NL8100078A - NEW 2-AMINOMETHYL-6-HALOGEN-PHENOLS, AND METHODS FOR PREPARING THESE PHENOLS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM. - Google Patents

NEW 2-AMINOMETHYL-6-HALOGEN-PHENOLS, AND METHODS FOR PREPARING THESE PHENOLS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM. Download PDF

Info

Publication number
NL8100078A
NL8100078A NL8100078A NL8100078A NL8100078A NL 8100078 A NL8100078 A NL 8100078A NL 8100078 A NL8100078 A NL 8100078A NL 8100078 A NL8100078 A NL 8100078A NL 8100078 A NL8100078 A NL 8100078A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
substituents
formula
acid addition
compounds
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NL8100078A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NL8100078A publication Critical patent/NL8100078A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/045—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis by substitution of a group bound to the ring by nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

p * % - es I ' I tp *% - es I 't

Nieuwe 2-aminomethyl-6-halogeen-fenolen, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze fenolen en van geneesmiddelen die ze bevatten.Novel 2-aminomethyl-6-halogen phenols, as well as methods for preparing these phenols and drugs containing them.

De uitvinding heeft betrekking op 2-aminomethyl-6-halo-geen-fenolen en op werkwijzen voor het bereiden van deze fenolen en van geneesmiddelen die ze bevatten.The invention relates to 2-aminomethyl-6-halo-phenols and to methods of preparing these phenols and of drugs containing them.

In de Britse octrooiaanvrage 2013655Δ is een klasse 5 van 2-aminoethyl-6-halogeen-fenolen met een desgewenst door alkyl gesubstitueerde alkyleenketen tussen de 3- en 4-plaats of 4- en 5-plaats van de ring en waarvan de aminogroep desgewenst gesubstitueerd is door een alkylgroep, beschreven. De verbindingen zouden werkzaam zijn als middelen tegen ontstekingen, analgetica, 10 anti-pyretica, dinretica en hypotensieve middelen.In British patent application 2013655Δ, a class 5 of 2-aminoethyl-6-halo-phenols with an optionally alkyl-substituted alkylene chain is between the 3- and 4-position or 4- and 5-position of the ring and the amino group of which is optionally substituted has been described by an alkyl group. The compounds are said to act as anti-inflammatory, analgesic, anti-pyretic, dinretic and hypotensive agents.

Men heeft nu gevonden dat bepaalde verbindingen van deze klasse, in het bijzonder die met een 6-broomatoom en/of met een α,α-dialkylgesubstitueerde trimethyleenketen en een ongesubstitueerde aminogroep, die nergens met name in deze octrooiaanvrage zijn 15 genoemd, alsmede de derivaten daarvan, een opmerkelijke pharma- cologische werking, bijvoorbeeld anti-hypertensieve en salidiure-tische werking, bezitten.It has now been found that certain compounds of this class, in particular those with a 6-bromine atom and / or with an α, α-dialkyl-substituted trimethylene chain and an unsubstituted amino group, which are not mentioned by name anywhere in this patent application, as well as the derivatives thereof, have a remarkable pharmacological action, for example anti-hypertensive and saliduric action.

De uitvinding verschaft verbindingen met formule I, waarin ëën van de substituenten A of B is X en de andere substi- 20 tuent een -C-NH^ groep voorstelt, hetzij X een broomatoomThe invention provides compounds of formula I, wherein one of the substituents A or B is X and the other substituent represents a -C-NH 2 group, or X represents a bromine atom

Xr2 voorstelt, n = 1 of 2, beide substituenten Rj en R£ een waterstofatoom of de methylgroep voorstellen, of ëën van de substituenten Rj of R^ een waterstofatoom is en de andere de methyl-25 groep weergeeft en beide substituenten R^ een waterstofatoom of een lineaire alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen voorstellen, hetzij X een jodiumatoom voorstelt, n = 1 beide substituenten Rj en R£ een waterstofatoom weergeven en beide R^-substituenten een alkylgroep met ten hoogste vier koolstofatomen 30 voorstellen of waarin beide Rj en R2 substituenten een methylgroep weergeven of ëën van deze substituenten Rj of R2 een water- 8100078 f * 2 stofatoom is en de andere een methylgroep voorstelt en beide sub-stituenten R^ een waterstofatoom of alkylgroep met ten hoogste vier koolstofatomen weergeven, waarbij indien n = 2, één van de substi-tuenten Rj of R£ een waterstofatoom voorstelt en de andere een 5 methylgroep weergeeft, of beide substituenten Rj en R£ een methylgroep en beide substuenten een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste vier koolstofatomen voorstellen.Xr 2 represents, n = 1 or 2, both substituents R 1 and R 1 represent a hydrogen atom or the methyl group, or one of the substituents R 1 or R 1 is a hydrogen atom and the other represents the methyl-25 group and both substituents R 1 represent a hydrogen atom or a linear alkyl group with up to 4 carbon atoms, or X represents an iodine atom, n = 1 both substituents R 1 and R 1 represent a hydrogen atom and both R 1 substituents represent an alkyl group with up to 4 carbon atoms or in which both R 1 and R 2 substituents represent a methyl group or one of these substituents R 1 or R 2 is a hydrogen atom 8100078 f * 2 and the other represents a methyl group and both substituents R 1 represent a hydrogen atom or alkyl group having up to four carbon atoms, where if n = 2 , one of the substituents R 1 or R 1 represents a hydrogen atom and the other represents a 5 methyl group, or both substituents R 1 and R 1 represent a methyl group and both substituents n represent a hydrogen atom or an alkyl group with up to four carbon atoms.

De verbindingen met formule I worden hierna aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding.The compounds of formula I are hereinafter referred to as compounds of the invention.

10 Een groep van de verbindingen volgens de uitvinding omvat verbindingen met formule Ia, waarin Rj, R£, X en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en beide substituenten R1^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen.A group of the compounds of the invention includes compounds of formula Ia, wherein R 1, R 1, X and n have the meanings indicated above and both substituents R 1 ^ represent a hydrogen atom or a methyl group.

Een andere groep verbindingen omvat de verbindingen 15 ^ met formule I, waarin A een -C—-groep voorstelt en \ 1 r2 B = X en Rj, R£, R^, X en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.Another group of compounds includes the compounds of formula I, wherein A represents a -C- group and r r 2 B = X and R 1, R 1, R 1, X and n have the meanings indicated above.

Een derde groep verbindingen omvat de verbindingen met formule Ib, waarin beide substituenten R'j en R'^ een waterstof-20 atoom voorstellen, of waarvan ëën van de substituenten R’j of R^ een waterstofatoom is en de andere een methylgroep weergeeft, beide substituenten R’^ een waterstofatoom of een methylgroep zijn en X en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.A third group of compounds includes the compounds of formula Ib, wherein both substituents R'j and R '^ represent a hydrogen atom, or one of which substituents R'j or R' ^ is a hydrogen atom and the other represents a methyl group, both substituents R 'are a hydrogen atom or a methyl group and X and n have the meanings indicated above.

Een vierde groep verbindingen omvat de verbindingen 25 met formule Ic, waarin R' j, R' ^ en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.A fourth group of compounds includes the compounds of formula Ic, wherein R 'j, R' 'and X have the meanings indicated above.

Een vijfde groep verbindingen omvat de verbindingen met formule I, waarin A, B, beide substituenten R^ en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en beide substituenten 30 Rj en R£ een methylgroep voorstellen of één van de substituenten Rj of R£ een waterstofatoom weergeeft en de andere een methylgroep is.A fifth group of compounds includes the compounds of formula I, wherein A, B, both substituents R 1 and n have the meanings indicated above and both substituents R 1 and R 6 represent a methyl group or one of the substituents R 1 or R 6 represents a hydrogen atom and the other is a methyl group.

8100078 * i 38100078 * i 3

In formule I is X bij voorkeur een broomatoom, n bij voorkeur 1, beide substituenten R^ bij voorkeur een methylgroep en tenminste een van de substituenten R^ en R^ bij voorkeur een waterstofatoom. Verbindingen die vooral 5 de voorkeur hebben zijn die waarin deze betekenissen zijn gecombineerd.In formula I, X is preferably a bromine atom, n preferably 1, both substituents R 1, preferably a methyl group and at least one of the substituents R 1 and R 1, preferably a hydrogen atom. Particularly preferred compounds are those in which these meanings are combined.

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding, welke gekenmerkt is door het feit dat 10 a) een verbinding met formule I, waarin B een groep voorstelt en A = C en Rj, R2, beide sub- -C-ï©2 stituenten R^, n en X de hiervoor aangegeven betekenissen NSSvR2 hebben, wordt bereid door een overeenkomstige verbinding met formule II, 15 waarin R^, R2, beide substituenten R^ en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te bromeren of joderen, b) een verbinding met formule I, waarin B = X en A een groep voorstelt en R^ en R2 een waterstofatoom en -C-NH„ beide substituenten R_, n en X de hiervoor aangegeven \ z j 20 R2 betekenissen hebben, wordt bereid door een overeen komstige verbinding formule III, waarin beide substituenten R^, X en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te hydrolyseren, c) een verbr&ing met formule I, waarin B = X en A een 25 groep voorstelt en een van de substituenten R^ of R2 -C-NH„ een waterstofatoom weergeeft en de andere een methylAnother aspect of the invention relates to a process for preparing the compounds of the invention, characterized by the fact that a) a compound of formula I, wherein B represents a group and A = C and R 1, R 2 , both substituents R 2, n and X have the above-indicated meanings NSSvR 2, is prepared by a corresponding compound of formula II, wherein R 2, R 2, both substituents R 1 and n have the above indicated have meanings, to bromine or iodine, b) a compound of formula I, in which B = X and A represents a group and R 1 and R 2 represent a hydrogen atom and -C-NH 2, both substituents R 1, n and X the above indicated. R2 have meanings, is prepared by hydrolyzing a corresponding compound formula III, in which both substituents R1, X and n have the meanings indicated above, c) a compound of formula I, wherein B = X and A represents a group and one of the substituents R1 or R2 -C-NH4 represents a hydrogen atom and the other a methyl

's. As. a

^•R2 groep is en beide substituenten en n de hiervoor .aangegeven betekenissen hebben, wordt bereid door een overeenkomstige verbinding met formule IV, 30 waarin beide substituenten R^, X en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te reduceren, of d) een verbinding met formule I, waarin B = X en A een groep voorstelt en R^ en R2 beide een methylgroep zijn -C-NH„ en beide substituenten R_ en n de hiervoor aangegeven 35 R2 betekenissen hebben, wordt bereid door een verbinding met formule V, 8 1 0 0 07 8 % * -4- , waarin R^, n en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, katalytisch te hydrogeneren en indien substituent X door hydrogenering is verwijderd, deze substituent weer door bromering of jodering in te voeren.R2 is a group and both substituents and n have the meanings indicated above, is prepared by reducing a corresponding compound of formula IV wherein both substituents R1, X and n have the meanings indicated above, or d) a compound of formula I, wherein B = X and A represents a group and R 1 and R 2 are both a methyl group -C-NH 4 and both substituents R 1 and n have the above-mentioned R2 meanings, is prepared by a compound of formula V , 8 1 0 0 07 8% * -4-, wherein R 2, n and X have the meanings indicated above, to catalytically hydrogenate and, if substituent X has been removed by hydrogenation, to re-introduce this substituent by bromination or iodination.

5 Werkwijze a) kan op een gebruikelijke wijze voor het bereiden van overeenkomstige halogeenfenolen worden bereid.Process a) can be prepared in a conventional manner for preparing corresponding halophenols.

De werkwijze kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen ongeveer -10 en +50°C, bij voorkeur tussen ongeveer 0°C en kamertemperatuur. De bromering of jodering kan geschieden door 10 directe reactie met respectievelijk broom of JC1. De bromerings-werkwijze geschiedt bij voorkeur in een oplosmiddel dat onder de reactieomstandigheden inert is, zoals methyleenchloride, chloroform, tetrachloorkoolstof of ijsazijn.The process can be carried out at a temperature between about -10 and + 50 ° C, preferably between about 0 ° C and room temperature. The bromination or iodination can be effected by direct reaction with bromine or JC1, respectively. The bromination process is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or glacial acetic acid.

De jodering wordt bij voorkeur uitgevoerd met jood-15 chloride. Deze reactie kan men uitvoeren in ijsazijn of water, desgewenst in aanwezigheid van een met water mengbaar oplosmiddel dat onder de reactieomstandigheden inert is, zoals dioxan. De reactie verloopt geschikt onder zure omstandigheden.Iodination is preferably carried out with iodine chloride. This reaction can be carried out in glacial acetic acid or water, optionally in the presence of a water-miscible solvent which is inert under the reaction conditions, such as dioxane. The reaction proceeds conveniently under acidic conditions.

Werkwijze b) kan men op een wijze die gebruikelijk 20 is voor het hydrolyseren van overeenkomstige acylaminover- bindingen uitvoeren, bij voorkeur door zure hydrolyse met een ster zuur, zoals geconcentreerd zoutzuur of zwavelzuur.Process b) can be carried out in a manner customary for hydrolyzing corresponding acylamino compounds, preferably by acid hydrolysis with a staric acid, such as concentrated hydrochloric or sulfuric acid.

Hen voert de reactie bij voorkeur in een lage alcohol, zoals ethanol, of in een met water mengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld 25 dioxan, onder terugvloeitemperatuur, uit.The reaction is preferably carried out in a low alcohol, such as ethanol, or in a water-miscible solvent, for example dioxane, under reflux temperature.

Werkwijze c) kan op een manier die gebruikelijk is voor het reduceren van overeenkomstige iminoverbindingen, bijvoorbeeld met complexe metaalhydriden, zoals NaBH^, LiAlH^, diboraan of een boraan-dimethylsulfidecomplex, worden uitge-30 voerd, in een oplosmiddel dat geschikt is voor het gekozen reductiemiddel, zoals tetrahydrofuran, methanol, ethanol of een ether en bij een temperatuur tussen ongeveer 0 en 70°C, bijvoorbeeld vermeld in voorbeeld IIc.Method c) can be carried out in a solvent suitable for the reduction of corresponding imino compounds, for example with complex metal hydrides, such as NaBH 2, LiAlH 2, diborane or a borane-dimethyl sulfide complex. selected reducing agent, such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol or an ether and at a temperature between about 0 and 70 ° C, for example stated in Example IIc.

Werkwijze d) kan op een gebruikelijke wijze voor _ 35 het katalytisch hydrogeneren van overeenkomstige azidover- 8100078 -5- ? * bindingen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld met palladium of platina, bij voorkeur in een alcohol als oplosmiddel en bij een temperatuur tussen ongeveer 20 en 60°C en bij een druk tussen 5 en 20 atmosfeer, bijvoorbeeld zoals beschreven 5 in voorbeeld VIc.Process d) in a conventional manner for catalytic hydrogenation of corresponding azido-8100078 -5-? * bonds are performed, for example with palladium or platinum, preferably in an alcohol as a solvent and at a temperature between about 20 and 60 ° C and at a pressure between 5 and 20 atmospheres, for example as described in Example VIc.

Een eventuele substituent X die door hydrogenering is verwijderd kan weer met behulp van een halogeneringsmiddel met een bromerende of joderende werking, op overeenkomstige wijze als beschreven bij werkwijze a), worden ingevoerd.An optional substituent X which has been removed by hydrogenation can be reintroduced using a brominating or iodinating halogenating agent, in a manner similar to that described in process a).

10 Het afscheiden en zuiveren van de reactieproducten kan volgens bekende methoden geschieden.The separation and purification of the reaction products can be carried out according to known methods.

Dë uitgangsmaterialen die bij de werkwijze volgens de uitvinding worden toegepast, kunnen volgens een aantal stappen worden bereid, die door de volgende twee reactie-15 schema’s A en B, uit een indanol of 5, 6, 7, 8-tetrahydronaftol met formule IX, worden toegelicht.The starting materials used in the process of the invention may be prepared by a number of steps, which, by the following two reaction schemes A and B, from an indanol or 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthol of formula IX, are being explained.

De eerste substitutie van een verbinding met formule IX, door acylaminomethylering, acetylering of halogenering, vindt voornamelijk op de 6-plaats, plaats indien ze een indanol 20 is, of op de 3-plaats indien ze een tetrahydronaftol is en in mindere mate op de indanolplaats 4 of de tetrahydronaftol-plaats 1. De tweede substitutie geschiedt daarna op de resterende tweede ortho-plaats van de fenolring. In de schema’s A en B zijn de belangrijkste substituties aangegeven. De 25 bij de werkwijzen volgens de uitvinding toegepaste uitgangs materialen kunnen volgens drie verschillende methoden worden verkregen, afhankelijk van het feit of de aminomethyleengroep op de orthoplaats van de fenolring ongesubstitueerd of door een of twee methylgroepen is gesubstitueerd. Zie de reactie-30 schema’s A en B.The first substitution of a compound of formula IX, by acylaminomethylation, acetylation or halogenation, takes place mainly at the 6 position, if it is an indanol 20, or in the 3 position, if it is a tetrahydronaphthol and to a lesser extent at the indanol site 4 or the tetrahydronaphthol site 1. The second substitution then takes place at the remaining second ortho site of the phenolic ring. The main substitutions are indicated in schedules A and B. The starting materials used in the methods of the invention can be obtained by three different methods, depending on whether the aminomethylene group at the ortho site of the phenol ring is unsubstituted or substituted by one or two methyl groups. See reaction-30 schedules A and B.

8 1 0 0 0 7 8 6 ▼ $r8 1 0 0 0 7 8 6 ▼ $ r

De verbindingen met formule IX zijn bekend of kunnen volgens' gebruikelijke methoden worden bereid, bijvoorbeeld zoals beschreven in de hierna volgende voorbèelden. Indien het bereiden van een speciaal uitgangsmateriaal niet in het 5 bijzonder is beschreven, is dat bekend of kan op een bekende wijze of op een wijze overeenkomstig aan de hierin beschreven werkwijzen worden uitgevoerd» Vrije basevormen van de verbindingen volgens de uitvinding en van de uitgangsmaterialen en tussenproducten kunnen op een gebruikelijke wijze in de 10 zuuradditie-zoutvormen worden omgezet en omgekeerd. Voorbeelden van geschikte zuren voor de zuurvorming zijn waterstofchloride, fumaarzuur, oxaalzuur en waterstofbromide.The compounds of formula IX are known or can be prepared by conventional methods, for example as described in the following examples. If the preparation of a special starting material has not been specifically described, it is known or can be carried out in a known manner or in a manner corresponding to the methods described herein »Free base forms of the compounds of the invention and of the starting materials and intermediates can be converted to the acid addition salt forms in a conventional manner and vice versa. Examples of suitable acids for the acid formation are hydrogen chloride, fumaric acid, oxalic acid and hydrogen bromide.

De in de volgende voorbeelden in graden celcius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.The temperatures given in degrees Celsius in the following examples are uncorrected.

. 15. 15

Voorbeeld I: 6-aminomethyl-4-broom-1,1-dimethylindaan- 5-ol-(formule I) /“"werkwijze a 7 a) 1,l-dimethylindaan-5-ol (formule 9) 20 Men druppelde onder roeren en bij een temperatuur tussen 0 en 5°C een oplossing van 10,3 g natriumnitriet in 80 ml water toe aan 20 g 6-amino-l,1-dimethylindaan in 100 ml water en 25 ml geconcentreerd zwavelzuur. Daarna druppelde men de verkregen oplossing toe aan een kokende oplossing van 40 ml 25 geconcentreerd zwavelzuur in 150 ml water. Men scheidde de in de titel genoemde verbinding van het reactiemengsel af door afdestilleren van de waterdamp, waardoor men deze verbinding door herkristalliseren uit petroleumether verkreeg in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 96-98°C.Example I: 6-aminomethyl-4-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol (formula I) / process 7 a) 1,1-dimethylindan-5-ol (formula 9). stir and add a solution of 10.3 g of sodium nitrite in 80 ml of water to 20 g of 6-amino-1,1-dimethylindane in 100 ml of water and 25 ml of concentrated sulfuric acid at a temperature between 0 and 5 ° C. obtained solution to a boiling solution of 40 ml of concentrated sulfuric acid in 150 ml of water The title compound was separated from the reaction mixture by distilling off the water vapor to obtain this compound by recrystallization from petroleum ether as white crystals with a melting point of 96-98 ° C.

30 b) 6-chlooracetylaminomethyl-l,1-dimethyllndaan-5-ol (formule 10)B) 6-Chloroacetylaminomethyl-1,1-dimethyllndan-5-ol (Formula 10)

Men loste 8,1 gr 1,1-dimethylindaan-5-ol op in een mengsel van 60 ml ijsazijn en 6 ml geconcentreerd zwavelzuur en voegde \ 8100078 ί * 7 daarbij bij 10°C in totaal 6,2 g 2-chloor-N-hydroxymethyl-aceetamide in porties toe. Daarna roerde men het reactiemengsel twee uren bij een temperatuur tussen 15 en 20°C en goot het vervolgens uit in ijswater. Men extraheerde de in de titel ge-5 noemde verbinding met ethylacetaat uit de waterige oplossing. Dit ruwe produkt werd zonder verder te zuiveren gebruikt voor de volgende stap c).8.1 g of 1,1-dimethylindan-5-ol were dissolved in a mixture of 60 ml of glacial acetic acid and 6 ml of concentrated sulfuric acid, and a total of 6.2 g of 2-chlorine was added at 10 ° C at 10 ° C. Add N-hydroxymethyl-acetamide in portions. The reaction mixture was then stirred for two hours at a temperature between 15 and 20 ° C and then poured into ice water. The title compound was extracted with ethyl acetate from the aqueous solution. This crude product was used for the next step c) without further purification.

c) 6-aminomethyl-l,l-dimethylindaan-5-ol (formule 20) 10c) 6-aminomethyl-1,1-dimethylindan-5-ol (formula 20) 10

Men kookte het volgens b) verkregen ruwe product onder terugvloeikoeling gedurende 4,5 uur in een mengsel van 80 ml ethanol en 80 ml geconcentreerd zoutzuur. Na verwijderen van de ethanol onder verminderde druk goot men 15 verdunde ammonia bij het residu. Men extraheerde het verkregen mengsel met methyleenchloride, droogde de verkregen organische base en dampte in en kan de verkregen, ruwe base voor zuiverings-doeleinden omzetten in het kristallijne hydrobromide met behulp van een oplossing van waterstofbromide in ethanol.The crude product obtained in b) was refluxed for 4.5 hours in a mixture of 80 ml of ethanol and 80 ml of concentrated hydrochloric acid. After removing the ethanol under reduced pressure, 15 dilute ammonia was added to the residue. The resulting mixture was extracted with methylene chloride, the resulting organic base was dried and evaporated, and the crude base obtained was converted into the crystalline hydrobromide for purification purposes using a solution of hydrogen bromide in ethanol.

20 Smeltpunt: 220-224°C.Melting point: 220-224 ° C.

d) 6-aminomethyl-4-broom-l,l-dimethylindaan-5-ol (formule 1)d) 6-aminomethyl-4-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol (formula 1)

Men loste 1,0 g 6-aminomethyl-l,l-dimethylindaan-5-25 ol op een 10 ml ijsazijn en druppelde aan deze oplossing, onder roeren en bij kamertemperatuur, een oplossing van 1,1 g broom in 2 ml ijsazijn toe. Door voorzichtig concentreren door verdampen van de vluchtige bestanddelen onder verminderde druk bleef de in de titel genoemde verbinding als een kristallijn, 30 ruw product achter, welk produkt door herkristalliseren uit een mengsel van ethanol en dimethylether kan worden gezuiverd.1.0 g of 6-aminomethyl-1,1-dimethylindane-5-25 ol was dissolved in a 10 ml glacial acetic acid and a solution of 1.1 g bromine in 2 ml glacial acetic acid was added to this solution, while stirring at room temperature. . By careful concentration by evaporation of the volatiles under reduced pressure, the title compound remained as a crystalline crude product, which product can be purified by recrystallization from a mixture of ethanol and dimethyl ether.

Smeltpunt: 197-198°C (hydrobromide).Melting point: 197-198 ° C (hydrobromide).

Voorbeeld 2: 6-(1-aminoethyl)-4-broomindaan-5-ol (formule 1) / werkwijze a / 35 8 1 0007 8 8 a) 6-acetylindaan-5-ol (formule 13)Example 2: 6- (1-aminoethyl) -4-bromoindan-5-ol (formula 1) / method a / 35 8 1 0007 8 8 a) 6-acetylindan-5-ol (formula 13)

Men verhitte 100 mg 5-indanol 4 uren op 60°C in een mengsel van 200 ml azijnzuuranhydride en 200 ml 5 pyridine. Daarna verwijderde men gehele hoeveelheid vluchtige bestanddelen door verdampen onder verminderde druk. oervolgens voegde men in porties 13 g aluminium-chloride toe. Men verhitte het reactiemengsel 2 uren op 140°C, ontleedde het mengsel met ijswater, extraheerde met 10 methyleenchloride en concentreerde de organische fase door verdampen, waardoor 6-acetylindaan-5-ol als een langzaam uitkristalliserende massa achterbleef, die zonder verder te zuiveren bij de volgende stap b) kan worden gebruikt.100 mg of 5-indanol were heated at 60 ° C for 4 hours in a mixture of 200 ml of acetic anhydride and 200 ml of pyridine. All volatiles were then removed by evaporation under reduced pressure. 13 g of aluminum chloride were then added in portions. The reaction mixture was heated at 140 ° C for 2 hours, decomposed with ice water, extracted with 10 methylene chloride and concentrated the organic phase by evaporation, leaving 6-acetylindan-5-ol as a slowly crystallizing mass, which without further purification at the next step b) can be used.

15 b) 6-(l-iminoethyl)indaan-5-ol (formule 1)B) 6- (1-iminoethyl) indan-5-ol (formula 1)

Men liet 20 g van het ruwe keton beschreven in a) een nacht bij kamertemperatuur staan in 150 ml methanol verzadigd met ammoniak, waardoor het imine in gele kristallen 20 uitkristalliseerd, welke kristallen kunnen worden afgefiltreerd. Smeltpunt: 229-230°C.20 g of the crude ketone described in a) were left overnight at room temperature in 150 ml of methanol saturated with ammonia, whereby the imine crystallized in yellow crystals, which crystals can be filtered off. Melting point: 229-230 ° C.

c) 6-(1-aminoethyl)indaan-5-ol (formule 2b) 25 Men loste 3,5 g 6-(a-iminoethyl)indaan-5-ol op in 30 ml methanol. Daarna voede men 2,0 g natriumboriumhydride bij kamertemperatuur in porties aan deze oplossing toe, waarna men het mengsel nog een uur liet staan. Vervolgens ontleedde men de overmaat natriumboriumhydride met een geringe 30 hoeveelheid verdund zoutzuur. Men concentreerde het mengsel door indampen onder verminderde druk en verdunde het met water. Vervolgens extraheerde men het alkalische reactiemengsel met methyleenchloride, droogde de organische fase en concentreerde deze door verdampen, waarna men de 8 1 0 0 07 8 9 "V ' achterblijvende, gele olie uit diethylether kristalliseerde.c) 6- (1-aminoethyl) indan-5-ol (formula 2b) 3.5 g of 6- (α-iminoethyl) indan-5-ol were dissolved in 30 ml of methanol. 2.0 g of sodium borohydride are then added portionwise to this solution at room temperature and the mixture is allowed to stand for an additional hour. The excess sodium borohydride was then decomposed with a small amount of dilute hydrochloric acid. The mixture was concentrated by evaporation under reduced pressure and diluted with water. The alkaline reaction mixture was then extracted with methylene chloride, the organic phase was dried and concentrated by evaporation, and the yellow oil (8 1 0 0 07 8 9) remaining was crystallized from diethyl ether.

Smeltpunt: 114-115°C.Melting point: 114-115 ° C.

d) 6-(1-aminoethyl)-4-broomindaan-5-ol (formule 1) 5d) 6- (1-aminoethyl) -4-bromoindan-5-ol (formula 1) 5

Men bromeerde op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld I. De verkregen 6-(1-aminoethyl)-4-broomindaan-5-ol brei werd gekristalliseerd uit ethanol. Smeltpunt: 153-154°C (vrije base).Bromination was carried out in a manner similar to that described in Example 1. The resulting 6- (1-aminoethyl) -4-bromoindan-5-ol knit was crystallized from ethanol. Melting point: 153-154 ° C (free base).

1010

Voorbeeld III: 6-(1-aminoethyl)-4-broom-1,1-dimethylin-daan-5-ol (1) / werkwijze a /Example III: 6- (1-aminoethyl) -4-bromo-1,1-dimethylin-daan-5-ol (1) / method a /

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld 15 II heeft men eveneens de volgende verbindingen bereidt: a) 6-acetyl-l,l-dimethylindaan-5-ol (uit 14,0 g l,l-dimethylindaan-5-ol (formule 13),The following compounds were also prepared in a manner similar to that described in Example 15 II: a) 6-acetyl-1,1-dimethylindan-5-ol (from 14.0 µl, 1-dimethylindan-5-ol (formula 13) ,

Gele olie b) 6-(1-iminoethyl)-I,l-dimethylindaan-5-ol (formule 20 11), smpt.: 172-174° (uit methanol).Yellow oil b) 6- (1-iminoethyl) -1,1-dimethylindan-5-ol (formula 20-11), mp: 172-174 ° (from methanol).

c) 6-(1-aminoethyl)-1,l-dimethylindaan-5-ol (formule 2b), smpt.: 134-135°C.c) 6- (1-aminoethyl) -1,1-dimethylindan-5-ol (formula 2b), mp: 134-135 ° C.

d) 6-(1-aminoethyl)-4-broom-l,l-dimethylindaan-5-ol (formule 1), smpt.: 120-121° (diethylether) (vrije base).d) 6- (1-aminoethyl) -4-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol (formula 1), mp: 120-121 ° (diethyl ether) (free base).

25 Dit werd omgezet in het hydrochloride.This was converted into the hydrochloride.

Voorbeeld IV: 6-(1-aminoethyl)-4-joodindaan-5-ol (formule 1) / werkwijze a / 1 2 3 4 5 6 8100078Example IV: 6- (1-aminoethyl) -4-iodoindan-5-ol (Formula 1) / method a / 1 2 3 4 5 6 8100078

Men voegde aan een oplossing van 1,8 g 6-(1-aminoethyl) 2 indaan-5-ol in 20 ml ijsazijn in 10 min. 1,9 g JC1 toe en 3 roerde daarna dit reactiemengsel nog drie uren bij kamertempe 4 ratuur. Na verwijderen van de vluchtige bestanddelen onder 5 verminderde druk maakte men het verkregen mengsel alkalisch 6 met verdunde ammonia en extraheerde met methyleenchloride.To a solution of 1.8 g of 6- (1-aminoethyl) 2 indan-5-ol in 20 ml of glacial acetic acid in 10 min. 1.9 g of JC1 were added and then this reaction mixture was stirred for an additional three hours at room temperature. . After removing the volatiles under reduced pressure, the resulting mixture was made alkaline 6 with dilute ammonia and extracted with methylene chloride.

* « 10* «10

Door drogen en concentreren van de organische fase door verdampen bleef een bruine olie achter, waaruit men de in de titel genoemde verbinding in zuivere vorm verkreeg door kristalliseren uit ethanol. Smeltpunt: 119-121°C 5 (vrijé base).Drying and concentrating the organic phase by evaporation left a brown oil from which the title compound was obtained in pure form by crystallization from ethanol. Melting point: 119-121 ° C 5 (free base).

Voorbeeld V: 4-aminomethyl-6-broom-l,1-dimethylindaan-5-ol (1) / werkwijze b / 10 a) 4-(3-methoxyfenyl)2-methylbutaan-2-olExample V: 4-aminomethyl-6-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol (1) / method b / 10 a) 4- (3-methoxyphenyl) 2-methylbutan-2-ol

Men druppelde aan een oplossing van 25,8 g van de methylester van 3-(3-methoxyfenyl)-propionzuur in 300 ml absolute diethylether onder roeren en koelen met ijs 15 200 ml van een 1,5 molaire oplossing van methylmagnesiumbromide in diethylether toe. Daarna liet men het verkregen mengsel een uur staan bij kamertemperatuur, goot het uit in een mengsel van ijs en water en zuurde het aan met verdund zoutzuur. Men scheidde de organische fase af, droogde boven 20 natriumsulfaat en concentreerde door verdamping. Men verkreeg de in de titel genoemde verbinding door kristalliseren onder hoogvacuum bij ongeveer 100°C (destillatie met behulp van een voorziene buis) als een kleurloze vloeistof.To a solution of 25.8 g of the methyl ester of 3- (3-methoxyphenyl) propionic acid in 300 ml of absolute diethyl ether was added dropwise with stirring and cooling with ice to 200 ml of a 1.5 molar solution of methyl magnesium bromide in diethyl ether. The resulting mixture was then allowed to stand at room temperature for an hour, poured into a mixture of ice and water and acidified with dilute hydrochloric acid. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation. The title compound was obtained by crystallization under high vacuum at about 100 ° C (distillation using a provided tube) as a colorless liquid.

25 b) 5-methoxy-l,1-dimethylindaanB) 5-methoxy-1,1-dimethylindane

Men druppelde onder roeren 29,0 g 4-(3-methoxyfenyl)- 2-methylbutaan-2-ol binnen 30 minuten en bij 100°C toe aan 45 ml 85% fosforzuur. Daarna roerde men dit mengsel nog 30 een uur bij deze temperatuur, goot het uit in een mengsel van ijs en water en extraheerde met ethylacetaat. Door drogen en concentreren door verdamping van de organische fase kreeg men door destilleren van de in de titel genoemde verbinding 8100078 11 onder hoogvacuum en bij een temperatuur tussen 80 en 90°C deze als een kleurloze olie.29.0 g of 4- (3-methoxyphenyl) -2-methylbutan-2-ol were added dropwise to 45 ml of 85% phosphoric acid at 100 [deg.] C. with stirring. This mixture was then stirred at this temperature for an additional 30 hours, poured into a mixture of ice and water and extracted with ethyl acetate. By drying and concentrating by evaporation of the organic phase, it was obtained as a colorless oil by distilling the title compound 8100078 11 under high vacuum and at a temperature between 80 and 90 ° C.

• c) 1,l-dimethyiindaan-5-ol (formule 9) 5C) 1,1-dimethyiindan-5-ol (formula 9) 5

Men kookte een mengsel van 8,5 g 5-methoxy-1,1-di-methylindaan en 80 ml van een 63% oplossing van waterstof-bromide 2 uren onder terugvloeikoeling, waarna men het reactiemengsel uitgoot in een mengsel van ijs en water en 10 met methyleenchloride extraheerde. Door drogen en concentreren door verdamping van de organische fase bleef de ruwe, in de titel genoemde, verbinding als een kristallijn residu achter, dat door kristalliseren uit hexaan kan worden gezuiverd. Smeltpunt 98°C.A mixture of 8.5 g of 5-methoxy-1,1-dimethylindane and 80 ml of a 63% solution of hydrogen bromide was refluxed for 2 hours, then the reaction mixture was poured into a mixture of ice and water and 10 extracted with methylene chloride. Evaporation and concentration of the organic phase by evaporation left the crude title compound as a crystalline residue which can be purified by crystallization from hexane. Melting point 98 ° C.

15 d) 6-broom-l,l-dimethylindaan-5-ol (formule 8)15 d) 6-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol (formula 8)

Men druppelde onder goed roeren en binnen een uur 15 ml broom in 70 ml tetrachloorkoolstof toe aan een met 20 ijs gekoelde oplossing van 40 g 1,l-dimethyl-indaan-5-ol in 400 ml tetrachloorkoolstof. Daarna dampte men het verkregen reactiemengsel onder verminderde druk droog en destilleerde het verkregen product onder hoogvacuum bij 110°C.15 ml of bromine in 70 ml of carbon tetrachloride were added dropwise to an ice-cooled solution of 40 g of 1,1-dimethyl-indan-5-ol in 400 ml of carbon tetrachloride with stirring within one hour. The resulting reaction mixture was then evaporated to dryness under reduced pressure and the product obtained was distilled under high vacuum at 110 ° C.

25 e) 6-broom-4-chlooracetylaminomethyl-l,1-dimethylindaan- 5-ol (formule 3)E) 6-Bromo-4-chloroacetylaminomethyl-1,1-dimethylindan-5-ol (Formula 3)

Men loste 55,8 g 6-broom-l,l-dimethylindaan-5-ol op in een mengsel van 60 ml geconcentreerd zwavelzuur en 30 500 ml ijsazijn. Daarna voegde men, onder roeren en koelen met ijs, hieraan in porties 35 g 2-chloor-N-hydroxymethyl-aceetamide toe. Daarna liet men het verkregen mengsel 2 uren staan bij kamertemperatuur, goot het uit in twee liter van een mengsel van ijs en water en liet het gedurende een nacht 35 kristalliseren. Door filtreren en drogen verkreeg men de 8100078 % * 12 ruwe, in de titel genoemde, verbinding, die zonder verder te zuiveren bij de volgende stap kan worden gebruikt.55.8 g of 6-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol were dissolved in a mixture of 60 ml of concentrated sulfuric acid and 500 ml of glacial acetic acid. Then 35 g of 2-chloro-N-hydroxymethyl-acetamide was added in portions, with stirring and cooling with ice. The resulting mixture was then allowed to stand at room temperature for 2 hours, poured into two liters of an ice-water mixture and allowed to crystallize overnight. Filtration and drying gave the 8100078% * 12 crude title compound which can be used in the next step without further purification.

f) 4-aminomethyl-6-broom-l,1-dimethylindaan-5-ol (formule 1) 5f) 4-Aminomethyl-6-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol (Formula 1) 5

Men kookte 78 g ruwe 6-broom-4-chlooracetylaminomethyl-1,1-dimethylindaan-5-ol gedurende drie uren onder terugvloei-koeling in een mengsel van 400 ml ethanol en 300 ml geconcentreerd zoutzuur. Daarna concentreerde men de heldere op-10 lossing door verdampen onder verminderde druk teneinde de alcohol te verwijderen. De in de titel genoemde verbinding kristalliseerde door koelen en laten staan in de vorm van mooie, witte kristallen uit, smeltpunt: 204-207°C. Men verkreeg de vrije base van de in de titel genoemde verbinding 15 door toevoegen van verdunde ammonia aan de waterige oplossing van het hydrochloride in de vorm van een kristallijne verbinding, smeltpunt: 167-168°C (hydrochloride).78 g of crude 6-bromo-4-chloroacetylaminomethyl-1,1-dimethylindan-5-ol were refluxed in a mixture of 400 ml of ethanol and 300 ml of concentrated hydrochloric acid for three hours. The clear solution was then concentrated by evaporation under reduced pressure to remove the alcohol. The title compound crystallized by cooling and standing in the form of beautiful white crystals, melting point: 204-207 ° C. The free base of the title compound 15 was obtained by adding dilute ammonia to the aqueous solution of the hydrochloride as a crystalline compound, mp: 167-168 ° C (hydrochloride).

Voorbeeld VI: 6-(1-amino-l-methylethyl)-4-broom-l,1-20 dimethylindaan-5-ol / werkwijze a / a) 6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,1-dimethylindaan-5-ol (formule 14) 1 2 3 4 5 6 8100078Example VI: 6- (1-amino-1-methylethyl) -4-bromo-1,1-20 dimethylindan-5-ol / process a / a) 6- (1-hydroxy-1-methylethyl) -1,1 dimethylindan-5-ol (formula 14) 1 2 3 4 5 6 8100078

Men druppelde 90 ml van 1,6 molair oplossing van 2 methyllithium in diethylether bij kamertemperatuur en in 3 een stikstofatmosfeer toe aan een oplossing van 12,9 g 4 6-acetyl-l,1-dimethylindaan-5-ol in 150 ml absolute 5 diethylether. Vervolgens roere men het reactiemengsel een 6 uur en goot het daarna uit op een mengsel van ijs en verdund zoutzuur. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd. Men verkreeg de in de titel genoemde verbinding door herkristalliseren van het residu uit hexaan.90 ml of a 1.6 molar solution of 2 methyl lithium in diethyl ether at room temperature and in a nitrogen atmosphere were added dropwise to a solution of 12.9 g of 4-6-acetyl-1,1-dimethylindan-5-ol in 150 ml of absolute 5 diethyl ether. The reaction mixture was then stirred for 6 hours and then poured onto a mixture of ice and dilute hydrochloric acid. The organic phase was separated, dried and concentrated. The title compound was obtained by recrystallizing the residue from hexane.

Smeltpunt: 94-95°C.Melting point: 94-95 ° C.

13 b) 6-(l-azido-l-methylethyl)-l,1-dimethylindaan-5-ol (formule 12).B) 6- (1-azido-1-methylethyl) -1,1-dimethylindan-5-ol (formula 12).

Men voegde aan een oplossing van 8,5 g 6-(1-hydroxy-1-methylethyl)- 1,l-dimethylindaan-5-ol in 100 ml chloroform 5 5,0 g natriumazide toe. Daarna koelde men de verkregen op lossing af tot -8°C. Vervolgens druppelde men binnen 30 min., onder goed roeren, 15 ml trifluorazijnzuur toe.To a solution of 8.5 g of 6- (1-hydroxy-1-methylethyl) -1,1-dimethylindan-5-ol in 100 ml of chloroform 5 5.0 g of sodium azide was added. The resulting solution was then cooled to -8 ° C. 15 ml of trifluoroacetic acid were then added dropwise with stirring within 30 minutes.

Vervolgens roerde men het reactiemengsel nog 2 uur bij kamertemperatuur en maakte het alkalisch met geconcentreerde amonia.The reaction mixture was then stirred for an additional 2 hours at room temperature and made alkaline with concentrated amonia.

10 Door afscheiden van de organische fase, uitwassen met water, drogen en droogdampen verkreeg men de in de tabel genoemde verbinding als een gele olie.By separating the organic phase, washing with water, drying and evaporating to dryness, the compound mentioned in the table is obtained as a yellow oil.

c) 6-(l-amino-l-methylethyl)-l,l-dimethylindaan-5-ol (formule 2c) .c) 6- (1-amino-1-methyl-ethyl) -1,1-dimethylindan-5-ol (formula 2c).

15 Men hydrogeneerde 8,9 g 6-(l-azido-l-methylethyl)-l,1- dimethylindaan-5-ol in 220 ml ethanol bij 50°C en een druk van 6 atmosfeer in aanwezigheid van een platina-katalysator. Daarna filtreerde men de katalysator af en dampte het fil-traat droog. De in de titel genoemde verbinding werd uit 20 hexaan herkristalliseerd, smeltpunt: 115—I17°G (vrije base) en van het hydrochloride: 180-185°C.8.9 g of 6- (1-azido-1-methylethyl) -1,1-dimethylindan-5-ol were hydrogenated in 220 ml of ethanol at 50 ° C and a pressure of 6 atmospheres in the presence of a platinum catalyst. The catalyst was then filtered off and the filtrate evaporated to dryness. The title compound was recrystallized from hexane, mp: 115-117 ° G (free base) and hydrochloride: 180-185 ° C.

d) 6-(l-amino-l-methylethyl)-4-broom--l,1,-dimethylindaan-5-ol (met formule 1).d) 6- (1-amino-1-methyl-ethyl) -4-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol (of formula 1).

Men voerde de bromering op overeenkomstige wijze 25 uit als beschreven in Voorbeeld I. Het smeltpunt van de hy-drobromide is 2I9-220°C en van de vrije base: 109—111°C.Bromination was carried out in a similar manner as described in Example 1. The melting point of the hydrobromide is 21-220 ° C and the free base: 109-111 ° C.

Voorbeeld VII: 4-aminomethyl-6-broom-1,1-diethylindaan- 5-o1, /werkwijze b/.Example VII: 4-aminomethyl-6-bromo-1,1-diethylindane-5-o1 / method b /.

81000788100078

fr Vfr V

1414

Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld V heeft men eveneens de volgende verbindingen bereidt: a) 1,l-diethylindaan-5-ol (met formule 9), kleurloze viskeuze olie.In a similar manner as described in Example V, the following compounds were also prepared: a) 1,1-diethylindan-5-ol (of formula 9), colorless viscous oil.

5 b) 6-broom-l,l-dimethylindaan-5-ol, kpt: 120-130° (bij 0,1 mm Hg).B) 6-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol, bp: 120-130 ° (at 0.1 mm Hg).

c) 6-broom-4-chlooracetylaminomethyl-l,1-diethylindaan-5-ol, 10 geelachtige olie d) 4-aminomethyl-6-broom-l,l-diethyl-indaan-5-ol smpt.: 165-166°.c) 6-Bromo-4-chloroacetylaminomethyl-1,1-diethylindan-5-ol, 10 yellowish oil d) 4-Aminomethyl-6-bromo-1,1-diethyl-indan-5-ol m.p .: 165-166 °.

Op overeenkomstige wijze als beschreven in de voorbeelden, heeft men eveneens de volgende verbindingen be-15 reidt:Similarly as described in the examples, the following compounds have also been prepared:

Verbindingen met formule 1Compounds of formula 1

Voorbeeld A B n ^ werkwijze VIII I -CH (CH3) NH2 1 CH3 132-133° a IX I -CH2-NH2 1 CH3 137-138° a 20 X I -C (CH3)2-NH2 1 CH3 141-142° a i) vrije basevormExample AB n ^ process VIII I -CH (CH3) NH2 1 CH3 132-133 ° a IX I -CH2-NH2 1 CH3 137-138 ° a 20 XI -C (CH3) 2-NH2 1 CH3 141-142 ° ai ) free base form

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmacologische werking en zijn daarvoor geïndiceerd voor toepassing als geneermiddelen, dat wil zeggen voor therapeutische 25 doeleinden. De verbindingen volgens de uitvinding hebben in het bijzonder een salifiuretische werking, zoals blijkt uit de standaardproeven op ratten beschreven in Schweiz. Med. Wochenschrift, _93, (1963), 1232-1237. Na orale toediening van 1-100 mg/kg lichaamsgewicht van de verbindingen wordt 8 1 0 0 07 8 ', * 15 een salidiuretische werking waargenomen. De verbindingen zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als salidiuretica.The compounds of the invention exhibit a pharmacological action and are therefore indicated for use as generators, ie for therapeutic purposes. In particular, the compounds of the invention have a salifiuretic activity, as evidenced by the standard rat experiments described in Switzerland. Med. Wochenschrift, 93 (1963), 1232-1237. After oral administration of 1-100 mg / kg body weight of the compounds, a salidiuretic effect is observed. The compounds are therefore indicated for use as salidiuretics.

Bovendien zijn de verbindingen geïndiceerd voor toepassing' als anti-hypertensiva, zoals blijkt uit de standaardproef 5 op spontaan hypertensieve ratten, beschreven in Proc. Soc. Exptl. Biol, and Med. 57, (1944), 102.In addition, the compounds are indicated for use as anti-hypertensive drugs, as shown in the standard 5 test on spontaneously hypertensive rats described in Proc. Soc. Exptl. Biol, and Med. 57, (1944), 102.

Na orale toediening van 1-100 mg/kg lichaamsgewicht wordt een bloeddrukverlagende werking waargenomen. De verbindingen zijn daardoor bovendien geïndiceerd voor toepassing als 10 anti-hypertensiva. Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 1 en ongeveer 150 mg, geschikt in afzonderlijke doses 2-4 malen daags in een eenheids-doseringsvorm tussen ongeveer 0,25 en ongeveer 75 mg van de verbindingen, of in een langzaam vrijkomende vorm, toegediend.An antihypertensive effect is observed after oral administration of 1-100 mg / kg body weight. The compounds are therefore also indicated for use as anti-hypertensive drugs. An indicated daily dose is between about 1 and about 150 mg, suitably administered in individual doses 2-4 times daily in unit dosage form between about 0.25 and about 75 mg of the compounds, or in a slow release form.

15 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 waarin één van de substitienten A of B X voorstelt en de andere een -C-NH^ groep is, X een broom- of joodatoom weergeeft, n = 1 N2 of 2, beide substituenten Rj en R£ een waterstofatoom voorstellen en beide Rysubstituenten een waterstofatoom of een methylgroep 20 weergeven, bezitten een gunstiger farmaceutische werking dan men van dergelijke verbindingen zou verwachten. Ze worden in het bijzonder goed verdragen, goed geabsorbeerd bij p.o. toediening en vertonen een geringe excretie van kaliumionen en/of hebben een krachtige, langdurige, anti-hypertensieve 25 werking. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm worden toegediend. Dergelijke vormen vertonen een overeenkomstige mate van werking als de vrije base vormen.The compounds according to the invention of formula 1 wherein one of the substitents represents A or BX and the other is a -C-NH 2 group, X represents a bromine or iodine atom, n = 1 N 2 or 2, both substituents R 1 and R Representing a hydrogen atom and both Rh substituents representing a hydrogen atom or a methyl group have a more favorable pharmaceutical action than one would expect from such compounds. They are particularly well tolerated, well absorbed on p.o. administration, and exhibit low potassium ion excretion and / or have a potent, long-lasting, anti-hypertensive action. The compounds of the invention can be administered in a pharmaceutically acceptable acid addition salt form. Such shapes exhibit a similar degree of action to the free base shapes.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een 30 werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, in vrije basevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst tezamen met een farma- 8100078 16 ceutische drager en/of verdunningsmiddel, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen. Dergelijke geneesmiddelen kunnen de vorm van bijvoorbeeld een oplossing of een tablet hebben.The invention also relates to a method of preparing a medicament by one or a number of compounds of the invention, in free base form and / or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, optionally together with a pharmaceutical 8100078 16 carrier and / or diluent in an administration form suitable for such application. Such drugs may take the form of, for example, a solution or a tablet.

5 Aanbevolgen verbindingen zijn de verbindingen van de voorbeelden III en V.Recommended compounds are the compounds of Examples III and V.

fr 8100078fr 8100078

Claims (20)

1. Verbindingen met formule 1, waarin één van de substituenten. A of B voorstelt X en de andere substituent een groep met formule / 1 weergeeft, X hetzij een -C—nh 2 broomatoam. weergeeft, 5 n = 1 of 2, beide substituenten en I?2 een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen, of één van de substituenten R^ of R^ een waterstofatocm is en de andere een methylgroep voorstelt en beide R^-substituenten een waterstofatoom of een 10 lineaire alkylgroep met ten hoogste vier koolstofatcmen weergeven, hetzij X een joodatocm is, n = 1, beide substituenten R^ en R^ een waterstofatoom voorstellen en beide R^-substituenten een alkylgroep met ten hoogste vier koolstofatcmen weergeven of beide substituenten R^ en een methylgroep voorstellen 15 of één van de substituenten R^ en R^ een waterstofatocm is en de andere een methylgroep voorstelt en beide R^-substituenten een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste vier koolstofatcmen weergeven, waarbij indien n = 2, een van de substituenten R^ of R2 een waterstofatoom voorstelt en de 20 andere een methylgroep weergeeft, of beide substituenten R^ en R^ een methylgroep voorstellen en beide R^-substituenten een waterstofatocm of een alkylgroep net ten hoogste vier koolstofatcmen zijn of waarbij indien n = 2, één van de substituenten R^ en R£ een waterstofatocm voorstelt en de 25 andere een methylgroep is en beide R^-substituenten een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste vier koolstof-atomen voorstellen of beide substituenten en R^ een methylgroep weergeven en beide R^-substituenten een waterstofatocm of een alkylgroep met ten hoogste vier koolstofatanen voorstellen , 30 alsmede de zuur-additiezouten daarvan.1. Compounds of formula 1, wherein one of the substituents. A or B represents X and the other substituent represents a group of formula / I, X being either a -C-nh 2 bromo atom. represents, 5 n = 1 or 2, both substituents and I 2 represent a hydrogen atom or a methyl group, or one of the substituents R 1 or R 1 is a hydrogen atom and the other represents a methyl group and both R 1 substituents a hydrogen atom or a 10 linear alkyl group with up to four carbon atoms, whether X is an iodine, n = 1, both substituents R 1 and R 1 represent a hydrogen atom and both R 1 substituents represent an alkyl group with up to 4 carbon atoms or both substituents R 1 and represent a methyl group 15 or one of the substituents R 1 and R 1 is a hydrogen atom and the other represents a methyl group and both R 1 substituents represent a hydrogen atom or an alkyl group having up to four carbon atoms, where if n = 2, one of the substituents R 1 or R 2 represent a hydrogen atom and the other 20 represents a methyl group, or both substituents R 1 and R 1 represent a methyl group and both R 1 substituents represent a water a substance or an alkyl group having at most four carbon atoms or where n = 2, one of the substituents R 1 and R 1 represents a hydrogen atom and the other one is a methyl group and both R 1 substituents are a hydrogen atom or an alkyl group having at most four carbon atoms or both substituents and R 2 represent a methyl group and both R 2 substituents represent a hydrogen atom or an alkyl group with up to four carbon atoms, and the acid addition salts thereof. 2. Verbindingen met formule la, waarin R^, R^r X en n de in de conclusie 1 aangegeven betekenissen hébben en beide substituenten R' 3 een waterstofatocm of een methylgroep voorstellen, alsmede de zuur-additie-zouten daarvan. 8100078 -18- Rj 3. Verbindingen met formule 1, waarin A een / groep voorstelt, B = X en R,, R_, R_, X en n “C----i Δ Ó \ de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, R2 . . alsmede de zuuradditiezouten daarvan.2. Compounds of formula la, wherein R 1, R 1, R x and n have the meanings indicated in claim 1 and both substituents R '3 represent a hydrogen atom or a methyl group, as well as the acid addition salts thereof. 8100078 -18- Rj 3. Compounds of formula 1, wherein A represents a / group, B = X and R ,, R_, R_, X and n “C ---- i Δ Ó \ have the meanings set out in claim 1 , R2. . as well as the acid addition salts thereof. 4. Verbindingen met formule lb, waarin beide substituenten R'^ en R^ een waterstofatoom voorstellen, of één van deze substituenten een waterstofatoom is en de andere een methylgroep voorstelt, beide substituenten R'^ een waterstofatoom of een methylgroep weergeven en X en n de in conclusie 10 1 aangegeven betekenissen hebben, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.4. Compounds of formula Ib, wherein both substituents R '^ and R ^ represent a hydrogen atom, or one of these substituents is a hydrogen atom and the other represents a methyl group, both substituents R' ^ represent a hydrogen atom or a methyl group and X and n have the meanings indicated in claim 10 and the acid addition salts thereof. 5. Verbindingen met formule lc, waarin R'j, R'^ en X de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben.Compounds of formula lc, wherein R'j, R'^ and X have the meanings set out in claim 1. 6, Verbindingen met formule 1, waarin A, B, beide 15 substituenten R^ en n de in donclusie 1 aangegeven betekenissen hebben en beide substituenten Rj en R£ een methylgroep weergeven, of waarin ëën van de substituenten Rj of R£ een waterstofatoom voorstelt en de andere een methylgroep is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.6, Compounds of formula 1, wherein A, B, both 15 substituents R 1 and n have the meanings indicated in claim 1 and both substituents R 1 and R 1 represent a methyl group, or wherein one of the substituents R 1 or R 1 represents a hydrogen atom and the other is a methyl group, and the acid addition salts thereof. 7. Verbindingen met formule 1, waarin X een broomatoom voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.7. Compounds of formula 1, wherein X represents a bromine atom, and the acid addition salts thereof. 8. Verbindingen met formule 1, waarin n = 1, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.8. Compounds of formula 1, wherein n = 1, as well as the acid addition salts thereof. 9. Verbindingen met formule 1, waarin beide R^-substi- 25 tuenten een methylgroep voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.9. Compounds of formula 1, in which both R 2 substituents represent a methyl group and the acid addition salts thereof. 10. Verbindingen met formule 1, waarin ten minste ëën van de substituenten Rj en R^ een waterstofatoom voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. 30 13.6-(1-aminoethyl)-4-broom-l,1-dimethylindaan-5-ol, of een zuuradditiezout daarvan. 12. 4-aminomethyl-6-broom-1,1-dimethylindaan-5-o1, of een zuuradditiezout daarvan. 33. 6-aminomethyl-4-broom-l,3-dimethylindaan-ol, 35 of een zuuradditiezout daarvan. 8100078 -19- 14. 6-(l-aminoethyl)-4-broomindaan-5-ol, of een zuuradditiezout daarvan. 15. 6-(l-aminoethyl)-4-joodindaan-5-ol, of een zuuradditiezout daarvan. 5 16,6-(1 -amino-1 -methyl-ethyl) -4-broom-l, 1 -dimethyl- indaan-5-ol, of een zuuradditiezout daarvan. 17. 4-aminomethyl-6-broom-I,1-diethylindaan-5-ol, of een zuuradditiezout daarvan. 18. 6- (1 -ami.noethyl) -4-jood-l, 1-dimethylindaan-5-o1, 10 of een zuuradditiezout daarvan. 19. 6-aminomethyl-4-j ood-1,1-dimethylindaan-5-o1, of een zuuradditiezout daarvan. 20. 6-(l-amino-l-methyl-ethyl)-4-jood-l,1-dimethylindaan-5-ol, of een zuuradditiezout daarvan.10. Compounds of formula 1, wherein at least one of the substituents R 1 and R 1 represents a hydrogen atom, and the acid addition salts thereof. 13.6- (1-aminoethyl) -4-bromo-1,1-dimethylindan-5-ol, or an acid addition salt thereof. 12. 4-aminomethyl-6-bromo-1,1-dimethylindane-5-o1, or an acid addition salt thereof. 33. 6-Aminomethyl-4-bromo-1,3-dimethylindan-ol, 35 or an acid addition salt thereof. 8100078 -19- 14. 6- (1-aminoethyl) -4-bromoindan-5-ol, or an acid addition salt thereof. 15. 6- (1-aminoethyl) -4-iodoindan-5-ol, or an acid addition salt thereof. 5 16.6- (1-amino-1-methyl-ethyl) -4-bromo-1,1-dimethyl-indan-5-ol, or an acid addition salt thereof. 17. 4-Aminomethyl-6-bromo-1, 1-diethylindan-5-ol, or an acid addition salt thereof. 18. 6- (1-aminoethyl) -4-iodo-1,1-dimethylindane-5-10, or an acid addition salt thereof. 19. 6-Aminomethyl-4-iodo-1,1-dimethylindane-5-o1, or an acid addition salt thereof. 20. 6- (1-amino-1-methyl-ethyl) -4-iodo-1,1-dimethylindan-5-ol, or an acid addition salt thereof. 21. Verbindingen met formule 13, waarin beide substi- tuenten R^ en n de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.21. Compounds of formula 13, wherein both substituents R 1 and n have the meanings set out in claim 1, as well as the acid addition salts thereof. 22. Verbindingen met formule 9, waarin beide R'^-substi-tuenten een methyl- of ethylgroep voorstellen, alsmede de 20 zuuradditiezouten daarvan.22. Compounds of formula 9, in which both R1 substituents represent a methyl or ethyl group, and their acid addition salts. 23. Verbindingen met formule 6, waarin beide substi-tuenten R^, X en n de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.Compounds of formula 6, wherein both substituents R 1, X and n have the meanings set out in claim 1, as well as the acid addition salts thereof. 24. Verbindingen met formule 8, waarin beide24. Compounds of formula 8, wherein both 25 Rysubstituenten een waterstofatoom of een lineaire alkylgroep met ten hoogste vier koolstofatomen voorstellen en X een broom- of joodatoom is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.Rh substituents represent a hydrogen atom or a linear alkyl group with up to four carbon atoms and X is a bromine or iodine atom, as well as the acid addition salts thereof. 25. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat men ëën of een aantal verbindingen volgens 30 conclusies 1-20, in vrije basevorm en/of in de vorm van een . farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.25. Process for the preparation of a medicament, characterized in that one or a number of compounds according to claims 1-20, in free base form and / or in the form of one. pharmaceutically acceptable acid addition salt, in a dosage form suitable for such use. 26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men in het geneesmiddel tevens een farmaceutische drager 35 opneemt. 8100078 -20-26. A method according to claim 25, characterized in that a pharmaceutical carrier is also included in the medicament. 8100078 -20- 27. Werkwijze voorhet behandelen van oedemen en hypertensie, met het kenmerk, dat men een geneesmiddel volgens conclusie 25 of 26 toedient aan een patiënt die daarvan behoefte heeft.A method for treating edema and hypertension, characterized in that a medicament according to claim 25 or 26 is administered to a patient in need thereof. 28. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men R. a) een verbinding met formule 1, waarin B een -C----NH„ groep voorstelt, A = X en R., R , beide sübsti- \ ^ 12 ^R2 tuenten R^, n en X de hiervoor aangegevën be- 10 tekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door een overeenkomstige verbinding met formule 2, waarin Rj, R2, beide substituenten R^ en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te bromeren of te joderen, b) een verbinding met formule 1, waarin B = X en 15 A een /^1 groep voorstelt en Rj en een waterstof- -C----NEL atoom weergeven en beide substituenten R_, * R'2 n en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door een overeenkomstige verbinding met formule 3, 20 waarin beide substitueren R^, X en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te hydrolyseren, c) een verbinding met formule 1, waarin B a X en A een yf R^ groep voorstelt en êén van de substituenten -C-----NH2 Rj of R^ een waterstofatoom weergeeft en de28. Process for the preparation of an aromatic compound, characterized in that R. a) is a compound of the formula 1, wherein B represents a -C - NH- group, A = X and R., R, both substituents R1, n and X have the meanings indicated above, or an acid addition salt thereof, prepared by a corresponding compound of formula II, wherein R1, R2, both substituents R1 and n are the bromine or iodine meanings indicated above, b) a compound of formula 1, in which B = X and 15 A represents a / 1 group and Rj represents a hydrogen -C - - NEL atom and both substituents R_, * R'2 n and X have the meanings indicated above, or an acid addition salt thereof, prepared by hydrolyzing a corresponding compound of formula III, 20 in which both substitutes R1, X and n have the meanings indicated above, c) a compound of formula 1, wherein B a X and A represents a yf R 2 group and one of the substituent n -C ----- NH2 Rj or R ^ represents a hydrogen atom and the 25 Rg andere een methylgroep is en beide substituenten R^ en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door een overeenkomstige verbinding met formule 4, waarin beide substituenten R^, X en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, 30 te reduceren, of d) een verbinding met formule 1, waarin B = X en A een /^1 SroeP voorstelt en beide substituenten -C-----NH2 Rj en R2 een methylgroep weergeven en SSsvR2 beide substituenten R^ en n de hiervoor 35 aangegeven betekenissen hebben, of een 8100078 zuur-additiezout daarvan, bereidt door een verbinding met formule 5, waarin beide substituenten R^, n en X de hiervoor aangegeven betekenissen hébben, katalytisch te hydrogeneren en indien een substituent X door de hydrogenering is verwijderd, 5 deze door bromeren of joderen weer in te voeren.Rg is another methyl group and both substituents R 1 and n have the meanings indicated above, or an acid addition salt thereof, prepared by a corresponding compound of formula 4 wherein both substituents R 1, X and n have the meanings indicated above. or d) a compound of formula 1, wherein B = X and A represents a / ^ 1 SroeP and both substituents -C ----- NH2 Rj and R2 represent a methyl group and SSsvR2 both substituents R ^ and n the previously Have indicated meanings, or an 8100078 acid addition salt thereof, prepared by a compound of formula 5, wherein both substituents R 1, n and X have the meanings indicated above, catalytic hydrogenation and if a substituent X has been removed by hydrogenation, 5 reintroduce it by bromination or iodine. 29. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. /V- —- ^ 8 1 0 0 0 7 S »·*· V- 4 R* R* r3 (CHi~j~ % (CHi.--R» (CHt). R_i AkB .yk.4,. OH 1 OH R 1a OH 1b CHj Ri r3 CHj (CHt),--— R3 (CHj)---R3 , C^A «yi—nh I \ΛΛ XX /' ^ Cl HjN-c/J^x Y^c—NHi ΑΑχ Ri 0H 1c 0H \ 2 OH 3 / i R* Rj iC|H^ Rj (CHt), Ri (CHj), Rj N^yX, NH OH i chT 0H 5 0H O 13 R3 R3 w RÏ (CH»),--Ri Γ j--Ri "'SA^x yk γ II OH OH 0H 06 8 9 8 1 00 0 7 8 SANDOZ A.G. te Bazel, Zwitserland ( ** -V-* « * X CC / rz=\ ^ rif__l \—o 5, o I > «? 10 «. /=( g 3 iA^o=I „ &L u' £ / I1"1 xr . M_g £ . “TH / χΛ é 1 c? “ ' / /ij * ’S' - /==1-5 is ^ “--\\ // 0 * XZ c V Λ. -E ? 27^0=0 0 • ry^ y C O i · Oy u. « M_x J h --U-°a /| ?-/ /ï\S “ ö- Z^1 \ « /=( X ^ 17)^“° i m xL/Ti? co Λ ^ g f λ Ta o: jz 1 ““tP-s ffl JL σ> 8100078 SANDOZ A.G. te-Bazel# Zwitserland 'f' evi J- *X x \f/° rO O Q5 w I /=/ I (fl / \ λ ΐ7Λ_/“ ) X / CD (_)—' , C O A ·ΰ rs» rri /1 ο IX C \ /1“ -.£ «1 O—2Ü ·£| J- (V / (¾ T> . Ffc « , 2 -r 3 rg> 1 / C—O « \S s * / - #_y ^ # rvs j* a - “iryv s a -4_/ \ « X—' (η O —2 TJ * " - “ /<g * t έΛ - \f/° L_ «0 X0 σ cc Y >» *Λ / __ ^ CD 1 £ f>0 3L ‘Ë ƒ i /“^ « w - *Λ ^ / X / I £ - 5 ^ ί ^ g $ r°/_ £ •λ \θ ^ r—\ -[- —I -21 Q5 / Ο «λ / \ 7=5 «Λ ^ / c q; — C /)— ^ x '-K>*1 Vf " ? -4 / v S' a 7/ 52 o - SV- /7 “4rC^5 I XV I CD < 3 1 0 0 07 8 SSNDOZ A.G. te Bazel, Zwitserland.29. Method as described in the description and / or examples. / V- —- ^ 8 1 0 0 0 7 S »· * · V- 4 R * R * r3 (CHi ~ j ~% (CHi .-- R» (CHt). R_i AkB .yk.4 ,. OH 1 OH R 1a OH 1b CHj Ri r3 CHj (CHt), --— R3 (CHj) --- R3, C ^ A «yi — nh I \ ΛΛ XX / '^ Cl HjN-c / J ^ x Y ^ c — NHi ΑΑχ Ri 0H 1c 0H \ 2 OH 3 / i R * Rj iC | H ^ Rj (CHt), Ri (CHj), Rj N ^ yX, NH OH i chT 0H 5 0H O 13 R3 R3 w RÏ (CH »), - Ri Γ j - Ri" 'SA ^ x yk γ II OH OH 0H 06 8 9 8 1 00 0 7 8 SANDOZ AG in Basel, Switzerland (** -V- * «* X CC / rz = \ ^ rif__l \ —o 5, o I> «? 10«. / = (g 3 iA ^ o = I „& L u '£ / I1" 1 xr. M_g £. "TH / χΛ é 1 c ? “'/ / Ij *' S '- / == 1-5 is ^“ - \\ // 0 * XZ c V Λ. -E? 27 ^ 0 = 0 0 • ry ^ y CO i · Oy u. «M_x J h --U- ° a / |? - / / ï \ S“ ö- Z ^ 1 \ «/ = (X ^ 17) ^“ ° im xL / Ti? co Λ ^ gf λ Ta o: jz 1 ““ tP-s ffl JL σ> 8100078 SANDOZ AG in Basel # Switzerland 'f' evi J- * X x \ f / ° rO O Q5 w I / = / I (fl / \ λ ΐ7Λ_ / ") X / CD (_) - ', COA · ΰ rs» rri / 1 ο IX C \ / 1 "-. £« 1 O — 2Ü · £ | J- (V / (¾ T>. Ffc «, 2 -r 3 rg> 1 / C — O «\ S s * / - #_y ^ # rvs j * a - “iryv sa -4_ / \« X— '(η O —2 TJ * "-" / <g * t έΛ - \ f / ° L_ «0 X0 σ cc Y> »* Λ / __ ^ CD 1 £ f> 0 3L 'Ë ƒ i /“ ^ «w - * Λ ^ / X / I £ - 5 ^ ί ^ g $ r ° / _ £ • λ \ θ ^ r— \ - [- -I -21 Q5 / Ο «λ / \ 7 = 5« Λ ^ / or; - C /) - ^ x '-K> * 1 Vf "? -4 / v S' a 7/52 o - SV- / 7" 4rC ^ 5 I XV I CD <3 1 0 0 07 8 SSNDOZ AG te Basel, Switzerland.
NL8100078A 1980-01-14 1981-01-09 NEW 2-AMINOMETHYL-6-HALOGEN-PHENOLS, AND METHODS FOR PREPARING THESE PHENOLS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM. NL8100078A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH26780 1980-01-14
CH26780 1980-01-14
CH748380 1980-10-07
CH748380 1980-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8100078A true NL8100078A (en) 1981-08-17

Family

ID=25684084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8100078A NL8100078A (en) 1980-01-14 1981-01-09 NEW 2-AMINOMETHYL-6-HALOGEN-PHENOLS, AND METHODS FOR PREPARING THESE PHENOLS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM.

Country Status (11)

Country Link
AU (1) AU6618081A (en)
DE (1) DE3100592A1 (en)
DK (1) DK13781A (en)
FR (1) FR2473512A1 (en)
GB (1) GB2067195A (en)
IL (1) IL61894A0 (en)
IT (1) IT1142256B (en)
NL (1) NL8100078A (en)
PT (1) PT72338B (en)
SE (1) SE8100122L (en)
WO (1) WO1981002012A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4583344A (en) * 1984-06-06 1986-04-22 Butler Delica M Simulated thatched roofing
GB8812342D0 (en) * 1988-05-25 1988-06-29 Ici America Inc Bicyclic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6049183B2 (en) * 1977-12-29 1985-10-31 小野薬品工業株式会社 2-Aminomethylphenol derivative
WO1980000561A1 (en) * 1978-09-06 1980-04-03 Sandoz Ag Alpha-alkyl-o-oxy-benzylamin derivatives,preparation thereof and remedies containing them
NZ193729A (en) * 1979-05-28 1982-03-30 Ciba Geigy Ag Substituted phenols medicinal preparations

Also Published As

Publication number Publication date
SE8100122L (en) 1981-07-15
IT8147569A0 (en) 1981-01-14
AU6618081A (en) 1981-07-23
GB2067195A (en) 1981-07-22
PT72338A (en) 1981-02-01
DE3100592A1 (en) 1981-12-03
DK13781A (en) 1981-07-15
IT1142256B (en) 1986-10-08
PT72338B (en) 1982-04-05
FR2473512A1 (en) 1981-07-17
WO1981002012A1 (en) 1981-07-23
IL61894A0 (en) 1981-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0074304B1 (en) Tricyclic ethers, process for their preparation and their use in pharmaceutical preparations
US4161538A (en) Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
FR2500450A1 (en) NOVEL AMINOMETHYL-5-OXAZOLIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF
CH620436A5 (en)
FR2501686A1 (en) NOVEL 3,4-DIHYDRO-5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME
FR2548666A1 (en) New nortropane and granatane derivatives, process for their preparation and their application in therapeutics
EP0041410B1 (en) Tricyclic ethers, processes for their preparation and their use as medicaments
EP0332528A1 (en) Isoindolinone derivatives, processes for their preparation and medicines containing them
FR2495153A1 (en) NEW DIBENZAZEPINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINES
US4529724A (en) 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives
EP0009800B1 (en) 4-phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments
FR2518544A1 (en) 3-Hydroxy-ethyl 1,3,4,5-tetra:hydro 1,3-benzodiazepine-2-thione(s) - and related cpds. are antidepressants, intermediate 2-amino-phenyl-ethyl-amino-ethanol derivs. are also new
NL8100078A (en) NEW 2-AMINOMETHYL-6-HALOGEN-PHENOLS, AND METHODS FOR PREPARING THESE PHENOLS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM.
FR2551063A1 (en) New 2,5-dimethylpyrroles, process for preparing them and their therapeutic use
BE854655A (en) 9-HYDROXYHEXAHYDROBENZO (C) QUINOLEINS AND SYNTHESIS INTERMEDIARIES
EP0173585B1 (en) Medicines based on piperidine derivatives, piperidine derivatives and process for their preparation
NL8300159A (en) 3,3-DIALKYL AND 3,3-ALKYLENE-INDOLINE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM.
JP2740296B2 (en) Alkoxythiophene carboxamide derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition containing the compound
EP0027759B1 (en) Spiro-derivatives, process for their preparation and medicines containing them
EP0581767B1 (en) 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS
EP0100257B1 (en) Aminoalkyl naphthalene derivatives, their salts, process for their preparation and the therapeutical use of these derivatives and salts
EP0221820B1 (en) 3-iminopyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0172692B1 (en) Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
US5508280A (en) 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
FR2515652A1 (en) NOVEL 1,4-DIHYDROPYRIDAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND DRUGS CONTAINING THESE DERIVATIVES

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed