NL8100320A - Imidazoolhydrazonderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten. - Google Patents

Imidazoolhydrazonderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8100320A
NL8100320A NL8100320A NL8100320A NL8100320A NL 8100320 A NL8100320 A NL 8100320A NL 8100320 A NL8100320 A NL 8100320A NL 8100320 A NL8100320 A NL 8100320A NL 8100320 A NL8100320 A NL 8100320A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
phenyl
chlorophenyl
hydrochloride
ethanone
imidazol
Prior art date
Application number
NL8100320A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NL8100320A publication Critical patent/NL8100320A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

£- t 70 1539
Imdazooihydrazonderi vaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op imidazoolhydrazon-derivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. De uitvinding voer ziet aldus in een hoofdaspect in verbindingen, die overeenko-5 men met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Ar en Ar', die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een aromatische groep voorstellen die een of meerdere malen kan zijn gesubstitueerd met halogeen en/of nitro en/of lager alkyl en/of trihalogeenmethyl en/of evano en/of lager alkoxy en/of di-lager alkylamino, waarbij de alkylgroep naar keuze een 10 ring voltooit waarin naar keuze een verder heteroatoom aanwezig kan zijn, 1 2 en/of lager alkylsulfonyl; Alk en Alk , die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkyleengroep met 1-8 koolstofatomen voorstellen die een of meerdere malen kan zijn gesubstitueerd met aryl en/of cycloalkyl en/of lager alkyl, waarbij twee dergelijke alkylgroepen indien aanwezig 15 een ring kunnen vormen die naar keuze een heteroatoom bevat; en waarbij de imidazoolring verder kan zijn gesubstitueerd met in het bijzonder een of meer lagere alkylgroepen en m 0 of 1 is; onder voorwaarde dat Ar en Ar' niet beiden fenyl voorstellen; alsmede zuuradditiezouten daarvan.
De golflijn tussen 0=11- en KHAr ’-groepen geeft de moge-20 lijkheid van isomer ie aan. De verbindingen kunnen worden geïsoleerd in de vorm van een mengsel van isomeren of als isomeren zelf, in het bijzonder E- dn Z-isomeren en de uitvinding omvat dergelijke mengsels en isomeren.
Voor de onderhavige doeleinden heeft de uitdrukking "lage- 25 re" toegepast voor alkyl- of alkoxygroepen de betekenis van 1-7 kool- 1 2 stof atomen. De alkyleengroep, voorgesteld door Alk en Alk , bevat bij voorkeur 1-3 koolstof atomen. De imidazoolgroep kan al of niet gesubstitueerd zijn.
Bepaalde voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn 30 die, waarin Ar en Ar^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk naar keuze gesubstitueerd fenyl, thienyl of pyridyl voorstellen (de substitu-enten zijn als boven beschreven). Voorkeurssubstituenten in deze samenhang omvatten halogeen en/of trihalogeenmethyl en/of cyano.
8100320 2 2 ι 4 »
In een voorkeursgeval stelt Alk 'ÖHg- voor en is m 0. Voorbeelden van specifieke groepen die binnen de definitie van Ar en Ar^ vallen omvatten: fenyl, 2-, 3- of U-ehloorfenyl; 2,3-, 2,k-, 2,5-, 2,6-, 3sk- of 3,5-dichloorfenyl; 2,U,6-trichloorfe-5 nyl; 2-, 3- of ^-broomf enyl; 2- of U-flu or fenyl; 2- of k-methylfenyl; 2- of H-methoxyf enyl; 3- of trifluormethylfenyl; 4-cyanofenyl; U-dime-thylaminofenyl; U-methylsulfonylfenyl; 2-thienyl; 5-chloor-2-thienyl; 2-pyridyl en 2-, 3- of k-nitrofenyl.
Verbindingen die bijzonder de voorkeur hebben omvatten 10 die waarin Ar U-chloorfenyl en Ar 2,U-dichloorfenyl; Ar U-chloorfenyl en Ar^ 2,6-dichloorfenyl; Ar 2-chloorfenyl en Ar"' 2,U-dichloorfenyl; Ar ii-chloorfenyl en Ar^ 2,3,^,5,6-pentaf luorfenyl; Ar 2,U-dichloorfenyl en 1 1 Ar 2,U,6-trichloorfenyl; Ar U-chloorfenyl en Ar 2-chloorfenyl; Ar
1 -J
5-chloorthieen-2-yl en Ar 2,6-dichlorfenyl en Ar fenyl en Ar 2,^-di-15 chloorfenyl voorstellen.
Specifieke voorkeursverbindingen volgens de uitvinding omvatten: (E)-1-(U-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,k-dichloorfe-nylhydrazon, hydrochloride.
20 (Z)-l-(U-chloörfenyl)-2-( 1ïï-imidazol-1 -yl)ethanon, 2,6-dichloor- fenylhydrazon, hydrochloride.
(E)-1-(5-chloorthienyl-2-yl)-2-(1ïï-imidazol-1-yl) ethanon, 2,6-di-chloorfenylhydrazon, hydrochloride.
( Z)—1 -(k-chloorfenyl )-1-( 1ïï-imidazol-1 -yl)ethanon, 2-chloorfenyl-25 hydrazon, hydrochloride.
1-(2,U-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-yl)ethanon, 2,k,6-trichloor-fenylhydrazon, hydrochloride.
(Z)—1—(^-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,3,^,5,6-penta-fluorfenylhydrazon, hydrochloride.
30 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden be reid door een verbinding die overeenkomt met de algemene formule 2 van 12 het formuleblad, waarin Ar, Alk , Alk en m de voomoemde betekenissen hebben, in reactie te brengen met de verbinding met de algemene formule 1 .1
Ar -ÏÏHMg, waarin Ar de voornoemde betekenissen heeft; welk produkt des-35 gewenst wordt geïsoleerd in de vorm van een zuuradditiezout of aansluitend van het ene zout in het andere wordt omgezet.
8100320 - -------------------- * * 3
De werkwijze wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een verhoogde temperatuur, in het bijzonder in aanwezigheid van een oplosmiddel en een zure katalysator. Een van de of beide reactanten kunnen in de reactie worden toegepast in de vorm van zuuradditiezouten. Voorkeurs-5 reactietemperaturen zijn 20 - 100, bij voorkeur 78 - S0°C. De aard van het oplosmiddel is niet kritisch. Voorkeursoplosmiddelen omvatten methanol en ethanol. Als zure katalysator kunnen zwavelzuur of zoutzuur worden toegepast.
Na de reactie kan het mengsel worden geneutraliseerd 10 door toevoeging van alkali en het produkt met een oplosmiddel worden geëxtraheerd en geïsoleerd door verwijdering van het oplosmiddel. Zuuradditiezouten van de verkregen verbinding kunnen desgewenst worden verkregen door het produkt op te lossen in een niet-waterig oplosmiddel, bij voorkeur chloroform en dit in reactie te brengen met een niet-wate-15 rige oplossing van een geschikt zuur.
Verbindingen volgens formule 2, waarin m = 0, een getal, dat in de literatuur is genoemd, kunnen worden bereid volgens reactie-schema A van het formuleblad, waarin X broom of chloor is, onder toepassing van methoden die analoog zijn aan die, welke in de literatuur 20 zijn beschreven, b.v. voor de bereiding van 1-(1j~ehloorfenyl)-2-( 1H-2-ethylimidazool-1-yl)ethanon (Brits octrooischrift 1.2kk.530) en voor de bereiding van 1-(k-chloorfenyl)-2-(1E-imidazool-1-yl)ethanon (P.A.J. Janssen e.a. J. Med. Chem. 19^9, 12,781].
De nieuwe verbindingen volgens formule 2 (m = 0} die 25 zijn bereid, worden in de volgende tabel aangegeven.
(A) Verbindingen waarin de imidazoolgroen ongesubstitueerd is_
Ar Alk2 Smo (°C) 2- Br Fenyl CH2 191 - 192,5(HCl) 3- Br Fenyl CH2 123 - 12U,5 30 2-F Fenyl Cïï2 159 - l60 (HHOg) 2.5- dg Fenyl CH2 16U - 168 (HN03) 2.6- Cl2 Fenyl CHg 2U5 - 2kj (HCl) 3,^-Clg Fenyl CH2 132 - 13k (330^ 2-CF3 Fenyl CE^ > 250 anti. (HCl) 35 3-CF3 Fenyl CH2 101-102 U-CF3 Fenyl 139-1^0 U-CN Fenyl CH2 2lU - 216 (HH03) 8100320 ·» » u (a) Verbindingen waarin de imid-azoolgroep ongesubstitueerd is. (Vervolg) Ar jm<·2 Snro (°C) 3-MeO Fenyl CH2 105 - 107 2- N02 Fenyl CHg 171-172 (NHO^ 5 3-W02 Fenyl CH2 1 k6 - 1U9 (HN03) 1hN02 Fenyl CH2 237 - 238 3- Me00C-b-Me0 Fenyl CH2 160 - 161 2-Pyridyl CH2 115 - 116 2-Haftyl CH2 228 - 230 (HCl) 10 2-Benzofuranyl CH2 150 - 152
Thien-3-yl Cïï2 1^3 - 1^ (HC1) 5-Br Thien-2-yl) CH2 168 - 169 U,5-Br2 Thien-2-yl 0¾ . 185 - 186 2,5-Cl2 Thien-3-yl Cïïg 13^-135 15 5-Me Thien-2-yl CH2 126-127 U-Cl Fenyl CHCH3 189 - 190 (HCl) b-F Fenyl CH3Cïï3 266 - 268 (HCl) 1|-CF3 Fenyl CHCH3 2k0 -2i2 (HCl) 3,^-Br2 Thien-2-yl CHCH3 236 - 238 (HCl) 20 M-Brg Thien-2-yl CHCH3 136-138 5-C1 Thien-2-yl = CHCH3 96 - 97
Fenyl CH Fenyl Gom U-Me2H Fenyl CH Fenyl 125 - 127 (HCl) U-MegH Fenyl CH(U-Cl Fenyl) Gom 25 b-Cl Fenyl CHCH?(2,U-C1? 220 - 222 (HCl)
Fenyl U-Cl Fenyl CHCHgCHgOCOC^ 101-102 lf-Cl Fenyl CH2GH2 165 - 166 (HCl) (B) Verbindingen waarin d.e imidazoolgroep als aangegeven is gesubstitueerd 2 30 Ar ImicLazoolgroep Alk Smp 1-Br Fenyl 2-methylimidazool CHg 228,5 - 231,5 (HCl) b—Cl Fenyl k-methylimidazool CH2 16h - 166 U-Cl Fenyl 2-ethyl-i-methyl- CH2 1U1 - 1U2 imidazool 1+—Cl Fenyl 2-methylimidazool CHCH3 263 - 265 (HCl) 81 0 Ü3 £ 0 - ' ------------ ~........ ..........
Λ *
Verbindingen volgen^J^itSule^^w'aarin m = 1, kunnen worden bereid volgens methoden, ^die analoog zijn aan die, beschreven door K. Yoshida e.a. Sanky Kenkyusho Nempo, 1970, 22, 89 voor de bereiding van 1-ehloor-3-(chloorfenyl)propan-2-on. Deze verbindingen kunnen daarna 5 worden omgezet in verbindingen met formule 2, als boven beschreven. Volgens deze methode werd 1-(^-chloorfenyl)-3-(1H-imidazol-1-yl)propan-2-on bereid in de vorm van kleurloze naalden, smeltpunt 1CA - 105°C.
De verbindingen volgens de uitvinding hebben een anti-schimmel-aetiviteit. Zij zijn verder actief tegen anaerobe bacteriën.
10 Zij hebben tevens een anti-trombose-activiteit.
De anti-sehimmelactiviteit van de verbindingen is zeer opvallend ten opzichte van een reeks van pathogene schimmels, zoals die van de Trichophyton-soorten en van de Candida-soorten en tegen Bpidermo-phyton floecosum en Microsporum canis. Vergeleken met bekende anti-schim-15 melmiddelen, zoals miconazol, econazol en clotrimazol, hebben zij het aanzienlijke en onverwachte voordeel van een hoge activiteit bij orale toediening. De verbindingen volgens de uitvinding hebben een toxiciteit, die vergelijkbaar is met die van de bekende anti-schimmelmiddelen, maar omdat zij actiever zijn, is hun therapeutische index beter. Vergeleken 20 met de bekende anti-schimmelmiddelen zijn zij tevens actief bij oraal gebruik, hetgeen hun toediening vereenvoudigt.
De activiteit van de verbindingen tegen anaerobe bacteriën is gedemonstreerd ten opzichte van een aantal belangrijke pathogene anaerobe bacteriën, zoals Clostridium soorten, Baeteroides-soorfcen en 25 Trichomonas vaginalis. Zoals metronidazool, dat momenteel veel wordt toegepast, hebben zij een hoge activiteit en het voordeel, dat zij in zowel bacteriële Ames-proeven als zoogdier celtransformatieproeven (Ames e.a. Mutation Res, 1975, 31, 3^-7 en Mc.Cann e.a. Eroc. Nat. Afead.
Si U.S.A 1975s 75» 5135) niet-mutageen blijken, terwijl metronidazol als 30 mutageen en teratogeen wordt vermeld. Vergeleken met andere bekende anti-anaerobe middelen, zoals Clindamycine (trans-a-methyl-7-ehloor-6,7»8-trideoxy-6-( 1 -methyl-^·-propyl) -L-( 2-pyrrolidine carboxamide) -1 -thio-L-threo-D-galacto-octopyranozide) hebben zij het voordeel van een lage toxiciteit. Zij zijn tevens actief tegen niet-pathogene anaerobe bac-35 teriën, zoals Desulfovibrio desulfuricans, dat een anaëroob microorganis-me is, aanwezig in olieputten. De toepassing van de verbindingen van de 81 0 0 3 2 0 - - ---------- ------------------ 6 * i Φ uitvinding voor het doden of effectief bestrijden van dergelijke anaerobe microSrganismen is een deel van de uitvinding.
De anti-tromboseactiviteit van de verbindingen van de uitvinding is bepaald door hun vermogen de vorming van Thromboxan 5 (TxAg) door bloedplaatjes te remmen, waarvan de synthese wordt beschouwd als een belangrijke factor in de aggregatie van bloedplaatjes en de inleiding van trombose (R.J. Gryglewski, CRC Crit. Rev. Biochem., 1980, 7(i0, 291).
Aldus is er bewijsmateriaal dat trombose wordt bepaald 10 door het evenwicht van prodükten, afgeleid van prostaglandine cyclische endoperoxyden tussen het trombogene TxAg, vrijgegeven bij plaatjes aggregatie en het trombolytische prostacycline (PGIg) gevormd in de vaatwan-den. Verwacht wordt dat de blokkering of vermindering van de produktie van TxA2 geschikt blijkt voor de behandeling van en voorkoming van trom-15 bose.
De actieve verbindingen zijn bruikbaar, wanneer het gewenst is plaat jesaggre gat ie te remmen en/of het klevende karakter van plaatjes 'te verminderen en zijn bijgevolg effectief ter behandeling en voorkoming van trombose bij warmbloedigen, met inbegrip van de mens, De 20 verbindingen zijn b.v. geschikt voor de behandeling en voorkoming van myocard infarcten, cerehro-vasculaire trombose, ischemische periferale vasculaire ziekte en trombo-embolische microangiopathie, ter behandeling en voorkoming van trombose na operaties; en ter bevordering van de geneeskracht van vaathechtingen na chirurgische ingrepen.
25 De verbindingen waarvan de activiteit als anti-schim- melml.dd.el het best wordt gedemonstreerd, zijn die, waarin Ar1 dichloor-fenyl, in'het bijzonder 2,β-dichlorfenyl is. De activiteit van de verbindingen als anti-aeroben wordt het best gedemonstreerd met die verbindingen, waarin Ar^ di- of trichloor, in het bijzonder 2,4-dichloor en 30 2,1,6-trichloor is, evenals in die verbindingen, waarin Alk meer dan êen koolstofatoom bevat.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens elke geschikte route worden toegediend, bij voorkeur in de vorm van een farmaceutisch preparaat, dat aan de toedieningswijze is'aangepast en in 35 een dosis, die voor de beoogde behandeling doeltreffend is.
Aldus voorziet de uitvinding in een farmaceutisch pre- 8 1 00 3 2 0 " ---------------------------------- - * * τ paraat, omvattende een of meer verbindingen volgens de uitvinding in combinatie met één of meer niet-giftige, farmaceutisch aanvaardbare dragers en/of veraunningsmiddelen en/of hulpmiddelen, met desgewenst andere actieve ingrediënten. Het preparaat kan b.v. uitwendig, oraal of 5 door injectie worden toegediend. Yoor uitwendige toediening kan het preparaat worden verwerkt tot b.v. een crème of zalf. Een dergelijk preparaat kan b.v. tweemaal per dag gedurende een geschikte periode, zoals 2 of 3 weken uitwendig worden aangebracht. Een geschikte concentratie van de actieve component in het preparaat is 1 - 3% v/w. Yoor vaginaal 10 gebruik kan de actieve component in een pessarium worden opgenomen of men kan een crème toepassen met een applicator ofwel een geïmpregneerde tampon.
Yoor orale toediening kan het farmaceutische preparaat in de vorm zijn van b.v. een tablet, capsule, suspensie of vloeistof.
15 Het farmaceutische preparaat bestaat bij voorkeur uit een dosiseenheidsvorm, die de bepaalde hoeveelheid van de actieve component bevat. Voorbeelden van dergelijke doseseenheden zijn tabletten of capsules.
Deze kunnen met voordeel een hoeveelheid actieve component van 5 - 250 mg, bij voorkeur 25 - 150 mg bevatten. Een geschikte dagelijkse dosis 20 voor een warmbloedige kan, afhankelijk van de toestand van de patiënt en andere factoren, sterk variëren. Een dosis van 0,1 - 300 mg/kg lichaamsgewicht, in het bijzonder 0,5 - 10 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur 5-10 mg/kg lichaamsgewicht, kan geschikt zijn.
De actieve component kan tevens worden toegediend door 25 injectie als een samenstelling, waarin b.v. pekel, dextrose of injectie-vater.als geschikte drager kan worden toegepast. Bij toepassing als anti-trombosemiddel zijn de voorkeurstoedi-eningswijzen de orale route of door injectie.
Als aangegeven zal de toegediende dosis en het behan-30 delingssehema b.v. afhangen van de infectie, de ernst daarvan, de behandelde patiënt en zijn reactie op de behandeling, zodat deze sterk kan variëren.
De farmaceutische preparaten kunnen volgens bekende technieken worden bereid, die b.v. zijn beschreven in Bemingtons Pharmaceuti-35 cal Science, Mach Publishing Co., Easton, Penn., 19&5·
De uitvinding wordt nu verder toegelicht door de vol- 8 1 00 32 0 ..............- --------------- 8 gende voorbeelden.
Voorbeeld I
E-1-(4-ehloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon2,4-dichloorfenylhydra-zon, hydrochloride 5 Een mengsel van 1-(U-cbloorfenyl)-2-( lH-imidazol-1-yl)etha non (135»5 g), 2,4-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (154,0 g) en water stof chloride (0,5 ml van 12 M) in ethanol (615 ml) werd onder terugloop onder roeren gedurende 5 uur verhit. Na afkoeling werd het produkt afgefiltreerd en gerekristalliseerd uit ethanol:ethylacetaat, waarbij 10 men de t it elver binding verkreeg, smeltpunt 18T - 188°C. (Analyse: gevonden: C U9,14s H 3,32; Cl 33,84; N 13,36. C^H^Cl^; vereist: C 49,o6; H 3,39; Cl 34,07; N 13,46*). ÏÏMR (d6-DMS0) 5,68 (2ïï, singlet), 7,2 - 7,9 (10H, multiplet), 8,36 (1H singlet), 9,29 (1H singlet).
De E-stereochemie werd door kristallografische rontgen-15 analyse bevestigd.
Voorbeeld II
Z-1-(4-chloorfenyl)-2-(IH-imidazol-l-yl)ethanon, 24-dichloorfenylhydra-zon, hydrochloride
Een mengsel van 1-(4-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1~yl)etha-20 non (6,6 g) en 2,4-dichloorfenylhydrazinehydrochloride (7,5 g) werd onder roeren opgelost in ethanol (70 ml). De verkregen oplossing werd gedurende 30 minuten tot 335° C verhit, waarna men deze gedurende 2 uur bij 0°C liet afkoelèn en men de tit elverbinding verkreeg, smeltpunt 186 - 188°C.
MR (d6-DMS0) 5,98 (2H, singlet), 7,1 - 8,0 (10H, multi-25 plet), 9,51 (1ÏÏ, singlet), 9,63 (1Ξ, singlet).
Voorbeeld ΠΙ Z-1-(4-chloorfenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-dichloorfenylhydra-zon, hydrochloride
Aan een geroerde oplossing van 1-(4-chloorfenyl)-2-(1H-' 30 imidazol-1 -yl)ethanon (330,8 g) ethanol (400 ml) bij J0°C werd een oplossing van 2,6-dichloorfenylhydrazinehydrochloride (34,16 g) in ethanol (400 ml) toegevoegd.. Het mengsel werd gedurende 6 uur onder terugvloei-koeling verhit, geconcentreerd (tot 250 ml) en daarna afgekoeld. Het _____________^ produkt werd af gefiltreerd en gerekristalliseerd uit ethanol, waarna men 35' dê~titèlverbinding verkreeg, smeltpunt 210 - 211°C. (Analyse, gevonden: C 49,03; H 3,37; Cl 33,92; N 13,45. C^H^Cl^ vereist: C 49,06; 8100320— 9 Η 3,39; Cl 34,08; ff 13,46#).
IMR (d^-DMSO) 5,80 (2H singlet), 7,13 - 7,84 (10ÏÏ, multipleΐ), 9,22 ( IE, singlet), 9,65 (1H, singlet).
Deze Z—stereo chemie -werd "bevestigd door kristallogra-5 fisehe rontgen-analyse.
Voorbeeld XV" E-1-f4-chloorfenyl)-2-(15-imicazol-1-yl)ethanon, 2,6-dichloorfenylhydra-zon, hydrochloride
Een mengsel van 1-(4-chloorfenyl)-2-(1E-imidazol-1-yl)-10 ethanon (2,61 g) en 2,6-dichloorfenylhydrazinehydrochloride (2,77 g) in ethanol (500 ml) werd onder terugvloeikoeling gedurende 120 uur verhit.
De oplossing werd geconcentreerd (tot 30 ml) en gefiltreerd. Het filtraat werd verder geconcentreerd (tot 5 inl) en druppelsgewijze "behandeld met ether (200 ml). Het neergeslagen produkt werd af gefiltreerd en gewassen 15 met ether en leverde (E)-1-(4-chloorfenyl)-2-(1H-imidazool-1-yl)ethanon, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride als een instabiele vaste stof, smeltpunt 208 - 209°C (ontleding).
WEL (d^-IMS0) 5,41 (2H-singlet), 6,7 - 7,8 (10H, multi-plet), 7,99 (1H, singlet), 9,18 (1H, singlet).
20 Voorbeeld V
E-l-(5-chloorthien-2-yl)-2-(IH-imidazol-l-yl)ethanon. 2,6-dichloorfenylhydrazon·. hydrochloride 1—(5-Chloorthien-2-yl)-2-(lE-imidazol-1-yl)ethanon (4,73 g) en 2,6-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (4,70 g) werden opge-25 lost in ethanol (160 ml) en onder terugvloeikoeling gedurende 18 uur verhit. Tolueen (l60 ml) werd toegevoegd en de oplossing geconcentreerd (tot 100 ml), waarna bij afkoeling de tit elverbinding werd verkregen, smeltpunt "186 - 188°C (analyse, gevonden: C 42,72, H 2,83; ff 13,1?· C^E^Cljff^S vereist: C 42,68; H 2,87; ff 13,27#).
30 MR (d6-IMS0) 5,77 (2H, singlet), 7,7 - 8,4 (8H, milt χ ρίει), 9,30 (1Ξ, singlet), 9,75 (1H, singlet).
De E-stereochemie werd bevestigd- door kristallografi-sche rontgenanalyse.
Voorbeeld VI
35 Z—1-(5—ehloorthien—2—yl)—2—(15-imidazol-1-yl)ethanon, 2.6-dichloorfenyl-hydrozon, hydrochloride (E)-1-(5-chloorthien-2-yl)-2-(1E-imidazol-1-yl)ethanon, 8 1 00 32 0 ........................ “ ' .
10 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride (2,0 g) verd opgelost in methanol (30 ml) en onder terugloop gedurende 10 minuten verhit. 1,2-Dichloorethaan (500 ml) werd daarna toegevoegd en de oplossing onder terugloop gedurende 5 uur verhit. De oplossing werd onder afkoeling ge-5 filtreerd en het filtraat drooggedampt hi,] 1+0 °C onder verlaagde druk.
Het residu werd gewassen met 1,2-dichloorethaan en bij 30°C onder vacuum gedroogd, waarna men de titelverbinding verkreeg in de vorm van een instabiele vaste stof, smeltpunt 11+7°C (ontleding).
MR (d -DMS0) 5,53 (2H, singlet), 7,0 - 7,9 (SR, multi-10 plet), 8,1+0 (1H, singlet), 9,29 (1H,'singlet).
Voorbeeld VII
E- en Z-1-(l+-chloorfenyl )-2-( lH-imidazol-1-yl)ethanon, 2,3,1+,5-,6-nenta-flu orfenylhydraz on, hydro chloride 1-( 1+-Chloor fenyl )-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanon (22,0 g) en 15 2 y3,1+, 5, δ-pent af luorf enylhydrazine (22,0 g) werden opgelost in ethanol (300 ml) die een overmaat etherhoudend wat er stof chloride (ca 5 ml) bevatte en onder terugvloeikoeling gedurende 15 uur verhit. De oplossing werd drooggedampt onder verlaagde druk en het residu behandeld met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (1000 ml) en geexfcra-20 heerd met dichloormethaan (driemaal 250 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd met droog natriumcarbonaat en het oplosmiddel afgedempt onder verlaagde druk, waarna een residu werd verkregen, dat over silieagel werd gechromatografeerd. Elutie met 5% ethanon/chloroform leverde twee hydrazon-vrije basen, waarvan elk werd opgelost in chloro-25 form (βθ ml) en aangezuurd met etherhoudend water stof chloride. Bij staan leverde de oplossing, afgeleid van de minder polaire vrije base, de E-t it el verbinding, smeltpunt 160 - 162°C. (Analyse, gevonden: C 1+6,1+2; H 2,58; N12,60. C^H^ClgF^ vereist: C 1+6,70; H 2,5^5 N 12,82$.
MR (d6-DMS0) 5,1+0 (2H, singlet), 7,1+-7,8 (7Ξ, multi-30 plet), 8,80 (1H, singlet), 9,15 (ΊΗ, singlet).
Op analoge wijze leverde de meer polaire vrije base de o Z-t it elverbinding, met een smeltpunt van 170 - 172 C.
(Analyse, gevonden: C 1+6,1+3; H 2,60; H 12,Tk. ^ClgF^N^ vereist: C 1+6,7Q-; H 2,5l+; H 12,82)¾).
35 MR (d6-DMS0) £ 5,91 (2H, doublet), 7,3 - 7,9 (7H, multi- plet), 9,28 (TH, singlet), 10,1+2 (1H, singlet).
8 1 00 32 0 11 ^ Voorbeeld VIII -- £-1-(4-ehloorfenyl)-2-(1H-imldazol-1-yl)ethanon, 2-chloorfenylhydrazon, hydrochloride 1-(4-Chloorfenyl)-2-(lE-imidazol-1-yl)ethanon (22 g) en 5 2-chloorfenylhydrazine, hydrochloride (19 g) werden opgelost in ethanol (300 ml) en gedurende 48 uur onder terugvloeikoeling verhit. De oplossing werd tot een droog produkt ingedampt en het residu behandeld met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (1000 ml) en met di-chloormethaan (driemaal 250 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extrac-10 ten werden met droog natriumcarbonaat gedroogd en het oplosmiddel onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men een residu verkreeg, dat over silica werd gechromatografeerd. ïïa eluering met 5% ethanol/chloroform verkreeg men de hydrazon-vrije base, die in chloroform (100 ml) bij 60°C werd opgelost en met etherhoudend waterstofchloride aangezuurd. ïïa koe-15 ling van de oplossing werd het titelprodukt gevormd, smeltpunt 179 ** 180°C.·,; (Analyse, gevonden: C 53,31; H 4,05; ïï 1 h,86. C^H^Cl^ïï^ vereist: C 53,49; H 3,96; ïï l4,68%).
MR (d -IMSO) £ 5,50 (2H, singlet), 7,1 - 7,9 (10H, multiplet), 8,22 (1ÏÏ, singlet), 9,23 (1E, singlet).
20 Voorbeeld IK
Z-1-(4-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2-chloorfenylhydrazon, hydrochloride (E)-l-(4-chloorfenyl)-2-(1ïï-imidazol-1-yl)ethanon, 2-chloorfenylhydrazon, hydrochloride (20 g) werd gesuspendeerd in 1,2-di-25 chloorethaan (250 ml) en gedurende 60 uur onder terugvloeikoeling verhit, ïïa koeling werd het produkt afgefiltreerd en.uit koude ethanol-ether gerekristalliseerd, waarbij het titelprodükt werd verkregen, smeltpunt 190 - 192°C.
(Analyse, gevonden: C 53,47; H 3,95; Cl 27,83; ïï 14,83. C^H^Cl^ 30 vereist: C 53,49; E 3,93; Cl 27,90; ïï 14,68%), MR (d^-IMSO) | 5,85 (2ÏÏ, singlet), 6,75 - 7,05 (1E, multiplet), 7,10 - 7,90 (9H, multiplet), 9,25 (1E, singlet), 9,40 (1H, singlet).
Voorbeeld X
35 1-(2,4-Pi chloorfenyl)-2-(1S-imidazol-1-yl)ethanon, 2,4-dichloorfenyl- hydrazon, hydrochloride 1-(2,4-Dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon (4,9 g) —11 8 1 00 32 0 -------- --------------------------------------------- 12
en 2,ii-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (U,7 g) werden in ethanol (199 ml) opgelost en gedurende 18 uur onder terugloop verhit. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu opgelost in chloroform (50 ml) en met etherhoudend waterstofchloride aangezuurd. Het 5 neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en uit ethanol gerekristalli-seerd, waarbij het titelprodukt werd gevormd, smeltpunt 192 - 19^°C. Voorbeeld XI
1-(^-Chloorfenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon, fenylhydrazon, hydrochloride 10 1-(i*-Chloorfenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon (lf,^1 g) en fenylhydrazine, hydrochloride (3,20 g) werden in ethanol (100 ml) opgelost en gedurende 2 uur onder terugloop verhit. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu uit waterige ethanol gere-kristalliseerd, waarbij het titelprodukt werd gevormd, smeltpunt 207 -15 208°C.
Voorbeeld XIX
(A) 1 -(^j-Fluorfenyl)-2-(1H-imidazol-1 -yl)ethanon, 2 ,U-dichloorfenyl-hydrazon, hydrochloride
Een mengsel van 1-(U-fluorfenyl)-2-(1ïï-imidazol-1-yl) 20 ethanon (U 9 0 8 g) en 2, H-di chloorf enylhydrazine, hydrochloride (U,7 g) in ethanol (100 ml) werd gedurende 16 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk tot een droog produkt gevormd en het residu met een verzadigde waterige natriumcarbonaatoplossing (100 ml) - behandeld en met dichloormethaan (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De ge-25 combineerde extracten werden met droog natriumearbonaat gedroogd en het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt, waarbij een residu werd verkregen, dat over silica werd gechromatografeerd. Eluering met 2,5#’s ethanol-chloroform leverde de hydrazon-vrije base, die in ether (50 ml) werd opgelost en met etherhoudend waterstofchloride aangezuurd. Het neerge-30 slagen produkt werd afgefiltreerd en uit ethanol/ethylacetaat gerekristal-liseerd, waarbij het titelprodukt werd gevormd, smeltpunt 159 - 160°C.
De volgende produkten werden op analoge wijze bereid: (B) 1 - (l|-methylfenyl} -2-{ 1 H-imi daz ol-1 -yl) ethanon, 2, h-di chloorfenylhy-drazon, hydrochloride, smeltpunt 182 - 183°C.
35 (C) 1-(2-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,U-dichloorfenyl hydrazon, hydrochloride, smeltpunt 110 - 112°C.
8 1 00 3 2 0 ............. ------------- - 13 (D) 1-(3,4-dichloorfenyl)-2-( 1E-imidazol-1-yl)ethanon, 2,i-iichloorfe- nylhydrazon, hydrochloride, smeltpunt 196 - 19T°C.
(Ξ) 1-(¾—nitrofenyl)-2-(1ïï-imidazol-1-yl)ethanon, 2,4-dichloorfenyl- hycrazcn, hydrochloride, smeltpunt 137 - 139°C.
5 Voorbeeld XIII
1-(4-Methoxyfenyl)-2-(15-imidazol-1-yl)ethanon, 2,4-dichloorf envlhydra-zon, hydrochloride 1-(4-Methoxyfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon (4,32 g) en 2,4-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (4,70 g) werden in ethanol 10 (50 ml) opgelost en gedurende 16 uur onder terugloop verhit. De oplos sing werd met een verzadigde waterige natriumbicarbonaat oplos sing op pE S ingesteld, met water (200 ml) verdund en met dichloormethaan (driemaal 100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel onder verlaagde druk ver-15 dampt, waarbij een residu werd verkregen, dat in ether (50 ml) werd opgelost en met etherhoudend waterstofchloride aangezuurd. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en uit ethanol/ethylacetaat gerekristal-liseerd, waarbij het titelprodukt werd gevormd, smeltpunt 208 - 209°C.
Voorbeeld XIV
20 (A) 1 -(4-Methylfenyl)-2-( 15-imidazol-1-yl)ethanon,- 2,4-dinitrofenyl- hydrazon, hydrochloride
Een oplossing van 1-(4-methylfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethanon (4,0 g) in ethanol (50 ml) werd bij 70°C toegevoegd aan een oplossing van 2,4-nitrofenylhydrazine (4,0 g) in methanolisch zwavelzuur 25 (50 ml van een 95#*s methanol-5$ zwavelzuur (18 M) mengsel) en gedurende 16 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing op pH 8 ingesteld, met water (200 ml) verdund en met dichloormethaan (driemaal 100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumsulfaat gedroogd, met 30 aceton (5 ml) behandeld en gedurende 10 minuten bij omgevingstemperatuur bewaard. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu met ether (tweemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gefiltreerd, met etherhoudend waterstofchloride aangezuurd en het neergeslagen produkt afgefiltreerd en uit ethanol/ethylacetaat gere-35 kristalliseer!, waarbij het titelprodukt werd gevormd, smeltpunt 195 ~ 196°C.
- — .a 8 1 0 0 3 2 0 —.......... - ----------------------
De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid: (B) 1 -fenyl-2-(1 H-imidazol-1 -yl)ethanon, 2,U-dinitrofenylhydrazon, hydrochloride, smp. 237 - 9°C.
(C) 1-(Ij—chloor f enyl )-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,U-dinitrofenyl- 5 hydrazon, hydrochloride, smp. 219 - 21°C.
(D) 1 -(U-broomfenyl )-2-(1 ïï-imidazol-1 -yl) ethanon, 2, l+-dinitrofenylhydra-zon, hydrochloride, smp. 235 - 6°C.
(E) 1-(^-fluorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,U-dinitrofenylhydra-zon, hydrochloride, Sn®. 218 - 20°C.
10 (F) 1-(U-methoxyfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,4-dinitrofenyl- hy&razon, hydrochloride, smp. 223 - 5°C.
(G) 1-(2-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,Π-dinitrofenyl-hydrazon, hydrochloride, smp. 227 - 9°G.
(H) 1 -(2,ij-dichloorfenyl)-2-(1 H-imidazol-1 -y 1)ethanon, 2,U-dinitro- 15 fenylhydrazon, hydrochloride, smp. 211 - 3°C.
(i) l-(3,U-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,4-dinitrofe-nylhydrazon, hydrochloride, smp. 286 - 8°C.
(J) 1—(U-nitrofenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,U-dinitrofenylhydrazon, hydrochloride, smp. 235 - 8°C.
20 Voorbeeld XV
(A) 1—(ί-Chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, U-chloorfenylhydra-zon, hydrochloride 1-(4-Chloorfenyl)-2-(Tïï-imidazol-1-yl)ethanon (k,kl g) en it-chloorfenylhydrazine, hydrochloride (k,0 g) werden in ethanol (100 25 ml) opgelost en gedurende 16 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk tot een droog produkt gevormd en het residu met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) behandeld en met chloroform (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumsulfaat gedroogd en het oplosmid-30 del onder verlaagde druk verdampt, waarmee een residu werd verkregen, dat in ether (50 ml) werd opgelost, gefiltreerd en met etherhoudend wa-terstofchloride aangezuurd. Het neergeslagen produkt werd af gefiltreerd en uit ethanol/ethylacetaat gerekristalliseerd, waarbij het titelpro-dukt werd gevormd, smeltpunt 200 - 201°C.
35 De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid: (B) 1-( 1+-chloorf enyl)-1-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2-chloorfenylhydra- 8 1 0 0 3 2 0 .........—................— ............................. ......
15 zon, hydrochloride, smp. 185 - 6°C.
(C) 1-(^-chloorfenyl)-2-( IH-imidazcl-1 -yl) e than on, 3-chloorfenylhydra-zon, hydrochloride, smp. 209 - 210°C.
(B) 1-(n—chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2-3-dichloorfenyl- 5 hydrazon, hydrochloride, smp. 200 - 201°C.
(Ξ) 1-(U-chloorfenyl)-2-(1H-imidazcl-1-yl)ethanon, 2,5-dichloorfenyi- hydrazon, hydrochloride, smp. 198 - 9°C.
Voorbeeld XVI
(A) 1-(k-Chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 3,^-dichloorfenyl-10 hydrazon 1-(1-Chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon (k,^1 g) en 3,^-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (U,80 g) werden in ethanol (50 ml) opgelost en gedurende 16 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd met verzadigde waterige natriumbiearbonaatoplossing op pE 8 15 ingesteld en met water (200 ml) verdund. Eet neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en uit waterige ethanol gerekristalliseerd, waarbij het titelprodukt werd gevormd, smeltpunt 207 - 208°C.
De volgende verbinding werd op analoge wijze bereid: (B) 1-(l-Chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-yl)ethanon, 3,5-dichloorfenyl- 20 hydrazon, smeltpunt 207 - 208°C.
Voorbeeld XVII
1-(2-Chloorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl)ethanon (0,22 g) en 2,6-dichloor-fenylhydrazine, hydrochloride (0,22 g) werden in ethanol (50 ml) opgelost en gedurende 18 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd on-. 25 der verlaagde druk ingedampt en het residu met een verzadigde waterige natriumbiearbonaatoplossing (100 ml) behandeld en met dichloormethaan (driemaal Uo ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droeg natriumcarbonaat gedroogd en het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt, waarbij een residu werd verkregen dat over silica werd gechromato— 30 grafeerd. Elutie met chloroform leverde de hydrazon-vrije base, die in chloroform (25 ml) werd opgelost en met etherhoudend waterstof chloride behandeld, waarbij 1-(2-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride werd gevormd, smeltpunt 179 - 180°C. Voorbeeld XVTII
35 1-Fenyl-2-(1E-imidazol-1-yl)ethanon (0,19 g) en 2,6-di- chloorfenylhydrazine, hydrochloride (0,22 g) werden in ethanol (50 ml) 81 0 0 3 2 0 “.......- ~ - -.........
16 opgelost en gedurende 15 uur onder terugloop verhit. Tolueen (50 ml) werd toegevoegd en de oplossing tot de helft van het volume geconcentreerd. Nadat de oplossing was gekoeld, verkreeg men een kristallijne vaste stof, die werd afgefiltreerd en uit ethanol/tolueen gerekristal-5 liseerd, waarbij 1-fenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-dichloorfenyl-hydrazon, hydrochloride werd gevormd, smeltpunt 189 - 190°C.
Voorbeeld XIX
1 -(2, 4-Dichloorfenyl)-2- (1H-imidazol-r 1 -yl)ethanon (0,30 g) en 2,6-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (0,22 g) werden in etha-10 nol (50 ml) opgelost en gedurende 18 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk tot een droog produkt gevormd en het residu met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) behandeld en met dichloormethaan (drianaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumearbönaat gedroogd en 15 het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt, waarbij eèn residu werd gevormd, dat over silica werd gechromatografeerd. Na eluering met chloroform verkreeg men de hydrazon-vrije base, die in chloroform (25 ml) werd opgelost, met etherhoudend waterstof chloride werd aangezuurd, tot 60°C verhit en met droge tolueen behandeld tot hij troebel was. Na 20 koeling van de oplossing werd 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethanon, 2.,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride gevormd, smeltpunt 209 - 210°C.
Voorbeeld XX
T-(3-Nitrofenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon (0,54 g) en 25 2,6-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (0,43 g) werden in ethanol (50 ml) opgelost en gedurende 6 uur onder terugloop verhit. Tolueen (50 ml) werd toegevoegd en de oplossing tot het halve volume geconcentreerd.
Na koeling van de oplossing verkreeg men een lichtgele kristallijne vaste _ stof, die werd afgefiltreerd en uit ethanol/tolueen gerekristalliseerd, 30 waarbij 1-(3-nitrofenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride werd gevormd, smeltpunt 178 - 180°C.
Voorbeeld ΣΣΙ 1-(4-Cyano-fenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon (2,33 g) en 2,6-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (2,14 g) werden in ethanol 35 (100 ml) opgelost en gedurende 15 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd tot het halve volume geconcentreerd en deze leverde na koeling 1 - (4-cyanofenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -yl) ethanon, 2,6-d.ichloorfenylhydra- 8 1 00 3 2 0 .............. " --------------------------- 17 zon, hydrochloride, smeltpunt 217 - 219°C.
Voorbeeld XXII
1-(2-Fluorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon (2,0 g) en 2,4-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (2,2 g) werden in ethanol 5 (100 nasi) opgelost en gedurende 15 uur onder terugloop verhit. Het op losmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (200 ml) behandeld en met dichloormethaan (driemaal.100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumcarbonaat gedroogd en het oplosmiddel werd 10 onder verlaagde druk verdampt, waarbij een residu werd gevormd, dat over silica werd gechromatografeerd. Ha eluering met chloroform verkreeg men de hyörazon-vrije base, die in dichloormethaan (100 ml) werd opgelost en met etherhoudend waterstofchloride aangezuurd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu uit dichloormethaan/benzeen 15 gerekristalliseerd en men verkreeg 1-(2-fluorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,1-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smeltpunt 166» -168°C.
Voorbeeld XXIII
1-(^-Chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon (2,20 g) en 20 2-broomfenylhydrazine, hydrochloride (2,23 g) werden in ethanol (100 ml) opgelost en gedurende 12 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk tot een droog produkt ingedampt en het residu met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) behandeld en met dichloormethaan (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde 25 extracten werden met droog natriumcarbonaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdankt, waarbij een residu werd gevormd, dat over silica werd gechromatografeerd. Ha eluering met chloroform verkreeg men de hydrazon-vrije base als een olie, die in chloroform (25 ml) werd opgelost. De oplossing werd met etherhoudend waterstofchloride aan-30 gezuurd, tot 60°C verhit en met droog benzeen behandeld tot deze troebel was. Ha koeling van de oplossing verkreeg men kleurloze naalden van 1—(U-chloorfenyl)-2-(1E-imidazol-1-yl)ethanon, 2-broomfenylhydrazon, hydrochloride (smeltpunt 180 - 181°C.
Voorbeeld XXZV
35 (A) 1—(U-Broomfenyl)-2-(1E-imidazol-1-yl)ethanon, 2%k- di chloorfenylhvdraz on > hydrochloride 1-(1-Broomfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon (0,53 g) 8 1 00 32 0 - --------------- -..............
18 en 2,l+-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (0,1+3 g) werden in ethanol (50 ml) opgelost en gedurende 12 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk tot een droog produkt ingedampt en het residu met verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) be-5 handeld en met dichloormethaan (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumcarbonaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt, waarbij een residu werd gevormd, dat over silica werd gechromatografeerd. Fa eluering met 5% ethanon/chloroform verkreeg men de hydrazon-vrije base als een olie, 10 die in chloroform (25 ml) werd opgelost. De oplossing werd met ether-houdend waterstofchloride aangezuurd en leverde na te zijn bewaard kleurloze kristallen van 1-(1+-chloorfenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,1+-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smeltpunt 169, 172°C.
De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid: 15 (B') 1-fenyl-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,U-dichloor- fenylhydrazon» hydrochloride, smp. 180 - 182°C; (C) 1-(2-nitrofenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,1+-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 200 - 201°C; (D) 1 - (2,l+-di chloorfenyl )-2- (1 H-imi dazol-1 -yl )ethanon, 20 2,1+-dichloorf enylhydrazon, hydrochloride, smp. 192 - 19^°C; (E) 1-(5-chloorthieen-2-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl)etha-non, 2,l+-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 183 - 185°C; (F) 1-(l+-chloorf enyl )-2-( 1 H-imi dazol- 1-yl)propanon, 2 ,h-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 11U - 116°C; 25 (G) 1-(2,5-dichloorf enyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2 ,l+-dichloorf enylhydrazon, hydrochloride, s,p. 205 - 208°C; (H) 1-(2-methoxyfenyl)-2-( 1H-imidazol-1 -yl)ethanon, 2,i+-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, snrp. 167 - 168°C; (i) 1—(U-chloorfenyl)-2-(1H-2-methylimidazol-1-yl)etha-30 non, 2,1+-dichloorf enylhydrazon,· hydrochloride, smp. 20l+ - 205°C; (J) 1-(1+-chloorfenyl)-2-( 1 H-2-e thyl-U-methylimi daz ol-1 -yl) ethanon, 2,l+-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 190 - 192°C; (K) 1-(1+-chloorf enyl )-2-( 1H-2-methylimidazol-1 -yl)propan-1-on, 2,1+-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. I88 - 190°C; 35 (L) 1—(5-chloorthieen-2-yl)-2-(1H-2-methylimidazol-1- propan-1-on, 2,1+-dlchloorf enylhydrazon, hydrochloride, smp. 180 - 182°C; 8 1 00 3 2 0 ‘ ------------------------------------------- 19 (Μ) 1-(U-chloorfenyl)-2-(lE-2-ethylimidazol-l-yl)etha-non, 25h-dlchloorfenylhydrazon5 hydrochloride, smp. 202 - 20k°C’, (li) 1 - (U-chloor fenyl )-2-(1 H-3-methylimidazol-1 -yl) etha-non, 2,k-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, s,p. 189 - 191°C.
5 Voorbeeld XXV
(a) 1-(5-3roomthien -2-yl)-2-(IH-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-dichloorfe-nylhydrazoii, hydrochloride 1-(5-Broomthien-2-yl)-2-(IH-imidazol-1-yl)ethaaon (2,T1 g) en 2,6-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (2,13 g) "werden in etha-10 nol (100 ml) opgelost en gedurende 2b uur onder terugloop verhit. Tolueen (100 ml) werd toegevoegd en de oplossing tot de helft van het volume geconcentreerd en gedurende een verdere 2b uur onder terugloop behandeld. De oplossing werd onder verlaagde druk tot een droog produkt gevormd en het residu met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplos-15 sing (100 ml) behandeld en met dichloormethaan (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumcarbonaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdaapt, waarbij een residu werd gevormd, dat over silica werd gechromatografeerd. Ka eluering met chloroform verkreeg men de hydrazon-vrije base, die in 20 chloroform (25 ml) werd opgelost en met etherhoudend waterstofchloride aangezuurd. Ka te zijn bewaard leverde de oplossing lichtgele kristallen van 1-(5-broomthien-2-yl)-2-(1E-iaridazol-1-yl)ethanon, 2,5-dichloor-f enylhydrazon, hydrochloride, smeltpunt 191 - 195°c*
De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid: 25 (b) l-(2,5-dichloorthieen-2-yl)-2-(IH-imidazol-1-yl)- ethanon, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, sup. 19b - 195°C; (c) l-(it-broomfenyl)-2-( lH-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-di chloorf enylhydrazon, hydrochloride, smp. 209 - 210°C; (d) 1-(2-fluorfenyl)-2-(1ïï-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-30 dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 177 - 178°C; (e) 1-(methoxyfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanon, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, sap. 192 - 19^°C; (f) l-(k-chloorfenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)propanon, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, sap. 138 - lh0°C; 35 (g) l-(3-earbomethoxy-i;-methoxy)-2-( lH-imidazol-1-yl)- ethanon, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 170 - 172°C; 8 1 00 32 0 “ ------------- - 20 (h) 1-(2-methylfenyl)-2-( 1H-imidazol~1-yl)ethanon, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, snip. 190°C; (i) 1-(4-methylfenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6- . o dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, s,p. 184 - 195 C; 5 (j) 1-(2-nitrofenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6- dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, s,p. 192 - 194°C; (k) 1—(2-trifluormethylfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)etha-non, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, s,p. 206 - 210°C; (l) 1—(4-trifluoromethylfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)etha-10 non, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, s,p. 1TT - 178°C; (m) 1-(3-trifluormethylfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)etha-non, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 198 - 200°C; (n) 1-(4-chloorfenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)propan-2-on, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 150 - 152°C.
