonder bruikbaar en worden in een oraal effec-tieve therapeutische samenstelling omgezet, die in vivo wordt gesplitst 20 en de verbinding met de twee naburige hydroxygroepen vrijgeeft, zie for-muleblad, formules 1A en 1B, waarin R^ een lager alkyl, gesubstitueerd lager alkyl, cycloalkyl, lager alkenyl, gesubstitueerd lager alkenyl, lager alkynyl, gesubstitueerd lager alkynyl, fenyl-lager-alkyl, fenyl-lager-alke-nyl en feny1-lager alkynyl is, 25 R^ waterstof, hydroxy, -0-R^ of -0-C-R^- is, waarin R^ methyl en lager alkyl is en Rg en R^ waterstof, methyl en R^ zijn.Therapeutic aporfin compounds of the indicated structure are particularly useful for the invention and are converted into an orally effective therapeutic composition which is cleaved in vivo and releases the compound with the two adjacent hydroxy groups, see Formula Sheet, Formulas 1A and 1B, wherein R ^ is a lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower-alkenyl and phenyl-lower alkynyl, R ^ hydrogen, hydroxy, -O-R 1 or -O-CR 2 -, wherein R 1 is methyl and lower alkyl and R 8 and R 1 are hydrogen, methyl and R 2.

De uitvinding is algemeen bruikbaar voor dopamine-agonisten die twee hydroxygroepen op naburige plaatsen aan een aromatische kern bezitten en die een dopamine-agonistactiviteit bezitten wanneer zij subcutaan of R0 ....The invention is generally useful for dopamine agonists which have two hydroxy groups at adjacent sites on an aromatic core and which have a dopamine agonist activity when they are subcutaneous or R0 ...

intraperxtoneaal worden toegediend. Dergelijke verbxndxngen omvatten nxet alleen aporfineverbindingen, maar tevens niet-aporfineverbindingen, zoals bij voorbeeld verbxndingen met de structuur 2A van het formuleblad, waarin 8202467 -2- i · · en Rg vat erst of, methyl en lager alkyl, zijn, structuur 2B van het formuleblad, vaarin R^ en Rg vaterstof, methyl en lager alkyl zijn, alsmede structuur 2C van het formuleblad, vaarin 5 R^ en Rg vaterstof, methyl en lager alkyl zijn.administered intraperxtoneally. Such compounds include not only aporfin compounds, but also non-aporfin compounds, such as, for example, compounds having the structure 2A of the formula sheet, wherein 8202467 -2-i and Rg are first or, methyl and lower alkyl, structure 2B of the formula sheet, where R 1 and R 8 are hydrogen, methyl and lower alkyl, as well as structure 2C of the formula sheet, where R 1 and R 9 are hydrogen, methyl and lower alkyl.

Verder vorden volgens de uitvinding aporfineverbindingen beschre-ven die oraal effectief zijn ter behandeling van neurologische en psychia-trische sioringen. Tevens vorden aporfineverbindingen beschreven die effectief zijn ter preventie en behandeling van duodenale ulcera en die 10 oraal, subcutaan of peritoneaal kunnen vorden toegediend. Voorkeursvoor-beelden van deze nieuve verbindingen en dioxygroepen hebben de structuren 3 en k van het formuleblad, resp. de verbinding en de dioxygroep, vaarin R^ een lager alkyl, gesubstitueerd lager alkyl, cycloalkyl, gesubstitueerd 15 cycloalkyl, lager alkenyl, gesubstitueerd lager alkenyl, lager alkynyl, gesubstitueerd lager alkynyl, fenyl-lager-alkyl, fenyl-lager-alkenyl en feny1-lager alkynyl is enFurthermore, according to the invention, porporal compounds are described which are orally effective for treating neurological and psychiatric rings. Also described are aporfin compounds effective for the prevention and treatment of duodenal ulcers and which can be administered orally, subcutaneously or peritoneally. Preferred examples of these new compounds and dioxy groups have structures 3 and k of the formula sheet, respectively. the compound and the dioxy group, wherein R 1 is a lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, phenyl-lower-alkyl, phenyl-lower-alkenyl and phenyl bearing is alkynyl and

Rg en R^ vaterstof, methyl, lager alkyl, gesubstitueerd lager alkyl, cycloalkyl, gesubstitueerd cycloalkyl, lager alkenyl, gesubstitueerd lager al-20 kenyl, lager alkynyl, gesubstitueerd lager alkynyl, fenyl-lager-alkyl, fenyl-lager-alkenyl en fenyl-lager-alkynyl voorstellen, alsmede farmaceutisch-.aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.Rg and R ^ hydrogen, methyl, lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower al-20 kenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, phenyl-lower-alkyl, phenyl-lower-alkenyl and phenyl bearing alkynyl and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

In het bijzonder is gevonden dat (-)10,11-methyleendioxy-R-n-pro-pylnoraporfine bijzonder effectief is bij orale toediening ter preventie 25 en behandeling van duodenale ulcera en bij de behandeling van psychiatri-sche en neurologische storingen. Tevens is gevonden, dat de methyleendioxy-groep een bijzonder effectieve dioxygroep is. Aangenomen vordt, dat de verbindingen volgens deze uitvinding in vivo vorden- omgezet in de dihydro-xyverbinding en oraal effectief en langdurig verkzaaig. zijn.In particular, it has been found that (-) 10,11-methylenedioxy-R-n-propylnoraporphine is particularly effective in oral administration for the prevention and treatment of duodenal ulcers and in the treatment of psychiatric and neurological disorders. It has also been found that the methylenedioxy group is a particularly effective dioxy group. It is believed that the compounds of this invention are converted in vivo to the dihydroxy compound and are orally effective and long-lasting. to be.

30 Zoals hierin toegepast, betekent de term "lager alkyl" verzadigde monovalente, alifatische groepen, met inbegrip van rechte en vertakte groe-pen met 2-6 koolstofatomen, zoals gexllustreerd maar niet beperkt door ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, amyl of hexyl.As used herein, the term "lower alkyl" means saturated monovalent, aliphatic groups, including straight and branched groups of 2-6 carbon atoms, as illustrated but not limited by ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. butyl, amyl or hexyl.

Als hierin toegepast, betekent de term "lager alkenyl" monovalente, 35 alifatische groepen met 3-7 koolstofatomen, die ten minste een dubbele binding bevatten en die hetzij recht of vertakt zijn en die;vorden geil-lustreerd, maar niet beperkt door 1-(2-propenyl), 1-(3-methyl-2-propenyl), 1-(1,3-dimethyl-2-propenyl) of 1-(2-hexenyl).As used herein, the term "lower alkenyl" means monovalent, aliphatic groups of 3-7 carbon atoms, which contain at least one double bond and which are either straight or branched and which are illustrated, but not limited to, 1- (2-propenyl), 1- (3-methyl-2-propenyl), 1- (1,3-dimethyl-2-propenyl) or 1- (2-hexenyl).

8202467 i ♦ -3-8202467 i ♦ -3-

Als hierin toegepast, betekent de term "lager alkynyl" monovalente, alifatische groepen met 3-7 koolstofatomen, die ten minste een drievoudige binding bevatten en die recht of vertakt zijn, zoals geillustreerd, maar niet beperkt door 1-(2-propynyl), 1-(1-methyl-2-propynyl) of 1 -(2-heptynyl).As used herein, the term "lower alkynyl" means monovalent, aliphatic groups of 3-7 carbon atoms, which contain at least a triple bond and which are straight or branched, as illustrated, but not limited by 1- (2-propynyl), 1- (1-methyl-2-propynyl) or 1- (2-heptynyl).

5 Als bierin toegepast, betekent de term "cycloalkyl" cyclische ver- zadigde, alifatische groepen met 3-8 ringkoolstofatomen, zoals geillustreerd, maar niet beperkt door cyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, cyclo-hexyl, 4-methylcyclohexyl of cyclo-octyl.When used in beer, the term "cycloalkyl" means cyclic saturated aliphatic groups having 3-8 ring carbon atoms, as illustrated, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl or cyclooctyl .

Als. hierin toegepast, betekenen de termen "fenyl-lager alkyl, fenyl-10 lager-alkenyl en fenyl-lager-alkynyl" monovalente groepen, die uit een fe-nylkera bestaan, gebonden aan de rest van het molecuul via resp. een divalent e lagere alkyleengroep met 1-4 koolstofatomen, zoals geillustreerd, maar niet beperkt door methyleen, 1,1-ethyleen, 1,2-ethyleen, 1 ,.3-propyleen, 1.2- propyleen, of 1,4-butyleen; of door een dirvalente lagere alkynyleen-15 groep met 2-4 koolstofatomen, zoals geillustreerd, maar niet beperkt door 1.2- ethynyleen, 1,3-propynyleen, 1,3-(1-butynyleen), enz.. Bovendien kan de benzeenring van dergelijke fenyl-lagere-alkyl-, fenyl lagere alkenyl-en fenyl-lagere alkynylgroepen gesubstitueerd zijn met een of meer substituent en gekozen uit lager alkyl, lager alkoxy, halogeen (chloor, broom, 20 jodium of fluor), nitro, lager alkylmercapto, methyleendioxy en trifluor-methyl.As. used herein, the terms "phenyl-lower alkyl, phenyl-lower-alkenyl and phenyl-lower-alkynyl" mean monovalent groups consisting of a phenylkera bonded to the rest of the molecule via resp. a divalent lower alkylene group of 1-4 carbon atoms, as illustrated, but not limited to, by methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,2-propylene, or 1,4-butylene; or by a dirvalent lower alkynylene-15 group with 2-4 carbon atoms, as illustrated, but not limited by 1,2-ethynylene, 1,3-propynylene, 1,3- (1-butynylene), etc. In addition, the benzene ring of such phenyl-lower-alkyl, phenyl-lower alkenyl and phenyl-lower alkynyl groups are substituted with one or more substituent and selected from lower alkyl, lower alkoxy, halogen (chlorine, bromine, iodine or fluorine), nitro, lower alkyl mercapto, methylenedioxy and trifluoromethyl.

