NL8101676A - Werkwijze voor het bereiden van 5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidine. - Google Patents

Description

’ * , < 70 1808

Betr.: Werkwijze voor het "bereiden van 5-(3»^,5-trimethoxybenzyl)-2,U-diaainopyrimi dine.

De uitvinding betreft een nieuve werkwijze voor een technische productie van 5-(3 ,^5-trimethoxybenzyl )-2,4-diaminopyrimidine (tri— methoprim) met de formule 1 van het formuleblad, welke methode economisch gunstig is.

5 Het is reeds békend, dat trimethoprim een goed anti-bacterieel middel is, en op zichzelf of in combinatie met andere anti-bacteriële middelen, speciaal sulfapreparaten, als actief bestanddeel van vele farmaceutica wordt gebruikt, zowel in de humane als in de veterinaire therapie. Vanwege het belang van dit produkt zijn diverse synthese-10 methoden voor de bereiding ervan voorgesteld, niettemin heeft tot dusver slechts één synthese technische toepassing gevonden, welke is gebaseerd op het gebruik van trimethoxybenzaldehyde, dat met 8-methoxy-propionitrile vólgens vergelijking A van het formuleblad, wordt cmgezet.

Deze reactie wordt uitgevoerd met goede totaalopbrengsten. Het 15 zwakke punt van deze synthese zit in het gebruik van trimethoxybenzaldehyde als uitgangsmateriaal, een verbinding die moeilijk is te bereiden, bijzonder duur is en daarmede de kosten van het eindprodukt ongunstig beïnvloedt. Volgens de uitvinding werd nu gevonden, dat ook 3,1; ,5-trimethoxybenzoë zuur chloride als uitgangsmateriaal kan worden 20 . toegepast; dit is een veel goedkoper produkt dan trimethoxybenzaldehyde.

Dit 3^, 5-trimethoxybenzoë zuurchloride laat men nu reageren met cyano-aceetaldehydedimethylacetaal, een produkt dat op grote schaal wordt gebruikt en derhalve gemakkelijk op de markt tegen een lage prijs kan worden verkregen; het aldus verkregen ketonitrile laat men reageren met 25 een guanidine zout waardoor 5-(3 ,^,5-trimethoxybenzyl )-2,i)—diamino-pyridine wordt verkregen, dat katalytisch wordt gehydrogeneerd onder vorming van trimetoprim en wel in nagenoeg kwantitatieve opbrengsten.

Het onderhavige procédé kan worden weergegeven door reactieschema B van het formuleblad.

30 Trap 1 van het onderhavige procédé wordt uitgevoerd door mengen van de reagentia in equimolaire hoeveelheden en wel in een inert organisch oplosmiddel, zoals pyridine. De temperatuur wordt op 40-80°C gehouden tot het eind van de reactie; daarna wordt het verkregen nitrile neergeslagen, opgelost in een alifatische alcohol, liefst methanol, 8101676 -2- i' ’i en guanidinehydrochloride in een stoechiometrische hoeveelheid "berekend op het gewicht van het gebruikte trimethoxybenzoylchloride toegevoegd en uiteindelijk natriummethylaat toegevoegd.

De verkregen oplossing wordt tot koken verhit en enige uren aan 5 de kook gehouden; daarna wordt af gekoeld en geconcentreerd onder verminderde druk. Aldus kristalliseert het trimethoxybenzcyl-2,Wdiamino-pyrimidine en dit wordt opgevangen.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm is het mogelijk de trappen 1 en 2 achtereenvolgens zonder isolatie van het tussenprodukt uit te voeren 10 onder toepassing van een alifatische alcohol, liefst methanol^als enig reaciieoplosmiddel. In dit geval worden de reactieomstandigheden die reeds eenvoudig zijn nog eenvoudiger, omdat 3,H,5-trimethoxybenzoylchloride en cyamoaceetaldehydedimethylacetaal in equimolaire hoeveelheden in een grote overmaat methanol (8 tot 10 maal het gewicht van het 15 benzoylchloride) worden opgelost en gedurende ten hoogste 60 minuten (gewoonlijk 30 minuten) bij ^0-80°C worden omgezet na de toevoeging van een overmaat natriummethylaat (2 tot 3 mol per mol benzoylchloride). Na afloop hiervan wordt het gevormde NaCl af gefiltreerd en het guanidine-zout aan de oplossing in een stoechiametrische hoeveelheid berekend op 20 het gebruikte dimethoxybenzoylchloride toegevoegd. Vervolgens wordt nogmaals b tot 5 uren gekookt. Na afkoelen scheidt zich het trimethoxy-benzoyl-2,^—diaminopyrimidine (een nieuw produkt) uit de oplossing af.

De laatste trap j het hydrogeneren,wordt uitgevoerd door het verkregen pyrimidine in een organisch oplosmiddel qp te lossen en dit te hydro-25 generen met behulp van een hydrogeneringskatalysator als platina, palladium of raneynikkel.

Bij voorkeur wordt isopropanol als oplosmiddel en 5%'s palladium op kool als katalysator gebruikt.

De hydrogenering wordt uitgevoerd bij een temperatuur beneden 30 100°C en een druk van ca. 10 at. Meestal wordt gehydrogeneerd bij 60°C en 10 at wanneer raneynikkel als katalysator wordt gebruikt, terwijl bij gebruik van platina of palladium op kool bij 50°C en 10 at wordt gehydrogeneerd.

Wanneer geen waterstof meer wordt opgenomen, kan de hydrogenering 35 als volledig worden beschouwd en wordt trimethoprim door concentreren geïsoleerd na affiltreren van de katalysator.

8101676 > -3-

Na afloop van de trappen l.-en 2 "bedraagt de opbrengst aan di-methoxybenzoyl-2,U-diaminopyrimidine berekend op het trimethoxybenzoyl-chloride ca. 80$.

De opbrengst van de hydrogeneringstrap ligt telkens boven 90$· 5 De totale opbrengst bedraagt dus op trimethoacybenzoylchloride 70-75$ en dit komt overeen met de totale opbrengst van het bekende procédé waarbij wordt uitgegaan van trimethoxybenzaldehyde als uitgangsmateriaal.

Het onderhavige procédé maakt dus een produktie van trimethoprim mogelijk, die aanmerkelijk goedkoper is dan tot dusver, hetgeen voor een 10 op grote schaal bereid produkt van groot belang is. De uitvinding wordt nader toegelicht door het volgende voorbeeld.

Voorbeeld: Eén mol 3,k,5-trimethaxybenzoylcfilaride werd opgelosfcin watervrije methanol overeenkomstig de gewichtsverhouding 1:10 en 2,5 mol natrium-15 methylaat onder roeren toegevoegd.

Nadat de oplossing helder was geworden, werd 1 mol cyanoaceet-aldehydedimethylacetaal toegevoegd en de oplossing 30 minuten onder roeren op 50°C gehouden. Het aldus gevormde natriumchloride werd af gefiltreerd en 1 mol guanidinehydrochloride toegevoegd.

20 De verkregen oplossing werd h uren gekookt, daarna af gekoeld en onder verminderde druk geconcentreerd tot ca. 50$ van het uitgangsvolume waarna men trimethoxybenzoyl-2, U-diaminopyrimidine bij kamertemperatuur liet uitkristalliseren. Dit nieuwe produkt werd geïdentificeerd aan de hand van zijn I.R.-spectrum; 235 g produkt werd verkregen.

25 Het aldus verkregen trimethoxybenzoyl-2,^-diaminopyrimidine werd in een 10-voudige hoeveelheid isopropanol opgelost, 5$’s palladium op kool toegevoegd in een hoeveelheid van 2$ berekend op het gewicht van het te hydrogeneren produkt. Na 3 uren.bij 50°C en 10 at waterstof werd geen waterstof meer opgenomen en kon de hydrogenering als afgesloten 30 worden beschouwd. De katalysator werd afgefiltreerd en de oplossing tot een klein volnne ingedampt. Het trimethoprim scheidde zich vervolgens af en werd herkristalliseerd uit ethanol. 20¾ g produkt werd verkregen overeenkomend met een hydrogeneringsopbrengst van 90$. De fysische eigenschappen kamen overeen met de gegevens uit de literatuur omtrent het 35 zuivere produkt. De totaalopbrengstsberekend op het uitgangs-trimethoxy-benzoylchloridejbedroeg 72$.

81 01 676

Claims (7)

1. Werkwijze voor het bereiden van 5-(3,^,5-trimethoxybenzyl )-2,U-diaminopyrimidine met de formule 1, met het kenmerk, dat men trimethoxy-benzoylchloride laat reageren met cyanoaceetaldehydedimethylacetaal, het gevoimde ketonitrile met een guanidinezout omzet in 5-(3,U,5-tri- 5 methoxybenzoyl)-2,U-diaminopyrimidine, en dit laatste reduceert tot produkt 1 met behulp van een katalytische hydrogenering.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat trimethoxy-benzoylchloride met cyanoaeeetaldehydedimethylacetaal in emstoechio-metrische verhouding en in een inert organisch oplosmiddel bij U0-80°C 10 wordt omgezet.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men het ketone tri le met het_guanidinezout in een equimolaire hoeveelheid in methanol met natriumalcoholaat ylaat reageren door h tot 5 uren op de kooktemperatuur te verhitten.

15 U. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat trimethoxy-benzoylchloride, cyanoaceetaldehydedimethylacetaal en guanidinezout achtereenvolgens in equimolaire hoeveelheden worden omgezet en wel in hetzelfde r e acti emedium - gevormd door een grote overmaat methanol en natriummethylaat.

5. Werkwijze volgens conclusie h, met het kenmerk, dat de methanol- oplossing met daarin trimethoxybenzoylchloride en eyanoaceetaldehyde-dimethylacetaal tevoren gedurende ten hoogste 60 minuten op !+0-80°C wordt verwarmd en na affiltreren van het gevormde natriumchloride en toevoeging van het guanidinezout h-5 uren wordt gekookt.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 5-(3Λ55-trimethoxybenzoyl)-2,^-diaminopyrimidine door hydrogeneren bij 50°C en ca. 10 at druk bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5$) wordt gereduceerd.

7· Het nieuwe tussenprodukt 5-(3,U,5-trimethoxybenzoyl)-2,U-30 diaminopyrimidine. — </ 8101676 >·- 5 0<?3 ^ CH^O C5^—— BHg och3 hh2 OCH. A A\ CH^O —/ \- CS) + HC+CH2-CH2-OCH3 *· OCH^ t "L /« — »fOK - nCH2-0CH3 3 ___ OCH OCH3 3 0CH3 · 1 ^CH hydrogen. CH 0 "V-SH.-CH guanidine ^ ^ I ' '^CH OCH. och3 23 Pharnova S.A. 8101676