15 Voorheeld XXVI
(a) 1-(4-Methoxyfenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,5-dichloorfenyl-hydrazon, hydrochloride 1-(4-Methoxyfenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon (2,l6 g) en 2,5-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride (2,14 g) werden in ethanol 20 (50 ml) opgelost en gedurende 18 uur onder terugloop verhit. De oplos sing werd onder verlaagde druk tót een droog produkt gevormd en het residu behandeld met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplos-sing (100 ml) en met dichloormethaan (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumcarbonaat gedroogd en 25 het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdankt. Het residu werd in . . dichloormethaan (20 ml) opgelost en met etherhoudend waterstof chloride aangezuurd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu uit ethanol/ether gerekristalliseerd, waarbij het titelprodukt werd gevormd, smeltpunt 181 - 183°C.
30 De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid: (b) 1-(2-ehloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,5-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 196 - 197°C; (c) 1-(4-cyanofenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,5--dichloorf enylhydrazon, hydrochloride, smp. 195 - 197°C; 35 (d) 1-(2-fluorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,5- dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 131 - 133°C; (e) 1-(4-fluorfenyl)-2-(.1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,5- 8 1 00 32 0 ..................- ------------- --------------------------- 21 dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, s,p. 172 - 17^°C; (f) 1-(2-methylfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,5-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 220 - 221°C.
Voorbeeld XXVII
5 (a) 1-Feny 1-2-( 1H-imldazol-1-yl)ethanon, 3,4-dichloorfenylhydrazon, hy drochloride 1 -Fenyl-2- (1 H-imi dazol-1 -yl) ethanon (2,1¼ g) en 3,4-di-chloorfenylhydrazon, hydrochloride (1,86 g) werden in ethanol (50 ml) opgelost en gedurende 16 unr onder terugloop verhit. De oplossing werd 10 onder verlaagde druk tot een droog produkt ingedampt en het residu met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) behandeld en met dichloormethaan (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumcarbonaat gedroogd en het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd in dichloormethaan (50 15 ml) opgelost en met etherhoudend waterstofchloride aangezuurd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu gerekristalli-seerd uit ethanol/ether, waarbij het titelprodukt werd gevormd, smeltpunt 193 - \9k°C.
De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid: 20 (b) 1-(4-broomfenyl)-2-( 1H-imidazol- 1-yl)ethanon, 3,4- dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, sum. 195 - 196°C; (c) l-(4-eyanofenyl-2-(1H-imidazol-l-yl)ethanon, 3,4-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 212°C; (d) 1-(4-fluorfenyl)-2-(1ïï-imidazol-1-yl)ethanon, 3, 25 dichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 200 - 202°C.
Voorbeeld XXVIII
(a) l-(2,4-Pi chloorf enyl )-2-( 1 H-imi dazol-1-yl) ethanon, 2,4,6-trichloor-fenylhydrazon, hydrochloride 1-(2,4-Dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon (2,55 g) 30 en 2,4,β-trichloorfenylhydrazine (2,20 g) werden opgelost in ethanol (100 ml), dat verzadigd etherhoudend waterstofchloride (1 ml) bevatte en gedurende 8 uur onder terugloop verhit. Tolueen (100 ml) werd toegevoegd en de oplossing tot de helft van het volume geconcentreerd en gedurende een verdere 8 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd onder ver-35 laagde druk tot een droog produkt gevormd en het residu met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) behandeld en met di- 8100320 - - - - ........- -......- 22 chloormethaan (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met droog natriumcarbonaat gedroogd en het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt, waarbij een residu werd gevormd, dat over silica werd gechromatografeerd. Ka eluering met chloroform verkreeg men 5 de hydrazon-vrije base, die in chloroform (25 ml) werd opgelost en met etherhoudend waterstofchloride aangezuird, tot 60°C verhit en met droog benzeen behandeld tot deze troebel was. Ka koeling van de oplossing verkreeg men het titelprodukt (a), smeltpunt 206 - 20T°C.
De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid: 10 (b) 1-(^-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,U,6- tri’chloorfenylhydrazon, hydrochloride, s,p. 156 - 157°C; (c) 1-(2-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,k,6-trichloorfenylhydrazon, hydrochloride, s,p. 196 - 198°C; (d) 1 —(U-trif luormethylfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)etha-15 non, 2,k,6-trichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 10^ - 106°C; (e) 1-(i+-chloorfenyl )-2-( TH-imidazol-1-yl)propanon, 2,h,β-tr ichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 169 - 171°C; (f) 1-(5-chloorthien-2-yl)-2-(1ÏÏ-imidazol-1-yl)etha-non, 2,k,6-trichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 129 - 130°Cj 20 (g) 1-feny1-2-(1H-2-methylimidazol-1-yl)ethanon, 2,β-trichloorfenylhydrazon, hydrochloride, smp. 1^2 - 1^5°G.
Voorbeeld XXIX
1—(ί-Chloorfenyl)-3-(2,4-dichloorfenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)propanon. k-chloorfenylhydrazon, hydrochloride 25 1-(4-Chloorfenyl)-3-(2, di chloorfenyl)-2-(1H-imidazol- 1- yl)propanon, hydrochloride (2,08 g) en 4-chloorfenylhydrazine, hydrochloride (1,07 g) verden in ethanol (50 ml) opgelost en gedurende 15 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk tot een . droog produkt gevormd en het residu uit ethanol gerekristalliseerd, 30 waarbij het titelprodukt werd verkregen, smeltpunt 15- 155°C.
Voorbeeld ΣΣΧ 2- (^-Chloorf enyl) 1 - (li-dimethylaminofenyl )-2-( 1 H-imidaz ol-1 -yl) ethanon, 24-di chloorf enylhydrazon, hydrochloride 2- (U-Chloorf enyl)-1 -(ί-dimethylaminof enyl) -2-( 1H-imida-.35 zol-1-yl)ethanon, hydrochloride (0,20 g) en 2,U-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (0,11 g) werden in ethanol (50 ml) opgelost en gedurende 8 1 00 3 2 0 ................- — — - -------- -------- 23 15 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk tot een droog produkt gevormd en het residu met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) behandeld en met ethylacetaat (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met 5 droog natriumbicarbonaat gedroogd en het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt, waarbij een residu werd verkregen dat over silica werd gechromatografeerd. Na eluering met chloroform, verkreeg men de hydra-zon-vrije base in de vorm van een olie, die in droge ether werd opgelost en met etherhoudend waterstof chloride behandeld, waarbij het titel-10 produkt werd neergeslagen, smeltpunt 155 - 15T°C.
Voorbeeld XXXI
1-(2-Fluorfenyl)-2-(1H-imi dazol-1-yl)ethanon, 2,3-dichloorfenylhydra-zine, hydrochloride 1-(2-Fluorfenyl)-2-(lE-imidazol-1-yl)ethanon (2,67 g) en 15 2,3-dichloorfenylhydrazine, hydrochloride (2,*ll g) werden in ethanol (50 ml) opgelost en gedurende 16 uur onder terugloop verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk tot een droog produkt gevormd en het residu behandeld met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) en met dichloormethaan (driemaal 50 ml) geëxtraheerd. De gecom-20 bineerde extracten werden met droog natriumcarbonaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd in dichloormethaan (50 ml) opgelost en met etherhoudend waterstof chloride aangezuurd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu gerekristalliseerd uit ethanol, waarbij het titelproöukt werd 25 verkregen, smeltpunt 197 - 198°C.
Andere verbindingen, die volgens analoge methoden als boven beschreven zijn bereid, worden vermeld in de volgende tabel:
TABEL A
12 1 Alk ATk· m Ar Ar Smp.
_C°c) 30 CB- 0 1*-C1 fenyl fc-Br fenyl 199-200 * (HC1) CH0 0 it-Cl fenyl UCN fenyl 186-7 2 (HC1) CHp 0 U-B02 fenyl 2,6-01« 180-2 35 fenyl (HCl) - CHp 0 ii-F fenyl 2,6-01« 181-3 2 fenyl (HCl) 8 1 00 32 0 ----------- --------------- — TABEL A (Vervolg) 2k
Alk ^ Alk^ m Ar Ar ^ Snro.
_(°C) Cïï2 0 k-Cl fenyl Pyrid-2-yl 235-7 (2HC1) 5 CH2 0 1+-CN fenyl 2,)+-Clp 190-191 fenyl (HCl) CH O UMepN fenyl 2,UClp Ï2k (f enyl) f enyl (HCl) CH2 O 5-Cl Th.ien-2- 3,^-Cl 180-1 10 yl fenyl (HCl) CHp O U-Mefenyl 2,1+,6-01, 172-1+ fenyl J (HCl) CHp O 1+-CH fenyl 2,1+,6-Cl- 183-5 fenyl - (HCl) 15 - CHp O 1+-F fenyl 2,1+,6-Cl, 1-65-7 fenyl J (HCl) CHp O 1+-C1 fenyl 2,3,5,6-F* 210-12 fenyl (HCl) CHp O U-HOp fenyl 2-C1 fenyl 202-5 20 (HCl) CHp O 1+-H0p fenyl 2,3,5,6-Fv 196-8 fenyl (HCl) CHp O li-HOp fenyl 2,3,1+,5,6-Fc 179-180 fenyl 5 (HCl) 25 - CHp O 1+-Me0 fenyl 2,1+,6-Cl, 191-3 fenyl 5 (HCl) CHp O 3,^-Clp 2,1+,6-Cl, 186-8 fenyl fenyl (HCl) CHp O 3-MeO fenyl 2,1+-Clp ίδθ-2 30 fenyl (HCl) CHp O 2jU-Clp 2-Cl fenyl 178-9 fenyl (HCl) CH0 O 1+-F fenyl 2-C1 fenyl 179-181 ^ (HCl) 35 - CHp O U-HOp fenyl 2,1+,6-Cl, 185-8 fenyl 5 (HCl) - CHp O 3-MeO fenyl 2,6-Clp 186-8 fenyl (HCl) CH2 O 2jU-Clp 2,3,^,5,6-^= 178-9 1+0 fenyl fenyl (HCl) CHp O 1+-C1 fenyl 2,6-Me? 168-170 fenyl (HCl) 8 1 0 0 32 0 .........-- ----------------------------------- - 0 T A 3 E L A (Vervolg) 25 1 2 1 Alk Alk el Ar Ar Snrp.
______(£c)_ CH 0 2,4-Clp 3,^-Clp 2h2-3 fenyl fenyl (HC1) 5 - CH 0 fc-F fenyl 2,3-Clp 185-7 fenyl (HC1) CH 0 2,5-Cl 2,6-Clp 205-8 fenyl fenyl (HCl) CHp 0 5-Me Thien-2- 2,6-Clp 181-2 10 yl fenyl (HCl) CHp 0 Thien-2-yl 2,6-Cl 179-1Ö0 fenyl (HCl) CHp 0 2,U-C1? 3-CF fenyl 170-2 fenyl J (HCl) 15 - CHc O U-CF fenyl 2-C1 fenyl 176-8 2 (HCl) CE0 O fenyl 2-C1 fenyl 200-3 2 (HCl) CHp O i*-CF fenyl 2,U-C1 169-171 20 J fenyl (HCl) CHp O 2,6-Cl 2,4-Clp 202-k fenyl fenyl (HCl) CHp 0 Pyrid-2-yl 2,6-Clp 212-4 fenyl (HCl) 25 - CHp O 5-Br-Thien- 2,U,6-C1_ 155-8 2-yl fenyl J (HCl) - CH O Fenyl 2,1*-C12 Gom (fenyl) fenyl CHp O 3-Br fenyl 2,6-Cl 179-182 30 fenyl (HCl) CH0 O i|-Cl fenyl 3-CF, fenyl 19^-6 ^ J (HCl) CHp 0 2-F fenyl 2,U,6-C1, 197-9 fenyl * (HCl) 35 - CHp O Thien-3-yl 2,6-Cl 183-5 fenyl (HCl) CHp 0 Naftyl-2-yl 2,i;-Clp 183-5 fenyl (HCl) CH(CEp) O fenyl 2,6-Clp l60—1 kO fenyl [(HOOC)p] CH(CHp) O k-F fenyl 2,1+-C1? 186-7 J fenyl (HCl) CHp 0 ^,5-Br2 Thien- 2,1-Clp 198-9 _ * - - 2-yl.. fenyl - ·· · (HCl)---------- 8100320 0 26 TABEL· A (Vervolg)
Alk"' Alk^ m Ar Ar”' Snip.
_(°C) CH(CHpCHp 0 fenyl 2,1+,6-Cl 130-2 CH3 fenyl J [(COOH)g] 5 - Cïï[CHp(2,lt— 0 k-Cl fenyl 2,6-Clg 152-3
Clg fenyl)] fenyl CHp 0 -Br fenyl 2,1+-C1 159-161 fenyl (ïïCl) CH(CEJ 0 U-F^C 2,6-0!p 120-2 10 5 fenyl fenyl [(HOOC)gj CH(CH-) 0 1+-F-C 2,1|—Clp 11+3-6 * fenyl fenyl [(HOOC)g] CH(CH 0 fenyl 2,6-Cl 158-160 CHgCH^) fenyl [(HOOC)g] 15 - CH (CHp 0 fenyl 2,1+-Clp 79-81
CH2GH3) fenyl [(HOOC)gJ
CH(CH-) 0 5-C1 thien- 2,1+-Clg 136-8 J 2-yl fenyl (HCl) CH(CH-) 0 . 1+-F-.C 2,l+,6-Cl„ III+-TI6 20 J fenyl fenyl J [(HOOC)gl CH(CH_) o fenyl 2,1+-Clp 113-115 ^ fenyl CHp 0 henzofuran- 2,1+-C1? 199-201 2-yl fenyl (HCl) 25 - CHp 0 2-pyridyl 2,1+-Clg 222-1+ fenyl (HCl) CH0 0 1+-C1 fenyl 3-Me0 fenyl 209-11 (HCl) CHp 0 2-pyridyl 2,1+,6-Cl- 215-6 30 fenyl J (HCl) CH(CHpCH-) 0 fenyl 2,1+,6-Cl- 127-9
ύ fenyl J
C(CH )? 0 1+-C1 fenyl 2,1+-Clp 11+6-7 * fenyl (HCl) 35 - CH(CH_) 0 391+-Brp thien- 2,1+-C1? 160-1 * 2-yl fenyl (HCl) CHp 0 5-Br thien- 2,1+-Clp 19^-5 2-yl fenyl (HCl) CH[CH2 0 1+-C1 fenyl 2,1+-Clp 130-132 1+0 (2,1+-Clp fenyl fenyl)] , CH(CH,) 0 fenyl 2,1+,6-Cl- 131-3 J fenyl ^ [(COOH)g] 8 1 00 32 ö " “ ‘ “ TABEL· A (Vervolg) 27
Alk"1 Alk^ m Ar Ar1 Smp.
_ (°C) CHp CE 1 U-Cl fenyl 2,U-Clp 151-3 fenyl (HCl) 5 - CHfCBpCH,) 0 fenyl 2,U-Clp 128 J .fenyl [(COOE)g] CH(CHCH O U,5-Br - 2,4-CU 148-150 CHgCH^ thien-Z-yl fenyl (HCl)
Bij wijze van voorbeeld werden sommige verbindingen 10 volgens de uitvinding beproefd teneinde de anti-schimmelactiviteit daarvan, vergeleken met de activiteit van bekende anti-schimmelmiddelen, te demonstreren door middel van orale, uitwendige en intraveneuze toediening aan proefdieren en in vitro. Vele van de verbindingen volgens de uitvinding bleken een uitstekende activiteit te vertonen ten opzichte van 15 zowel een Candida als dermatophyt infectie door middel van orale, intraveneuze of plaatselijke toediening.
Het nummer voor de naam van de beproefde verbinding is het interne referentienummer, waarnaar hieronder gemakshalve zal worden verwezen.
20 HC274 - (Ξ)-1-(4-chloor fenyl )-2-(1 H-imidazol-1 -yl) eth anon, 2,4-dichloor-fenylhydrazon, hydrochloride; HC278 - 1- (4-chloorfenyl)-2- (1 H-imidazol-1 -yl) ethanon, 2, 4-dichloorfe-nylhydrazon, nitraat; HC316 - 1-(2-chloorfenyl)-2-(1E-imidazol-1-yl)ethanon, 2,4-dichloor-25 fenylhydrazon, hydrochloride; HC 3¾¾ - (Z)-1-(4-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-dichloor-fenylhydrazon, hydrochloride; HC390 - (E)-1-(5-chloorthienyl-2-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride; 30 HCt 15 - (Z)-1 -(4-chloorfenyl)-2-(1 H-imidazol-1 -yl)ethanon, 2,3,4,5,6-pentaf luorf enylhydrazon hydrochloride,
Miconazool 1-[2-(2,4-dichloorf enyl)-2-[(2,U-dichloorfenyl )methoxy]ethyl]-1H-imida-zool.
8 1 00 32 0 ------------------------------- -------------- - 28
Tioconazool 1-[2-[(2-chloor-3-thienyl)methoxy]-2-(2,U-dichloorfenyl)ethyl]-1H-imi-dazool.
Ketoconazool 5 cis- 1-acetyl-^-f [ [2-(2,U-di chloorf enyl )-2-( 1H-imidazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-ij—yl )methoxy]piperazine.
Clotrimazooi 1-( 2-chloorf enyl) dif enylmethyl-1 H-imi dazool.
Effect van HC27^ , Miconazool en Tioconazool op het her-10 stel van levensvatbare Candida-cellen uit de nieren van geïnfecteerde muizen k
Muizen ontvingen 25 x 10 cellen van _C. albicans ι.ν. Behandeling (25 mg/kg) toegediend in PEG/dextrose, 1 uur ai 2h uur na infectie. Dieren gedood ^8 uur na de infectie, nieren uitgesneden, gewo-15 gen, gehomogeniseerd en decimaal-verdunningen op glucoses-peptonagar uitgespreid.
Behandeling Aaantal CFU/g nier na 48 uren E*2.· ΐ·Ζ·
Controle 2,k x 105 2,U x 105 20 HC 2jk 3,3 x 103 9 x 102
Miconazool T,U x 103 9 x 102 3 3
Tioconazool 2,2 x 10 1,2 x 10 CFU = kolonie vormende eenheden
Effect van intraveneuze toediening van HC27^ en tiocona-25 zool (25 mg/ml) op het herstel van levensvatbare Candida-cellen uit de nieren van geïnfecteerde muizen
Behandeling CFU/g nier % van controle EC27k 7,7 x 103 52 3
Tioconazool 8,1 x 10 55 30 Controle 1^,7 x 103 100 8 1 00 3 2 0........... _ ........._-------------------------------------- 29
Effect van orale behandeling met 5C271*. 5C316, SC390* HCl* 15 en Ketocona-zool on het herstel van levensvatbare Candida albicans uit Ae nieren van geïnfecteerde muizen
Herstel van. C. albicans (als 5 Percentage van controle)
Dosis 20 mg/kg 5 mg/kg EC2jk 1*7,5 81* ,2 KC390 1*1,1 57,3 HC316 1*6,5 56,2 10 HCl*15 17,2 11*,0 ten opzichte van Ketoconazool 11,7 51,0
Effect van orale of uitwendige behandeling van EC271* en ketoconazool on vaginale Candida infectie in ratten
Het verdwijnen van C_. albicans uit de rattenvagina na 15 orale of uitwendige behandeling (als percentage van controle).
Uitwendig: EC27I* 95,5 Ketoconazool 99,9 Clotrimazool 100 Oraal: HC271* 20 mg/kg HC27I* 10 mg/kg Ketoconazool 10 mg/kg 91,3 91*,3 99,9
Uitwendige behandeling: 1%'s oplossing in polyethyleenglycol tweemaal per 20 dag toegediend gedurende 3 dagen.
Orale behandeling: eenmaal per dag gedurende 3 dagen.
Effect van orale of uitwendige toediening van 5C271*, HC3l*l*, Clotrimazool en Ketoconazool op experimentele Trichophyton mentagrofyten infectie bij cavia* s 25 Beoordeling ziekte
Dagen na infectie 5 10
Controle 100 68,0
Clotrimazool (t) . 100 51,9 30 HC27I* (l*0mg/kg O.o.) 100 1*6,9 EC271* (t) 100 35,1* HC3l*l* (t) 100 21* ,6
Ketoconazool (20 ag/kg p.o.) 100 63,7
Ketoconazool (t) 100 56,1* 35 A Gebaseerd op mate van haarverlies, erytheem, desquamation, 8100320 30
Max. = 100 Behandelingen toegediend in Carbopol gel, eenmaal per dag gedurende 5-10 dagen.
Alle geneesmiddelen 1 % -w/w.
(t) = Uitwendige toediening; (jd.jd. ) = orale toediening.
5 De anti-bacteriële activiteit van de verbinding HC27^+ volgens de uitvinding werd tevens vergeleken met de activiteit van bekende anti-bacteriële middelen met de volgende resultaten:
Anti-bacteriële activiteit _van BC27U_ 10 Organisme Zonediameter (MM) gegeven door 50 ^/Ug geneesmiddel
HC27k MP HA PM
Staphylococcus aureus 8 2197
Streptococcus pyrogenes 9 25 0 0
Hocardia brasiliensis 12 38 7 0 15 Hocardia asteroides. 11 38 0 11
Pseudomonas aeruginosa 0 0 7 10
Proteus vulgaris 0 28 25 12
Klebsiella pneumoniae 0 11 21 10
Escherichia coli 0 17 18 10 20 MP = Ampicilline HA = HalidixLnezuur IM = Polymyxine
Verder werd de giftigheid van verbinding 11027^ volgens de uitvinding gemeten en vergeleken met waarden verkregen voor bekende 25 anti-schimmelmiddelen. De resultaten, verkregen volgens gebruikelijke procedures, waren als volgt: 7 dagen acute toxiciteit bij mannetjes muizen Vergelijking van orale en i.v. toxiciteit van HC27U. HC3I1-U. HC390 en bekende anti-schimmel middelen 30 Verbinding ED^q (mg/kg) ^12 i.v. £.£.
HC27I+ 85 ^0
Miconazool 80 >500
Tioconazool 188 > 500 35 Amphotericine B 1+ 280
Clot rimaz ooi 10 500 _ ___ 8 1 00 32 0........................
31
Verbinding LD^img/kg) LD^ ^^g/kg) (Vervolg) _i.v. £.*2.· 5-?luorocytcsine 500 500 003½ 780 (i.p.) >1500 5 HC390 610 (i.p.) >1500
Be activiteit EC27k ten opzichte van anaerobe bacteriën wordt aangetoond in proeven ten aanzien van de volgende stammen van anaerobe bacteriën (ATCC - "American Type Cultiirecollection"; API - American Petroleum Institute): 10 Clostridium sporogenes ATCC 19½¾
Bacteroides fragilis ATCC 237½
Bacteroides uniformis ATCC 8492
Desulfovibrio desulfuricans API - CORE
Desulfovibrio desulfuricans API - BREWER
15 Desulfovibrio desulfuricans API - SW2
De eerste drie organismen zijn representatief voor soorten, die bij de mens pathogeen zijn. De D_. desulfuricans-stammpn stellen een type micro-organisme voor dat ernstige problemen veroorzaakt bij het winnen van olie en gas.
20 De proeven werden uitgevoerd door een reeks afnemende hoeveelheden van 0027¾ te mengen met een vloeibaar voedingsmedium, dat met êën van de proeforganismen was gexnoculeerd. Deze preparaten werden gedurende 2k uur bij 37°C gelncubeerd en vervolgens onderzocht op de aanwezigheid van groei, zoals aangegeven door troebeling in het vloei-25 bare medium. De resultaten werden geregistreerd als laagste concentraties, in mg/l, van EC2jk die de groei van de proeforganismen verhinderden (minimaal remmende concentratie). Elke proef werd driemaal uitgevoerd. De resultaten worden vermeld in de volgende tabel.
Minimale remmende concentraties van 0027¾ (mg/l} 30 Organisme Test 0027¾ Metronidazool 12 3 12 3 C. sporogenes ATCC 19½¾ 2,5 2,5 7,5 0,5 0,25 0,75 B. fragilis ATCC 237½ 2,5 5,0 7,5 0,75 0,75 0,5 B. uniformis ATCC 8^92 2,5 2,5 5,0 0,5 0,25 0,25 8 1 00 32 0 - -------------------- --------------- 32 (Vervolg)
Organisme Test HC27U Metronidazool 1 1 1 1 £ 3 D. desulfuricans API-CORE 0,75 1,0 1,0 0,5 0,25 0,25 D. desulfuricans API-EREWER 0,75 1,0 0,5 0,5 0,5 0,5 5 D. desnlfuricans API-SW2 1,0 1,0 1,0 0,25 0,25 0,25
De verbindingen, geïdentificeerd in tabel B werden beproefd op anti-anaerobe activiteit ten opzichte van een stam van Bacteroi-des fragiles, êén stam van Baeteroides uniformes, een stam van Clostridiun sporogenes en één stam van Trichomonas vaginalus als proeforganismen.
10 De tóegepaste methoden omvatten het bepalen van de minimaal remmende concentratie volgens de standaard-kweekvloeistofverdunningsmethode. De waarden voor metronidazool (2-methyl-5-nitro-1H-imidazool-1-ethanol) zijn vermeld voor referentiedoeleinden. De verbindingen worden gemakshalve aangegeven door een intern referentienummer (een HC nummer) dat 15 is gecorreleerd met het nummer van het voorbeeld, waarin de bereiding ervan is beschreven. De verkregen resultaten tonen aan, dat de verbindingen volgens de uitvinding een hoge activiteit bezitten.
De verbindingen zijn tevens actief tegenover Clostridium, perfringens zoals aangetoond in soortgelijke proeven als die uitgevoerd 20 voor HC27^·. De resultaten van HC316 en HC390 worden hierna vermeld:
Minimale remmende concentraties van HC316 en HC390 (mg/l) tegen C. perfringens (ATCC 1312*0 HC316 HC 390 Metronidazool MIC (mg/l) 0,8 3,1 0,3 8 1 00 3 2 0 - ---- — ---------------- -------------- #
TABEL B
33
Proef- verbinding_Minimaal remmende concentratie (MRC mg/l)_
Hef. gr._ C.snorogenes B. fragilis B. uniforais T, vaginalis ATCC 19^0¾ ATCC 237^5 ATCC Sh92 ATCC 30001 $ gr. voorb. __________ HC-27^ i 2,5 2,5 2,5 5 2 2,5 5 2,5 7,5 (1) 3 7,5 7,5 5 >10 Η0-30β 1 10 10 10 50 10 2 2,5 2,5 2,5 50 (2Mb)} 3 2,5 2,5 2,5 25 HC-316 1 1 2,5 2,5 50 2 2,5 2,5 2,5 50 (12(c)) 3 2,5 2,5 2,5 50 15 HC-363 1 2,5 1 2.5 50 2 2,5 2,5 2,5 50 (2Me) 3 7,5 2,5 2,5 50 EO-36U 1 10 10 10 50 2 5 2,5 2,5 50 20 (25(c)) 3 25 5 2,5 50 HC-378 1 50 10 10 >50 2 25 2,5 2,5 >50 (2U(a)) 3 25 2,5 5 50 HC-3-0 1 10 10 10 50 25 2 2,5 2,5 2,5 25 (2Ma) 3 2,5 . 2,5 2,5 25 EC-390 1 2,5 5 2,5 ^50 2 5 2,5 2,5 >50 (5) 3 7,5 2,5 2,5 >50 30 HC-M)3 1 1 5 2,5 4. 50 2 7,5 2,5 2,5 7,5
(25(f) 3 50 5 2,5 <L5C
HC-420 1 10 10 10 50 2 2,5 2,5 1 50 35 (28(a)) 3 2,5 2,5 2,5 50 HC-433 1 1 1 0,5 75 2 2,5 2,5 5 50 (2U(f)i 3 2,5 2,5 2,5 50 8100320 -f *1- TABEL· E (Vervolg) 34
Proef- Minimaal remmende concentratie (MRC mg/l) verbinding _
Ref. Ir. C.sporogenes B. fragilis B. uniformis T. vaginalis AH CC 19404 ATCC 23145 ATCC 8492 ATCC 30001 5 Nr. voort._ HC-438 1 2,5 5 5 25 2 7,5 7,5 5 50 (25(1)) 3 2,5 5 5 75 HC-442 1 5 2,5 2,5 50 10 2 2,5 5 5 75 (27(a)) 3 2,5 55 100 HC-464 1 2,5 2,5 2,5 10 2 5 5 2,5 50 (26(a)) 3 2,5 5 2,5 50 15 hc-466· 15 11 50 2 5 5 5 50 (25(a)) 35 55 50 HC-469 1 2,5 5 5 50 2 7,5 5 1 '75 20 (26(¾)) 3 1 10 2,5 100 HC-474 1 7,5 7,5 5 10 2 5 7,5 5 50 (25(a)) 3 5 7,5 7,5 50 HC-482 15 5 2,5 25 25 2 5 5 2,5 25 (28(d)) 3 5 5 2,5 25 HC-486 1 2,5 5 2,5 50 2 5 5 2,5 50 (23) 3 5 5.5 75 30 HC-506 1 > 50 5 5 (27(d)) 2 >50 5 2,'5 HC-507 1 2,5 2,5 5 (31) 2 2,5 5 2,5 HC-523 1 2,5 7,5 5 * 50 35 2 2,5 5 2,5 50 (28(c)) 35 7,5 5 50 HC-525 1 2,5 2,5 2,5 50 2 2,5 2,5 -2,5 50 (24(g)) 3 2,5 2,5 2,5 50 8100320 " ~ TABEL B (Vervolg) 35
Proef- Minimaal remmende concentratie (MRC mg/l) vertinding___
Bef. Hr. C. sporogenes B. fragilis B. uniform!s T. vaginalis ATCC 19fcOU ATCC 237^5 ATCC 8^92 ATCC 30001 5 Ir. voort._ EC-561 11 1 5 >100 2 1 2,5 7,5 >100 (28(e) 3 1 5 7,5 >100
De volgens de uitvinding als anti-tromtosemiddelen toegepaste 10 vertindingen werden door middel van de volgende methoden onderzocht op hun vermogen de thrcmboxaan-vorming van tloedplaatjes te verhinderen. 3ereiding van plasma rijk aan bloedplaatjes
Aderlijk tloed werd verzameld van gezonde mannelijke donors, die gedurende de voorafgaande 1U dagen geen geneesmiddelen had-15 den ingenomen. legen volumedelen tloed werden gemengd met één volume-deel 3,2k%'s trinatriumcitraat. Het gecitreerde tloed werd met 160 g gedurende 10 minuten tij 22°C gecontrifugeerd teneinde plasma rijk aan tloedplaatjes te verkrijgen (PEP) De tloedplaatjes werden vervolgens op een Coulterteller geteld en de telling van de tloedplaatjes met plasma 20 op 200.000 per ^u liter ingesteld.
Thromtoxaan-vorming
Het PRP werd vervolgens als aliquots in micro-Eppendorf-tuizen gedispergeerd, die in een droog tad op 37°C werden gejouden. De vertindingen opgelost in pekel, ethanol of DMS0, werden in tweevoud aan 25 de PRP aliquots toegevoegd ter verkrijging van eindconcentraties van resp. 0,3, 3 en 30 yu g/ml. Bij toepassing van ethanol en DMS0 als drager werden drievoudige blanco’s tereid, die hetzelfde percentage drager als de proef verbindingen bevatten. De eindconcentratie van het organische oplosmiddel was nooit meer dan 0,1% hetgeen in de voorafgaande proeven 30 geen effect op de TxBg vorming had. Ia een 10 minuten incubatie met proefvertindingen of drager werd collageen toegevoegd teneinde een eind-coneentratie van 8 yug/ml te verkrijgen. De buizen werden vervolgens gedurende 15 seconden rondgedraaid en de inhoud gemengd en gedurende een verdere 10 minuten in het droogtad teruggeplaatst, waarbij aan blanco’s 35 pekel in plaats van collageen werd toegevoegd. De reactie werd vervol- 8100320 - - 36 gens door snel centrifugeren, 15.000 g gedurende 3 minuten, gestopt. Het plasma werd verwijderd en tij -29°C bevroren tot het werd geanalyseerd. Beoordeling van Thromboxaan 100 ^ul Aliquot, in tricine gebufferde pekel + 0,8# 5 gelatine (pH 8,0) van de volgende verbindingen werden tezamen gedurende 1 uur bij 3T°C geincubeerd: Thromboxaan TxBp (plasmaextract, gespikkeld ^ *5 ("spiked") plasmaextract of standaarden 20 - 20.000 pg/ml), H-TxBg (ongeveer 15.000 dpm) en anti-TxBg antiserum (0,5 ^ug/100 ^ul). Het vrije en proteïne-gebonden ^_TxBp werden geïsoleerd door ammoniumsul- 10. faatneerslag gevolgd door centrifugeren. 300 ^,ul van de bovendrijvende laag werd toegevoegd aan een waterige scintillatievloeistof en de aanwezige radioactiviteit in een vloeistofscintillatieteller geteld. De
O
binding van ^H-TxBg in afwezigheid van toegevoegd TxB^ was ongeveer 55#· De kleinste hoeveelheid TxB^ die nauwkeurig in het plasma kon worden 15 gedetecteerd was 0,08 ng/ml. De kruis re activiteit met andere prostaglan-dine is minder dan 0,005# met uitzondering van PGDg, die 1# is.
Aldus werden plasmamonsters geanalyseerd om een ruwe benadering van het TxBg-gehalte te verkrijgen. Het plasma werd vervolgens geschikt verdund en in duplicaat geanalyseerd om accurate waar-20 den te geven.
Analyse van de resultaten
De hoeveelheid door het collageen gevormd TxBp werd berekend door gemiddelde waarden, verkregen voor de met pekel gestimuleerde plaatjes, af te trekken van de gemiddelde waarden, verkregen van 25 de met collageen gestimuleerde plaatjes. Vervolgens werd de hoeveelheid in aanwezigheid van elke concentratie van de verbinding gevormde TxBg uitgedrukt als percentage blanco en werden de dosis-reactiekrommen geconstrueerd ter bepaling van de concentratie van de verbinding die een percentage remming van 50# gaf.
30 Deze waarden, bekend als de IC<-q, verkregen voor ver schillende beproefde verbindingen, worden vermeld in tabel C.
8 1 00 32 0 - --------------------------------------------— ^ c 37
'TABEL· C
Verbinding Activibeii}
IC
Ref. Ir._ITy. Voort)._50__ HC 27k 1 15,9 HC 290 11 4,9 5 HC 336 l4(g) 0,9 HC 3½ 16(b) 2,7 HC 365 17 3,6 HC 368 18 0,8 HC 377 19 2,7 10 HC 402 20 0,7 HC 4l6 21 13,8 HC 418 25(k) 20,9 HC 426 22 5,5 HC 500 .8 > 80 15 HC 501 9 -£ 0,78 HC 501 is tevens geëvalueerd ten opzichte van de aggregatie van bloedplaatjes 3 uur na orale toediening bij ratten, die niet meer voor fokdoeleinden gebruikt, werden (R.N. Saunders e.a. La-. Aaim.
Sci; 1977, 27, 757).
20 Verbinding Εϋςη (3 uur post-orale _? toediening_ HC 501 0,003 mg/kg
Aspirine 7,7 mg/kg
Dipyridaraide 6,8 mg/kg 25 Sulünpyraz on 4,1 mg/kg
Aspirine : 2-(Aeetyloxy)benzoëzuur.
Dipyridamide : 2,2’ ,2,T,2"’-[ (4,8-di-1-piperidinyl-pyrimido [5,4-d]pyrimidine-2,6-diyl)dinitrilo]tetraki sethanol.
30 Sulfinpyrazon : 1,2-Difenyl-4-[2-(fenylsulfinyl)ethyl]-3,5- pyrazolidinedion.
Voorbeeld XXXII Farmaceutische preparaten 8100 32 0 .....' 38 (a) Tabletten
De actieve imidazoolverbinding (b.v. HC 2Jk) wordt tot een fijn poeder gemalen, gemengd met zetmeel en lactose en met water bevochtigd teneinde granulaten te verkrijgen. De granulaire massa wordt 5 vervolgens gemalen, gemengd met magnesiumstearaat en tot tabletten geperst. De hoeveelheid actieve ingrediënt was zodanig, dat per tablet 50 mg van het actieve ingrediënt aanwezig was.
(b) Cremes
Cremes kunnen worden bereid door een geschikte hoeveel-10 heid van het actieve ingrediënt (b.v. HC 3^0 in polyethyleenglycol ^00 op te lossen en de oplossing vervolgens met polymethyleenglycol U000 in een verhouding van βθ : U0 te mengen. Een geschikte concentratie van het actieve ingrediënt in de creme is van 1-5#· (e) Zetpillen 15 Een zetpil kan worden bereid door het actieve ingre diënt (b.v. HC 3^) in een geschikte gesmolten basis in een passende hoeveelheid te dispergeren en de massa in een vorm te laten stollen.
8 1 0 0 3 2 0 ----------

Claims (4)

1. Verbindingen volgens de algemene formule 1, waarin Ar en Ar1, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een aromatische groep voorstellen, die een of meerdere malen gesubstitueerd kan zijn met halogeen en/of nitro en/of lager alkyl en/of trihalogeenmeihyl en/of 5 cyano en/of lager alkoxy en/of di-lager-alkylaminogroepen, waarbij de alkylgroepen naar keuze een ring vormen, die naar keuze een verder hetero- atoom bevat en/of lagere alkylsulfonyl; 2 Alk 1 en Alk , die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkyleen-groep voorstellen, die 1 - δ koolstof at omen bevat, een of meermalen ge-10 substitueer! met aryl en/of cycloalkyl en/of lager alkyl, terwijl indien twee dergelijke alkylgroepen aanwezig zijn zij een ring kunnen vormen die naar keuze een heteroatoom bevat; waarin de imidazoolring verder gesubstitueerd kan zijn en m 0 of 1 voorstelt; onder voorwaarde dat niet Ar en Ar1 beide fenyl voorstellen, alsmede zuuradditiezouten 15 daarvan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 1 2 de alkyleengroep voorgesteld door Alk of Alk 1 - 3 koolstofatomen bevat.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, 20 dat de imidazoolring niet gesubstitueerd is.
4. Verbindingen volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat Ar en Ar1, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk naar keuze gesubstitueerd fenyl, thienyl of pyridyl voorstellen.
5. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat 25 Ar en/of Ar1 is/zijn gesubstitueerd met ten minste één halogeen en/of trihalogeenmethyl en/of cyano.
6. Verbindingen volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat Ar en Ar1 die gelijk of verschillend kunnen zijn elk fenyl; 2-; 3- of 4-chloorfenyl; 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; 3,4- of 3,5-dichloorfenyl; 2,4,6- 30 trichloorfenyl; 2-; 3- of 4-broomfenyl; 2- of 4-fluorfenyl; 2- of 4- methylf enyl; 2- of 4-methoxyfenyl; 3-trifluormethylfenyl; 4-cyanofenyl; 4-dimethylaminofenyl; 4-methylsulfonylfenyl; 2-thienyl; 5-chloor-2-thie- nyl; 2-pyridyl, of 2-; 3- of 4-nitrofenyl kunnen voorstellen. J. Verbindingen volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, 2 35 dat Alk -CïL- en m 0 voorstelt. __ _ ___ _ 8100320 ko
8. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Ar k-chloorfenyl en Ar 2, i+-di chloorfenyl voorstelt.
9. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Ar U-chloorfenyl en Ar1 2,6-dichloorfenyl voorstelt.
10. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Ar 2-chloorfenyl en Ar"1 2, li-di chloorf enyl voorstelt.
11. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Ar 4-chloorfenyl en Ar1 2,3,^,5,6-pentafluorfenyl voorstelt.
12. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 10 Ar 2, l+-di chloorf enyl en Ar 2,U,6-trichloorfenyl voorstelt.
13· Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Ar l*-chloorfenyl en Ar1 2-chloorfenyl voorst elt. 1¼. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Ar 5-chloorthien-2-yl en Ar 2,β-dichloorfenyl voorstelt.
15. Verbindingen volgens conclusie 1, met het'kenmerk, dat Ar fenyl en Ar1 2,H-dichloorfenyl voorstelt. 16. (E)-l-(U-chloorfenyl)-2-( 1 H-iττηdazol-1 -yl)ethanon, 2,U-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride. 17. (Z)-1-(l*-chloorfenyl)-2-( 1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,6-20 dichloorfenylhydrazon, hydrochloride. 18. (E)-1-(5-chloorthienyl-2-yl)-2-(lH-imidazol-1-yl)etha-non, 2,6-dichloorfenylhydrazon, hydrochloride. 19. (Z)-1-(k-chloorfenyl)-1-(1E-imidazol-1-y1)ethanon, 2-chloorf enylhydrazon, hydrochloride. 25 20. 1-(2,^-Dichloorfenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)ethanon, 2,k,6» trichloorfenylhydrazon, hydrochloride. 21. (Z)-1-(4-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanon, 2,3,^,5,6-pentaf luorfenylhydrazon, hydrochloride.
22. Verbindingen volgens conclusie 1 als hierin beschreven.
23. Verbindingen volgens conclusie 1 als beschreven in de voorbeelden. 2k. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een verbinding, die voldoet aan de 1 2 algemene formule 2, waarin Ar, Alk en Alk en m de voomoemde betekenis-35 sen hebben, in reactie wordt gebracht met een verbinding, voorgesteld door de algemene formule Ar-ÏÏHNHg, waarin Ar de voornoemde betekenis- 8100320 " 1*1 sen heeft; welke reactanten naar keuze -worden toegepast in de vorm van zuuradditiezouten en welk produkt naar keuze wordt geïsoleerd of omgezet in een zuuradditiezout en naar keuze de verkregen verbinding wordt omgezet in een zuuradditiezout daarvan. 5 25· Werkwijze volgens conclusie 2k, met het kenmerk, dat ' de reactie wordt uitgevoerd bij een verhoogde temperatuur en in aanwezigheid van een oplosmiddel en een zure katalysator.
26. Werkwijze volgens conclusie 2k als hierin beschreven.
27· Werkwijze volgens conclusie 25, als beschreven in de 10 voorbeelden.
28. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze zijn bereid volgens de werkwijze van conclusies 2k - 2J.
29. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding volgens conclusies 1 - 23 of 28, alsmede een farmaceutisch aanvaardbare 15 drager en/of aanvaardbaar verdunningsmiddel.
30. Preparaat volgens conclusie 29, als hierin beschreven.
31· Preparaat volgens conclusie 29 als in de voorbeelden be schreven.
32. Werkwijze ter bereiding van een preparaat volgens con-20 clusie 29 als hierin beschreven.
33. Werkwijze ter bereiding van een preparaat volgens conclusie 29» als beschreven in de voorbeelden. 3b. Preparaat volgens conclusie 29» bereid volgens een werkwijze van conclusie 32 of 33· 25 35· Farmaceutische toepassing van een verbinding volgens conclusies 1 23 of 28 of een preparaat volgens conclusies 29 - 31 of 3fc. 8100320
4 W- (1) Ar (Alk1) v /Alk2-- N .N \/ \/ N-^^NHAr1 (2) Ar— (Alk1)^ AJLk2-N N \x \/ O REACTIESCHEMA (A) ΑΓ Ar NSs(Alk1)m--Alk2-H ^(Alk1)^—|—Alk2X O O (31 (4) IV ψ A\ o ^(Alk1)^—I, Alk2-N m M O G.D.Searle & Co. 'i (2). 8100320
NL8100320A 1980-01-25 1981-01-23 Imidazoolhydrazonderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten. NL8100320A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8002577 1980-01-25
GB8002577 1980-01-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8100320A true NL8100320A (nl) 1981-08-17

Family

ID=10510893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8100320A NL8100320A (nl) 1980-01-25 1981-01-23 Imidazoolhydrazonderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4351948A (nl)
JP (1) JPS56150069A (nl)
AU (1) AU6635281A (nl)
BE (1) BE887204A (nl)
CA (1) CA1157477A (nl)
DE (1) DE3101895A1 (nl)
DK (1) DK15881A (nl)
ES (1) ES8204424A1 (nl)
FR (1) FR2474495A1 (nl)
IE (1) IE810120L (nl)
IT (1) IT1194021B (nl)
NL (1) NL8100320A (nl)
SE (1) SE8100237L (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0138754B1 (de) * 1983-08-15 1988-05-25 Ciba-Geigy Ag Photohärtbare Gemische
US5266329A (en) * 1985-10-31 1993-11-30 Kv Pharmaceutical Company Vaginal delivery system
JPH03115267A (ja) * 1989-09-28 1991-05-16 Maruho Kk プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤
RU2010101225A (ru) * 2007-06-18 2011-07-27 Какен Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производное азолилметилиденгидразина и его применение

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3830642A (en) * 1971-04-28 1974-08-20 Upjohn Co Method for controlling weeds with 1{40 -formyl-1{40 -halobenzeneazomethanes and formulations therefor
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
US4085209A (en) 1975-02-05 1978-04-18 Rohm And Haas Company Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes
GB1533705A (en) 1975-03-10 1978-11-29 Ici Ltd Method of combating fungal infections in plants using imidazoles and 1,2,4-triazoles
CH617427A5 (nl) * 1975-12-24 1980-05-30 Siegfried Ag
GB1533706A (en) 1976-03-01 1978-11-29 Ici Ltd Fungicidal imidazoles and 1,2,4-triazoles

Also Published As

Publication number Publication date
DE3101895A1 (de) 1982-02-04
IE810120L (en) 1981-07-25
DK15881A (da) 1981-07-26
FR2474495B1 (nl) 1984-12-21
BE887204A (fr) 1981-07-23
IT8119329A0 (it) 1981-01-26
IT1194021B (it) 1988-08-31
ES498798A0 (es) 1982-05-01
FR2474495A1 (fr) 1981-07-31
US4351948A (en) 1982-09-28
JPS56150069A (en) 1981-11-20
CA1157477A (en) 1983-11-22
SE8100237L (sv) 1981-07-26
AU6635281A (en) 1981-07-30
ES8204424A1 (es) 1982-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vijesh et al. Synthesis, characterization and antimicrobial studies of some new pyrazole incorporated imidazole derivatives
US4358458A (en) Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts
Bakthavatchala Reddy et al. Design and synthesis of some new benzimidazole containing pyrazoles and pyrazolyl thiazoles as potential antimicrobial agents
DK151627B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Samshuddin et al. Synthesis, characterization, and biological evaluation of some new functionalized terphenyl derivatives
SU1468416A3 (ru) Способ получени фторсодержащих производных 1,2,4-триазола или их метансульфонатных солей
US4885294A (en) 2-aryl-3-(substituted piperazinyl)-1-(1H-1,2,4-triazolyl)propanol-2-ol antifungal agents
IE56055B1 (en) Triazole antifungal agents
Matta et al. Synthesis, antimicrobial and antioxidant activity of triazole, pyrazole containing thiazole derivatives and molecular docking studies on COVID-19
NL8100320A (nl) Imidazoolhydrazonderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten.
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
US4062959A (en) N-methyl-imidazole derivatives for treating mycotic infections
EP0091309B1 (en) Triazole antifungal agents
Kaushik et al. Synthesis and Antimicrobial Activity of 2‐(4‐(Hydroxyalkyl)‐1H‐1, 2, 3‐triazol‐1‐yl)‐N‐substituted propanamides
US5047548A (en) 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyramide and derivatives as antifungal agents
US3993765A (en) 1-Propyl-triazolyl antimycotic compositions and methods of treating mycoses
EP0057461A1 (en) Imidazole hydrazone and hydrazine derivatives, production thereof and use in medicine
GB2067993A (en) Imidazole hydrazone derivatives
US20230391728A1 (en) Dendrene amide compound, bactericide and use thereof
Sukuroglu et al. Synthesis of some new 3 (2H)-pyridazinone derivatives and evaluation of their analgesic-anti-inflammatory and antimicrobial activities
Masoud et al. Synthesis of some novel substituted nicotines and evaluation of their antimicrobial activity
DK157998B (da) 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(5-trifluormethylimidazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk og landbrugsmaessigt acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat og landbrugsfungicid indeholdende disse
US20220281824A1 (en) Aryl hydrocarbon receptor activators
Makki et al. Synthesis of New Fluorine Substituted Heterocyclic Nitrogen Systems Derived from p‐Aminosalicylic Acid as Antimycobacterial Agents
US5246956A (en) N-imidazolyl derivatives of substituted alkoxyimino tetrahydronaphthalenes and chromans having antithromboxane a2 activity

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed
BV The patent application has lapsed