Geschikte zuuradditiezouten zijn afgeleid van diverse zuren, zoals mierezuur, azijnzuur, isoboterzuur, α-mercaptopropionzuur, appelzuur, fu-maarzuur, bamsteenzuur, succinnamzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, melk-25 zuur, benzoezuur, 4-methoxybenzoezuur, ftaalzuur, antranilinezuur,. 1-nafta-leencarbonzuur, kaneelzuur, cyclohexaancarbonzuur, amandelzuur, tropine-zuur, crotonzuur, acetyleendicarbonzuur, sorbinezuur, 2-furancarbonzuur, cholinezuur, pyreencarbonzuur, 2-pyridinecarbonzuur, 3-indoazijnzuur, chi-ninezuur, sulfonzuur, methaansulfonzuur, benzeensulfienzuur, butylarson-30 zuur, p-tolueensulfonzuur, benzeensulfonzuur, butylarsonzuur, diethylfos-fienzuur, p-aminofenylarsinezuur, fenylstibinezuur, fenylfosfienzuur, methylfosfienzuur, fenylfosf ienzuur, fluorvat erst of zuur, chloorwaterstof-zuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, perchloorzuur, salpeterzuur, zvavelzuur, fosforzuur, cyaanwat erst of zuur, fosfovolframzuur, molybdeenzuur, 35 fosfomolybdeenzuur, pyrofosforzuur, arseenzuur, picrinezuur, picrolonzuur, barbituurzuur, boriumtrifluoride, enz.Suitable acid addition salts are derived from various acids such as formic acid, acetic acid, isobutyric acid, α-mercaptopropionic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, succinamic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, benzoic acid, 4-methoxybenzoic acid, phthalic acid, anthranilic acid. 1-naphthalene carboxylic acid, cinnamic acid, cyclohexane carboxylic acid, mandelic acid, tropic acid, crotonic acid, acetylene dicarboxylic acid, sorbic acid, 2-furan carboxylic acid, cholic acid, pyrene carboxylic acid, 2-pyridinecarboxylic acid, 3-indoacetic acid, quinic acid, sulfonic acid, methanesulfonic acid, methanesulfonic acid, methanesulfonic acid Acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, butylarsonic acid, diethylphosphinic acid, p-aminophenylarsinic acid, phenylstibic acid, phenylphosphinic acid, methylphosphinic acid, phenylphosphinic acid, fluorobutyric acid, hydrochloric acid hydrochloric acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid Erst or Acid, Phosphovol Tungsten Acid, Molybdenum Acid, Phosphomolybdenum Acid, Pyrophosphoric Acid, Arsenic Acid, Picric Acid, Picrolonic Acid, Barbituric Acid, Boron Trifluoride, etc.

8202467 -ll·-8202467 -ll · -

Dopamine-agonistactiviteit.Dopamine agonist activity.

Met betrekking tot de dopamine-agonistactiviteit verden de verbin-dingen van deze uitvinding beproefd op bet stereotypische knaaggedrag van ratten volgens de techniek, beschreven in Baldessarini R.J. (Walton I.G.With respect to dopamine agonist activity, the compounds of this invention have been tested for the stereotypical gnawing behavior of rats according to the technique described in Baldessarini R.J. (Walton I.G.

5 en Borgman R.J. 1976), "Prolonged apomorphine-like behavioral effects of apomorphine-esters". Neuropharmacology 15·. ^71). Ia sommige ratten verd bet voorste hersenveefsel onderzocbt na toediening van (-)10,11-methyleen-dioxy-N-n-propylnoraporfine (MDO-NPA) op de aanvezigheid van vrije N-n-propylnorapormorfine (NPA) volgens een gevoelige en specifieke vloeistof-10 chromatografiemethode met boog rendement met elektrochemische detectie (HPLC/ec). (Westerink B.H.C. en Horn A.S. 1979 "Do neuroleptics prevent tbepenetration of dopamine agonists into the brain" Eur. J. Pharmacol. 58,. 39)·- De resultaten vorden- aangegeven in tabel A.5 and Borgman R.J. 1976), "Prolonged apomorphine-like behavioral effects of apomorphine esters". Neuropharmacology 15. ^ 71). In some rats, the anterior brain tissue is examined after administration of (-) 10,11-methylene-dioxy-Nn-propyl-noraporphine (MDO-NPA) for the presence of free Nn-propyl-noraporphorphin (NPA) by a sensitive and specific liquid-chromatography method with arc efficiency with electrochemical detection (HPLC / ec). (Westerink B.H.C. and Horn A.S. 1979 "Do neuroleptics prevent tbepenetration of dopamine agonists into the brain" Eur. J. Pharmacol. 58, 39) - The results are shown in Table A.

De verbindingen van deze uitvinding zijn zeer actief vat betreft bet 15 induceren van een stereotypische gedrag in vivo bij orale toediening.The compounds of this invention are highly active in inducing stereotypical behavior in vivo when administered orally.

MDO-NPA bij doseringen boven 2 micromol/kg (i.p.) (ongeveer 0,68 mg/kg) produceerde dosis-afhankelijke toenemingen in de algemene bewegings-activiteit, MPA en APO oefenen soortgelijke of analoge effecten op de be-vegingsactiviteit uit, bij verhoogde scores bij doses boven 2 micromol/kg, 20 maar zonder significant·.effect bij-lagere doses. In tegenstelling daarmede induceerde MDO-NPA de inhibering van de bevegingsactiviteit bij doses on-der 2 micromol/kg, waarbij een maximum-effect verd aangetroffen bij 0,3 micromol/kg (ongeveer 0,1 mg/kg). Sevens induceerde MDO-NPA alleen een sterke katalepsie bij doses, die soortgelijk varen aan die velke de 25 algemene activiteit inhibeerden, met veer een maximaal effect bij 0,3 micromol/kg i.p. (bij dezelfde molaire doses produceerden resp. NPA en APO slechts 15% en 7% meer stereotypie dan MDO-NPA; N = 12). Aldus had MDO-NPA een duidelijk dubbelfasig activiteitspatroon, vaarbij lage doses een sig-• nificante bevegingsremmende en kataleptische effecten tot stand brachten, 30 die gelijken op die van een klassiek neurolepticum, tervijl bij hogere doses opvekkende en stereotypie-gedragspatronen tot stand verden gebracht, zoals vervacht van een typerende DA-agonist, zoals APO of NPA.MDO-NPA at doses above 2 micromoles / kg (ip) (about 0.68 mg / kg) produced dose-dependent increases in general movement activity, MPA and APO exert similar or analogous effects on the activity of activity, at increased scores at doses above 2 micromoles / kg, but without significant effect at lower doses. In contrast, MDO-NPA induced the inhibition of sweeping activity at doses below 2 micromol / kg, with a maximum effect found at 0.3 micromol / kg (about 0.1 mg / kg). Sevens induced MDO-NPA only strong catalepsy at doses similar to those that inhibited general activity, with spring maximal effect at 0.3 micromol / kg i.p. (at the same molar doses, NPA and APO, respectively, produced only 15% and 7% more stereotype than MDO-NPA; N = 12). Thus, MDO-NPA had a clear biphasic activity pattern, with low doses producing significant anti-sweeping and cataleptic effects, similar to those of a classical neuroleptic, trowelling at higher doses and producing stereotyping behavior patterns, as expected from a typical DA agonist, such as APO or NPA.

De duur van de stereotypische gedragseffecten van MDO-NPA overtrof-fen die van NPA.bij doses boven 1 ^umol/kg i.p. tervijl MDO-NPA een gelijk-35 blijvende toename van de verkingsduur bij toegenomen doses vertoonde.The duration of the stereotypical behavioral effects of MDO-NPA exceeded that of NPA at doses above 1 µmol / kg i.p. While MDO-NPA showed a consistent increase in the duration of exploration with increased doses.

De duur van de gedragsinverking van NPA vas ongeveer gelijk aan of iets groter dan die van APO en zovel NPA toonden veel minder neiging vat betreft 8202467 t - _ __ -5- de toeneming van de duur van de verking bi j toenemende dosis, zoals bij MDO-NPA.The duration of the behavioral inversion of NPA vas approximately equal to or slightly greater than that of APO and so many NPA showed much less tendency to concern the increase in the duration of the inversion with increasing dose, as with MDO-NPA.

Bij evaluatie van. amdere derivaten van NPA of APO, met substituen-ten aan de methyleenkoolstof of een elektronenonttrekkende groep, zoals 5 een nitro-functie op de 8-plaats, vertoonde MDO-APO betrekkelijk zvakke en zicb niet-herhalende prikkelingseffecten bij een hoge dosis (10 mg/kg . i.p.) en geen significante gedragseffecten na orale toediening (1-5 mg/kg). Meting van de biologische activiteit.When evaluating. other derivatives of NPA or APO, with substituents on the methylene carbon or an electron withdrawing group, such as a nitro function in the 8 position, MDO-APO exhibited relatively high and almost non-repetitive excitation effects at a high dose (10 mg / kg.ip) and no significant behavioral effects after oral administration (1-5 mg / kg). Measurement of biological activity.

Mannetjes Sprague-Dawley (Charles River Labs) ratten (in het begin 10 175-200 g) verden met in een kooi gebracht met vrije toegang tot voer en water, onder een gererelde belichting (van 7 uur fs ochtends tot 7 urn's avonds) bij een constante temperatuur van 21-23°C en een ingestelde vochtigheid (^0-50$). De aporfinen verden, zoals hierna beschreven, vers opgelost in 1 m M citroenzuur gemengd met 0,9% (w/v pekel) (1:^ vol), toe-15 gediend; dit oplosmiddel werd tevens toegepast als een drager (placebo)-controle. Haloperidol werd in hetzelfde medium toegediend; 2-diethylamino-ethy1-2,2-difenylvaleriaat HGL (SKF-525-A) werd in pekel toegediend.Male Sprague-Dawley (Charles River Labs) rats (initially 175-200 g) were cage-fed with free access to food and water, under a regenerated exposure (from 7 am to 7 pm) at a constant temperature of 21-23 ° C and a set humidity (^ 0-50 $). The aporfins, as described below, were freshly dissolved in 1 m M citric acid mixed with 0.9% (w / v brine) (1: 1 by volume), administered; this solvent was also used as a vehicle (placebo) control. Haloperidol was administered in the same medium; 2-diethylamino-ethyl-1,2,2-diphenylvalerate HGL (SKF-525-A) was administered in brine.

De bewegingsactiviteit werd geevalueerd door toepassing van een af-drukkende elektronische activiteitsmonitor (EAM, Stoelting Co. Chicago, 20 TL) met een geluids-gedempte kamer, typerend gedurende 60 minuten, zoals eerder beschreven (Stewart, Campbell, Sperk en Baldessarini, 1979» Psychopharmacology 6o 281-289; Campbell en Baldessarini, 1981a, Psychopharmacology 73:219-222.Motion activity was evaluated using a printout electronic activity monitor (EAM, Seating Co. Chicago, 20 TL) with a sound-attenuated chamber, typically for 60 minutes, as previously described (Stewart, Campbell, Sperk and Baldessarini, 1979 » Psychopharmacology 6o 281-289; Campbell and Baldessarini, 1981a, Psychopharmacology 73: 219-222.

Stereotypisch gedrag werd geevalueerd door een geschoolde waamemer 25 volgens een waarderingsschaalmethode als eerder vermeld (Campbell en Baldessarini, 1981a). In het kort waren de beoordelingen als volgt: 0, geen stereotypie, normale bewegingen; 1, discontinu snufferen,· verminderde bewegingen; 2, continu snuffelen, slechts periodieke exploiraties; 30 3, continu snuffelen, bewegingen met de bek, niet-frequente exploratieve activiteit.Stereotypic behavior was evaluated by a skilled observer according to a rating scale method as previously mentioned (Campbell and Baldessarini, 1981a). Briefly, the ratings were as follows: 0, no stereotype, normal movements; 1, discontinuous sniffing, · reduced movements; 2, continuous snooping, only periodic exploits; 30 3, continuous sniffing, movements with the beak, infrequent exploratory activity.

De beoordelingen werden elke 10 minuten gemaakt door een 30 secon-den durende waameming, meestal gedurende 60 minuten (maximale score = 18,0/uur).Assessments were made every 10 minutes by a 30 second observation, usually for 60 minutes (maximum score = 18.0 / hour).

35 Katalepsie werd bepaald als in detail elders beschreven (Campbell en Baldessarini, 1981a; 1981b, Life Sciences 29, 13^+1-^6). In het kort werden de ratten elke. 10 minuten geevalueerd door met een stopwatch de duur 8202467 .....” ......... -β- ..........Catalepsy was determined as described in detail elsewhere (Campbell and Baldessarini, 1981a; 1981b, Life Sciences 29, 13 + 1-6). Briefly, the rats became each. 10 minutes evaluated with a stopwatch duration 8202467 ..... ”......... -β- ..........

van een abnormale houden te bepalen, waarbij zij hun voorpoten op een 1 cm diameter stalen staaf evenvijdig aan en 8· cm boven de bank hielden, zodat de rat in feite op zijn achterpoten rustte; 60 seconden werd als een maximum genamen, waarbij bijna alle.normale niet-behandelde ratten minder dan 5 5 seconden op de staaf bleven. De beoordelingen werden als volgt gemaakt: £ blijft op de staaf 0-10 seconden; V 10-29 seconden;.to determine an abnormal hold, keeping their front legs on a 1 cm diameter steel bar parallel to and 8 cm above the bench, so that the rat was in fact resting on its hind legs; 60 seconds was taken as a maximum, with almost all normal untreated rats remaining on the bar for less than 5 seconds. The assessments were made as follows: £ remains on the bar for 0-10 seconds; V 10-29 seconds ;.

2 30-59 seconden; 3, 60 seconden.2 30-59 seconds; 3.60 seconds.

10 Aldus was in de typerende 60 ainuten durende test de maximale score 18,0.Thus, in the typical 60-minute test, the maximum score was 18.0.

In al deze proeven met uitzondering van die vaarbij bet tijdsver-loop van de geneesmiddele'ffecten werden geevalueerd, werd aan de ratten een injectie van een drager gegeven, vaarna men ben 15 minuten liet rusten 15 om zicb aan te passen aan niet-specifieke opwekkingseffecten, voordat een tweede injectie van de proefverbinding (of placebo) werd gegeven, vaarna onmiddellijk bet onderzoek van bet gedrag begon. De gedragsgegevens werden geevalueerd door de Student’s t-proef en worden steeds uitgedrukt als ge-middelde + SEM.In all of these experiments except those evaluated in the course of the drug effects over time, the rats were given a vehicle injection, then rested for 15 minutes to adapt to nonspecific excitation effects. before a second injection of the test compound (or placebo) was given, the investigation of behavior immediately started. The behavioral data was evaluated by the Student's t-test and is always expressed as mean + SEM.

20 De volgende tabellen illustreren gegevens volgens velke de verbin- · dingen van deze uitvinding ten aanzien van hun dopamineagonist-activiteit werden geevalueerd. Tabel A geeft een vergelijking van de toedieningsroute en bet stereotypisehe gedrag van MDO-NPA en andere aporfinen. Tabel B geeft de effecten aan van een microsomale oxydase-remmer op de gedragseffecten 25 van lage en hoge doses van MDO-NPA. In tabel C worden de effecten van haloperidol op een stereotypisehe gedrag geinduceerde MDO-NPA geevalueerd. Tabel D geeft een vergelijking van de kenmerken van NPA en MDO-NPA.The following tables illustrate data according to which the compounds of this invention were evaluated for their dopamine agonist activity. Table A compares the route of administration and the stereotypical behavior of MDO-NPA and other aporphins. Table B indicates the effects of a microsomal oxidase inhibitor on the behavioral effects of low and high doses of MDO-NPA. In Table C, the effects of haloperidol on a stereotypical behavior-induced MDO-NPA are evaluated. Table D compares the characteristics of NPA and MDO-NPA.

Tabel F geeft een vergelijking van MDO-NPA. en analogen wat betreft bet stereotypisehe gedrag en de bewegingsactiviteit.Table F provides a comparison of MDO-NPA. and analogues in stereotypical behavior and movement activity.

8202467 • 1 * -7-8202467 • 1 * -7-

TABEL· ATABLE · A

Toedieningsroute en stereotypesche res-pons op MDQ-HPA en andere- aporfinenRoute of administration and stereotypic response to MDQ-HPA and other aporphins

Middel Stereotypie..score Duur van. het effect __(min)_ (1 mg/kg) P.0. S.C. I.P. P.0. S.C. I.P.Medium Stereotype .. score Duration of. the effect __ (min) _ (1 mg / kg) P.0. S.C. I.P. P.0. S.C. I.P.

5 MDO-HPA 17,0+1,2 17,5+0,U 16,5+0,8 112+20 106+10 116+12 HPA 0 17,5+0,8 17,5+1,0 0 72+ 6 70+10 APO 0 17,5+0,¾ 16,5+2,¾ 0 70+ 5 72+125 MDO-HPA 17.0 + 1.2 17.5 + 0, U 16.5 + 0.8 112 + 20 106 + 10 116 + 12 HPA 0 17.5 + 0.8 17.5 + 1.0 0 72+ 6 70 + 10 APO 0 17.5 + 0, ¾ 16.5 + 2, ¾ 0 70+ 5 72 + 12

De gegevens zijri gemiddelde vaarden + SEM voor N = 6 ratten per groep vaaraan elk doses van aporfine.. (1 mg/kg of bij benadering 3 ^umol/kg) vol-10 gens orogastriscbe intubatie (P.0.) of subcutane (S.C.) of intraperitonea-le (I.P.) injectie verden toegediend. De stereotypie verd gedurende 1 uur beoordeeld, zoals eerder beschreven en de duur vordt als voltooid gedefi-nieerd, wanneer de tellingen daalden tot -43 (uit een maximaal mogelijke score van 18).The data averaged + SEM for N = 6 rats per group, each receiving doses of aporphine .. (1 mg / kg or approximately 3 µmol / kg) by orogastric intubation (P.0.) Or subcutaneous ( SC) or intraperitoneal (IP) injection was administered. The stereotype was evaluated for 1 hour as described previously and the duration is defined as complete when the counts fell to -43 (from a maximum possible score of 18).

15 TABEL· B15 TABLE · B

Effecten van microsomale oxydase inhibitor (SKF-525A) op gedragseffecten van lage en hoge doses MDO-HPAEffects of microsomal oxidase inhibitor (SKF-525A) on behavioral effects of low and high doses of MDO-HPA

Dosis MD0/NPA _Controle_SKF-525A_ (mg/kg)_Activiteit_Stereotypie Activiteit Stereotypie .....Dose MD0 / NPA _Control_SKF-525A_ (mg / kg) _Activity_Stereotype Activity Stereotype .....

20 0 1+09+36 0 1+22+28 0 0,05 190+20 HD ¾25+¾0* ED20 0 1 + 09 + 36 0 1 + 22 + 28 0 0.05 190 + 20 HD ¾25 + ¾0 * ED

0,10 130+30 HD 1+15+29* ED0.10 130 + 30 HD 1 + 15 + 29 * ED

0,20 260+33 ED 1+10+32* ND0.20 260 + 33 ED 1 + 10 + 32 * ND

0,30 1+35+29 12,8+0,6 1+1+0+38 1,7+0,6* 25 1,0 HD 16,5+0,1 HD 0,8+0,2* 3,0 HD 16,2+0,9 HD 0,8+0,5*0.30 1 + 35 + 29 12.8 + 0.6 1 + 1 + 0 + 38 1.7 + 0.6 * 25 1.0 HD 16.5 + 0.1 HD 0.8 + 0.2 * 3.0 HD 16.2 + 0.9 HD 0.8 + 0.5 *

De gegevens zijn gemiddelde vaarden + SEM (H = 1+-8 ratten per onder-zoek). De dieren verden voorts behandeld met SKF-525A (1+0 mg/kg i.p.) of drager daarvan 30 minuten voordat MD0-HPA (in de aangegeven doses van 30 0-3 mg/kg i.p.) verd toegediend. De activiteit verd daarna elektronisch gedurende 1 uur nadat de lage doses van MD0-HPA (gegevens in tellingen/uur) verden toegediend, bevaakt of elke 10 minuten gedurende 1 uur nadat hogere 8202467 .............. " ...... -8- doses waren toegediend op stereotypie beoordeeld.The data are mean values + SEM (H = 1 + -8 rats per study). The animals were further treated with SKF-525A (1 + 0 mg / kg i.p.) or vehicle thereof administered 30 minutes before MD0-HPA (at the indicated doses of 0-3 mg / kg i.p.). The activity then electronically evaporates for 1 hour after the low doses of MD0-HPA (data in counts / hour) were administered, bevaked or every 10 minutes for 1 hour after higher 8202467 ............. "...... -8- doses administered were stereotyped.

H>D. betekent "niet bepaald".H> D. means "not determined".

(s) betekent een significant verschi1 volgens de t-proef tussen controle en oxydase-inhibitor-voorbehandelde ratten (p <0,01) * In een controleproef 5 werden de ratten voorbehandeld met SKF-525A (kQ mg/kg, i.p.) of drager daarvan (N = 6) als beschreven, waarna UFA (3 mg/kg* i.p.) werd toegediend; de verkregen stereotypie-scores waren resp. 17,^+0,2 vs 11,0+0,3 voor de controles versus de oxydase-gelnhibeerde ratten, hetgeen geen significante effect van het geneesmiddel op de werkingen van HPA zelf aanduidt.(s) means significant t-test difference between control and oxidase inhibitor-pretreated rats (p <0.01) * In a control test 5, the rats were pretreated with SKF-525A (kQ mg / kg, ip) or vehicle thereof (N = 6) as described, after which UFA (3 mg / kg * ip) was administered; the stereotype scores obtained were resp. 17, + 0.2 vs 11.0 + 0.3 for the controls versus the oxidase-inhibited rats, indicating no significant effect of the drug on the actions of HPA itself.

• 10 T A B B I» C• 10 T A B B I »C

Effecten van haloperidol op stereotypie gedrag, gelnduceerd door MDP-HPAEffects of haloperidol on stereotyping behavior induced by MDP-HPA

_MDO-MPA (mg/kg)_ _OJ__ 0 11,6+0,8 16,6+0,¾._MDO-MPA (mg / kg) _ _OJ__ 0 11.6 + 0.8 16.6 + 0.1.

15 0,3 o, 3+0,2* 0,5+0,23 1,0 0,3+0,23 1,2+0,¾30.3 0.3 + 0.2 * 0.5 + 0.23 1.0 0.3 + 0.23 1.2 + 0.33

Haloperidol of drager daarvan werd 30 minuten v66r MD0-NPA toegediend (beide opgelost in dezelfde. citroenzuur-pekeldrager). De stereotypie werd gedurende 60 minuten als eerder beschreven beoordeeld. De gegevens 20 zijn gemiddelde SEM ( stereotypie-scores, met 18 = maximum in 1 uur) voor N a 6 ratten/groep; (s) geeft p<0,0001 volgens de t-proef aan.Haloperidol or carrier thereof was administered 30 minutes before MD0-NPA (both dissolved in the same citric acid brine carrier). The stereotype was assessed as previously described for 60 minutes. Data 20 are mean SEM (stereotype scores, with 18 = maximum in 1 hour) for N 6 rats / group; (s) indicates p <0.0001 according to the t-test.

8202467 ............................. .................. -9-8202467 ............................. .................. -9 -

T'ABEL DTABLE D

Kenmerken van HPA an MDO-HPA. De gegevens betreffen de stimulering van cAMP in gestreepte rattenhamogenaten; inhibering van de binding van [ HjAPO aan synaptosomale membranen van caudaal vlees; stereotypie-seores (maxi-5 maal mogelijke * 18,0); en eerebrale niveaus van HPA door HPLC/ec; (s) p< 0,01.Features of HPA and MDO-HPA. The data relate to the stimulation of cAMP in striped rat hamogenates; inhibiting the binding of [HjAPO to synaptosomal membranes of caudal meat; stereotype seores (max. 5 times possible * 18.0); and honor levels of HPA by HPLC / ec; (s) p <0.01.

Toestand_ X + SEM (H)_State_ X + SEM (H) _

Adenylaat cyclase stimulering (cAMP, nmol/bepaling)Adenylate cyclase stimulation (cAMP, nmol / determination)

Controle (geen toevoeging) 2,38+0,1¼ (8) 10 HPA ( 50 /UM) 5,67+0,28 (b)sControl (no addition) 2.38 + 0.1¼ (8) 10 HPA (50 / UM) 5.67 + 0.28 (b) s

Mdo-HPA (100 yuM) 2,92+0,32 (b) (1000 ^uM) 2,06+0,30 (¾) IC_q vs. [^H]APO binding (nM) HPA 2,5+ <0,2 (3) 15 MDO-HPA 850+<85 (3)Mdo-HPA (100 µM) 2.92 + 0.32 (b) (1000 µM) 2.06 + 0.30 (¾) IC_q vs. [^ H] APO binding (nM) HPA 2.5+ <0.2 (3) 15 MDO-HPA 850+ <85 (3)

Stereotypie score gedurende 30 min na MDO-HPA (1 mg/kg) i.p. 16,5+1,2 (5) P-o. 15,5+1,6 (5)Stereotype score for 30 min after MDO-HPA (1 mg / kg) i.p. 16.5 + 1.2 (5) P-o. 15,5 + 1,6 (5)

Cerebrale HPA (ng/g) 30 min na MDO-HPA (1 mg/kg) 20 i.p. 6,0+0,8 (3) P-o. 3,3+1,8 (3) 8202467 -10-Cerebral HPA (ng / g) 30 min after MDO-HPA (1 mg / kg) 20 i.p. 6.0 + 0.8 (3) P-o. 3.3 + 1.8 (3) 8202467 -10-

TABEL· ETABLE · E

Effecten van analogen van MDO-NPA op stereotypisch gedrag en bevegingsac-tiviteit.Effects of MDO-NPA analogues on stereotypical behavior and sweeping activity.

_Substituenten τ> . ώ t> Stereo- Bevegin- 5 Yerbinding_1_2 fi3_typie_gen_ 8-nitro-MD0-NPA CS3(CH2)2 Η H 1*,1).+2,5 7M+?,8_Substituents τ>. ώ t> Stereo- Bevegin- 5 Yerbinding_1_2 fi3_typie_gen_ 8-nitro-MD0-NPA CS3 (CH2) 2 Η H 1 *, 1). + 2.5 7M + ?, 8

Methyl-ethyl MDO-HPA CH^CHgjg CH3 G^CHg 31,5+1,9* MDMethyl-ethyl MDO-HPA CH ^ CHgjg CH3 G ^ CHg 31.5 + 1.9 * MD

Methyl-pentyl-MDO-HPA CH3(CH2)2 CH3 CH^CHg)^ 11,1+5,7 86,1+22,3 (BD = niet bepaald) 10 De gegevens zijn gemiddelde vaarden + SEM (R = 3t6 ratten/proef) voor effecten van 7 aporfineverbindingen (R = substituenten die aan de bovengenoemde structuur zijn gebonden).. De volledige chemische namen voor alle verbindingen vorden in "Methods" gegeven. De beoordelingen zijn uitge-drukt als percentage van de maximaal mogelijke score (100$ = 18,0) van 15 stereotypie (placebo-gexnjecteerde bianco's leverden scores van k9k + 2,5$) en als percentage van de regeling van de bevegingsactiviteit (100$ = U80+86 socres/uur). De gegevens worden gegeven voor een dosis·- 10 mg/kg (i.p.) hoevel doses van 1 en 5 mg/kg tevens verden onderzocht.Methyl pentyl-MDO-HPA CH3 (CH2) 2 CH3 CH ^ CHg) ^ 11.1 + 5.7 86.1 + 22.3 (BD = not determined) 10 Data are mean values + SEM (R = 3t6 rats / test) for effects of 7 aporfin compounds (R = substituents attached to the above structure). Full chemical names for all compounds are given in "Methods". The assessments were expressed as a percentage of the maximum possible score (100 $ = 18.0) of 15 stereotypes (placebo-injected biancos yielded scores of k9k + 2.5 $) and as a percentage of the sweeping activity control (100 $ = U80 + 86 socres / hour). Data are given for a dose of - 10 mg / kg (i.p.) how many doses of 1 and 5 mg / kg were also investigated.

(je) MD0-AP0 leverde een significant effect (ρ<0,01 volgens de t-proef) 20 wat betreft inhibering van de bevegingsactiviteit bij 10 mg/kg i.p.:, maar induceerde een zvakke en niet constante stereotypie (niet-statistisch significant); het methyl-ethyl-gesubstitueerde analoog van MD0-NPA had een zvakke stereotypie-activiteit, vaarvan de inzet daarvan ongeveer 30 minu-ten was vertraagd en ongeveer 60 minuten duurde.(je) MD0-AP0 had a significant effect (ρ <0.01 according to the t-test) 20 in inhibiting sweeping activity at 10 mg / kg ip:, but induced a small and not constant stereotype (non-statistically significant ); the methyl ethyl-substituted analog of MD0-NPA had such stereotyping activity, the onset of which was delayed about 30 minutes and lasted about 60 minutes.

25 Anti-ulcerogene activiteit.25 Anti-ulcerogenic activity.

Cysteamine- of propionitril-gexnduceerde duodenale ulcera in de rat blijken geschikte modellen te zijn voor het bestuderen van de pathogenese van acute en chronische duodenale ulcerziekten, alsmede voor het testen van anti-ulcergeneesmiddelen op hun therapeutisch effect. Eerdere structuur-30 activiteit, farmacologische en biochemische onderzoekingen in deze labora-toria hebben tot de opvatting geleid, dat catecholaminen, in het bijzonder dopamine betrokken waren, in de pathogenese van experimented duodenale ulcerziekten bij de rat. Een aanmerkelijke verandering in het optreden en de intensiteit van cysteamine-gexnduceerde duodenale ulcera verd gedemonstreerd 35 door de toediening van dopamine agonisten of antagonisten. Dopamine-agonis- 8202467 -11- % ten (bij voorbeeld broomcriptine of lergotril) hetzij in een voor- of na-behandeling toegediend, verminderden de intensiteit van de acute en chro-nische duodenale ulcera en verminderden de afgifte van maagzuur bij ratten, waaraan cysteamine of propionitril was toegediend· De chemische ge-5 induceerde dupdenale ulcervorming ging gekoppeld met veranderingen in de . gevoeligbeid en het aantal dopaminereceptoren in de gastriscbe en duodenale mucosa en de musculaire propria· Farmacologische beperkingen van ver-krijgbare kraehtige dopamine-receptoragonisten, zoals apomorfine en N-n-propylaporfine (NPA) zijn opvallend, kort van verking en hebben een slechte 10 orale biologische verwerkbaarheid. Gevonden is dat (-)10,11-methyleen-dioxy-N-n-propylnoraporfine (MDO-NPA) een unieke, oraal effectief en lang-werkend apomorfinederivaat is, dat als een pro-drug van NPA blijkt te wer-ken en activiteit op de dopaminereceptoren in de hersenen uitoefent.Cysteamine or propionitrile-induced duodenal ulcers in the rat appear to be suitable models for studying the pathogenesis of acute and chronic duodenal ulcer diseases, as well as for testing anti-ulcer drugs for their therapeutic effect. Previous structural activity, pharmacological and biochemical studies in these laboratories have led to the view that catecholamines, especially dopamine, have been implicated in the pathogenesis of experimented duodenal ulcer diseases in the rat. A marked change in the occurrence and intensity of cysteamine-induced duodenal ulcers has been demonstrated by the administration of dopamine agonists or antagonists. Dopamine agonis 8202467-11% (e.g., bromocriptine or lergotril) administered either before or after, decreased the intensity of acute and chronic duodenal ulcers and decreased gastric acid release in rats, which cysteamine or propionitrile had been administered. The chemically induced dupdenal ulceration was coupled with changes in the. sensitivity and the number of dopamine receptors in the gastric and duodenal mucosa and the muscular propria. Pharmacological limitations of obtainable potent dopamine receptor agonists, such as apomorphine and Nn-propylaporphine (NPA), are striking, short of distortion and have poor oral biological processability. . It has been found that (-) 10,11-methylene-dioxy-Nn-propyl-noraporphine (MDO-NPA) is a unique, orally effective and long-acting apomorphine derivative, which has been found to act as a prodrug of NPA and activity exerts dopamine receptors in the brain.

Bij ratten, waaraan cysteamine was toegediend, veroorzaakt MDO-NPA 15 een significante preventie van experimentele duodenale ulcera. De cyste-amine-gelnduceerde acute duodenale ulcera werden door MDO-NPA praktisch in een dosis- en tijds-afhankelijke wijze verwijderd; een enkele hoge do-. sis van hetzij MDO-NPA of NPA was actief, terwijl een dagelijkse behan.de- · ling met kleine hoeveelheden praktisch de cysteamine-geinduceerde duodena-20 le ulcera wegnanu De dopamine-antagonist (+)-butaclamol verergerde de experiment ele duodenale ulcera en keerde het gunstige effect van NPA en MDO-NPA om.In rats administered cysteamine, MDO-NPA 15 significantly prevents experimental duodenal ulcers. The cyst amine-induced acute duodenal ulcers were removed practically in a dose- and time-dependent manner by MDO-NPA; a single high do-. hiss of either MDO-NPA or NPA was active, while daily treatment with small amounts practically eliminated the cysteamine-induced duodenal ulcer The dopamine antagonist (+) - butaclamol exacerbated the experimental duodenal ulcer and reversed the beneficial effect of NPA and MDO-NPA.

De dopamine-agonist MDO-NPA blijkt een prominent anti-duodenaal ul-cerogeen effect uit te oefenen. De werking daarvan is ongeveer 200 maal zo 25 krachtig als van de histamine Hg-receptorantagonist cimetidine, tienvoudig meer actief dan andere dopamine-agonisten (bij voorbeeld broomcriptine, lergotril) terwijl de activiteit identiek is aan in de natuur voorkomende prostaglandinen, die tevens deze experimentele duodenale ulcer remmen.The dopamine agonist MDO-NPA appears to exert a prominent anti-duodenal ulcerogenic effect. Its action is approximately 200 times as potent as that of the histamine Hg receptor antagonist cimetidine, tenfold more active than other dopamine agonists (eg bromocriptine, lergotril) while the activity is identical to naturally occurring prostaglandins, which also include these experimental duodenal ulcer brakes.

Aldus is MDO-NPA een pro-drug met een oraal effectieve en langdurige acti-30 viteit ten opzichte van dopaminereceptoren (bij voorbeeld in· het duodenum en/of hersenen). Het geneesmiddel of een van zijn analogen kan tevens kli-nisch nuttig zijn voor de preventie en/of behandeling van duodenale ulcer-ziekte.Thus, MDO-NPA is a prodrug with an orally effective and long-lasting activity against dopamine receptors (eg in the duodenum and / or brain). The drug or one of its analogs may also be clinically useful for the prevention and / or treatment of duodenal ulcer disease.

Zoals blijkt uit de tabellen F en G vermindert oraal toegediend MD0-35 NPA het optreden en de intensiteit van duodenale ulcera en de afgifte van maagzuur.As shown in Tables F and G, orally administered MD0-35 NPA reduces the occurrence and intensity of duodenal ulcers and gastric acid release.

Met betrekking tot de duodenale anti-ulcerogene activiteit werd de verbinding (-)10,11-methyleendioxy-N-n-propylnoraporfine MDO-NPA 1 x per 8202467 -12- dag gedurende 7 dagen toegediend aan ratten v86r het toedienen van cyste-amine-hydrochloride, dat duodenale ulcera induceert. Doseringen op het niveau van 50 of 100 microgram/100 g lichaamsgevicht verkten preventief te-gen ulcera* Deze dosis is veel minder dan.van elke andere bekende anti-5 ulcerverbinding, welke gewoonlijk worden toegediend in hoeveelheden van ten minste 0.,2. mg/100 g lichaamsgevicht.Regarding the duodenal anti-ulcerogenic activity, the compound (-) 10,11-methylenedioxy-Nn-propylnoraporfin MDO-NPA was administered 1x per 8202467-12 day to rats prior to administration of cystamine hydrochloride , which induces duodenal ulcers. Dosages at the level of 50 or 100 micrograms / 100 g body weight preventively prevented ulcers * This dose is far less than any other known anti-5 ulcer compound, which are usually administered in amounts of at least 0.2. mg / 100 g body weight.

TABS! FTABS! F

Effect van MDO-NPA of MPA op cysteamine-geinduceerde duodenale ulcer bi,j ratten 10 Groep Voorbehandeling Dosis_Duodenale Ulcer_ (yUg/ Outreden Intensiteit_ _ 100 g) (Positief/totaal (Schaal: 0-3)_ . 1. Controle - 10/12 1.8 2. MD0-NPA 50 ty6 0.8 15 3. " 100 3/6 0.5 U. NPA 50 2/9 1.1 5. · " 100 6/9 0.9Effect of MDO-NPA or MPA on cysteamine-induced duodenal ulcer bi, rats 10 Group Pretreatment Dose_Duodenal Ulcer_ (yUg / Outreden Intensity_ _ 100 g) (Positive / Total (Scale: 0-3) _. 1. Control - 10 / 12 1.8 2. MD0-NPA 50 ty6 0.8 15 3. "100 3/6 0.5 U. NPA 50 2/9 1.1 5." "100 6/9 0.9

De groepen bestonden uit 3-^ Sprague Dawiey-wij fjesratten (160-180 g). Elke proef verd ten minste tveemaal herhaald en de resultaten van 20 deze groepen verden samengevoegd. De dopamine-agonisten werden s.c. 1 x per dag gedurende 7 dagen v66r de toediening van cysteamine HC1 (Aldrich) 28 mg/100 g p.o. .3 x met drie-urige intervallen toegediend. De dieren werden kQ uren na het duodenale ulcerogeen geofferd, De intensiteit van de duodenale ulcer werd geevalueerd op een schaal van 0-3, waarin 0 = geen 25 ulcer, 1 - oppervlakkige mucosale erosie, 2 transmurale necrose, diepe ulcer, 3 = geperforeerde of gepenetreerde duodenale ulcer. In de bovenge-noemde tabel vordt MD0-HPA in vivo omgezet in NPA, bij voorbeeld N-n-pro-pylnoraporfine.The groups consisted of 3- Sprague Dawiey-we-rats (160-180 g). Each experiment was repeated at least twice and the results of these groups were pooled. The dopamine agonists were injected s.c. Once a day for 7 days before administration of cysteamine HCl (Aldrich) 28 mg / 100 g p.o., 3 times administered at three hour intervals. The animals were sacrificed hours after duodenal ulcerogen. The intensity of the duodenal ulcer was evaluated on a scale of 0-3, in which 0 = no 25 ulcer, 1 - superficial mucosal erosion, 2 transmural necrosis, deep ulcer, 3 = perforated or penetrated duodenal ulcer. In the above table, MD0-HPA is converted to NPA in vivo, for example, N-n-propyl noraporphine.

8202467 -13-8202467 -13-

^ fi I^ fi I

0 p i—, VO, VO, £' (S' β ft β -4 CO O 0 0 4) O CVJ CO ft ^ g " i w * 'il § o i 1 o β <- VO, -sf, 00 3 +1 +1 +1 ON CO OV " C— Ov *“0 pi—, VO, VO, £ '(S' β ft β -4 CO O 0 0 4) O CVJ CO ft ^ g "iw * 'il § oi 1 o β <- VO, -sf, 00 3 + 1 +1 +1 ON CO OV "C— Ov *"

XX

£ β i§ i ά •H 0 CVJ »- . -=f ..£ β i§ i ά • H 0 CVJ »-. - = f ..

ft 3 +i +i +ift 3 + i + i + i

β r- o CO Oβ r- o CO O

£ VO ON CVJ ·- o M a CO «I ίϋ of β +1 +! +1 ®£ VO ON CVJ - o M a CO «I ίϋ or β +1 +! +1 ®

β 3 -=f o t-' LTVβ 3 - = f o t - 'LTV

S o <- ^ *“ lt\ ίο "S o <- ^ * “lt \ ίο"

>d H> d H

0 si ia K i§ W0 si ia K i§ W

0 0 cvi, co vo 3 s s1 £ -½1 § |q ^ t**·· r— ·Η S3 -=1- »- 1 w a 0) ω bfl +5 S3 CVJ O « to0 0 cvi, co vo 3 s s1 £ -½1 § | q ^ t ** ·· r— · Η S3 - = 1- »- 1 w a 0) ω bfl +5 S3 CVJ O« to

0) o CO, -=1-, os, S0) o CO, - = 1, os, S

«3+1 + 1 +1 °3 + 1 + 1 +1 °

•rH P i“ VO• rH P i “VO

a co co s3 3 co i- <u a; ft ·a co co s3 3 co i- <u a; ft

ft ο β ΙΟ m W οω Oft ο β ΙΟ m W οω O

s,g cO Os i“ Sh ^ Os, g cO Os i “Sh ^ O

00).4- CVJ CVJ too·"00) .4- CVJ CVJ too · "

ft U +1 +| + SO 85 Oft U +1 + | + SO 85 O

ft 3 LA* VO VO ® ® H v mo os vo vo CVJ r- H ft ftft 3 LA * VO VO ® ® H v mo os vo vo CVJ r- H ft ft

W 2 ft ·Η IIW 2 ft · Η II

< g fl S ft ω<g fl S ft ω

1 ft t- co ο δι X1 ft t- co ο δι X

EhoP t— ί— 1— ρ O 0 XEhoP t— ί— 1— ρ O 0 X

03+1 +i + λ W03 + 1 + i + λ W.

s CO CO σν β S o t- vo cvj cvj ora ·« rj ft S .H i- 3 +j β β o ;> β 3 ft *s CO CO σν β S o t- vo cvj cvj ora · «rj ft S .H i- 3 + j β β o;> β 3 ft *

^ β t> Μ O^ β t> Μ O

-p ft .. . ft v o — ora so ’ 0) Ό -rH ft ft m to β ft ft X β Q β il H ft X 3 ^ m ’So o co VO 0 β ί§ β +| +| +| |« 8 ·*-p ft ... ft v o - ora so ’0) Ό -rH ft ft m to β ft ft X β Q β il H ft X 3 ^ m’ So o co VO 0 β ί§ β + | + | + | | «8 · *

d t— t— Ο Ό ft 0 OVd t— t— Ο Ό ft 0 OV

•rl CO -=C CVJ 14¾ ft o hfli— - t— 0 β O »• rl CO - = C CVJ 14¾ ft o hfli— - t— 0 β O »

0 £ Η O0 £ Η O

pq ft ra 0 0 v ββ P ft 0 ·—pq ft ra 0 0 v ββ P ft 0 · -

—* > ·Π II- *> · Π II

<ή 0 β ·Η<ή 0 β · Η

w ft β PQ Xw ft β PQ X

so i -—> -—> β 0 <3 cq •rl SO bo 0 -— ·—- H _ is 0 o o np ο o «-so i -—> -—> β 0 <3 cq • rl SO bo 0 -— · —- H _ is 0 o o np ο o «-

ft <t* 'ω'ω < "sS Mft <t * 'ω'ω <"sS M

0 o3n ftgd ft a ό a ό P“t I i— I i™* Ο Ο I ί- Ο "ίο Q o , a o ,, > §w X S'-' x 8202467 -1¼0 o3n ftgd ft a ό a ό P “t I i— I i ™ * Ο Ο I ί- Ο" ίο Q o, a o ,,> §w X S'- 'x 8202467 -1¼

Specifieke voorbeelden van de uitvinding.Specific examples of the invention.

Voorbeeld IExample I

Synthes e van (-)10,11 -methyleendioxy-H-n-propylnoraporfine-HCl (MDO-NPA).Synthes e of (-) 10,11-methylenedioxy-H-n-propyl-noraporphin-HCl (MDO-NPA).

Een oplossing van (-O-H-n-propylnoraporfine-hydrochloride (NPA) 5 (-2,0 g) in dimethylsnlfoxyde (BMSO) (16 ml) en waterig NaOH (0,8 g in 8 ml water) werd behandeld met methyleenbromide (1,.2 g) onder stikstof. Het re-sulterende mengsel werd gedurende h uren bij 80°C geroerd, gekoeld en in ijswater gesehonken. Het aldus verkregen neerslag werd afgefiltreerd, ge-droogd en met ethylacetaat geextraheerd. Verdamping van het gedroogde 10 extract gaf het ruwe prodnkt, dat door kolomchromatografie onder toepassing van silicagel en een mengsel van ethylavetaat en methyleenchloride (1:10 vol) als eluent werd gezuiverd. De aldus verkregen.vrije base werd omge-zet in het bydrochloridezout met etherhoudend HC1 en leverde 0,75 g produkt (36%), smeltpunt 21*5-250°C (ontleding): •K po 15 massaspectrum M 307; [a] - 1+9 »55 (c 0,¼ g in MeOH). Elementair-analyse onthulde: C 99»7$» H 103,W; N 9T>3% van de verwachte waarden, berekend voor C^o^^NOg.HCl. Dit. was de verbinding, die werd toegepast bij de eva-luering van MDO-NPA.A solution of (-OHn-propylnoraporphine hydrochloride (NPA) 5 (-2.0 g) in dimethyl snphoxide (BMSO) (16 ml) and aqueous NaOH (0.8 g in 8 ml water) was treated with methylene bromide (1, 2 g) under nitrogen The resulting mixture was stirred at 80 ° C for h hours, cooled and poured into ice water The precipitate thus obtained was filtered off, dried and extracted with ethyl acetate Evaporation of the dried extract gave the crude product which was purified as eluent by column chromatography using silica gel and a mixture of ethyl acetate and methylene chloride (1:10 vol) The free base thus obtained was converted into the bydrochloride salt with ether-containing HCl to give 0.75 g product (36%), melting point 21 * 5-250 ° C (decomposition): • K po 15 mass spectrum M 307; [a] -1 + 9 »55 (c 0.45 g in MeOH). Elemental analysis revealed : C 99 »7 $» H 103, W; N 9T> 3% of the expected values, calculated for C 2 O 2 NOg.HCl This was the compound used in the evaluation. luering of MDO-NPA.

Voorbeeld IIExample II

20 Synthese van (-) 10,11-methyleendioxy-N-n-propylnoraporfine (MDO-NPA) uit codeine.Synthesis of (-) 10,11-methylenedioxy-N-n-propyl-noraporphine (MDO-NPA) from codeine.

De synthesetrappen worden gexllustreerd door het reactieschema van het formuleblad, dat de verbindingen A, B, C, D, E en F weergeeft.The steps of synthesis are illustrated by the reaction scheme of the formula sheet, which shows compounds A, B, C, D, E and F.

De eerste trap, die van de N-demethylering van codeine (A) tot nor-25 codeine (B) is in de techniek bekend en kan op verschillende wijzen worden uitgevoerd. De procedure, beschreven door G.A. Brine, K.G. Boldt, C. KingHart en F.I. Carroll in Organic Preparation and Procedures Int. 8_ 1 (3), 103-106 (1976) kan geschikt worden toegepast. Hierbij wordt gebruik gemaakt van methylchloorformiaat ter vorming van het methylcarbamaat-tus-30 senprodukt van (A) en daarna hydrazine om het carbamaat te splitsen in nor-codeine (B).The first step, that of the N-demethylation of codeine (A) to nor-codeine (B), is known in the art and can be carried out in various ways. The procedure described by G.A. Brine, K.G. Boldt, C. KingHart and F.I. Carroll in Organic Preparation and Procedures Int. 8-1 (3), 103-106 (1976) can be suitably used. Here, use is made of methyl chloroformate to form the methyl carbamate intermediate of (A) and then hydrazine to split the carbamate into nor-codeine (B).

Alkylering van norcordeine ter vorming van verbinding C_ kan worden uitgevoerd met n-propylchloride, bromide, jodide, p-tolueensulfonaat, enz. Het kan met verschillende geschikte oplosmiddelen worden uitgevoerd waar-35 van sommige alcoholen zijn, zoals methanol, ethanol, propanol, methoxy-ethanol, enz. Basen kunnen worden toegevoegd als zuuracceptors, zoals pyridine, natrium- of kaliumcarbonaat of magnesiumoxyde. Voor illustratieve 62 0 2 4 6 7 - -15- doeleinden vordt n-propylj odide toegepast met ethanol als oplosmiddel in aanvezigheid van- anhydrisch kaliumcarbonaat. Het N-n-propylderivaat (C) vordt in kvantitatieve opbrengst verkregen.Alkylation of norcordein to form compound C_ can be performed with n-propyl chloride, bromide, iodide, p-toluenesulfonate, etc. It can be performed with various suitable solvents, some of which are alcohols such as methanol, ethanol, propanol, methoxy ethanol, etc. Bases can be added as acid acceptors, such as pyridine, sodium or potassium carbonate, or magnesium oxide. For illustrative purposes, n-propyl iodide is used with ethanol as a solvent in the presence of anhydrous potassium carbonate. The N-n-propyl derivative (C) is obtained in quantitative yield.

Omlegging van N-n-propylnoraporcodeine kan tot stand vorden ge-5 bracht door een behandeling met diverse sterke zuren, zoals .de gebruike-lijke anorganische zuren, bij voorbeeld zvavelzuur of vaterstofchloride of met sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur. Me-thaansulfonzuur dat zowel als oplosmiddel en reactant kan vorden toegepast, levert een geschikte uitvoeringsmethode vaarbij zeer hoge opbrengsten van 10 het afgeleide apoeodeine kunnen vorden verkregen. Het tussenprodukt van deze uitvinding, verbinding D kan in opbrengsten van tot 98% vorden verkregen.Rearrangement of N-n-propyl noraporcodeine can be accomplished by treatment with various strong acids, such as the usual inorganic acids, for example sulfuric acid or hydrogen chloride, or with sulfonic acids, such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. Methanesulfonic acid, which can be used both as a solvent and a reactant, provides a convenient method of implementation whereby very high yields of the derived apoeodein can be obtained. The intermediate of this invention, compound D can be obtained in yields of up to 98%.

Demathylering van verbinding D kan vorden gerealiseerd onder. toepassing van reactanten, zoals 48%’s vaterig broomvaterstofzuur, broomva-15 terstofzuur in azijnzuur, boriumtrichloride of -tribromide, enz. De beste resultaten vorden verkregen onder toepassing van boortribramide, zovel vat hogere opbrengsten (78%) als kvaliteit van het materiaal betreft. Boor-tribromide kan in verschillende oplosmiddelen vorden toegepast, maar de voorkeur hebben chloroform, chloorbenzeen of methyleenchloride. De reac'tie 20 vergt slechts een korte periode van 15-60 minuten bij 0-20°C. De eindtrap, de vorming van een methyleenbrug tussen de tvee fenolische hydroxyden, kan tot stand vorden gebracht met methyleenchloride, -bromide of -jodide. Aprotische dipolaire oplosmiddelen, zoals dimethylformamide, H-methylpyrro-lidon en dimethylsulfoxyde zijn bruikbaar. In het nu volgende voorbeeld 25 verd een fas e-over drachtsmethode toegepast, met methyleenchloride in aan-vezigheid van alkali en met een kvatemaire ammoniumzoutverbinding. als ka-talysator. De verkvijze verd het eerst toegepast op catecholen door A.P. Bashall en J.F. Collins in Tetrahydron Letters, nr. Uo, biz. 3^89-3^90 (1975)· De reactie verloopt bij ongeveer 100°C en is binnen 2 uren vol-30 tooid. Er vordt een 80%'s. opbrengst van de gevenste verbinding F verkregen. · Als kvatemair ammonimzout kan men tetra-n-butylammoniumbromide, benzyl-trimethylammoniumbromide, of een commercieel gemengd methyltrialkylammoniurn-chloride, bekend onder de handelsnaam Adogen toepassen.Demathylation of compound D can be accomplished under. use of reactants, such as 48% sodium hydrobromic acid, hydrobromic hydrogen acid in acetic acid, boron trichloride or tribromide, etc. The best results are obtained using boron tribramide, so much higher yields (78%) as the quality of the material. . Boron tribromide can be used in various solvents, but chloroform, chlorobenzene or methylene chloride are preferred. The reaction 20 takes only a short period of 15-60 minutes at 0-20 ° C. The final stage, the formation of a methylene bridge between the phenolic hydroxides, can be accomplished with methylene chloride, bromide or iodide. Aprotic dipolar solvents such as dimethylformamide, H-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide are useful. In the following Example 25, a phase transfer method was used, with methylene chloride in the presence of alkali and with a kvatemary ammonium salt compound. as a catalyst. The store was first applied to catecholes by A.P.Bashall and J.F. Collins in Tetrahydron Letters, No. Uo, biz. 3 ^ 89-3 ^ 90 (1975) The reaction proceeds at about 100 ° C and is completed within 2 hours. There is an 80%. yield of the first compound F is obtained. As the kvatemary ammonium salt, tetra-n-butylammonium bromide, benzyl trimethylammonium bromide, or a commercially mixed methyl trialkylammonium chloride known under the trade name Adogen can be used.

In de volgende voorbeelden van de bereiding van de verbindingen C, 35 D, E en F zijn alle temperaturen in gradai Celcius.In the following examples of the preparation of compounds C, 35 D, E and F, all temperatures are in degrees Celsius.

Verbinding CConnection C

Een mengsel van 19,3 g (0,0678 mol) norcodeine, 13,3 g n-propyl- 8202467 * v · -16- jodide (0,078 mol), 11,7^ g (0,085 mol) anhydrisch. kaliumcarbonaat en 150 ml 95%'s ethanol verd onder reflux gedurende 25 uren geroerd. Water (300 ml) verd toegevoegd, de oplossing verd met U porties (150 ml; daama 3 x 100 ml) chloroform geextraheerd en de ext r act en met ahhydrisch magne-5 s-iumsulfaat gedroogd. Droogdampen gaf 22,15 g (100$ opbrengst) van N-n-propylnorcodeine als een heldere olie, die slechts een vlek gaf bij TLC (silica met 10:1 CHCl^/CH^OH).A mixture of 19.3 g (0.0678 mol) norcodeine, 13.3 g of n-propyl 8202467 * v -16-iodide (0.078 mol), 11.7 µg (0.085 mol) anhydrous. potassium carbonate and 150 ml of 95% ethanol stirred under reflux for 25 hours. Water (300 ml) is added, the solution is diluted with U portions (150 ml; then 3 x 100 ml) of chloroform extracted and the extract dried with ahhydric magnesium sulfate. Evaporation to dryness gave 22.15 g (100% yield) of N-n-propylnorcodeine as a clear oil, which gave only a stain on TLC (silica with 10: 1 CHCl 2 / CH 2 OH).

Verbinding D _ N-n-propylnorcodeine (22,15 g; 0,0678 mol) verd opgelost in 120 ml 10 methaansulfonzuur en het mengsel onder stikstof bij 90-95°c (invendige temperatuur) gedurende 1 uur geroerd. De oplossing verd gekoeld en verdund met 320 ml vater, daarna geneutraliseerd met geconcentreerd ammoniumhydro-xyde, pH 11, onder roeren en koelen. Er sloeg een vaste stof neer, die verd gefiltreerd, gevassen met vater en in vacuum gedroogd bij ^0°C tot 15 een constant gevicht. Deze verd bij 127°C gesinterd en smolt daarna bij ca 185° TLC (silica met 20:1 CH^Cl^/CH^OH) geeft een groene vlek 0,9.Compound D-N-n-propylnorcodeine (22.15 g; 0.0678 mol) dissolved in 120 ml of methanesulfonic acid and the mixture stirred under nitrogen at 90-95 ° C (internal temperature) for 1 hour. The solution was cooled and diluted with 320 ml of water, then neutralized with concentrated ammonium hydroxide, pH 11, with stirring and cooling. A solid precipitated, which was filtered through filtration, fitted with water and dried in vacuo at 0 ° C to 15 ° C. This was sintered at 127 ° C and then melted at ca 185 ° TLC (silica with 20: 1 CH 2 Cl 2 / CH 2 OH) gives a green spot 0.9.

Er verd 20,¼ g (97,8$ van de theorie) verkregen.20.8 g (97.8% of theory) were obtained.

Wanneer door een te snelle toevoeging van ammoniak het neerslag olie-achtig verd, verd de olie met chloroform geextraheerd en het chloro-20 form met achtereenvolgende porties van een natriumcarbonaatoplossing ge-schud tot al het lage R^-materiaal, dat op de TLC-plaat vas verdvenen.When the precipitate evaporates oily due to too rapid addition of ammonia, the oil is extracted with chloroform and the chloroform is shaken with successive portions of a sodium carbonate solution to all the low R 2 material, which is on the TLC plate vas verden.

Het hydrochloride verd kvantitatief gevormd door additie van een ether-houdend vat erst of chloride-oplos sing aan een chloroformoplossing van de ba- · se. Het verd bij 203° gesinterd en smolt bij 215-222°C.The hydrochloride is formed quantitatively by addition of an ether-containing vessel or chloride solution to a chloroform solution of the base. It was sintered at 203 ° and melted at 215-222 ° C.

25 Verbinding E25 Connection E

Een oplossing van 2,0 g (0,0058 mol) N-n-propylnoraporcodeine-hydro chloride in 15 ml methyleenchloride verd druppelsgevijze onder stikstof toegevoegd aan 17¼ ml van een 1 M oplossing van boortribromide (0,0017^ mol; drie equivalenten), geroerd bij +5°.gedurende een periode 30 van 10 minuten. Het koelen verd gestaakt en het roeren bij 20°C gedurende 1 uur voortgezet. De oplossing verd afgeschonken van een kleine hoeveel-heid neergeslagen teer en 3,0 ml methanol verd langzaam onder roeren toegevoegd. Ha 15 minuten verd overmaat anhydrische ether toegevoegd tot het neerslaan voltooid vas. Het mengsel verd gedurende 1 uur op 0°C gehouden, 35 het neerslag verd gefiltreerd en in vacuum gedroogd tot een constant gevicht, vaarbij H-n-propylnorapomorfine-hydrobramide (1,70 g; 78,0$ van de theorie) als een kleurloze vaste stof verd verkregen; smeltpunt 270°C na 8202467 -17-A solution of 2.0 g (0.0058 mol) of Nn-propyl-noraporcodeine hydrochloride in 15 ml of methylene chloride is added dropwise under nitrogen to 17¼ ml of a 1 M solution of boron tribromide (0.0017 ^ mol; three equivalents), stirred at + 5 °. for a period of 10 minutes. The cooling was stopped and stirring continued at 20 ° C for 1 hour. The solution was decanted from a small amount of precipitated tar and 3.0 ml of methanol was added slowly with stirring. After 15 minutes, the excess of anhydrous ether is added until the precipitation is complete. The mixture was kept at 0 ° C for 1 hour, the precipitate was filtered and dried in vacuo to a constant density, passing Hn-propylnorapomorphine hydrobramide (1.70 g; 78.0% of theory) as a colorless solid dust obtained; melting point 270 ° C after 8202467 -17-

Aa

* Ψ' sinteren bij 2βθ°. T.L.C. op silica in 7:1 CHCl^/CH^OH vertoonde slecbts 1 vlek bij Hf = 0,7.·* Ψ 'sintering at 2βθ °. T.L.C. on silica in 7: 1 CHCl 3 / CH 2 OH only showed 1 spot at Hf = 0.7.

Verbinding PConnection P

Aan een mengsel van 6,9 g (0,0¾ mol) dibroommetbaan, 5 ml water en 5 0,12 Adogeen U6b (0,00026 mol), krachtig geroerd en verhit onder reflux onder stikstof, werd een oplossing van 10,0 g (0,0265 mol) N-n-propylnora-pcmorfine-hydrobromide in 12,5 ml water toegevoegd en J,k g van een 50$’s oplossing van natriumhydroxyde werd langzaam gedurende een periode van 2 uren toegevoegd. Sadat de toevoeging was voltooid, werd bet reactiemeng-10 sel geroerd en gedurende een verder uur onder terugvloeikoeling gekookt.To a mixture of 6.9 g (0.0¾ mole) of dibromo metric, 5 ml of water and 0.12 Adogen U6b (0.00026 mole), stirred vigorously and heated under reflux under nitrogen, a solution of 10.0 g (0.0265 mol) Nn-propylnora-pcmorphine hydrobromide in 12.5 ml of water was added and J, kg of a 50% solution of sodium hydroxide was added slowly over a period of 2 hours. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred and refluxed for an additional hour.

Sadat methyleencbloride koelmiddel (10 ml) was toegevoegd, werd de oplossing met magnesiumsulfaat gedroogd en geadsorbeerd over een silicagelkolom. Elutie met methyleenchloride gaf bet gewenste produkt. Etherboudend water-stofchloride werd aan de boofdfractie van de eluent toegevoegd tot bet 15 neerslaan voltooid was. Bij drogen in vacuum werd 8,23 g (80,0$ van de tbeorie) van bet methyleendioxy-S-n-propylnorapomorfine-hydrochloride ver-kregen als een kleurloze vaste stof, smeltpunt 251-253°.Sadat methylene chloride coolant (10ml) was added, the solution was dried over magnesium sulfate and adsorbed over a silica gel column. Elution with methylene chloride gave the desired product. Ether-containing hydrogen chloride was added to the major fraction of the eluent until precipitation was completed. Upon drying in vacuum, 8.23 g (80.0% of the amount) of the methylenedioxy-S-n-propyl-norapomorphine hydrochloride were obtained as a colorless solid, mp 251-253 °.

Voorbeeld IIIExample III

Syntbese van (-)8-nitro-10,11-methyleendioxy-H-n-propylnoraporfine-20 HC1-(8-nitro-MDO-EPA).Synthesis of (-) 8-nitro-10,11-methylenedioxy-H-n-propylnoraporfin-20 HCl- (8-nitro-MDO-EPA).

MD0-NPA (80 mg) werd in kleine porties aan 60$ (volume) salpeter-zuur (10 ml) onder roeren toegevoegd. Sa 15 minuten werd een heldere oplossing gevormd die gedurende de nacbt werd geroerd. Het reactiemengsel werd geneutraliseerd met waterig SaOH (k%, w/v) en uit etber geextraheerd..MD0-NPA (80 mg) was added in small portions to 60% (volume) nitric acid (10 ml) with stirring. After 15 minutes, a clear solution was formed which was stirred during the night. The reaction mixture was neutralized with aqueous SaOH (k%, w / v) and extracted from etber.

25 Het etberboudende extract werd met water gewassen, gedroogd met CaSO^, ge-filtreerd en drooggedampt. De vrije base werd omgezet in zijn hydrocblo-ridezout door etherhoudende HC1 toe te voegen met als opbrengst 15 mg produkt (55$), smeltpunt 225-229°C; M+ 352, 351 (M+1); 223 M+C^; 277 (323-SOg). * 30 Elementair-analyse leverde C 100,3$» H 102,8$; S 100,1$ van de waarden ver- wacbt voor c2oH2oN20VHC1,The ethereal-containing extract was washed with water, dried with CaSO4, filtered and evaporated to dryness. The free base was converted to its hydrocloride salt by adding ether-containing HCl to yield 15 mg of product (55%), mp 225-229 ° C; M + 352, 351 (M + 1); 223 M + Cl; 277 (323-SOg). * 30 Elemental analysis yielded C 100.3 $ H 102.8 $; S 100.1 $ of values heated for c2oH2oN20VHC1,

Voorbeeld IVExample IV

(-)-10,11-heptylideen-2-dioxy-H-n-propylnoraporfine-ECl methyl-pen-tyl-MDG-NPA).(-) - 10,11-heptylidene-2-dioxy-H-n-propyl-noraporphin-EC1 methyl-pentyl-MDG-NPA).

35 Een mengsel van SPA (1,0 g) en heptanon-2 (1,0 g) werd bebandeld met (1,0 g) bij 25°C en daama gedurende 2 uren op 110°C verbit.A mixture of SPA (1.0 g) and heptanone-2 (1.0 g) was banded with (1.0 g) at 25 ° C and then heated at 110 ° C for 2 hours.

De inboud werd gekoeld en gedurende de nacbt op kamertemperatuur geband- 8202467 • ' ' ............. -18- ” ~ ...... .....The inboud was cooled and banded at room temperature during the night- 8202467 • '' ............. -18- ”~ ...... .....

haafd. Het vaste materiaal werd daarna toegevoegd aan de Ha^CO^-oplossing (10$, w/v), en werd geroerd en in ether geextraheerd. Het etherhoudende extract werd met CaSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het me materiaal werd gechromatografeerd onder toepassing van silicagel en een 5 mengsel van etherrhexaan (1:2, vol) als eluent en leverde 300 mg basispro-dukt {26%}. De vrije base werd omgezet in het hydrochloridezout door etherhoudende HC1 toe te voegen aan een etherhoudende oplossing van de base; smeltpunt 120-125°C. Elementairanalyse leverde: 0100,1$; H 103,9%; N 98,5% van de.waarden verwacht voor Cg^H^NOg.HCl.haaf. The solid was then added to the Ha 2 CO 2 solution (10 w / v), stirred and extracted into ether. The ether-containing extract was dried with CaSO4, filtered and evaporated to dryness. The me material was chromatographed using silica gel and a mixture of ether hexane (1: 2, by volume) as eluent to yield 300 mg of basic product {26%}. The free base was converted into the hydrochloride salt by adding ether-containing HCl to an ether-containing solution of the base; mp 120-125 ° C. Elemental analysis yielded: $ 0100.1; H 103.9%; N 98.5% of the values expected for Cg ^ H ^ NOg.HCl.

10 Voorbeeld V10 Example V

(-)10,11-butylideen-2-dioxy-N-n-propylnoraporfine. HC1 methyl-ethyl-MDO- NPA).(-) 10,11-butylidene-2-dioxy-N-n-propyl noraporphine. HCl methyl-ethyl-MDO-NPA).

Deze verbinding werd op soortgelijke wijze bereid uit NPA (1,0 g) en methylethylketon (0,8 g) en leverde 200 mg (17%) produkt, smeltpunt 15 150-156°C. Elementairanalyse leverde: C 100,1$; h 101,2$; H 95,0% van de verwachte waarden berekend voor ^20^20^2^3 ‘ * 8202467This compound was similarly prepared from NPA (1.0 g) and methyl ethyl ketone (0.8 g) to provide 200 mg (17%) of product, mp 150-156 ° C. Elemental analysis yielded: C 100.1 $; h 101.2 $; H 95.0% of the expected values calculated for ^ 20 ^ 20 ^ 2 ^ 3 "* 8202467

Claims

1. A compound of the formula 1, wherein R 1 is lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl and is phenyl-lower alkynyl and R 8 and R 1 'contain first or, methyl, lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, 10 phenyl-lower alkenyl, phenyl-lower alkynyl, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 2. (-) 10,11-methylenedioxy-N-n-propyl noraporphine and pharmaceutical :. acceptable acid addition salts thereof.

3. A method of inhibiting the effect of an epileptic seizure by orally administering a therapeutically effective amount of a compound of formula 1. k. A method for the prevention and treatment of a duodenal ulcer, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of formula 1.

Method according to claim, characterized in that the compound is administered orally.

A method for the prevention and treatment of a duodenal ulcer, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to claim 2.

A method according to claim 6, characterized in that the compound is administered orally.

8. A method of providing an orally effective therapeutic form of an aporfin compound having two hydroxy groups from adjacent sites on an aromatic core, which has a therapeutic effect upon subcutaneous or intraperitoneal administration, comprising providing said compound of a dioxy group bridging said sites, which dioxy group is characterized in that it is cleaved in vivo to yield the aporfin compound with two adjacent hydroxy groups.

Process according to claim 8, characterized in that the aporfinever 8202467-20 compound has the structure 1B, wherein R 1, lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl Has phenyl-lower-alkyl, phenyl-lower-alkenyl and phenyl-lower-alkynyl and hydrogen, hydroxy, -O-Rj. or -O-C-R ^, where R ^ is methyl and lower alkyl,

10. A method of providing an orally effective therapeutic form of a dopamine agonist compound which has two hydroxy groups at adjacent sites on an aromatic nucleus and which has a dopamine agonist activity upon subcutaneous or intraperitoneal administration, wherein said compound is provided with a dioxy group, bridging said sites, the dioxy group being characterized in that it is cleaved in vivo and the dopamine agonist compound with the. two neighboring hydroxy groups.

Process according to claim 8, 9 or 10, characterized in that the dioxy group has structure 1+, wherein R 1 and R 1 are hydrogen, methyl, lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkenyl, phenyl lower alkyl, phenyl lower alkenyl and phenyl lower alkynyl.

12. A method according to claim 8, 9 or 10, characterized in that the dioxy group has structure 5,

An orally effective therapeutic compound obtained according to the 25 'method of claims 8, 9, 10, 11 or 12 for use in the treatment of neurological and psychiatric disorders, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 1 ^. Orally effective therapeutic compound prepared according to the method of claims 8, 9, 19, 11 or 12 for use for the prevention and treatment of duodenal ulcers, as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Orally effective dopamine agonist obtained according to the method of claim 10.

16. Compound with orally effective dopamine agonist activity having a 35 ... aromatic core: with a dioxy group, bridging two adjacent sites on the core, characterized in that said dioxy group is cleaved in vivo and yields two neighboring hydroxy groups. 8202467 -21-

17. A compound according to claim 14 or 15, characterized in that the dio-xy group has structure 4, wherein R 1 and R 1 are hydrogen, methyl, lower alkyl, substituted lower alkyl, cyeloalkyl, substituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl lower alkynyl, substituted lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl and phenyl-lower-alkynyl is-

18. Connection. according to claim 1U- or 15, characterized in that the dio-xy group has structure 5.

19. Orally effective therapeutic compound of structure 1A wherein lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted cyeloalkyl, .. lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl and phenyl-lower alkynyl, R 2 and R 1 is hydrogen, methyl, lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted cyeloalkyl ,. lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, phenyl-lower-alkyl, phenyl-lower-alkenyl and phenyl-lower-alkynyl are, R 1 hydrogen, hydroxy, -O-R 1 and -0 - ^ - R ^, wherein R ^ is methyl and lower alkyl.

A compound according to claims 1, 2, 13, 11, 15, 16, 17. 18 or 19, 20 in one. pharmaceutically suitable carrier.

A process for preparing a compound of formula 6, wherein R is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, characterized in that codeine is subjected to R-demethylation to form norcodeine; the nor-codeine is alkylated to form its R-alkyl derivative; This is bypassed by a strong acid to form 10-methoxy-11-ethoxy-R-alkylnorapomorphine; which is demethylated to form the 10,11-dihydroxy-N-alkylnorapomorphine, the 10,11-methylenedioxy bridge being formed by reaction with methylene halide.

22. A process for the preparation of (-) 10,11-methylenedioxy-R-n-propylnora-30 pomorphine, characterized in that codeine is subjected to N-demethylation to form norcodeine; it becomes norcodeine. alkylated to yield the Nn-propyl derivative, which derivative is rearranged by a strong acid to form the 10-methoxy-11-hydroxy-Nn-propyl-norapomor-folin, which is demethylated to the 10,11-dihydroxy-R-propyl-norapo Morphine, the 10,11-methylenedioxy bridge being formed by reaction with methylene halide.

A compound obtained according to the method of claim 21 or 22. 8202467 V -22-2k. A compound according to claim 20, in a pharmaceutically acceptable carrier.

25. A method of preparing orally-effective therapeutic compounds, as described in vats in the examples.

26. Orally-effective therapeutic compound, as described in fibers in the examples.

27. A method of preventing and treating duodenal ulcers, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula 7 wherein R 1 methyl, lower alkyl, substituted lower, alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl and phenyl-lower alkynyl.

28. Process according to claim 1, characterized in that R 1 is n-propyl. 8202467