FR2473044A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF N- (2 - ((5 - ((DIMETHYLAMINO) -METHYL) -2-FURANNYLMETHYL) -THIO) ETHYL) -N'-METHYL-2-NITRO-1,1-ETHENE-DIAMINE, AND INTERMEDIATE PRODUCTS OF THIS PREPARATION - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF N- (2 - ((5 - ((DIMETHYLAMINO) -METHYL) -2-FURANNYLMETHYL) -THIO) ETHYL) -N'-METHYL-2-NITRO-1,1-ETHENE-DIAMINE, AND INTERMEDIATE PRODUCTS OF THIS PREPARATION Download PDFInfo
- Publication number
- FR2473044A1 FR2473044A1 FR8100206A FR8100206A FR2473044A1 FR 2473044 A1 FR2473044 A1 FR 2473044A1 FR 8100206 A FR8100206 A FR 8100206A FR 8100206 A FR8100206 A FR 8100206A FR 2473044 A1 FR2473044 A1 FR 2473044A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- preparation
- group
- thiol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1(CO)OC(*)=CC1 Chemical compound CC1(CO)OC(*)=CC1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/12—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer la ranitidine et à des produits intermédiaires de cette préparation. The present invention relates to a process for preparing ranitidine and to intermediate products of this preparation.
La ranitidine est le dérivé du furanne répondant à la formule I
Elle est décrite dans le brevet britannique NO i 565 966 et connue en tant qu'antagoniste puissant et sélectif de H2. It is described in British patent NO 1,565,966 and known as a powerful and selective H2 antagonist.
Conformément à l'invention, on prépare la ranitidine répondant à la formule I par réaction d'un thiol de formule II
avec un agent alkylant de formule III
dans laquelle R1 représente le groupe -CH2CH2L dans lequel L représente lui-même un groupe éliminable, R2 représente un atome d'hydrogène ou bien R1 et R2, pris ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupe éthylè e-imino. In accordance with the invention, the ranitidine corresponding to formula I is prepared by reaction of a thiol of formula II
with an alkylating agent of formula III
in which R1 represents the group -CH2CH2L in which L itself represents an eliminable group, R2 represents a hydrogen atom or else R1 and R2, taken together and with the nitrogen atom to which they are attached, form a ethyl e-imino group.
Le groupe éliminable L peut en fait consister en un atome d'halogène et de préférence de chlore. The eliminable group L can in fact consist of a halogen atom and preferably of chlorine.
Le procédé selon I1 invention constitue un procédé nouveau et utile pour préparer la ranitidine. The process according to the invention constitutes a new and useful process for preparing ranitidine.
Lorsque R1 représente le groupe -CH2CH p et
R2 un atome d'hydrogène, le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre dans un solvant approprié tel que l'eau, le tétrahydrofuranne aqueux, le diméthylformamide, un alcanol (par exemple le méthanol) ou un solvant cato- nique tel que l'acétone, éventuellement avec adjonction d'eau.La réaction est de préférence effectuée en présence d'une base telle qu'une base minérale (par exemple un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin comme le carbonate de potassium ou-l'hydroxyde de potassium ou de sodium), un alcoolate (par exemple le méthylate de sodium) ou une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine) à une température appropriée, par exemple dans l'intervalle de 10 à 800C. La réaction est de préférence effectuée en atmosphère inerte, par exemple en atmosphère d'azote0
Dans une variante de ce procédé, on peut faire réagir le thiol de formule Il avec l'agent alkylant III dans un système en deux phases comprenant par exemple du chloroforme et de l'eau, en présence d'un catalyseur à trans fert de phase (par exemple un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de benzyltriéthylammonium) et d'une base (par exemple l'hydroxyde de sodium).When R1 represents the group -CH2CH p and
R2 is a hydrogen atom, the process according to the invention can be carried out in a suitable solvent such as water, aqueous tetrahydrofuran, dimethylformamide, an alkanol (for example methanol) or a carbonic solvent such as than acetone, optionally with the addition of water. The reaction is preferably carried out in the presence of a base such as a mineral base (for example a carbonate or an alkali metal hydroxide such as potassium carbonate or the potassium or sodium hydroxide), an alcoholate (e.g. sodium methylate) or a tertiary amine (e.g. triethylamine) at a suitable temperature, e.g. in the range 10 to 800C. The reaction is preferably carried out in an inert atmosphere, for example in a nitrogen atmosphere.
In a variant of this process, the thiol of formula II can be reacted with the alkylating agent III in a two-phase system comprising, for example, chloroform and water, in the presence of a phase transfer catalyst. (for example a quaternary ammonium salt such as benzyltriethylammonium chloride) and a base (for example sodium hydroxide).
Parmi les conditions particulièrement avantageuses de mise en oeuvre de la réaction d'alkylation, on citera le ttaitement du thiol de formule II par le réactif alkylant III (dans lequel RI représente le groupe -CH2CH2Cl et R2 représente un atome d'hydrogène) en présence d'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hy- droxyde de potassium) dans l'eau ou en présence de carbonate de potassium dans un solvant consistant en tétrahydrofuranne aqueux. La réaction est avantageusement effec tuée à température ambiante, en atmosphère d'azote. Among the particularly advantageous conditions for carrying out the alkylation reaction, mention will be made of the treatment of the thiol of formula II with the alkylating reagent III (in which RI represents the group -CH2CH2Cl and R2 represents a hydrogen atom) in the presence of an alkali metal hydroxide (for example potassium hydroxide) in water or in the presence of potassium carbonate in a solvent consisting of aqueous tetrahydrofuran. The reaction is advantageously carried out at ambient temperature, in a nitrogen atmosphere.
Lorsque R1 et R2, pris ensemble et avec atome d'azote su lequel ils sont fixés, forment un groupe éthylène-imino, la réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant. Les solvants qui conviennent sont entre autres l'eau, un alcanol (par exemple le méthanol) ou le diméthylformamide. La réaction est de préférence effectuée à chaud, par exemple à 1000C, et en atmosphère inerte, par exemple en atmosphère-d'azo- te. When R1 and R2, taken together and with the nitrogen atom to which they are attached, form an ethylene-imino group, the reaction can be carried out in the absence or in the presence of a solvent. Solvents which are suitable are, inter alia, water, an alkanol (for example methanol) or dimethylformamide. The reaction is preferably carried out hot, for example at 1000C, and in an inert atmosphere, for example in nitrogen atmosphere.
Le thiol II peut être utilisé directement ou formé in situ à partir d'un sel d'acide tel qu'un oxalate. Thiol II can be used directly or formed in situ from an acid salt such as an oxalate.
On peut aussi, lorsque la réaction est effectuée en présence d'une base, former le thiol II in situ à partir de l'isothiourée IV ou d'un sel de cette dernière, par exemple un bis-maléate, dans le milieu basique dans lequel on opère
Le thiol de formule II peut être préparé par réaction de l'alcool correspondant de formule V
avec la thiourée en présence d'un acide concentré tel que l'acide chlorhydrique concentré ; la réaction donne l'isothiourée IV qui est ensuite convertie en le thiol de formule II par traitement à l'aide d'une base telle que le carbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium 5N, de préférence en présence d'un antioxydant tel que l'hydro- sulfite de sodium ou le métabisulfite de sodium.Après isolement, la base libre obtenue peut être convertie par addition avec un acide en un sel stable ; on peut utiliser en particulier à cet effet l'acide oxalique, de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.The thiol of formula II can be prepared by reaction of the corresponding alcohol of formula V
with thiourea in the presence of a concentrated acid such as concentrated hydrochloric acid; the reaction gives isothiourea IV which is then converted into the thiol of formula II by treatment with a base such as sodium carbonate or 5N sodium hydroxide, preferably in the presence of an antioxidant such than sodium hydro-sulfite or sodium metabisulfite. After isolation, the free base obtained can be converted by addition with an acid to a stable salt; oxalic acid can be used in particular for this purpose, preferably in a solvent such as tetrahydrofuran.
Si l'on désire isoler l'isothiourée IV, il est préférable également de l'isoler sous forme d'un sel stable, par exemple le bis-maléate, par traitement à l'aide d'un acide approprié, de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. If it is desired to isolate the IV isothiourea, it is also preferable to isolate it in the form of a stable salt, for example bis-maleate, by treatment with an appropriate acid, preferably in a solvent such as tetrahydrofuran.
Le composé de formule III dans laquelle R1 représente CH2CH2L et L un halogène (par exemple le chlore) et dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, peut être préparé par réaction d'un composé de formule
VI
dans laquelle L' est un groupe éliminable, par exemple un groupe méthylthio, avec une halogénoalkylamine telle que la chloréthylamine, de préférence sous la forme d'un sel, par exemple dtun chlorhydrate. La réaction est efeffectuée dans un solvant approprié tel que l'eau en présence d'une base telle que la triéthylamine et de préférence à chaud, par exemple à 1000C environ.The compound of formula III in which R1 represents CH2CH2L and L a halogen (for example chlorine) and in which R2 represents a hydrogen atom, can be prepared by reaction of a compound of formula
VI
in which L ′ is a removable group, for example a methylthio group, with a haloalkylamine such as chlorethylamine, preferably in the form of a salt, for example a hydrochloride. The reaction is carried out in a suitable solvent such as water in the presence of a base such as triethylamine and preferably hot, for example at around 1000C.
te composé répondant à la formule III dans laquelle R1R2N représente un groupe éthylène-imino peut être préparé par réaction de l1éthylène-imine avec une nitro-éthénamine de formule VII
dans laquelle t" représente un groupe éliminable, par exemple un groupe alcoxy en C1 à C4 ou alkylthio en C1 à C4, de préférence le groupe méthylthio. La réaction peut être effectuée dans un solvant aprotonique approprié tel que l'acétonitrile.The compound corresponding to formula III in which R1R2N represents an ethylene-imino group can be prepared by reaction of the ethylene-imine with a nitro-ethenamine of formula VII
in which t ″ represents an eliminable group, for example a C1 to C4 alkoxy or C1 to C4 alkylthio group, preferably the methylthio group. The reaction can be carried out in an appropriate aprotic solvent such as acetonitrile.
Les sels du thiol de formule II formés par addition avec des acides, le composé répondant à laformule III dans laquelle R1R2N représente le groupe éthylène-imino, c'est-à-dire le composé de formule VIII
et l'isothiourée de formule IV ainsi que ses sels formés par addition avec des acides, constituent tous des composés nouveaux et forment donc un objet de l'invention.The thiol salts of formula II formed by addition with acids, the compound corresponding to formula III in which R1R2N represents the ethylene-imino group, that is to say the compound of formula VIII
and the isothiourea of formula IV as well as its salts formed by addition with acids, all constitute new compounds and therefore form an object of the invention.
Le thiol de formule Il et l'isothiourée de formule IV ne sont pas particulièrement stables mais on a trouvé qu'on pouvait les stabiliser en les convertissant en sels par addition avec des acides. Parmi ces sels qui sont stables, on citera les chlorhydrates, les sulfates, les alkyl- et aryl sulfonates, les acétates, les fumarates, les maléates et les benzoates. L'oxalate constitue un sel particulièrement apprécié du thiol de formule II et le bis-maléate un sel particulièrement apprécié de lssisothiourée de formule IV. The thiol of formula II and the isothiourea of formula IV are not particularly stable but it has been found that they can be stabilized by converting them into salts by addition with acids. Among these salts which are stable, mention will be made of hydrochlorides, sulphates, alkyl- and aryl sulphonates, acetates, fumarates, maleates and benzoates. The oxalate constitutes a particularly appreciated salt of the thiol of formula II and the bis-maleate a particularly appreciated salt of chassisothiourea of formula IV.
tes exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. your following examples illustrate the invention without, however, limiting it; in these examples, the indications of parts and of% are by weight unless otherwise stated.
- Préparation 1 1 ~ç~7( diméthylamino)méthyS -2-furanyl7-méthyl7thi > t méthanimidamide, maléate (1:2). - Preparation 1 1 ~ ç ~ 7 (dimethylamino) methyS -2-furanyl7-methyl7thi> t methanimidamide, maleate (1: 2).
On ajoute peu à peu 3,1 g de 5-jtdiméthyla mino)méthyl7-2(furannométhanol à une solution de 1,53 g de thiourée dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. 3.1 g of 5-jtdimethyla mino) methyl7-2 (furanomethanol) are gradually added to a solution of 1.53 g of thiourea in 5 ml of concentrated hydrochloric acid.
Après repos de 18 heures à température ambiante, on chauffe fe la solution à 98-100 C pendant 30 mnO On refroidit la solution, on ajoute 100 ml de tétrahydrofuranne et un excès de carbonate de sodium anhydre et on filtre le mélange 30 mn plus tard. On ajoute au filtrat une solution de 4,65 g d'acide maléique dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on filtre le précipité, on le lave au tétrahydrofuranne et à l'éther ; on obtient 8,1 g du composé recherché fondant à 144-145 Co
- Préparation 2
5-g diméthylamino)méthyl7-2-furannométhane- thiol, oxalate (1:1).After standing for 18 hours at room temperature, the solution is heated to 98-100 ° C. for 30 minutes. The solution is cooled, 100 ml of tetrahydrofuran and an excess of anhydrous sodium carbonate are added and the mixture is filtered 30 minutes later. . A solution of 4.65 g of maleic acid in 40 ml of dry tetrahydrofuran is added to the filtrate, the precipitate is filtered, washed with tetrahydrofuran and with ether; 8.1 g of the desired compound are obtained, melting at 144-145 Co
- Preparation 2
5-g dimethylamino) methyl7-2-furannomethane-thiol, oxalate (1: 1).
On ajoute peu à peu 7,76 g de 5- g diméthyl- amino)méthy~7-2-furannométhanol à une solution de 3,81 g de thiourée dans 12,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. 7.76 g of 5- g dimethylamino) methyl ~ 7-2-furanomethanol are gradually added to a solution of 3.81 g of thiourea in 12.5 ml of concentrated hydrochloric acid.
18 heures plus tard, on chauffe la solution à 98-100 C pendant 30 mn et on évapore à petit volume. On ajoute une solution de 10 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau et 10 g d'hydrosulfite de sodium et 1 heure plus tard, on extrait la solution à l'éther (6 x 50 mol). A la fraction aqueuse, on ajoute 35 g d'acide borique et on extrait la suspension à l'éther (4 x 50 ml). Aux extraits éthérés combinés on ajoute 2 g d'hydrosulfite de sodium et un excès de carbonate de sodium anhydre. 3 heures plus tard, on filtre le mélange dans une solution de 6,3 g d'acide oxalique dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec.18 hours later, the solution is heated to 98-100 C for 30 min and evaporated to small volume. A solution of 10 g of sodium hydroxide in 50 ml of water and 10 g of sodium hydrosulfite is added and 1 hour later, the solution is extracted with ether (6 x 50 mol). 35 g of boric acid are added to the aqueous fraction and the suspension is extracted with ether (4 x 50 ml). To the combined ethereal extracts 2 g of sodium hydrosulfite and an excess of anhydrous sodium carbonate are added. 3 hours later, the mixture is filtered in a solution of 6.3 g of oxalic acid in 60 ml of dry tetrahydrofuran.
On filtre le précipité, on le lave au tétrahydrofuranne et on le sèche ; on obtient ainsi 5,84 g du composé recherché fondant à 116,5-118 C, - Préparation 3
N-(2-chloréthyl )-N' -méthyl-2-nitro-? ,1- éthène-diamine ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
A une solution de 5,93 g de N-méthyl-(1 méthylthio)-2-nitroéthanamine et 18,56 g de chlorhydrate de 2-chloroéthanamine dans 4 ml d'eau à 98-100 C, on ajoute 24 ml de triéthylamine. On agite le mélange à 98-100 C pendant 10 mn puis on applique le vide (12 à 20 mm Hg) pendant 50 mn. On ajoute 8 ml d'eau et on chauffe le mélange sous vide à 98-100 C pendant 20 mn.Au résidu, on ajoute 200 ml d'acétone et un excès de sulfate de magnésium anhydre et on porte la suspension au reflux pendant 3/4 d'heure. On filtre le précipité et on le lave à l'acétone chaude (3 x 50 ml)O On refroidit le filtrat et les lavages combinés et on sépare le précipité cristallisé par filtration. On concentre le filtrat à volume final de 100 ml, on filtre la substance solide qui s'est séparée, on évapore le filtrat à petit volume et on chromatographie (silice/acétone). On évapore l'élut approprié sous vide, on met le résidu en suspension dans un mélange acétate d1éthyle/éther, 1:4 et on filtre ; on obtient 2,8 g dm composé recherché fondant à 11311500o
Chromatographie sur couche mince (silice ; 2-butanone)
Rf 0,4.The precipitate is filtered, washed with tetrahydrofuran and dried; thus obtaining 5.84 g of the desired compound melting at 116.5-118 C, - Preparation 3
N- (2-chlorethyl) -N '-methyl-2-nitro-? , 1- ethene-diamine ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
To a solution of 5.93 g of N-methyl- (1 methylthio) -2-nitroethanamine and 18.56 g of 2-chloroethanamine hydrochloride in 4 ml of water at 98-100 C, 24 ml of triethylamine are added . The mixture is stirred at 98-100 C for 10 min and then the vacuum is applied (12 to 20 mm Hg) for 50 min. 8 ml of water are added and the mixture is heated under vacuum at 98-100 C. for 20 min. To the residue, 200 ml of acetone and an excess of anhydrous magnesium sulfate are added and the suspension is brought to reflux for 3 / 4 hour. The precipitate is filtered and washed with hot acetone (3 x 50 ml). The filtrate and the combined washings are cooled and the crystallized precipitate is separated by filtration. The filtrate is concentrated to a final volume of 100 ml, the solid which has separated is filtered, the filtrate is evaporated to a small volume and chromatography (silica / acetone). The appropriate eluent is evaporated in vacuo, the residue is suspended in an ethyl acetate / ether mixture, 1: 4 and filtered; 2.8 g dm sought compound is obtained, melting at 11311500o
Thin layer chromatography (silica; 2-butanone)
Rf 0.4.
- Preparation 4 N-méthyl-α-(nitrométhylène)-1-aziridine-métha- namine.- Preparation 4 N-methyl- α-( nitromethylene) -1-aziridine-methanamine.
On agite à température ambiante pendant 2 jours une solution de 0,47 g d'éthylène- & ine et 1,48 g de N-méthyl-(1-méthylthio)-2-nitroéthénamine dans 5 ml d'acétonitrile. On évapore la suspension sous vide à température ambiante et on extrait le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle chaud. L'évaporation de l'extrait sous vide donne un résidu qu'on met en suspension dans 50 ml d'acétate d'éthyle ; on filtre. On évapore le filtrat à volume final d'environ 5 ml et on chromatographie (silice/acétate d'éthyle).On évapore l'éluat approprié (chromatographie sur couche mince (silice/acétate d'éthyle) : Rf 0,28) sous vide ; on obtient 0,33 g du composé recherché fondant à 118-1190C, -PréDaration 5 -
5-[(diméthylamino )méthyl]-2-furannomethane- thiols oxalate (1:1)
On agite en atmosphère d'azote à température ambiante, pendant 24 heures, un mélange de 83,5 g de carbonate de potassium, 22,9 g de métabisulfîte de sodium et 26,73 g de 1- ç - g diméthylamino)méthyl7-2-furans méthy ç thio7-méthanimidamides maléate (1:2) dans 140 ml d'eau et 160 ml d'éther.On ajoute 10 g de carbonate de sodium anhydre et après agitation pendant encore 2 heures, on sépare la fraction éthérée et on la lave par une solution de 5 g de métabisulfite de sodium et 8 g de carbonate de potassium dans 60 ml d'eau. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre pendant 1 heure puis on filtre dans une solution de 7,6 g d'acide oxalique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. La substance solide séparée (13,33 g) est recristallisée dans le tétrahydrofuranne ; on obtient 12,20 g du composé recherché fondant à 116,5-1190C. A solution of 0.47 g of ethylene- & ine and 1.48 g of N-methyl- (1-methylthio) -2-nitroethenamine in 5 ml of acetonitrile is stirred at ambient temperature for 2 days. The suspension is evaporated in vacuo at room temperature and the residue is extracted with 100 ml of hot ethyl acetate. Evaporation of the extract under vacuum gives a residue which is suspended in 50 ml of ethyl acetate; we filter. The filtrate is evaporated to a final volume of approximately 5 ml and chromatography (silica / ethyl acetate). The appropriate eluate is evaporated (thin layer chromatography (silica / ethyl acetate): Rf 0.28) under empty; 0.33 g of the desired compound is obtained, melting at 118-1190C, -PreDaration 5 -
5 - [(dimethylamino) methyl] -2-furannomethane-thiols oxalate (1: 1)
Stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature for 24 hours, a mixture of 83.5 g of potassium carbonate, 22.9 g of sodium metabisulfite and 26.73 g of 1- ç - g dimethylamino) methyl7- 2-furans meth ç thio7-methanimidamides maleate (1: 2) in 140 ml of water and 160 ml of ether. 10 g of anhydrous sodium carbonate are added and after stirring for another 2 hours, the ethereal fraction is separated and it is washed with a solution of 5 g of sodium metabisulfite and 8 g of potassium carbonate in 60 ml of water. The ether extract is dried over anhydrous sodium sulfate for 1 hour and then filtered through a solution of 7.6 g of oxalic acid in 100 ml of tetrahydrofuran. The separated solid (13.33 g) is recrystallized from tetrahydrofuran; 12.20 g of the desired compound are obtained, melting at 116.5-1190C.
- EXEMPLE 1
N-[2-diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]- thio]éthyl]-N' -méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine
On agite en atmosphère d'azote à température ambiante, pendant 5 jours, un mélange de 0,9 g de N-(2chloréthyl )-N' méthyl-2-nitro-1 ,1-éthène-diamine, 1,3 g de 5-jtdiméthylamino)méthyl7-2-furannométhane-thiol, oxalate (1:1) et 2,7 g de carbonate de potassium dans 10 ml d'eau et 10 ml de tétrahydrofuranne. On évapore la suspension sous vide, on mélange au résidu 40 ml d'eau et on extrait la suspension par l'éther (2 x 30 ml). On évapore la phase aqueuse sous vide et on évapore le résidu avec de l'éthanol (2 x 10 ml). On ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne, du sulfate de magnésium anhydre et du charbon décolorant et 1 heure plus tard, on filtre le mélange.L'évaporation du filtrat donne 1 g d'une huile qu'on chromatographie (silice ; méthanolXammoniaque d = 0,88, 79:1). On évapore l'éluat approprié et on extrait le résidu huileux (0,66 g) par acétate d'isopro- pyle chaud. On filtre la substance solide qui s'est separée ; on obtient 0,4 g du composé recherché fondant à 65-680C ; le point de fusion n'est pas abaissé au mélange avec un échantillon préparé par le mode operatoire décrit dans l'exemple 15 du brevet britannique N 1 565 966. - EXAMPLE 1
N- [2-dimethylamino) methyl] -2-furannylmethyl] - thio] ethyl] -N '-methyl-2-nitro-1,1-ethene diamine
Stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature for 5 days, a mixture of 0.9 g of N- (2chlorethyl) -N 'methyl-2-nitro-1, 1-ethene diamine, 1.3 g of 5-jtdimethylamino) methyl7-2-furannomethane-thiol, oxalate (1: 1) and 2.7 g of potassium carbonate in 10 ml of water and 10 ml of tetrahydrofuran. The suspension is evaporated in vacuo, 40 ml of water are mixed with the residue and the suspension is extracted with ether (2 x 30 ml). The aqueous phase is evaporated in vacuo and the residue is evaporated with ethanol (2 x 10 ml). 20 ml of tetrahydrofuran, anhydrous magnesium sulphate and bleaching charcoal are added and 1 hour later, the mixture is filtered. Evaporation of the filtrate gives 1 g of an oil which is chromatographed (silica; methanolXammonia d = 0 , 88, 79: 1). The appropriate eluate is evaporated and the oily residue (0.66 g) is extracted with hot isopropyl acetate. The solid which has separated is filtered; 0.4 g of the desired compound is obtained, melting at 65-680C; the melting point is not lowered when mixed with a sample prepared by the procedure described in Example 15 of British Patent No. 1,565,966.
- EYwUPIE 2
N--/tdiméthyl amine )méthyl]-2-furannylméthyl]- thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine
On agite en atmosphère d'azote, à température ambiante, pendant 5 jours, un mélange de 2,23 g de 1- diméthylamino)méthy p-2-furannyl7méthy~7thi méthanimidamide, maléate (1:2), 0,9 g de N-(2-chlor éthyl)-N'-méthyl-1-2-nitro-1,1-éthène-diamine et 3,46 g de carbonate de potassium dans 10 ml d'eau et 10 ml de tétrahydrofuranne. On évapore la suspension sous vide ; on met le résidu en suspension dans 50 ml d'eau et on extrait par l'éther (2 x 40 ml).On évapore la phase aqueuse sous vide et on ajoute du sulfate de magnésium et 100 ml de tétrahydrofuranne. 18 heures plus tard, on filtre le mélange et on évapore le filtrat ; on obtient une substance semi-solide qu'on chromatographie (silice/ méthanol). On évapore l'éluat approprié sous vide ; on obtient 0,3 g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du produit de l'Exemple 1 ci-dessus.- EYwUPIE 2
N - / tdimethyl amine) methyl] -2-furannylmethyl] - thio] ethyl] -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethene-diamine
Stirred in a nitrogen atmosphere, at room temperature, for 5 days, a mixture of 2.23 g of 1-dimethylamino) methy p-2-furannyl7methy ~ 7thi methanimidamide, maleate (1: 2), 0.9 g of N- (2-chloroethyl) -N'-methyl-1-2-nitro-1,1-ethene-diamine and 3.46 g of potassium carbonate in 10 ml of water and 10 ml of tetrahydrofuran. The suspension is evaporated under vacuum; the residue is suspended in 50 ml of water and extracted with ether (2 x 40 ml). The aqueous phase is evaporated in vacuo and magnesium sulfate and 100 ml of tetrahydrofuran are added. 18 hours later, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated; a semi-solid substance is obtained which is chromatographed (silica / methanol). The appropriate eluate is evaporated in vacuo; 0.3 g of the desired compound is obtained, the nuclear magnetic resonance spectrum of which is identical to that of the product of Example 1 above.
-EXEMPLE3
--diméthyl ami n -g [[diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl] thio7éthy N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine
A un mélange de 0,156 g de 5- [[diméthylami- no)méthyl]-2-furannométhane-thiol, oxalate, 1), 0,05g d'hydrosulfite de sodium et 0,15 g de carbonate de sodium anhydre dans 0,4 ml d'eau, on ajoute 15 ml d'éther et un excès de carbonate de sodium anhydre. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide. Au résidu, on ajoute 0,072 g de N-méthyl-α-(nitrométhylène)-1-azi- ridine-méthanamine et 2 ml de méthanol et on évapore la solution à sec. On chauffe le résidu à 98-100 C pendant 1 heure 15 mn et on chromatographie le produit (silice méthanol/ammoniaque d = 0,88, 79:1).On évapore l'éluat approprié sous vide ; on obtient 0,113 g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du produit des exemples cidessus. - EXAMPLE 3
- dimethyl ami n -g [[dimethylamino) methyl] -2-furannylmethyl] thio7ethy N'-methyl-2-nitro-1,1-ethene-diamine
To a mixture of 0.156 g of 5- [[dimethylamino) methyl] -2-furanomethane-thiol, oxalate, 1), 0.05 g of sodium hydrosulfite and 0.15 g of anhydrous sodium carbonate in 0, 4 ml of water, 15 ml of ether and an excess of anhydrous sodium carbonate are added. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. To the residue, 0.072 g of N-methyl- α-( nitromethylene) -1-azididine-methanamine and 2 ml of methanol are added and the solution is evaporated to dryness. The residue is heated to 98-100 ° C. for 1 hour 15 minutes and the product is chromatographed (methanol / ammonia silica d = 0.88, 79: 1). The appropriate eluate is evaporated under vacuum; 0.113 g of the desired compound is obtained, the nuclear magnetic resonance spectrum of which is identical to that of the product of the examples above.
- EX2$IPLE 4 N-2-=/tdi méthyl ami n o )méthyl7-2-furannyJ.méthyl7- thio7éthyJl-N1 méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine
A un mélange de 1,31 g de 5- [(diméthylami- no)méthyl]-2-furannomethane-thiol, oxalate (1:1) et 1,08 g de N-(2-chloréthyl )N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène- diamine dans 20 ml d'eau à 450C, on ajoute sous agitation en atmosphère d'azote une solution de 1,04 g d'hydroxyde de potassium dans 3 ml d'eau. On agite la solu fion a 450C pendant*2 heures 30 mn et à température ambiante pendant 15 heures. On évapore ensuite la solution sous vide, on redissout le résidu dans 1'- eau et on fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 mu. - EX2 $ IPLE 4 N-2 - = / tdi methyl ami no) methyl7-2-furannyJ.méthyl7- thio7éthyJl-N1 methyl-2-nitro-1,1-ethene-diamine
To a mixture of 1.31 g of 5- [(dimethylamino) methyl] -2-furannomethane-thiol, oxalate (1: 1) and 1.08 g of N- (2-chlorethyl) N'-methyl- 2-nitro-1,1-ethenediamine in 20 ml of water at 450C, a solution of 1.04 g of potassium hydroxide in 3 ml of water is added with stirring in a nitrogen atmosphere. The solution is stirred at 450C for 2 hours 30 min and at room temperature for 15 hours. The solution is then evaporated in vacuo, the residue is redissolved in water and a stream of air is passed through the mixture for 15 μm.
On extrait le mélange à l'éther (2 x 15 ml) et on évapore la fraction aqueuse sous vide. Au résidu, on ajoute 70 ml de tétrahydrofuranne, un excès de carbonate de sodium anhydre et du charbon décolorant. 1 heure plus tard, on filtre le mélange, on évapore le filtrat sous vide et on redissout le résidu huileux dans 8 ml de 4-méthylpentane-2-one. On filtre la substance solide qui se sépare et on la lave avec de la 4-méthylpentane2-one ; on obtient 0,72 g du composé recherché fondant à 63-660C ; le point de fusion n'est pas abaissé au mélange avec un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 15 du brevet britannique N 1 565 966.The mixture is extracted with ether (2 x 15 ml) and the aqueous fraction is evaporated in vacuo. To the residue, 70 ml of tetrahydrofuran, an excess of anhydrous sodium carbonate and bleaching charcoal are added. 1 hour later, the mixture is filtered, the filtrate is evaporated in vacuo and the oily residue is redissolved in 8 ml of 4-methylpentane-2-one. The separating solid is filtered and washed with 4-methylpentane2-one; 0.72 g of the desired compound is obtained, melting at 63-660C; the melting point is not lowered when mixed with a sample prepared by the procedure of Example 15 of British Patent No. 1,565,966.
- EXEMPLE 5
N-[2-[[5-[(diméthylamino) )méthyl/-2-furannylméthyJl thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine A une solution de 2,23 g de 1- [[ - dimé- 1--Jdimé thylamino )méthy72furannylméthy7thio7méthanimidamide, maléate (1:2), et 1,08 g de N-(2-chloréthyl)-N'-méthyl- 2-nitro-1,1-éthène-diamine dans 20 ml d'eau à 45 C, on ajoute sous agitation, en atmosphère d'azote, une solution de 1,68 g d'hydroxyde de potassium dans 3 ml d'eau. - EXAMPLE 5
N- [2 - [[5 - [(dimethylamino)) methyl / -2-furannylmethyJl thio] ethyl] -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethene-diamine A solution of 2.23 g of 1- [[- dim- 1 - Jdimé thylamino) méthy72furannylméthy7thio7méthanimidamide, maléeate (1: 2), and 1,08 g of N- (2-chlorethyl) -N'-methyl- 2-nitro-1,1-ethene -diamine in 20 ml of water at 45 ° C., a solution of 1.68 g of potassium hydroxide in 3 ml of water is added with stirring, under a nitrogen atmosphere.
Après 40 heures à température ambiante, on extrait la solution par l'éther (2 x 50 ml) et on évapore la phase aqueuse sous vide. On ajoute au résidu 70 ml de tétrahydrofuranne, du charbon décolorant et un excès de carbonate de sodium anhydre et on porte au reflux pendant 30 mn. 3 heures plus tard, on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide ; on obtient une substance semi-solide qu'on redissout dans un mélange de méthanol et d'acétone : on chromatographie (silice ; méthanol/ acétone, 1:1). On évapore l'éluat approprié sous vide ; on obtient 0,37 g du composé recherché à l'état d'huile dont on fait cristalliser une partie dans la 4-méthyl pentane-2-one ; le produit fond alors à 68-70 C et le point de fusion a'est pas abaissé par mélange avec un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 15 du brevet britannique N0 1 565 966. After 40 hours at room temperature, the solution is extracted with ether (2 x 50 ml) and the aqueous phase is evaporated in vacuo. 70 ml of tetrahydrofuran, bleaching charcoal and an excess of anhydrous sodium carbonate are added to the residue and the mixture is brought to reflux for 30 min. 3 hours later, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated under vacuum; a semi-solid substance is obtained which is redissolved in a mixture of methanol and acetone: chromatography (silica; methanol / acetone, 1: 1). The appropriate eluate is evaporated in vacuo; 0.37 g of the desired compound is obtained in the oil state, part of which is crystallized from 4-methyl pentane-2-one; the product then melts at 68-70 ° C. and the melting point is not lowered by mixing with a sample prepared by the procedure of example 15 of British patent No. 1,565,966.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8000580 | 1980-01-08 | ||
| GB8000581 | 1980-01-08 | ||
| GB8039336 | 1980-12-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2473044A1 true FR2473044A1 (en) | 1981-07-10 |
| FR2473044B1 FR2473044B1 (en) | 1984-04-13 |
Family
ID=27260837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8100206A Granted FR2473044A1 (en) | 1980-01-08 | 1981-01-08 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N- (2 - ((5 - ((DIMETHYLAMINO) -METHYL) -2-FURANNYLMETHYL) -THIO) ETHYL) -N'-METHYL-2-NITRO-1,1-ETHENE-DIAMINE, AND INTERMEDIATE PRODUCTS OF THIS PREPARATION |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02167259A (en) |
| AR (1) | AR225940A1 (en) |
| AT (1) | AT376966B (en) |
| CH (1) | CH650257A5 (en) |
| DE (1) | DE3100364A1 (en) |
| DK (1) | DK157865C (en) |
| ES (1) | ES498389A0 (en) |
| FI (1) | FI80450C (en) |
| FR (1) | FR2473044A1 (en) |
| HU (1) | HU182272B (en) |
| NL (1) | NL8100068A (en) |
| PT (1) | PT72320B (en) |
| SE (2) | SE449747B (en) |
| YU (1) | YU42372B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3213509A1 (en) * | 1982-04-10 | 1983-10-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-SUBSTITUTED IMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION, THE MEDICINES CONTAINING THEM AND THEIR USE |
| YU42819B (en) * | 1982-11-22 | 1988-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing n-/2-///5-(dimethyl-amino)-methyl-2-furanyl/methyl/thio/ethyl-n'-methyl-2-nitro-1,1-ethene diamine |
| NL8303965A (en) * | 1982-12-08 | 1984-07-02 | Degussa | NEW FOOD DIAMINE AND GUANIDINE DERIVATIVES; METHOD FOR PREPARING THEREOF MEDICINES CONTAINING THEM; METHOD FOR PREPARING SUCH MEDICINES; APPLICATION OF THE COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF MEDICINAL PRODUCTS AND IN MEDICINE. |
| DE3343884A1 (en) * | 1982-12-08 | 1984-06-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Novel ethenediamine and guanidine derivatives |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2413373A1 (en) * | 1977-12-30 | 1979-07-27 | Ricerca Chimica Sa Comp Di | 4 (5) -MERCAPTOMETHYLIMIDAZOLES ALKYLATION PROCESS WITH AZIRIDINE DERIVATIVES |
| EP0005984A1 (en) * | 1978-05-30 | 1979-12-12 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Nitro compounds, processes for preparing them and compositions containing them |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| FR2482595A1 (en) * | 1980-05-13 | 1981-11-20 | Ricerca Chimica Spa Comp | PROCESS FOR PREPARING N- (2 - (((5- (DIAL-KYLAMINO) -METHYL-2-FURANYL) -METHYL) -THIO) -ETHYL) -N'-ALKYL-2-NITRO-1,1-ETHENEDIAMINES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES USED IN THIS PROCESS |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL56265A (en) | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
-
1981
- 1981-01-07 PT PT7232081A patent/PT72320B/en unknown
- 1981-01-08 DE DE19813100364 patent/DE3100364A1/en active Granted
- 1981-01-08 AR AR28390081A patent/AR225940A1/en active
- 1981-01-08 YU YU2781A patent/YU42372B/en unknown
- 1981-01-08 SE SE8100074A patent/SE449747B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 CH CH8681A patent/CH650257A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 ES ES498389A patent/ES498389A0/en active Granted
- 1981-01-08 FI FI810039A patent/FI80450C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 HU HU3981A patent/HU182272B/en unknown
- 1981-01-08 FR FR8100206A patent/FR2473044A1/en active Granted
- 1981-01-08 DK DK7181A patent/DK157865C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 NL NL8100068A patent/NL8100068A/en active Search and Examination
- 1981-01-08 AT AT3781A patent/AT376966B/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-05 SE SE8502780A patent/SE460604B/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-25 JP JP27829589A patent/JPH02167259A/en active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| FR2413373A1 (en) * | 1977-12-30 | 1979-07-27 | Ricerca Chimica Sa Comp Di | 4 (5) -MERCAPTOMETHYLIMIDAZOLES ALKYLATION PROCESS WITH AZIRIDINE DERIVATIVES |
| EP0005984A1 (en) * | 1978-05-30 | 1979-12-12 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Nitro compounds, processes for preparing them and compositions containing them |
| FR2482595A1 (en) * | 1980-05-13 | 1981-11-20 | Ricerca Chimica Spa Comp | PROCESS FOR PREPARING N- (2 - (((5- (DIAL-KYLAMINO) -METHYL-2-FURANYL) -METHYL) -THIO) -ETHYL) -N'-ALKYL-2-NITRO-1,1-ETHENEDIAMINES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES USED IN THIS PROCESS |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK157865C (en) | 1990-07-30 |
| JPH0346465B2 (en) | 1991-07-16 |
| AR225940A1 (en) | 1982-05-14 |
| DE3100364C2 (en) | 1989-12-28 |
| DE3100364A1 (en) | 1981-11-19 |
| ES8200673A1 (en) | 1981-11-16 |
| AT376966B (en) | 1985-01-25 |
| FI80450B (en) | 1990-02-28 |
| YU2781A (en) | 1983-06-30 |
| FR2473044B1 (en) | 1984-04-13 |
| SE8502780L (en) | 1985-06-05 |
| FI810039L (en) | 1981-07-09 |
| PT72320A (en) | 1981-02-01 |
| YU42372B (en) | 1988-08-31 |
| ATA3781A (en) | 1984-06-15 |
| DK7181A (en) | 1981-07-09 |
| SE8100074L (en) | 1981-07-09 |
| FI80450C (en) | 1990-06-11 |
| SE460604B (en) | 1989-10-30 |
| JPH02167259A (en) | 1990-06-27 |
| PT72320B (en) | 1982-07-23 |
| DK157865B (en) | 1990-02-26 |
| HU182272B (en) | 1983-12-28 |
| CH650257A5 (en) | 1985-07-15 |
| ES498389A0 (en) | 1981-11-16 |
| NL8100068A (en) | 1981-08-03 |
| SE449747B (en) | 1987-05-18 |
| SE8502780D0 (en) | 1985-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0597088B1 (en) | Novel imidazole derivatives, their preparation and therapeutic applications | |
| FR2963006A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NITRO-BENZOFURAN DERIVATIVES | |
| SU1014471A3 (en) | Process for preparing derivatives of 3,4,5-trihydroxypiperidine | |
| EP0373998A1 (en) | Propenone oxime ethers, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0406112B1 (en) | 1-Benzhydrylazetidines, their preparation and their use as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
| EP0461986B1 (en) | Derivatives of hexahydroazepines, procedure for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP1214313B1 (en) | Heteroaryloxy propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| FR2659323A1 (en) | 4- (AMINOMETHYL) PIPERIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE. | |
| EP0309324A1 (en) | Process for the preparation of N-alkylated amino acids and their esters, use in the synthesis of carboxyalkyl dipeptides | |
| FR2473044A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N- (2 - ((5 - ((DIMETHYLAMINO) -METHYL) -2-FURANNYLMETHYL) -THIO) ETHYL) -N'-METHYL-2-NITRO-1,1-ETHENE-DIAMINE, AND INTERMEDIATE PRODUCTS OF THIS PREPARATION | |
| EP0376850B1 (en) | Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1242389B1 (en) | Novel branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0094102A2 (en) | 1-(1-Cyclohexanyl-methyl) pyrrolidine derivatives, and process for their preparation | |
| CA1250301A (en) | Process for preparing new indole ethenyl phenol derivatives | |
| EP0395528B1 (en) | 4-Phenylmethyl-1H-indole derivatives, process and intermediates for their preparation, their use as medicines and compositions containing them | |
| EP0915858B1 (en) | Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones | |
| JPH0224827B2 (en) | ||
| EP0275762B1 (en) | Indole carboxamide derivatives and their salts, process and intermediates for their preparation, their use as medicines and compositions containing them | |
| FR2765579A1 (en) | NOVEL 4-HYDROXY-2H-1- (THIO) PYRAN-2-ONES DERIVATIVES, THEIR PREPARATIONS AND THEIR USES AS RODONTICIDES | |
| US4468518A (en) | Imidazole guanidine compounds and method of making same | |
| CH681008A5 (en) | ||
| FR2482595A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING N- (2 - (((5- (DIAL-KYLAMINO) -METHYL-2-FURANYL) -METHYL) -THIO) -ETHYL) -N'-ALKYL-2-NITRO-1,1-ETHENEDIAMINES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES USED IN THIS PROCESS | |
| BE1000112A5 (en) | METHOD FOR PREPARING encainide. | |
| EP2938595B1 (en) | Method for the synthesis of a hydrazine that can be used in the treatment of the papilloma virus | |
| FI84059C (en) | FORM OF FRAMSTAELLNING AV N- / 2 - // 5 - / (DIMETHYLAMINO) METHYL / -2-FURANYLMETHYL / THIO / EECL / -N'-METHYL-2-NITRO-1,1-ETENDIAMINE. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |