NL8001203A - Antitussive and analgesic di:glaucine phosphate - having no unpleasant flavour, suitable for oral admin. - Google Patents
Antitussive and analgesic di:glaucine phosphate - having no unpleasant flavour, suitable for oral admin. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001203A NL8001203A NL8001203A NL8001203A NL8001203A NL 8001203 A NL8001203 A NL 8001203A NL 8001203 A NL8001203 A NL 8001203A NL 8001203 A NL8001203 A NL 8001203A NL 8001203 A NL8001203 A NL 8001203A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- glaucine
- phosphate
- cough
- glaucine phosphate
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
^ v t — -- t D-glaucinefosfaatzout.^ v t - - t D-glaucine phosphate salt.
Rechtsdraaiend glaucine of d-glaucine-hydrobromide is gebruikt als een antihoestmiddel. D-glaucine kan worden geïsoleerd uit de gele papaver. Het racemaat, d.l-glaucine, kan worden gesynthetiseerd uit papaverine volgens de procedure 5 van Frank en Tietze, Angewandte Chemie (1967), pag. 815-816, of volgens het Belgische octrooischrift 866.079 en het racemaat kan worden gesplitst met d-wijnsteenzuur, zoals beschreven in het bovengenoemde Belgische octrooischrift. Een verscheidenheid van andere bereidingsprocedures is eveneens bekend. Cham en Maitland, 10 J.Org.Chem., J. Chem. Soc. (C) 1966, 753, en Cava c.s., J.Org.Chem.Right-handed glaucine or d-glaucine hydrobromide has been used as an anti-cough medicine. D-glaucine can be isolated from the yellow poppy. The racemate, d.l-glaucine, can be synthesized from papaverine according to the procedure of Frank and Tietze, Angewandte Chemie (1967), p. 815-816, or according to Belgian patent 866,079 and the racemate can be cleaved with d-tartaric acid, as described in the above-mentioned Belgian patent. A variety of other preparation procedures are also known. Cham and Maitland, 10 J. Organ. Chem., J. Chem. Soc. (C) 1966, 753, and Cava et al., J. Organ. Chem.
35, 175 (1970) beschrijven dergelijke bereidingsmethodes. De scheiding van de isomeren is uitgevoerd onder toepassing van gebruikelijke procedures, zoals door toepassing van d- of 1-wijnsteenzuur onder vorming van de d- of 1-bitartraat-zouten en scheiding van de 15 zouten door gefractioneerde kristallisatie.35, 175 (1970) describe such preparation methods. The separation of the isomers has been carried out using conventional procedures, such as using d- or 1-tartaric acid to form the d- or 1-bitartrate salts and separating the 15 salts by fractional crystallization.
Glaucine bezit de op het formuleblad aangegeven formule en is dus structureel verwant met andere plant-alkaloïden, zoals codeïne en aporfine.Glaucine has the formula indicated on the formula sheet and is thus structurally related to other plant alkaloids, such as codeine and aporphine.
Antihoestmiddelen worden gewoonlijk oraal 20 toegediend, speciaal in de vorm van een vloeibaar preparaat, zoals een elixer, suspensie of stroop, of in de vorm van vaste hoest-tabletten of hoestbonbons, die in de mond worden gehouden totdat zij zijn opgelost. In beide gevallen is de onaangename bittere smaak van het alkaloid een bekend nadeel van dergelijke middelen.Antitussives are usually administered orally, especially in the form of a liquid preparation, such as an elixir, suspension, or syrup, or in the form of solid cough tablets or cough drops, which are kept in the mouth until dissolved. In both cases, the unpleasant bitter taste of the alkaloid is a known drawback of such agents.
25 Variërende preparaten zijn voorgesteld voor het maskeren van de onaangename smaak en nasmaak van codeïne, dihydrocodeïne en dextro- 8001203 Λ 2 methorfan, waarbij in variërende sate succes werd geboekt. Geen enkele van deze technieken was echter volledig succesvol. Glaucine bezit evenals codeïne een onaangename bittere smaak.Varying preparations have been proposed to mask the unpleasant taste and aftertaste of codeine, dihydrocodeine and dextro-8001203 Λ 2 methorfan, with success in varying satay. However, none of these techniques were completely successful. Glaucine, like codeine, has an unpleasant bitter taste.
De uitvinding heeft betrekking op het 5 fosfaatzout van d-glaucine, op farmaceutische preparaten, die dit zout bevatten, en op werkwijzen voor de toepassing daarvan als antihoestmiddel.The invention relates to the phosphate salt of d-glaucine, to pharmaceutical preparations containing this salt, and to methods for its use as an anti-cough agent.
D-glaucinefosfaat bezit antihoest-eigen-schappen en vertoont een gewenste oplosbaarheid en verrassende 10 smaak- en eetbaarheidseigenschappen en een analgetische activiteit.D-glaucine phosphate has anti-cough properties and exhibits desirable solubility, surprising taste and edibility properties, and analgesic activity.
Het nieuwe fosfaatzout volgens de uitvinding is een kristallijne vaste stof, die bereid wordt door reactie van d-glaucine in de vorm van de base met fosforzuur onder omstandigheden, die geschikt zijn voor de vorming van fosfaatzouten van 15 organische basen. Het kristallijne vaste zout bevat 0,4-0,6 molaire hoeveelheden overmaat fosforzuur, bijvoorbeeld in hetbijzonder 1 mol glaucine-base op 1,4-1,6 molen fosforzuur. Het overwegende kristallijne fosfaatzout, dat gemakkelijk wordt verkregen onder gebruikmaking van een overmaat fosforzuur, bevat 1,4-1,6 en gewoonlijk on-20 geveer 1,5 moleculaire hoeveelheden fosforzuur per moleculaire hoeveelheid d-glaucine. De moleculaire hoeveelheden van glaucine en fosforzuur bij een speciale bereüing kunnen worden bepaaH onder toepassing van gebruikelijke procedures, zoals elementair analyse, of door röntgenstraalkristallografie en kristaldichtheidsmetingen.The novel phosphate salt of the invention is a crystalline solid, which is prepared by reacting d-glaucine in the form of the base with phosphoric acid under conditions suitable for the formation of phosphate salts of organic bases. The crystalline solid salt contains 0.4-0.6 molar amounts of excess phosphoric acid, for example, in particular 1 mole glaucine base on 1.4-1.6 moles phosphoric acid. The predominant crystalline phosphate salt, which is easily obtained using an excess of phosphoric acid, contains 1.4-1.6 and usually about 1.5 molecular amounts of phosphoric acid per molecular amount of d-glaucine. The molecular amounts of glaucine and phosphoric acid in a special preparation can be determined using conventional procedures, such as elemental analysis, or by X-ray crystallography and crystal density measurements.
25 Dit zout kan bijvoorbeeld worden aangeduid als glaucinefosfaat (2:3) of (glaucine)2.SH^PO^ of glaucine.1,ΰΗ^ΡΟ^.This salt can, for example, be referred to as glaucine phosphate (2: 3) or (glaucine) 2.SH ^ PO ^ or glaucine.1, ΰΗ ^ ΡΟ ^.
Het D-glaucinefosfaat smelt in het traject van 240-254 C en is oplosbaar in water en minder oplosbaar in organische oplosmiddelen, zoals methyleenchloride, aceton en diëthyl-30 ether. Het is zuur in oplossing en bezit in waterige oplossing (0,5 g/100 ml) in het algemeen een pH van 2,4-2,6. Het exacte smeltpunt van speciale bereide produkten kan variëren in afhankelijkheid van de toegepaste bereidings- en zuiveringsprocedures, waaruit blijkt dat factoren, zoals hydratatiewater of kristallijne solvaat-35 vorming met het reactiemedium of met herkristallisatie-oplosmidde-len, een rol kunnen spelen.The D-glaucine phosphate melts in the range of 240-254 ° C and is soluble in water and less soluble in organic solvents, such as methylene chloride, acetone and diethyl ether. It is acidic in solution and generally has a pH of 2.4-2.6 in aqueous solution (0.5 g / 100 ml). The exact melting point of specially prepared products may vary depending on the preparation and purification procedures employed, demonstrating that factors such as hydration water or crystalline solvate formation with the reaction medium or with recrystallization solvents may play a role.
800 1 2 03800 1 2 03
VV
33
De verbinding kan gemakkelijk worden bereid door reactie van de vrije glaucine-base met fosforzuur. De reactie verloopt gemakkelijk in tegenwoordigheid van een inert organisch oplosmiddel, zoals aceton, ethanol, chloroform, methyleenchloride, 5 methanol of diethylether of ethylacetaat. Het fosfaatzout wordt in het algemeen gevormd als een precipitaat, dat gewonnen kan worden onder toepassing van gebruikelijke procedures, zoals filtratie of decantatie, en gezuiverd kan worden volgens gebruikelijke methodes, zoals herkristallisatie en wassen.The compound can be easily prepared by reacting the free glaucine base with phosphoric acid. The reaction proceeds easily in the presence of an inert organic solvent such as acetone, ethanol, chloroform, methylene chloride, methanol or diethyl ether or ethyl acetate. The phosphate salt is generally formed as a precipitate, which can be recovered by conventional procedures, such as filtration or decantation, and purified by conventional methods, such as recrystallization and washing.
10 De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd door oplossen van de vrije base glaucine in het inerte organische oplosmiddel bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot het kookpunt van het mengsel en mengen van de oplossing met een overmaat fosforzuur. Fosforzuur wordt gebruikt in een 0,5-1 tot 2-3 voudige 15 molaire overmaat of meer. De toepassing van equimolaire hoeveelheden of een overmaat glaucine-reactiecomponent kan resulteren in de vorming van een mengsel van het glaucinefosfaat (2:3) zout met verontreinigingen, zoals niet-gereageerde of gedeeltelijk gereageerde glaucine-base. Dergelijke produkten kunnen in reactie worden ge-20 bracht met een verdere hoeveelheid fosforzuur teneinde de verontreinigingen om te zetten in glaucinefosfaat (2:3).The reaction is generally carried out by dissolving the free base glaucine in the inert organic solvent at a temperature from room temperature to the boiling point of the mixture and mixing the solution with an excess of phosphoric acid. Phosphoric acid is used in a 0.5-1 to 2-3 fold molar excess or more. The use of equimolar amounts or an excess of the glaucine reactant may result in the formation of a mixture of the glaucine phosphate (2: 3) salt with impurities, such as unreacted or partially reacted glaucine base. Such products can be reacted with a further amount of phosphoric acid to convert the impurities into glaucine phosphate (2: 3).
Bij toepassing van een overmaat fosforzuur ter verkrijgingvan het glaucine-fosfaat (2:3) zout in betrekkelijk zuivere vorm of een vast fosfaat, verenigd met een overmaat fosfor-25 zuur, kan de eventuele overmaat fosforzuur worden verminderd door gedeeltelijke neutralisatie, gevolgd door herkristallisatie, ónder gebruikmaking van een hoeveelheid alkalimetaalhydroxyde, die voldoende is voor de neutralisatie van de overmaat fosforzuur. Het glaucine-fosfaat (2:3) zout kan vervolgens worden gezuiverd door 30 een gebruikelijke herkristallisatie, bijvoorbeeld met ethanol. Een gedeeltelijke neutralisatie is in het algemeen niet noodzakelijk ter verkrijging van een bruikbaar zout in kristallijne vorm. Bij voorkeur wordt het produkt gedigereerd door verhitting onder terug-vloeikoeling in ethanol gedurende 2-4 uren voor de herkristallisatie 35 en droging.When using an excess of phosphoric acid to obtain the glaucine phosphate (2: 3) salt in relatively pure form or a solid phosphate combined with an excess of phosphoric acid, any excess of phosphoric acid can be reduced by partial neutralization followed by recrystallization Using an amount of alkali metal hydroxide sufficient to neutralize the excess phosphoric acid. The glaucine phosphate (2: 3) salt can then be purified by a conventional recrystallization, for example with ethanol. Partial neutralization is generally not necessary to obtain a useful crystalline salt. Preferably, the product is digested by refluxing in ethanol for 2-4 hours before recrystallization and drying.
Het glaucinefosfaatzout is een in hoge mate 800 1 2 03 4 actief oraal antihoestmiddel en bezit eveneens een analgetische activiteit bij orale toediening, welke eigenschappen gepaard gaan met een verrassende eetbaarheid en wenselijke oplosbaarheid en een nuttige vrij-heid van ongewenste neveneffecten. Het zout kan wor-5 den toegediend in doses van 100-200 mg of meer per kg (mg/kg) ter verkrijging van een antihoestwerking en in doses die vergelijkbaar zijn met die welke worden gebruikt voor d-glaucine-hydrobromide ter verkrijging van een analgetische werking, bij voorkeur door orale toediening. Het zout is eveneens parenteraal werkzaam als anti-10 hoestmiddel en anafeeticum, bijvoorbeeld door intraperitoneale inspuiting.The glaucine phosphate salt is a highly 800 1 2 03 4 active oral anti-cough agent and also has an analgesic activity when administered orally, which properties are accompanied by surprising edibility and desirable solubility, and a useful freedom from undesired side effects. The salt can be administered at doses of 100-200 mg or more per kg (mg / kg) to provide an anti-cough effect and at doses similar to those used for d-glaucine hydrobromide to provide a analgesic action, preferably by oral administration. The salt is also parenterally active as an anti-cough medicine and an anaesthetic, for example by intraperitoneal injection.
Bij het in de praktijk toepassen van de werkwijze volgens de uitvinding wordt een ter verkrijging van een antihoestwerking doeltreffende hoeveelheid van het glaucinefosfaat 15 inwendig toegediend aan een dier, in het algemeen een zoogdier, dat daaraan behoefte heeft. De toediening kan parenteraal worden uitgevoerd, zoals door intraveneuze, intraperitoneale of intramus-culaire inspuiting, of door toevoer aan het maag-darm-kanaal, bijvoorbeeld door orale of rectale toediening, of door orale toediening 20 van een glaucinefosfaatoplossing.In practical application of the method according to the invention, an amount of the glaucine phosphate effective to obtain an anti-cough effect is administered internally to an animal, generally a mammal, in need thereof. The administration can be carried out parenterally, such as by intravenous, intraperitoneal or intramuscular injection, or by feeding to the gastrointestinal tract, for example by oral or rectal administration, or by oral administration of a glaucine phosphate solution.
De antihoest-hoeveelheid van de verbinding, dat wil zeggen de hoeveelheid van het glaucine-fosfaat, die voldoende is voor het remmen of verlichten van het hoesten, is afhankelijk van variërende factoren, zoals de grootte, het type en de 25 ouderdom van het behandelde dier, de frequentie en wijze van toediening, de ernst van het hoesten (indien het om hoesten gaat) en de oorzaak van het hoesten, en het moment van de toediening. Analoge overwegingen zijn van toepassing met betrekking tot de keuze van een analgetische dosis voor toediening aan dieren. Bij anti-30 hoest-bepalingen, waarbij codeïnefosfaat een orale vertoont van 86,6 mg/kg, bedraagt de orale ED^q, verkregen met (d-glaucine)^· 3H.P0,, 170,1 mg/kg. In speciale gevallen kan de toe te dienen dosis worden vastgesteld onder(toepassing van gebruikelijke technieken voor het vinden van het dosistraject, bijvoorbeeld door waar-35 neming van de antihoest-activiteit, verkregen bij verschillende doseringen, 800 1 2 03 5The cough amount of the compound, ie, the amount of the glaucine phosphate, which is sufficient to inhibit or alleviate the cough depends on varying factors such as the size, type and age of the treated animal, the frequency and method of administration, the severity of the cough (if it is a cough) and the cause of the cough, and the time of administration. Analogous considerations apply with regard to the selection of an analgesic dose for administration to animals. In anti-cough assays, where codeine phosphate exhibits an oral of 86.6 mg / kg, the oral ED ^ q obtained with (d-glaucine) ^ 3H.P0.170.1 mg / kg. In special cases, the dose to be administered can be determined using conventional techniques for finding the dose range, for example, by observing the anti-cough activity obtained at different doses, 800 1 2 03 5
Het is in het algemeen wenselijk afzonderlijke doses toe te dienen in de laagste hoeveelheid, die voorziet in de gewenste hoest-onderdrukking vanaf consonant met een geschikt doseringsschema. Be orale toediening is de toedieningswijze, die 5 in het algemeen de voorkeur geniet voor de toediening van anti- hoestmiddelen. Het glaucinefosfaat volgens de uitvinding combineert dus een hoge orale antihoestwerking met eetbaarheid.It is generally desirable to administer individual doses in the lowest amount that provides the desired cough suppression from consonant with an appropriate dosing schedule. Oral administration is the mode of administration generally preferred for the administration of anti-cough agents. The glaucine phosphate according to the invention thus combines a high oral anti-cough effect with edibility.
Doseringseenheden, die geschikt zijn voor de orale toediening, zoals tabletten, capsules, ruitvormige tablet-10 ten, elixers, stropen en dergelijke, genieten de voorkeur en de actieve glaucinefosfaat-verbinding kan worden gerecepteerd tot gebruikelijke capsules of tabletten met een vertraagde afgifte.Dosage units suitable for oral administration, such as tablets, capsules, diamond-shaped tablets, elixirs, syrups and the like, are preferred and the active glaucine phosphate compound can be formulated into conventional sustained release capsules or tablets.
Bij toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding wordt het actieve d-glaucinefosfaat-bestanddeel bij 15 voorkeur opgenomen in een preparaat, bevattende een farmaceutische drager en 0,001-95 gew.% van de glaucinefosfaatzout-verbinding of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan. De uitdrukking "farmaceutische drager" heeft betrekking op bekende farmaceutische excipiëntia, die bruikbaar zijn bij de receptering van farmacolo-20 giseh actieve verbindingen voor de inwendige toediening aan dieren en die nagenoeg niet-toxisch en niet-sensibiliserend zijn onder de gebruiksomstandigheden. De preparaten kunnen worden bereid volgens bekende technieken voor de bereiding van tabletten, capsules, hoestbonbons, ruitvormige tabletten, troches, zetpillen, oplossin-25 gen, elixers, stropen, emulsies, dispersies, bevochtigbare poeders en bruispoeders, steriele injecteerbare preparaten, en kunnen geschikte excipiëntia, die bekend zijn bruikbaar te zijn bij de bereiding van het gewenste speciale type preparaat, bevatten. Zoals in het algemeen geldt voor fosfaten moeten vloeibare preparaten in 30 het algemeen nagenoeg vrij zijn van kationen, die in hoge mate onoplosbare fosfaatzouten vormen, teneinde een ongewenste zout-precipitatie te voorkomen.When using the compounds of the invention, the active d-glaucine phosphate component is preferably included in a composition containing a pharmaceutical carrier and 0.001-95% by weight of the glaucine phosphate salt compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. The term "pharmaceutical carrier" refers to known pharmaceutical excipients which are useful in the formulation of pharmacologically active compounds for internal administration to animals and which are substantially non-toxic and non-sensitizing under the conditions of use. The compositions can be prepared according to known techniques for the preparation of tablets, capsules, cough drops, lozenges, troches, suppositories, solutions, elixirs, syrups, emulsions, dispersions, wettable powders and effervescent powders, sterile injectable preparations, and excipients which are known to be useful in the preparation of the desired special type of composition. As is generally the case for phosphates, liquid preparations should generally be substantially free of cations which form highly insoluble phosphate salts in order to avoid undesired salt precipitation.
De verbindingen kunnen worden toegediend in combinatie met andere actieve bestanddelen of andere antihoest-35 middelen of analgetische middelen. Andere actieve bestanddelen zijn bijvoorbeeld antihistaminen, decongestantia, expectorantia, muco- 800 1 2 03 6 lytische middelen, broncho-verwijdende middelen en antibacteriele middelen of lokale anestetica. Combinaties van dit type zijn in het algemeen bruikbaar voor de behandeling van hoesten of pijn in combinatie met andere symptomen.The compounds can be administered in combination with other active ingredients or other anti-cough or analgesic agents. Other active ingredients are, for example, antihistamines, decongestants, expectorants, mucolytic agents, bronchodilators and antibacterial agents or local anesthetics. Combinations of this type are generally useful for treating coughing or pain in combination with other symptoms.
5 De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.The invention is further illustrated but not limited by the following examples.
Voorbeeld IExample I
Bereiding van d-glaucinefosfaat.Preparation of d-glaucine phosphate.
3 g (0,008 mol) d.l-glaucine (vrije base) 10 worden opgelost in 50 ml 95 %'s ethanol . (95 % ethanol-5 % water) en verhit op 50°C.3 g (0.008 mol) of d. 1 -glaucine (free base) are dissolved in 50 ml of 95% ethanol. (95% ethanol-5% water) and heated at 50 ° C.
Het mengsel wordt geroerd terwijl een warme oplossing (ongeveer 50°C) van 1,27 g (0,008 mol) d-wijnsteen-zuur in 20 ml 95 %fs ethanol wordt toegevoegd. De oplossing wordt 15 afgekoeld tot 10°C en afgefiltreerd ter verwijdering van de resulterende kristallen van 1-glaucine-d-tartraat. Het filtraat wordt vervolgens drooggedampt onder verminderde druk ter verkrijging van d-glaucine-d-tartraat. Het resulterende d-glaucine-zout wordt opgelost in 50 ml water en gemengd met 5 ml waterig 10 %fs natrium-20 hydroxyde. Het mengsel wordt tweemaal geextraheerd met methyleen-chloride onder gebruikmaking van 50 ml methyleenchlóride voor elke extractie. De extracten worden gewassen met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat.The mixture is stirred while a warm solution (about 50 ° C) of 1.27 g (0.008 mol) of d-tartaric acid in 20 ml of 95% fs ethanol is added. The solution is cooled to 10 ° C and filtered to remove the resulting crystals of 1-glaucine d-tartrate. The filtrate is then evaporated to dryness under reduced pressure to obtain d-glaucine d-tartrate. The resulting d-glaucine salt is dissolved in 50 ml of water and mixed with 5 ml of aqueous 10% fs sodium 20 hydroxide. The mixture is extracted twice with methylene chloride using 50 ml of methylene chloride for each extraction. The extracts are washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
De gecombineerde methyleenchloride-extrac-25 ten, die nu d-glaucine-base bevatten, worden gemengd met een oplossing van 1,05 g (0,01 mol) fosforzuur in 20 ml 95 %'s ethanol onder roeren. Watervrije ether wordt toegevoegd totdat de oplossing enigszins troebel wordt en het mengsel wordt gedurende de nacht in een ijskast (5-10 C) gekoeld. De resulterende kristallen worden 30 door filtratie afgescheiden en gedurende 16 uren gedigereerd door verhitting onder terugvloeikoeling in 95 %'s ethanol (20 ml) onder toevoeging van 0,2 ml 85 %'s fosforzuur. De kristallen worden door filtratie afgescheiden, vervolgens geroerd in warme (ongeveer 40-50°C) aceton gedurende 2 uren. Het mengsel wordt afgefiltreerd en 35 het witte, plaatvormige kristallijne d-glaucine-fosfaat-produkt blijkt te smelten bij 251°C onder ontleding. Analyse: C, H en NThe combined methylene chloride extracts, which now contain d-glaucine base, are mixed with a solution of 1.05 g (0.01 mol) of phosphoric acid in 20 ml of 95% ethanol with stirring. Anhydrous ether is added until the solution becomes slightly cloudy and the mixture is cooled in a refrigerator (5-10 ° C) overnight. The resulting crystals are separated by filtration and digested for 16 hours by refluxing in 95% ethanol (20 ml) with the addition of 0.2 ml of 85% phosphoric acid. The crystals are separated by filtration, then stirred in warm (about 40-50 ° C) acetone for 2 hours. The mixture is filtered and the white plate-shaped crystalline d-glaucine phosphate product is found to melt at 251 ° C with decomposition. Analysis: C, H and N
_______ 800 1 2 03 » -5 — 7 (berekend) voor C^H^NO^ 1,5 H3PC>4: 50,2; 5,91 en 2,79 Z; gevonden: 50,00; 6,09 en 2,75 Z.800 1 2 03 -5 - 7 (calculated) for C 1 H N NO 1.5 1.5 H 3 PC> 4: 50.2; 5.91 and 2.79 Z; found: 50.00; 6.09 and 2.75 Z.
De elementair analyse is dus in overeenstemming met de structuur (d-glaucine)^.311^0^.The elemental analysis is thus consistent with the structure (d-glaucine) ^. 311 ^ 0 ^.
5 Voorbeeld IIExample II
Aan afzonderlijke groepen guinese biggetjes werden oraal toegediend variërende doses van een te onderzoeken verbinding of gedestilleerd water in het geval van een con-trole-groep. 1 uur na de orale toediening werden de guinese big-10 getjes blootgesteld aan een 5 Z’s aerosol van citroenzuur gedurende een proefperiode van 10 minuten. Het aantal hoest-responsies, verkregen gedurende de laatste vijf minuten van de blootstelling aan het citroenzuur-aerosol, werd geregistreerd en het dosiseffect ter onderdrukking van het hoesten bij 50 % van de guinese 15 biggetjes (ED^q) werd berekend. Een antihoest-effect werd geregistreerd voor een guinees biggetje wanneer het totaal aantal hoesten daarvan gedurende de proefperiode van 5 minuten tenminste twee standaardafwijkingseenheden beneden het gemiddelde aantal hoesten per guinees biggetje in de controle-groep lag. Bij deze 20 behandelingen bleek codeïnefosfaat een orale ED^q te vertonen van 86,6 en d-glaucinefosfaat een ED^q van 170,1.Individual groups of guinea pigs were administered orally in varying doses of a test compound or distilled water in the case of a control group. At 1 hour after oral administration, the guinea piglets were exposed to a 5 Z citric acid aerosol for a 10 minute test period. The number of cough responses obtained during the last five minutes of the exposure to the citric acid aerosol was recorded and the dose effect to suppress coughing in 50% of the guinea pigs (ED ^ q) was calculated. An anti-cough effect was registered for a guinea pig when the total number of coughs thereof during the 5 minute trial period was at least two standard deviation units below the average number of coughs per guinea pig in the control group. In these 20 treatments, codeine phosphate was found to exhibit an oral ED ^ q of 86.6 and d-glaucine phosphate an ED ^ q of 170.1.
Voorbeeld IIIExample III
D-glaucine-hydrobromide en d-glaucine-fosfaat werden bereid als 0,2 Z’s (gewicht/volume) oplossingen in 25 gedestilleerd water. De zout-oplosangen werden gewaardeerd op eetbaarheid door enkele druppels daarvan in contact te brengen met de tong. Bij deze behandelingen vertoonde het hydrobromide een bittere, scherpe en metaalachtige smaak. D-glaucinefosfaat (2:3) bleek een aanzienlijk minder scherpe metaalachtige smaak te bezit-30 ten en niet bezwaarlijk te zijn.D-glaucine hydrobromide and d-glaucine phosphate were prepared as 0.2 Zs (weight / volume) solutions in distilled water. The salt dissolves were rated for edibility by contacting a few drops thereof with the tongue. In these treatments, the hydrobromide exhibited a bitter, sharp and metallic taste. D-glaucine phosphate (2: 3) was found to have a considerably less pungent metallic taste and was not objectionable.
VoorbeeH IVExample H IV
(A) Een gearomatiseerd hoeststroopprepa-raat wordt bereid uit de hieronder aangegeven bestanddelen en hoeveelheden.(A) A flavored cough syrup preparation is prepared from the ingredients and amounts indicated below.
35 800 1 2 03 δ35 800 1 2 03 δ
Bestanddeel HoeveelheidIngredient Quantity
Sucrose (100 % invertsuiker-droge basis) 26,4 gramSucrose (100% invert sugar dry basis) 26.4 grams
Sorbitolstroop USP 10 mlSorbitol syrup USP 10 ml
Glycerol 5 ml 5 Alkohol USP 5,4 mlGlycerol 5 ml 5 Alcohol USP 5.4 ml
Piperonal 10,0 mgPiperonal 10.0 mg
Vanilline 7,5 mgVanillin 7.5 mg
Ethylvanilline 10,0 mgEthylvanillin 10.0 mg
Ethylmaltol 7,5 mg 10 1-menthol 7,5 mg d-glaucinefosfaat (2:3) 600 mgEthylmaltol 7.5 mg 10 1-menthol 7.5 mg d-glaucine phosphate (2: 3) 600 mg
Gezuiverd water USP tot 100 ml totaal.Purified water USP to 100 ml total.
De stroop bevat 0,6 % (gewicht/volume) d-glaucinefosfaat en een doseringseenheid van 5 ml (één theelepel) 15 bevat 30 mg actief fosfaatzout. De stroop kan worden gebracht in afgedichte, met kunststof gevoerde foelie-zakjes van 5 ml, of worden afgevuld in gebruikelijke glazen flessen. Doseringseeriheden van 15 mg en 20 mg per dosis van 5 ml kunnen worden verkregen onder toepassing van 300 of 400 mg d-glaucinefosfaat (2:3) in het boven-20 genoemde recept, (B) Capsules werden vervaardigd door mengen van 10 g d-glaucinefosfaat, 3 g colloïdaal siliciumoxyde, 2 g stearinezuur en 285 g lactose en afvullen van het mengsel in no. 2 gelatine-capsules (300 mg per capsule). Hierdoor wordt voor-25 zien in 10 mg glaucinefosfaat per capsule. Grotere eenheidsdose-ringen, zoals 15, 20 of 25 mg, kunnen worden bereid onder gebruikmaking van 15, 20 of 25 gram glaucinefosfaat en lactose tot een totale hoeveelheid van 300 g. Kleinere doses worden op analoge wijze bereid,The syrup contains 0.6% (weight / volume) d-glaucine phosphate and a dosage unit of 5 ml (one teaspoon) contains 30 mg of active phosphate salt. The syrup can be placed in 5 ml sealed plastic-lined foil pouches or filled in conventional glass bottles. Dosage ranges of 15 mg and 20 mg per 5 ml dose can be obtained using 300 or 400 mg d-glaucine phosphate (2: 3) in the above-20 recipe, (B) Capsules were prepared by mixing 10 g d -glaucine phosphate, 3 g colloidal silicon oxide, 2 g stearic acid and 285 g lactose and filling the mixture into No. 2 gelatin capsules (300 mg per capsule). This provides 10 mg of glaucine phosphate per capsule. Larger unit doses, such as 15, 20 or 25 mg, can be prepared using 15, 20 or 25 grams of glaucine phosphate and lactose to a total of 300 g. Smaller doses are prepared analogously,
30 Voorbeeld V30 Example V
Bij andere proeven werden variërende doses d-glaucinefosfaat (2:3) toegediend aan groepen muizen door orale toediening of door intraperitoneale inspuiting en de dosis, die lethaal is voor 50 % van de muizen (LD^), werd berekend uit de 35 mortaliteitswaarnemingen binnen 24 uren na de toediening. De LD^q bij intraperitoneale inspuiting bleek 180 mg/kg te zijn. De orale 800 1 2 03 ir 9 LD^q bij deze proeven bleek 350 mg/kg te bedragen.In other experiments, varying doses of d-glaucine phosphate (2: 3) were administered to groups of mice by oral administration or by intraperitoneal injection and the dose, which is lethal to 50% of the mice (LD ^), was calculated from the 35 mortality observations within 24 hours after administration. The LD ^ q by intraperitoneal injection was found to be 180 mg / kg. The oral 800 1 2 03 ir 9 LD ^ q in these experiments was found to be 350 mg / kg.
800 1 2 03800 1 2 03
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8001203A NL8001203A (en) | 1980-02-28 | 1980-02-28 | Antitussive and analgesic di:glaucine phosphate - having no unpleasant flavour, suitable for oral admin. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8001203 | 1980-02-28 | ||
| NL8001203A NL8001203A (en) | 1980-02-28 | 1980-02-28 | Antitussive and analgesic di:glaucine phosphate - having no unpleasant flavour, suitable for oral admin. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001203A true NL8001203A (en) | 1981-10-01 |
Family
ID=19834906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001203A NL8001203A (en) | 1980-02-28 | 1980-02-28 | Antitussive and analgesic di:glaucine phosphate - having no unpleasant flavour, suitable for oral admin. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL8001203A (en) |
-
1980
- 1980-02-28 NL NL8001203A patent/NL8001203A/en not_active Application Discontinuation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5190947A (en) | Codeine salt of a substituted carboxylic acid, its use and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| US3176040A (en) | Novel 2, 2'-(ethylenediimino)-di-1-butanols | |
| CA1173852A (en) | 2-amino-3-(halobenzoyl)-methylphenylacetic acids, esters and salts thereof | |
| JPS6025953A (en) | P-oxybenzoic acid derivative, manufacture and antihyperlipemic | |
| JPS6072843A (en) | Novel derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid, manufacture, use as drug and composition | |
| US4036983A (en) | Ferrocene compounds and pharmaceutical composition for use in treatment of iron deficiency in an animal | |
| NL8001203A (en) | Antitussive and analgesic di:glaucine phosphate - having no unpleasant flavour, suitable for oral admin. | |
| JPS6210235B2 (en) | ||
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| US4201775A (en) | Bis[triethylphosphine)aurio]sulfonium sugars | |
| CA1108149A (en) | D-glaucine phosphate salt | |
| US3985790A (en) | Phenoxyalkane carboxylic acid derivative | |
| US4265912A (en) | Glaucine lactate salts | |
| GB2061258A (en) | Glaucine phosphate salts | |
| US7001886B2 (en) | Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate | |
| HU196584B (en) | Process for producing 4-phenyl-2-oxo-2-butenoic acid derivatives and pharmaceutics comprising such active ingredient | |
| US3978220A (en) | Novel phenolate, a process for its preparation and its use in pharmaceutical compositions | |
| FR2527605A1 (en) | PIPERAZINE DERIVATIVES, MANUFACTURING PROCESS AND RESULTING MEDICINAL PRODUCTS | |
| US4098887A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of producing antiarthritic activity with bis(pyridine)gold(1+) salts | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US4315010A (en) | Glaucine phosphate salts | |
| US4314060A (en) | Oxaalkanoate anti-ulcer compounds | |
| US3096334A (en) | 6-methoxy-8-(5-n-propylaminopentylamino) quinoline, its salts and its preparation | |
| CA1189526A (en) | Process for preparing new aminated 4-phenyl 4-oxo 2-butenoic acid derivatives and their salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |