NL8100068A - PROCESS FOR PREPARING A FURAN DERIVATIVE. - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING A FURAN DERIVATIVE. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8100068A NL8100068A NL8100068A NL8100068A NL8100068A NL 8100068 A NL8100068 A NL 8100068A NL 8100068 A NL8100068 A NL 8100068A NL 8100068 A NL8100068 A NL 8100068A NL 8100068 A NL8100068 A NL 8100068A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- thiol
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/12—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Description
7 « • · ...... ..... -- vo 13837 «• · ...... ..... - Reg 1383
Betr.: Werkwijze voor het bereiden van een furanderivaat.Subject: Method for preparing a furan derivative.
De uitvinding betreft een werkwijze voor het bereiden van een furanderivaat. Het furanderivaat met de formule 1 van het formuleblad, dat bekend is als ranitidine, is beschreven in Brits octrooischrift 1.565·966 als een sterke en selectieve Hg-antagonist.The invention relates to a method for preparing a furan derivative. The formula 1 furan derivative, known as ranitidine, is described in British Patent 1,565,966 as a strong and selective Hg antagonist.
5 / De uitvinding betreft nu een werkwijze voor het bereiden van het furanderivaat met de formule 1, en wel door een thiol met de formule 2 te laten reageren met een alkyleermiddel met de formule 3, waarin R1 de groep -CEgCSgL voorstelt, waarin L een afsplit share groep is, en Bg waterstof voorstelt, danwel en Rg tezamen met het stikstofatoom, 10 waaraan zij zijn gehecht, een ethyleeniminogroep vormen.The invention now relates to a process for preparing the furan derivative of the formula 1 by reacting a thiol of the formula 2 with an alkylating agent of the formula 3, wherein R 1 represents the group -CEgCSgL, in which L represents a cleavage share group, and Bg represents hydrogen, or and Rg together with the nitrogen atom to which they are attached form an ethyleneimino group.
Ben voorbeeld van een passende af splitsbare groep L is een halogeenatocm, waarbij chloor de voorkeur geniet.An example of a suitable cleavable group L is a halogen atom, with chlorine being preferred.
De werkwijze volgens de uitvinding vormt een nieuwe en bruikbare methode voor het bereiden van ranitidine.The method of the invention is a new and useful method of preparing ranitidine.
15 Thdieh B^ een groep -CHgCHgli is en Rg een waterstofatoom, kan de onderhavige werkwijze worden uitgevoerd in een passend oplosmiddel, zoals water, waterig tetrahydrofuran, dimethylf ormamide, een alkanol (b.v. methanol) of een ketonoplosmiddel, zoals aceton, eventueel onder toevoeging van water. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aan-20 wezigheid van een base, zoals een anorganische base (b.v. een alkali-metaalcarbonaat of hydroxide, zoals kaliumcarbonaat of kalium of natriumhydroxide), een alkoxide, (b.v. natriummethoxide) of een tertiair . amine (b.v. triëthylamine), en bij een passende temperatuur, b.v. tussen 10 en 80°C. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd in een inerte at-25 mosfeer, b.v. onder stikstof. Volgens een modificatie van dit procédé wordt het thiöl met de formule 2 cmgezet met een alkyleermiddel 3 in een tweefasensysteem onder toepassing van b.v. chloroform en water, en bij aanwezigheid van een fase-overdrachtskatalysator (b.v. een quaternair ammoniumzout, zoals benzyltriethylammoniumchlaride) alsmede een. base 30 (b.v. natronloog).Thdieh B ^ is a group -CHgCHgli and Rg is a hydrogen atom, the present process can be carried out in an appropriate solvent, such as water, aqueous tetrahydrofuran, dimethylformamide, an alkanol (eg methanol) or a ketone solvent, such as acetone, optionally with addition of water. The reaction is preferably carried out in the presence of a base, such as an inorganic base (eg, an alkali metal carbonate or hydroxide, such as potassium carbonate or potassium or sodium hydroxide), an alkoxide, (e.g. sodium methoxide) or a tertiary. amine (e.g. triethylamine), and at an appropriate temperature, e.g. between 10 and 80 ° C. Preferably, the reaction is conducted in an inert at-25 atmosphere, e.g. under nitrogen. According to a modification of this process, the thiol of the formula 2 cm is reacted with an alkylating agent 3 in a two-phase system using e.g. chloroform and water, and in the presence of a phase transfer catalyst (e.g., a quaternary ammonium salt, such as benzyltriethylammonium chloride) and a. base 30 (e.g. sodium hydroxide).
Bijzonder gunstige voorwaarden voor het uitvoeren van deze al-kyleringsreactie omvatten de behandeling van het thiol met de formule 2 met een alkyleermiddel (3), waarin R^ een groep -CHgCHgCl en Rg een waterstofatoom voorstellen, ofwel bij aanwezigheid van een alkalimetaal-35 hydroxide (b.v. kaliumhydroxide) in water, danwel bij aanwezigheid van 81 0 0 06 8 - Λ~ ·» -2- kaliumcarbonaat onder toepassing van waterig tetrahydrofuran als oplosmiddel. Liefst wordt de reactie uitgevoerd tij kamertemperatuur en onder een stikstofatmosfeer.Particularly favorable conditions for carrying out this alkylation reaction include the treatment of the thiol of the formula II with an alkylating agent (3), wherein R 1 represents a group -CHgCHgCl and Rg a hydrogen atom, or in the presence of an alkali metal hydroxide (eg potassium hydroxide) in water, or in the presence of 81 0 0 06 8 - Λ ~ · »-2- potassium carbonate using aqueous tetrahydrofuran as the solvent. Most preferably, the reaction is carried out at room temperature and under a nitrogen atmosphere.
Wanneer R^ en R^ samen met het stikstofatoom, waaraan, zij zijn 5 gehecht, een ethyleeniminogroep~vormen, kan de reactie worden uitgevoerd hij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen omvatten water, een alkanol, b.v. methanol, of dimethylformamide.· De reactie wordt dan hij' voorkeur uitgevoerd onder verhitting, h.v. op 100°C, en in een inerte atmosfeer, h.v. onder stikstof.When R 2 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form an ethylene imino group, the reaction may be carried out in the absence or presence of a solvent. Suitable solvents include water, an alkanol, e.g. methanol, or dimethylformamide The reaction is then preferably carried out with heating, e.g. at 100 ° C, and in an inert atmosphere, e.g. under nitrogen.
10 Het thiol (2) kan direct worden toegevoegd of in situ worden ge vormd. uit een zuuradditiezout, zoals een oxalaatzout. Wanneer de reactie hij aanwezigheid van een hase wordt uitgevoerd, kan het thiol 2 ook in situ worden gevormd uit het isothioureum (M of een zout daarvan, bw. een hismaleaatzout, en wel onder de basische voorwaarden van de 15 reactie.The thiol (2) can be added directly or formed in situ. from an acid addition salt, such as an oxalate salt. When the reaction is carried out in the presence of a hase, the thiol 2 may also be formed in situ from the isothiourea (M or a salt thereof, e.g. a his maleate salt) under the basic conditions of the reaction.
Het thiol met· de formule 2 kan worden verkregen door omzetting van de overeenkomstige alcohol met de formule 5 met thioureum hij aanwezigheid van een geconcentreerd zuur, zoals geconcentreerd zoutzuur, waardoor het isothioureum U ontstaat, dat vervolgens in het thiol met de 20 formule 2 kan worden omgezet door behandeling met een base, zoals na-triumcarbonaat of 5 U natronloog, liefst hij aanwezigheid van eenuanti-oxidans, zoals natriumdithioniet of natriummetabisulfiet. Eenmaal ge-isoleerd, kan de aldus gevormde vrije base in een stabiel zuuradditiezout worden omgezet door behandeling met een passend zuur, in het bij-25 zonder oxaalzuur, liefst in een oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran.The thiol of the formula II can be obtained by reacting the corresponding alcohol of the formula 5 with thiourea in the presence of a concentrated acid, such as concentrated hydrochloric acid, whereby the isothiourea U is formed, which can then be converted into the thiol of the formula 2 are reacted by treatment with a base such as sodium carbonate or 5 U sodium hydroxide, preferably in the presence of an antioxidant such as sodium dithionite or sodium metabisulfite. Once isolated, the free base thus formed can be converted into a stable acid addition salt by treatment with an appropriate acid, especially oxalic acid, preferably in a solvent such as tetrahydrofuran.
Wanneer men het isothioureum U wenst te isoleren, wordt dit bij voorkeur geïsoleerd in de vorm van een stabiel zout, b.v. een bis-maleaat, en wel door een behandeling met een passend zuur, bij voorkeur in een oplosmiddel als tetrahydrofuran.When one wishes to isolate the isothiourea U, it is preferably isolated in the form of a stable salt, e.g. a bis-maleate, by treatment with an appropriate acid, preferably in a solvent such as tetrahydrofuran.
30 De verbinding met de formule 3, waarin CHgCHgL voorstelt, waarbij L halogeen is (b.v. chloor), en waarin Rg een waterstofatoom voorstelt, kan worden verkregen door omzetting van een verbinding mèt de formule 6 (waarin L' een afsplitsbare groep, b.v. methylthio voorstelt) met een haloalkylamine, zoals chloorethylamine, bij voorkeur in 35 de vorm van een zout, zoals het hydrochloride. De reactie wordt uitge- 8 1 0 0 06 8 * * * -3- voerd in een passend oplosmiddel, zoals water, en wel tij aanwezigheid van een base, zoals triëtbylamine, en tij voorkeur tij een verhoogde temperatuur, t.v. ca. 100°C.The compound of the formula 3, wherein CHg represents CHgL, where L is halogen (eg chlorine), and wherein Rg represents a hydrogen atom, can be obtained by reacting a compound of the formula 6 (wherein L 'is a cleavable group, eg methylthio with a haloalkylamine, such as chloroethylamine, preferably in the form of a salt, such as the hydrochloride. The reaction is carried out in an appropriate solvent, such as water, in the presence of a base, such as triethylamine, and preferably at an elevated temperature, e.g. approx. 100 ° C.
De verbinding met de formule 3,waarin R^R^ÏT een ethyleeniminogroep 5 voorstelt, kan worden verkregen door omzetting van ethyleenimine met êeh hitroêtheenamine met de formule T, waarin L" een afsplitsbare groep is, t.v. een alkoxygroep of een alkylthiogroep, liefst methyl-thio is. De reactie kan worden uitgevoerd in een passend aprotisch oplosmiddel, zoals acetonitrile.The compound of formula III, wherein R 1, R 4, represents an ethyleneimino group 5, may be obtained by reacting ethyleneimine with one hitroethenamine of the formula T, wherein L "is a cleavable group, an alkoxy group or an alkylthio group, most preferably methyl -thio The reaction can be carried out in an appropriate aprotic solvent such as acetonitrile.
10 De zuuradditiezouten van het thiol met de formulé 2, de verbinding met de formule 3, waarin RiR^R een ethyleeniminogroep is, t.v. de verbinding met de formule 8 en het isothioureum met de formule h en de zuuradditiezouten daarvan, zijn alle nieuwe verbindingen en maken deel uit. van de uitvinding.The acid addition salts of the thiol of the formula 2, the compound of the formula 3, wherein R 1 R 1 is an ethyleneimino group, e.g. the compound of the formula 8 and the isothiourea of the formula h and its acid addition salts are all new compounds and form part of them. of the invention.
15 Het thiol met de formule 2 en het isothioureum met de formule 4 zijn niet bijzonder stabiel, maar gevonden is, dat ze goed kunnen worden gestabiliseerd door ze in een zuuradditiezout cm te zetten. Voorbeelden van dit soort stabiele zuuradditiezouten zijn de hydrochloriden, sulfaten, alkyl en arylsulfonaten, acetaten, fumaraten, maleaten en benzoaten.The thiol of the formula II and the isothiourea of the formula III are not particularly stable, but it has been found that they can be well stabilized by placing them in an acid addition salt. Examples of this type of stable acid addition salts are the hydrochlorides, sulfates, alkyl and aryl sulfonates, acetates, fumarates, maleates and benzoates.
20 Ben voorkeurs zuuradditiezout van het thiol met de formule 2 is een cocalaat en een voorkeurs zuuradditiezout van het isothioureum 4 is het. bis-maleaat.A preferred acid addition salt of the thiol of the formula II is a cocalate and a preferred acid addition salt of the isothiourea 4 is it. bis maleate.
De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden. Bereiding 1.The invention is further illustrated by the following examples. Preparation 1.
25 1-Γββ-ζί dimethylamino )methylff-2-furaryl7methyjJthiQ7methaanxmidamicLe-maleaat (1:2) 3,1 g 5-β.dimethylamino)methyl7-2-furanmethanol werd geleidelijk 3 toegevoegd aan eei oplossing van 1,53 g thioureum in 5 cm geconcentreerd zoutzuur. Ha 18 uur staan bij kamertemperatuur werd deze oplossing 30 30 minuten op 98-100°C verhit. De oplossing werd vervolgens af gekoeld, 100 cm tetrahydrofuran en een overmaat watervrij natriumcarbonaat toegevoegd en na 30 minuten dit mengsel gefiltreerd. Een oplossing van 4,65 g maleëinezuur in watervrij tetrahydrofuran (40 cur) werd aan dit filtraat toegevoegd en het gevormde neerslag af gefiltreerd, met tetrahydrofuran 35 en ether gewassen en daarbij 8,1 g titelverbinding met smeltpunt l44-l45°C verkregen.1-Γββ-ζί dimethylamino) methylff-2-furaryl7methyl] thiQ7methanexmidamicLe maleate (1: 2) 3.1 g 5-β-dimethylamino) methyl7-2-furanmethanol was gradually added to a solution of 1.53 g thiourea in 5 cm concentrated hydrochloric acid. After standing at room temperature for 18 hours, this solution was heated at 98-100 ° C for 30 minutes. The solution was then cooled, 100 cm tetrahydrofuran and excess anhydrous sodium carbonate added and this mixture filtered after 30 minutes. A solution of 4.65 g of maleic acid in anhydrous tetrahydrofuran (40 cur) was added to this filtrate and the precipitate formed was filtered, washed with tetrahydrofuran and ether, to obtain 8.1 g of the title compound, mp 144-145 ° C.
8100068 -1*-8100068 -1 * -
Jr- <Jr- <
Bereiding 2 5-H dimethylamino )methy l7-2-furanmethaanthio-oxalaat (1:1) 1,7.6 g 5-/1 dimethylamino )methyl7-2-fur anmethanol werd geleidelijkPreparation 2 5-H dimethylamino) methyl 17-2-furanmethanethio-oxalate (1: 1) 1.7.6 g 5- / 1 dimethylamino) methyl7-2-fur anmethanol was gradually
OO
toegevoegd aan een oplossing van 3,81 g thioureum in 12,5 cm geconcen-added to a solution of 3.81 g of thiourea in 12.5 cm of concentrated
5 treerd zoutzuur. Na. 18 uren werd.de oplossing 30 minuten op 98-100°C5 times hydrochloric acid. After. The solution was heated at 98-100 ° C for 30 minutes for 18 hours
verhit en ingedampt tot een klein volume. Een oplossing van 10 g natrium- hydroxide in 50 cm water en 10 g natriumdithioniet werd toegevoegd en na 1 uur deze oplossing met 6 x 50 cnr ether, geëxtraheerd. 35 g boorzuur werd aan de waterige fractie toegevoegd en de suspensie met.heated and evaporated to a small volume. A solution of 10 g of sodium hydroxide in 50 cm of water and 10 g of sodium dithionite was added and after 1 hour this solution was extracted with 6 x 50 cm2 of ether. 35 g of boric acid was added to the aqueous fraction and the slurry with.
3 10 k x 50 cm ether geëxtraheerd. Aan de gecombineerde etherextracten werd 2 g natriumdithioniet en een overmaat watervrij natriumcarbonaat toegevoegd. Na 3 uren werd het mengsel gefiltreerd in een oplossing van 6,3 g oxaalzuur in 60 cm watervrij tetrahydrofuran.3 10k x 50cm ether extracted. 2 g of sodium dithionite and an excess of anhydrous sodium carbonate were added to the combined ether extracts. After 3 hours, the mixture was filtered in a solution of 6.3 g of oxalic acid in 60 cm of anhydrous tetrahydrofuran.
Het hierbij afgescheidmneerslag werd afgefiltreerd, met tetra-15 hydrofuran gewassen en gedroogd tot 5,8k g titelverbinding met smpt.The precipitate separated in this process was filtered off, washed with tetra-hydrofuran and dried to 5.8k g of the title compound with m.p.
116,5-118°C.116.5-118 ° C.
Bereiding 3 N- (2-chloorethyl )-N1 -methyl-2-nitr o-l ,1-etheendi aminePreparation 3 N- (2-chloroethyl) -N1 -methyl-2-nitro-1,1-ethylene diamine
Aan een oplossing,van 5,93 g N-methyl-(l-methylthio)-2-nitro-20 etheenamine en 18,56 g 2-chloorethaanaminehydrochloride in 'U cm waterTo a solution of 5.93 g of N-methyl (1-methylthio) -2-nitro-20 ethyleneamine and 18.56 g of 2-chloroethanamine hydrochloride in 1 cm cm of water
MM
van 98-100°C werd 2k car triëthylamine toegevoegd. Het mengsel werd 10 minuten bij 98-10Q°C geroerd en een vacuum van 12-20 mm Hg 50 minuten aangëbracht. Vervolgens werd 8 cm water toegevoegd en het mengsel in vacuo 20 minuten cp 98-100°C verhit. 200 cm^ aceton en een overmaat 25 wttervrij magnesiumsulfaat werden aan. het residu toegevoegd en de suspensie 1*5 minuten gekookt. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd en met 3 x 50 cm^ warme aceton gewassen. De gecombineerde filtraat ·· en wasvloeistoffen werden afgekoeld en het gevormde kristallijne neerslag 3 af gefiltreerd. Het filtraat wend tot 100 cm geconcentreerd, het daarbij 30 gevormde neerslag afgefiltreerd enhet filtraat tot een klein volume ingedampt en gechromatografeerd (silica/aceton). Het passende eluaat werd in vacuo ingedampt, het residu gesuspendeerd in ethylacetaat:ether (1:1*) en gefiltreerd, waarbij 2,8 g titelverbinding met smpt. 113=115°C werd verkregen. Dunnelaagchramatografie over silicagel met 2-butanon: 35 Rf 0,1*.2k car triethylamine was added from 98-100 ° C. The mixture was stirred at 98-10 ° C for 10 minutes and a vacuum of 12-20 mm Hg was applied for 50 minutes. Then 8 cm of water was added and the mixture heated at 98-100 ° C in vacuo for 20 minutes. 200 ml of acetone and an excess of 25 wt. -Free magnesium sulfate were added. the residue was added and the suspension boiled for 1 * 5 minutes. The precipitate formed was filtered off and washed with 3 x 50 cm 2 warm acetone. The combined filtrate and washings were cooled and the crystalline precipitate formed was filtered off. The filtrate is concentrated to 100 cm, the precipitate formed is filtered off and the filtrate is evaporated to a small volume and chromatographed (silica / acetone). The appropriate eluate was evaporated in vacuo, the residue suspended in ethyl acetate: ether (1: 1 *) and filtered to give 2.8 g of the title compound with m.p. 113 = 115 ° C was obtained. Thin layer chromatography on silica gel with 2-butanone: 35 Rf 0.1 *.
8100068 - * i.8100068 - * i.
.-5- . Bereiding h H-methyl^-(Eutrcmethyleen)-l-aziridineHaethaaaamine.-5-. Preparation h H-methyl (- methyl ethylene) -1-aziridine Haethaeamine
Een oplossing van 0,U7 g ethyleenimine en 1,U8 g N-methyl-(l- methylthio )-2-nitroetheenamine in 5 cm acetonitrile werd 2 dagen tij 5 kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd in vacuo "bij kamertemperatuur 3 ingedampt en het residu met 100 cm hete ethylacetaat geextraheerd.A solution of 0.17 g ethyleneimine and 1.18 g N-methyl- (1-methylthio) -2-nitroethenamine in 5 cm acetonitrile was stirred at room temperature for 2 days. The suspension was evaporated in vacuo at room temperature 3 and the residue was extracted with 100 cm hot ethyl acetate.
33
Indampen van het extract in vacuo leverde een residu, dat in 50 cm ethylacetaat werd gesuspendeerd en gefiltreerd. Het filtraat werd inge-Evaporation of the extract in vacuo gave a residue, which was suspended in 50 cm ethyl acetate and filtered. The filtrate was introduced
OO
dampt tot ca. 5 cnr en gechramatografeerd (silica/ethylacetaat). Het 10 passende eluaat /DLC (silica/ethylacetaat) 0,287"werd in vacuo droog-gedampt tot 0,33 g titelverbinding met smpt. ll8-U9°C.evaporates to about 5 cnr and chromatographed (silica / ethyl acetate). The appropriate eluate / TLC (silica / ethyl acetate) 0.287 "was evaporated to dryness in vacuo to 0.33 g of the title compound, mp 11-8 -9 ° C.
Bereiding 5 5—ZTdimethyla-Tnino )methylJ-2-furanmethaanthiol-oxalaat (1: l)·Preparation 5 5-ZTdimethyla-Tnino) methyl J-2-furanmethanethiol thiol oxalate (1: 1)
Een mengsel van 83,5 g kaliumcarbonaat, 22,9 g natriummetabi- 15 sulfiet en 26,73 g (1-/275-ΖΓdimethylamino)methyl/-2-furanyl7methyl7fchio7 3 3 methaanimidamidemaleaat (1:2) in 1^0 cm· water en l60 cm ether werd onder een stikstofstroan. 2k uren bij kamertemperatuur geroerd. 10 g watervrij natriumcarbonaat werd toegevoegd en na roeren gedurende nog 2 uren de etherfractie afgescheiden en gewassen met een oplossing van 5 g natrium-20 metabisulfiet en 8 g kaliumcarbonaat in 60 cm water. Het etherextract werd 1 uur met natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd in een oplossing van 7,6 g oxaalzuur in 100 cm tetrahydrofuran. Het afgescheiden neerslag woog 13,33 g en werd herkristalliseerd uit tetrahydrofuran, waarbij 12,20 g titelverbinding werd verkregen met smpt. 116,5-119°C.A mixture of 83.5 g of potassium carbonate, 22.9 g of sodium metabolism sulfite and 26.73 g of (1/275-dimethylamino) methyl / -2-furanylmethyl-7-fchio7 3 3 methanimidamide maleate (1: 2 cm) water and 160 cm ether were added under a nitrogen straw. Stirred at room temperature for 2 hours. 10 g of anhydrous sodium carbonate was added and after stirring for an additional 2 hours the ether fraction was separated and washed with a solution of 5 g of sodium 20-metabisulfite and 8 g of potassium carbonate in 60 cm of water. The ether extract was dried with sodium sulfate for 1 hour and filtered in a solution of 7.6 g of oxalic acid in 100 cm of tetrahydrofuran. The separated precipitate weighed 13.33 g and was recrystallized from tetrahydrofuran to obtain 12.20 g of the title compound with m.p. 116.5-119 ° C.
25 Voorbeeld I: H-/2-ZZ5-/C dimethylamino )me thy l7-2-fur any Imethy thi ethy 17-Hf - methvl-2-nitro-l,1-etheendi amine_Example I: H- / 2-ZZ5- / C dimethylamino) with thy7-2-fur any Imethy thiethyl 17-Hf-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine
Een mengsel van 0,9 g N-(2-chloorethyl)-N’-methyl-2-nitro-l, 1- etheendiamine, 1,3 g 5-β.dimethylamino )methyl7-2-furanmethaanthi ol- 3 3 30 oxalaat (l:l) en 2,7 g kaliumcarbonaat in 10 cm water en 10 cm tetrahydrofuran werd bij kamertemperatuur 5 dagen onder stikstof geroerd.A mixture of 0.9 g of N- (2-chloroethyl) -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine, 1,3 g of 5-β-dimethylamino) methyl7-2-furanmethanethiol 3-330 oxalate (1: 1) and 2.7 g of potassium carbonate in 10 cm of water and 10 cm of tetrahydrofuran were stirred at room temperature under nitrogen for 5 days.
OO
De suspensie werd in vacuo ingedampt, het residu met Uo cm water ge- 3 mengd en de suspensie met 2 x 30 cm ether geextraheerd. De waterlaag werd in vacuo drooggedampt en het residu met 2 x 10 cm^ ethanol droog-The suspension was evaporated in vacuo, the residue was mixed with 10 cm 3 of water and the suspension was extracted with 2 x 30 cm of ether. The water layer was evaporated to dryness in vacuo and the residue dried with 2 x 10 cm @ 2 ethanol.
OO
35 gedampt. 20 cm tetrahydrofuran, MgSO^ en ontkleurende actieve kool werden 8100068 * -6- toegevoegd en na 1 uur dit mengsel gefiltreerd. Indampen van liet fil-traat leverde 1 g van een olie die werd gechrcmatografeerd (silica/ methanol: 0,88 ammonia, 79:l). Het passende eluaat werd drooggedam.pt en 0,66 g olievormig residu met warm isopropylacetaat geëxtraheerd.35 evaporated. 20 cm2 of tetrahydrofuran, MgSO4 and decolorizing activated carbon were added 8100068 * -6- and after 1 hour this mixture was filtered. Evaporation of the filtrate gave 1 g of an oil which was chromatographed (silica / methanol: 0.88 ammonia, 79: 1). The appropriate eluate was evaporated to dryness and extracted 0.66 g of the oily residue with warm isopropyl acetate.
5 Het afgescheiden vaste materiaal werd af gefiltreerd, waarbij 0,¾ g titelverbinding met smpt. 65-68°C werd verkregen; dit smeltpunt daalde niet bij mengen met een monster verkregen volgens voorbeeld 15 van Brits octrooischrift 1.565.966.The separated solid material was filtered off, with 0.5 g of the title compound m.p. 65-68 ° C was obtained; this melting point did not drop when mixed with a sample obtained according to Example 15 of British Patent 1,565,966.
Voorbeeld II: 10 H-/2 -Z73 -/Bime thylami no )me thylJ-2-fur anyImethy 1/thio7ethy ]7-N1 - - methy1-2-nitro-l,1-etheendiamine_Example II: 10 H- / 2 -Z73 - / Bime thylamine (methyl) -2-fur any methyl 1 / thio7ethyl] 7-N1 - methyl -2-nitro-1,1-ethylenediamine
Een. mengsel van 2,23 g thylamino Jmethyl/^-furanyl^.u-':'. ·; me thy ï/ thi o/me thaanimi damide-male aat (1:2), 0,9 g H- (2-chloorethyl.) - 3 H ' -me thyl-2-ni tr o-l, 1-etheendi amine en 3,½ g kaliumcarbonaat in 100 cm 3 15 water en 10 cm tetrahydrofuran werd 5 dagen bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. De suspensie werd in vacuo ingedampt, het residu in 3 3 50 cm water gesuspendeerd en met 2 x 40 cm ether geëxtraheerd. De 3 waterlaag werd in vacuo ingedampt en magnesiumsulfaat en 100 cm tetra-hydrofuran toegevoegd. Ha 18 uren werd het mengsel gefiltreerd en het 20 filtraat ingedampt tot een half vast materiaal dat werd gechromatogra-feerd (silica/methamol). Het passende eluaat werd in vacuo ingedampt tot 0,3 g titelverbinding, welke een HMR had dat identiek was met dat van het produkt volgens voorgaand voorbeeld I.A. mixture of 2.23 g of thylamino methyl / furyl-ylanyl. ·; methyl / thi / methylanimide maleate (1: 2), 0.9 g H- (2-chloroethyl) - 3 H'-methyl-2-nitrol, 1-ethylenediamine and 3.5 g of potassium carbonate in 100 ml of water and 10 cm of tetrahydrofuran was stirred at room temperature under nitrogen for 5 days. The suspension was evaporated in vacuo, the residue suspended in 50 ml of water and extracted with 2 x 40 cm of ether. The 3 water layer was evaporated in vacuo and magnesium sulfate and 100 cm tetrahydrofuran added. After 18 hours, the mixture was filtered and the filtrate evaporated to a semisolid which was chromatographed (silica / methamol). The appropriate eluate was evaporated in vacuo to 0.3 g of the title compound, which had an HMR identical to that of the product of Example 1 above.
Voorbeeld III: 25 N-i2-/75-£( dimethylamino )methyi7-2-furanyl-methyl7thi o/ethyiJ-H · - methy1-2-nitro-l,1-etheendi amine_Example III: 25 N-12- / 75- (dimethylamino) methyl-2-2-furanyl-methyl-7thi-ethyl-H-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine
Aan een mengsel van 5-JX dimethylamino )methyl7-2-furanmethaanthiol- oxalaat (l:l) 0,156 g)>. 0,05 g natriumdithioniet en 0,15 g watervrij 3 3 kaliumcarbonaat in 0,¾ cm water werd 15 cm ether toegevoegd alsmede 30 een overmaat watervrij natriumcarbonaat. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat in vacuo drooggedampt. Aan het residu werd 0,072 g N-methyl-^-(nitromethyleen)-l-aziridinemethaanamine en 2 cm^ methanol toegevoegd, waarna de oplossing werd drooggedampt. Het residu werd vijf kwartier op 98-100°C verhit en het produkt gechrcmatografeerd 35 (silica/methanol -0,88 ammonia, 79:1)· Het passende eluaat werd in vacuo 8100068 -7- drooggedampt tot 0,113 g tit elver "binding, welke een HMR had die identiek was met dat van het produkt van de voorgaande voorbeelden.To a mixture of 5-JX dimethylamino) methyl 7-2-furanmethane thiol oxalate (1: 1) 0.156 g). 0.05 g of sodium dithionite and 0.15 g of anhydrous potassium carbonate in 0.5 cm of water, 15 cm of ether were added, and an excess of anhydrous sodium carbonate. The mixture was filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. 0.072 g of N-methyl - (- nitromethylene) -1-aziridine methanamine and 2 ml of methanol were added to the residue and the solution was evaporated to dryness. The residue was heated at 98-100 ° C for five quarters of an hour and the product chromatographed (silica / methanol -0.88 ammonia, 79: 1). The appropriate eluate was evaporated in vacuo 8100068-7 to 0.113 g titre bond. which had an HMR identical to that of the product of the previous examples.
Voorbeeld IV; Η-/2-/Ι5-ΖΓ dimethylamino )methyl7“2-ihrany2methyl7thiQ7ethyl7-ïl 5 methy1-2-nitro-l·, 1-ethe endi amineExample IV; Η- / 2- / Ι5-ΖΓ dimethylamino) methyl7-2-ihrany2methyl7thiQ7ethyl7-5-methyl-2-nitro-1,1-ethe endiamine
Aan een geroerd mengsel van 1,31 g 5-JX dimethylamino )methylX- 2-furanmethaanthioloxalaat en 1,08 g H-( 2-chloorethyl )-H’-methyl-2- Λ nitro-l,1-etheendi amine in 2ü cnr water werd bij 1+5°C onder een stik-stofatmosfeer een oplossing van 1,0U g kaJLiumhydr oxide in 3 cm water 10 toegevoegd. Deze oplossing werd 2,5 uur bij U5°C en 15 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd vervolgens in vaeuo ingedampt, het residu in water opgelost en een stroom lucht gedurende 15 minuten 3 door het mengsel geleid- Dit mengsel werd met 2 x 15 cm ether geëxtraheerd en de waterlaag in vacuo drooggedampt. Aan het residu, werd 15 70 cm tetrahydrofuran, een overmaat watervrij natriumcarbonaat en ont= kleurende actieve kool toegevoegd. Ha 1 uur werd het mengsel gefiltreerd, het filtraat in vacuo drooggedampt en het olievormige residu opgelost 3 in 8 cm l+-methyl-2-pentanon-2. Het vaste materiaal, dat zich hierbij afscheidde, werd af gefiltreerd en gewassen met U-methylpentanon-2 20 waarbij 0,72 g titelverbinding met smpt. 63-66°C werd verkregen; dit smeltpunt daalde niet bij mengen met een monster bereid volgens voorbeeld 15 van Brits octrooischrift 1.565.966.To a stirred mixture of 1.31 g of 5-JX-dimethylamino) methylX-2-furan-methanethioloxalate and 1.08 g of H- (2-chloroethyl) -H'-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine in 2 µl cnr water was added a solution of 1.0 µg of potassium hydride oxide in 3 cm of water at 1 + 5 ° C under a nitrogen atmosphere. This solution was stirred at U5 ° C for 2.5 hours and at room temperature for 15 hours. The solution was then evaporated in vacuo, the residue dissolved in water, and a stream of air passed through the mixture for 15 minutes. This mixture was extracted with 2 x 15 cm ether and the water layer evaporated in vacuo. To the residue, 70 ml of tetrahydrofuran, an excess of anhydrous sodium carbonate and decolorizing activated carbon were added. After 1 hour, the mixture was filtered, the filtrate evaporated to dryness in vacuo and the oily residue dissolved 3 in 8 cm 1 + methyl-2-pentanone-2. The solid which separated out in this process was filtered off and washed with U-methylpentanone-2 with 0.72 g of the title compound m.p. 63-66 ° C was obtained; this melting point did not drop when mixed with a sample prepared according to Example 15 of British Patent 1,565,966.
Voorbeeld V: H-./2-/Z5 ~JX dimethylamino )methyl7-2-fur anylmethyl/thisiZethy!7-H r-methyl-25 2-nitro-l,1-etheendiamineExample V: H-./2-/Z5 ~ JX dimethylamino) methyl7-2-fur anylmethyl / thisiZethy! 7-H r-methyl-25 2-nitro-1,1-ethylenediamine
Aan een geroerde oplossing van 2,23 g 1-^5-üdimethylamino)methyl7· ' 2-furanylmethy^thio/methaanimidamidemaleaat (1:2) en 1,08 g N-(2—To a stirred solution of 2.23 g of 1- (5-dimethylamino) methyl 7-2-furanyl methylthio / methanimidamide maleate (1: 2) and 1.08 g of N- (2-
OO
chloor ethyl )-H'-methy 1-2-nitr o-l, 1-etheendi amine in 20 cm water werd bij 1+5°C onder een stikstofatmosfeer een oplossing van 1,68 g kalium-chloroethyl) -H'-methyl 1-2-nitro-1,1-ethylenediamine in 20 cm of water, a solution of 1.68 g of potassium was added at 1 + 5 ° C under a nitrogen atmosphere.
OO
30 hydroxide in 3 cm water toegevoegd. Ha 1+0 uren staan bij kamertempera- 3 tuur werd deze oplossing met 2 x 50 cm ether geëxtraheerd en de water- 3 fase in vacuo drooggedampt. 70 cm tetrahydrofuran, ontkleurende actieve kool en een overmaat watervrij natriumcarbonaat werden aan het residu toegevoegd en het mengsel 30 minuten gekookt. Ha 3 uren werd het mengsel 35 gefiltreerd en het filtraat in vacuo drooggedampt tot een half vast 810006 8 τ· *— * « -8- materiaal, dat werd opgelost in een mengsel van methanol en aceton en werd gechrcmatografeerd (sili ca jmethanol: ace ton 1:1). Het passende elu-aat werd in vacuo ingedampt tot de titelverbinding}. dit was een olie en deze woog 0,37 g» een deel hiervan werd herkristalliseerd uit h-5 methylpentanon-2 en had toen een smeltpunt van 68-70°C; dit smeltpunt daalde niet bij mengen me't een monster verkregen volgens voorbeeld 15 van het Britse octrooischrift 1,565.966.30 hydroxide in 3 cm of water. After standing for 1 + 0 hours at room temperature, this solution was extracted with 2 x 50 cm ether and the aqueous phase was evaporated to dryness in vacuo. 70 cm of tetrahydrofuran, decolorizing activated carbon and an excess of anhydrous sodium carbonate were added to the residue and the mixture boiled for 30 minutes. After 3 hours, the mixture was filtered and the filtrate evaporated in vacuo to a semi-solid 810006 8 τ · * - * «-8- material, which was dissolved in a mixture of methanol and acetone and chromatographed (silica, methanol: ace tons 1: 1). The appropriate eluate was evaporated in vacuo to the title compound}. this was an oil and weighed 0.37 gm. part of this was recrystallized from h-5 methylpentanone-2 and then had a melting point of 68-70 ° C; this melting point did not drop when mixed with a sample obtained according to Example 15 of British Patent 1,565,966.
81 0 0 06 881 0 0 06 8
Claims (9)
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8000581 | 1980-01-08 | ||
| GB8000580 | 1980-01-08 | ||
| GB8000580 | 1980-01-08 | ||
| GB8000581 | 1980-01-08 | ||
| GB8039336 | 1980-12-08 | ||
| GB8039336 | 1980-12-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8100068A true NL8100068A (en) | 1981-08-03 |
Family
ID=27260837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8100068A NL8100068A (en) | 1980-01-08 | 1981-01-08 | PROCESS FOR PREPARING A FURAN DERIVATIVE. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02167259A (en) |
| AR (1) | AR225940A1 (en) |
| AT (1) | AT376966B (en) |
| CH (1) | CH650257A5 (en) |
| DE (1) | DE3100364A1 (en) |
| DK (1) | DK157865C (en) |
| ES (1) | ES498389A0 (en) |
| FI (1) | FI80450C (en) |
| FR (1) | FR2473044A1 (en) |
| HU (1) | HU182272B (en) |
| NL (1) | NL8100068A (en) |
| PT (1) | PT72320B (en) |
| SE (2) | SE449747B (en) |
| YU (1) | YU42372B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3213509A1 (en) * | 1982-04-10 | 1983-10-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-SUBSTITUTED IMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION, THE MEDICINES CONTAINING THEM AND THEIR USE |
| YU42819B (en) * | 1982-11-22 | 1988-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing n-/2-///5-(dimethyl-amino)-methyl-2-furanyl/methyl/thio/ethyl-n'-methyl-2-nitro-1,1-ethene diamine |
| NL8303965A (en) * | 1982-12-08 | 1984-07-02 | Degussa | NEW FOOD DIAMINE AND GUANIDINE DERIVATIVES; METHOD FOR PREPARING THEREOF MEDICINES CONTAINING THEM; METHOD FOR PREPARING SUCH MEDICINES; APPLICATION OF THE COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF MEDICINAL PRODUCTS AND IN MEDICINE. |
| DE3343884A1 (en) * | 1982-12-08 | 1984-06-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Novel ethenediamine and guanidine derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| IL56265A (en) | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
| NO784350L (en) * | 1977-12-30 | 1979-07-03 | Crc Ricerca Chim | PROCEDURE FOR ALKYLATION OF 4 (5) -MERCAPTOMETHYL-IMIDAZOLES WITH AZIRIDINE DERIVATIVES |
| ZA792608B (en) * | 1978-05-30 | 1980-06-25 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds |
| NO811501L (en) * | 1980-05-13 | 1981-11-16 | Crc Ricerca Chim | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ETHENDIAMINE DERIVATIVES, AND INTERMEDIATES FOR THESE |
-
1981
- 1981-01-07 PT PT7232081A patent/PT72320B/en unknown
- 1981-01-08 DE DE19813100364 patent/DE3100364A1/en active Granted
- 1981-01-08 AR AR28390081A patent/AR225940A1/en active
- 1981-01-08 YU YU2781A patent/YU42372B/en unknown
- 1981-01-08 SE SE8100074A patent/SE449747B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 CH CH8681A patent/CH650257A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 ES ES498389A patent/ES498389A0/en active Granted
- 1981-01-08 FI FI810039A patent/FI80450C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 HU HU3981A patent/HU182272B/en unknown
- 1981-01-08 FR FR8100206A patent/FR2473044A1/en active Granted
- 1981-01-08 DK DK7181A patent/DK157865C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 NL NL8100068A patent/NL8100068A/en active Search and Examination
- 1981-01-08 AT AT3781A patent/AT376966B/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-05 SE SE8502780A patent/SE460604B/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-25 JP JP27829589A patent/JPH02167259A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK157865C (en) | 1990-07-30 |
| JPH0346465B2 (en) | 1991-07-16 |
| AR225940A1 (en) | 1982-05-14 |
| DE3100364C2 (en) | 1989-12-28 |
| DE3100364A1 (en) | 1981-11-19 |
| ES8200673A1 (en) | 1981-11-16 |
| AT376966B (en) | 1985-01-25 |
| FI80450B (en) | 1990-02-28 |
| YU2781A (en) | 1983-06-30 |
| FR2473044B1 (en) | 1984-04-13 |
| SE8502780L (en) | 1985-06-05 |
| FI810039L (en) | 1981-07-09 |
| PT72320A (en) | 1981-02-01 |
| YU42372B (en) | 1988-08-31 |
| ATA3781A (en) | 1984-06-15 |
| DK7181A (en) | 1981-07-09 |
| SE8100074L (en) | 1981-07-09 |
| FI80450C (en) | 1990-06-11 |
| FR2473044A1 (en) | 1981-07-10 |
| SE460604B (en) | 1989-10-30 |
| JPH02167259A (en) | 1990-06-27 |
| PT72320B (en) | 1982-07-23 |
| DK157865B (en) | 1990-02-26 |
| HU182272B (en) | 1983-12-28 |
| CH650257A5 (en) | 1985-07-15 |
| ES498389A0 (en) | 1981-11-16 |
| SE449747B (en) | 1987-05-18 |
| SE8502780D0 (en) | 1985-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU888815A3 (en) | Method of preparing nitrocompound | |
| US9085535B2 (en) | Method and substances for the preparation of N-substituted pyridinium compounds | |
| EP0483932A1 (en) | Process for the preparation of piperazine derivatives | |
| NL8100068A (en) | PROCESS FOR PREPARING A FURAN DERIVATIVE. | |
| CS271476B2 (en) | Method of pyrimidine's new derivatives production | |
| KR840002007B1 (en) | Process for the preparation of a furan derivative | |
| SU950188A3 (en) | Process for producing derivatives of 4(5)-mercaptomethylimidazoles | |
| US4968808A (en) | Process for the preparation of nitroethene derivatives | |
| SU428602A3 (en) | METHOD OF OBTAINING BASIC-SUBSTITUTE DERIVATIVES 1 | |
| CZ288652B6 (en) | Process for preparing {gamma}-mercaptocarboxylic acid derivatives | |
| FI76080C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FURANDERIVAT. | |
| US4925944A (en) | Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones | |
| US4460506A (en) | Nitrovinyl aziridine derivative | |
| CA1301753C (en) | Process for preparing histamine h_-antagonist and intermediates used in such process | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| US4413135A (en) | Intermediates in the preparation of ranitidine | |
| Rozwadowska | Reaction of (1S, 2S)-2-amino-1-phenyl-1, 3-propanediol with thioacids under the Mitsunobu reaction condition | |
| KR840002002B1 (en) | Process for preparing aziridine derivatives | |
| FI84059C (en) | FORM OF FRAMSTAELLNING AV N- / 2 - // 5 - / (DIMETHYLAMINO) METHYL / -2-FURANYLMETHYL / THIO / EECL / -N'-METHYL-2-NITRO-1,1-ETENDIAMINE. | |
| PL213564B1 (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process | |
| US4335241A (en) | 4-α-Amino-arylmethyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ols | |
| JP2654994B2 (en) | 5'-substituted-5-fluorouridine derivatives | |
| SU330167A1 (en) | METHOD OF OBTAINING | |
| GB2119791A (en) | Aziridine derivative | |
| KR820001991B1 (en) | Process for preparing furan derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |