NL7907862A - NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, PREPARATIONS CONTAINING THE NEW DERIVATIVES, AND METHODS FOR PREPARING THE SAME - Google Patents

NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, PREPARATIONS CONTAINING THE NEW DERIVATIVES, AND METHODS FOR PREPARING THE SAME Download PDF

Info

Publication number
NL7907862A
NL7907862A NL7907862A NL7907862A NL7907862A NL 7907862 A NL7907862 A NL 7907862A NL 7907862 A NL7907862 A NL 7907862A NL 7907862 A NL7907862 A NL 7907862A NL 7907862 A NL7907862 A NL 7907862A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compounds
general formula
group
preparation
pyridyl
Prior art date
Application number
NL7907862A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7831039A external-priority patent/FR2440368A2/en
Priority claimed from FR7922793A external-priority patent/FR2464954A2/en
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NL7907862A publication Critical patent/NL7907862A/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00Sulfones; Sulfoxides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46Oxygen atoms
    • C07D213/50Ketonic radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

N.O. 28.310 "1“N.O. 28,310 "1"

Nieuwe thiazolidinederivaten, de bereiding ervan, preparaten die de nieuwe derivaten bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan.New thiazolidine derivatives, their preparation, preparations containing the new derivatives, and processes for their preparation.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe thiazolidinederivaten met de algemene formule 1, eventueel de zouten ervan, de bereiding ervan, preparaten die de nieuwe derivaten bevatten, alsmede de werkwijzen ter bereiding van dergelijke preparaten.The present invention relates to new thiazolidine derivatives of the general formula 1, optionally their salts, their preparation, preparations containing the new derivatives, and the processes for the preparation of such preparations.

5 In de algemene formule 1 stellen R.| een waterstofatoom of een halogeenatoom op de 4~> 5- of 6-plaa,t en5 In general formula 1 R. | a hydrogen atom or a halogen atom on the 4 ~> 5- or 6-plate and

Eg een alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen, gesubstitueerd op een andere plaats dan de 1-plaats ^ met een amino-, alkylamino-, dialkyl-10 amino- (waarvan de alkyl delen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heterocyclische 5” of 6-2¾n^vormen, die eventueel een anden heteroatoom bevat gekozen uit een secundair of tertiair stikstofatoom, zuurstofatoom of zwavelatoom), carbamoyl-, alkylcarbamoyl-, dialkylcarbamoyl- (waarvan de alkyldelen met het 15 stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen, die eventueel een ander heteroatoom bevat gekozen uit een secundair of tertiair stikstofatoom, zuurstofatoom of zwavelatoom ) of cyaangroep j of een dialkyloxymethyl-, bis (alkyl-thio) methyl-, alkylsulfonylmethyl-, fenylthiomethyl-, 1-fenylcyclo-20 propyl-, 1-methylcyclohexyl-, fenyl- gesubstitueerd (met een amino-groep op de 2-plaats of met twee identieke groepen gekozen uit hydroxy, methyl of methoxy), 1-naftyl-, heterocyclische (gekozen uit 1.3-di-thiolanyl-2, 5*6-dihydro-1.4-dithiinyl-2, 3-thienyl of 2-, 3~ of 4-pyridyl, alkanoyl- of benzoylgroep, met dien verstande, dat de alkyl-25 groepen en de alkanoylgroep, zoals hiervoor vermeld, recht of vertakt zijn, en dat deze, tenzij anders vermeld, 1-4 koolstofatomen bevatten.Eg an alkyl group of 2 to 4 carbon atoms, substituted at a position other than the 1-position ^ with an amino, alkylamino, dialkyl-10 amino (the alkyl of which shares with the nitrogen atom to which they are attached a saturated heterocyclic 5 "or 6-2" forms, optionally containing an ande heteroatom selected from a secondary or tertiary nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), carbamoyl, alkyl carbamoyl, dialkyl carbamoyl (the alkyl moieties of which have the nitrogen atom to which they are attached), may form a saturated 5- or 6-membered heterocycle, optionally containing another heteroatom selected from a secondary or tertiary nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) or cyano group j or a dialkyloxymethyl, bis (alkyl-thio) methyl, alkyl sulfonylmethyl, phenylthiomethyl, 1-phenylcyclo-20-propyl, 1-methylcyclohexyl, phenyl substituted (with an amino group in the 2 position or with two identical groups selected from hydroxy, methyl or methoxy), 1-naphthyl, heterocyclic (selected from 1,3-di-thiolanyl-2,5 * 6-dihydro-1,4-dithiinyl-2,3-thienyl or 2-, 3- or 4-pyridyl, alkanoyl or benzoyl group, except that the alkyl -25 groups and the alkanoyl group, as mentioned above, are straight or branched and, unless otherwise stated, contain 1-4 carbon atoms.

De produkten volgens de onderhavige uitvinding kunnen zich voordoen in een van de vormen (IA) of (133) of als een evenwichtsmengsel van deze twee vormen als functie van de inwendige parameters (de 30 groepen E^ en Eg) of externe parameters (in het bijzonder de aanwezigheid van een oplosmiddel), zoals hierna zal worden aangetoond.The products of the present invention may exist in one of the forms (IA) or (133) or as an equilibrium mixture of these two forms as a function of the internal parameters (the groups E ^ and Eg) or external parameters (in the especially the presence of a solvent), as will be shown below.

Het bestaan van de twee vormen (ik) en (iB) van de 4-hydroxythia-zolidinethionen-2 is bekend en is het onderwerp van verschillende publicaties, in het bijzonder van R.W.Lamon c.s., J.Org.Chem., 2£, -55 (1964) 2146 en J.Het.Chem., 4, (1967), 349.The existence of the two forms (i) and (iB) of the 4-hydroxythia-zolidinethiones-2 is known and is the subject of various publications, in particular of RWLamon et al., J.Org.Chem., £ 2, 55 (1964) 2146 and J. Het Chem., 4, (1967), 349.

In het algemeen komt de algemene formule (IA) overeen met de 790 7 8 62 -2- «. '·% overheersende vorm, in de gekristalliseerde toestand, van de produk-ten, waarvoor: a) R.j gedefinieerd is zoals hiervoor aangegeven en een alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen, gesubstitueerd 5 volgens de hiervoor gegeven definitie, een dialkyloxymethyl- groep, alkylsulfonylmethylgroep, fenylthiomethylgroep, fenyl-groep, gedisubstitueerd met de groepen methyl of methoxy, alkanoyl of benzyl voorstelt, of b) R.j een waterstofatoom voor stelt en 10 Rg een 2-aminofenyl-, 1.3-dithiolanyl-2-, 3-thienyl- of 2- of 4“ pyridylgroep voorstelt.In general, the general formula (IA) corresponds to 790 7 8 62 -2- «. % Predominant form, in the crystallized state, of the products for which: a) R 1 is defined as indicated above and an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted according to the above definition, a dialkyloxymethyl group, alkylsulfonylmethyl group , phenylthiomethyl group, phenyl group, substituted with the groups methyl or methoxy, alkanoyl or benzyl, or b) R 1 represents a hydrogen atom and 10 Rg represents a 2-aminophenyl, 1,3-dithiolanyl-2, 3-thienyl or 2 - or 4 "represents pyridyl group.

In het algemeen komt de formule (IB) overeenkomt met de overheer-sende vorm, in de gekristalliseerde toestand van de produkten, waarvoor: a) R^ een waterstof- of halogeenatoom, aanwezig op de 4-» 5- of 6- 15 plaats en R^ een 1-fenylcyclopropyl-, 1-methylcyclohexyl-, dihydroxyfenyl-, 1-naftyl-, bis (alkylthio)methyl-, 5*6-dihydro-1.4-dithiinyl-2-°f 3-pyridylgroep voorstelt, of b) R^ een halogeenatoom op de 4~> 5“ of 6-plaats voorstelt en 20 R2 een 2-aminofenyl-, 1.3-dithiolanyl-2-, 3-thienyl- of 2- of 4-pyridylgroep voorstelt.In general, the formula (IB) corresponds to the predominant form, in the crystallized state of the products, for which: a) R 1 is a hydrogen or halogen atom, present at the 4, 5, or 6, 15 position and R 1 represents a 1-phenylcyclopropyl, 1-methylcyclohexyl, dihydroxyphenyl, 1-naphthyl, bis (alkylthio) methyl, 5 * 6-dihydro-1,4-dithiinyl-2- ° 3-pyridyl group, or b ) R 1 represents a halogen atom at the 4> 5 "or 6 position and R 2 represents a 2-aminophenyl, 1,3-dithiolanyl-2, 3-thienyl or 2 or 4-pyridyl group.

Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 verkregen worden door inwerking van een verbinding (die in situ bereid kan zijn) met de algemene formule 2, waarin Rg de 25 hiervoor vermelde betekenissen bezit en X een halogeenatoom, bij voorkeur een broom- of chlooratoom voorstelt, op esudithiocarbamaat met de algemene formule 3> waarin R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit en de symbolen R^ (die identiek of verschillend zijn) elk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen.According to the invention, the compounds of the general formula 1 can be obtained by the action of a compound (which can be prepared in situ) of the general formula 2, in which Rg has the aforementioned meanings and X a halogen atom, preferably a bromine or chlorine atom, on esudithiocarbamate of the general formula 3> wherein R 2 has the above meanings and the symbols R 1 (which are identical or different) each represent an alkyl group of 1-4 carbon atoms.

30 In het algemeen verloopt de reactie in een organisch oplosmid del (zoals diffithylformamide Of acetonitrile) in water of in een water bevattend organisch milieu ( bijvoorbeeld een mengsel van water en dimethylformamide of water en acetonitrile) bij een temperatuur tussen -10 en + 30°C.In general, the reaction proceeds in an organic solvent (such as diffithylformamide or acetonitrile) in water or in an aqueous organic medium (for example a mixture of water and dimethylformamide or water and acetonitrile) at a temperature between -10 and + 30 ° C.

35 De dithiocarbamaten met de algemene formule 3 kunnen verkregen worden volgens de methode beschreven door E.B.Znott, J.Chem.Soc.The dithiocarbamates of the general formula 3 can be obtained according to the method described by E. B. Zott, J. Chem. Soc.

1644-9 (1956), door inwerking van koolstofdisulfide bij aanwezigheid van een tertiair amine op een 2-aminopyridine met de algemene formule 4, waarin R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit of volgens de 40 methode beschreven in hefcAmerikaanse octrooischrift 3*726.880.1644-9 (1956), by the action of carbon disulfide in the presence of a tertiary amine on a 2-aminopyridine of the general formula 4, wherein R 1 has the above meanings or according to the method described in U.S. Pat. No. 3,726,880.

7907862 ‘ -3- J» -»7907862 ‘-3- J» - »

De verbindingen met de algemene formule 2 kunnen bereid worden door toepassing van verschillende algemene methoden, die in de literatuur zijn beschreven en die meer gedetailleerd in de voorbeelden zijn overgenomen.The compounds of the general formula II can be prepared using various general methods, which have been described in the literature and which have been taken up in more detail in the examples.

5 De nieuwe verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen eventueel gezuiverd worden volgens fysische methoden, zoals kristallisatie of chromatografie.The new compounds of the present invention can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen eventueel, omgezet worden tot additiezouten met zuren, wanneer Rg een alkyl -10 groep, gesubstitueerd | met een amino-, alkylamino-, dialkylamino-( waarvan de alkylgroepen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden de hiervoor gedefinieerde heterocyclische ring kunnen vormen) of dialkylcarbamoylgroep, waarvan de alkyldelen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heterocyclische 5-15 of 6-rirg kunnen vormen, welke ring een ander secundair of tertiair stikstofatoom bevat j of 2-aminofenylgroep voorstelt. De additiezouten kunnen verkregen worden door inwerking van de verbindingen op zuren in geschikte oplosmiddelen; als organische oplosmiddelen gebruikt men bijvoorbeeld alcoholen, ketonen, ethers of gechloreerde 20 oplosmiddelen. Het gevormde zout slaat neer na eveafcuele concentratie van de oplossing ervan; het zout wordt door filtreren of decanteren gescheiden.The new compounds of the invention may optionally be converted to addition salts with acids when Rg is an alkyl -10 group substituted | with an amino, alkylamino, dialkylamino (whose alkyl groups with the nitrogen atom to which they are bonded may form the previously defined heterocyclic ring) or dialkyl carbamoyl group, whose alkyl moieties with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocyclic or 6-ring, which ring represents another secondary or tertiary nitrogen atom, represents 2 or 2-aminophenyl group. The addition salts can be obtained by action of the compounds on acids in suitable solvents; the organic solvents used are, for example, alcohols, ketones, ethers or chlorinated solvents. The salt formed precipitates after any concentration of its solution; the salt is separated by filtration or decantation.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding en eventueel de zouten ervan, zijn bijzonder werkzaam als anthelmintica met breed 25 spectrum op nematoden.The novel compounds of the invention, and optionally their salts, are particularly effective as broad spectrum anthelmintics on nematodes.

Hun activiteit kan in het bijzonder bewezen worden bij de muis op Hematosuiroides dubius bij doseringen tussen 5 en 200 mg/kg langs orale weg.In particular, their activity can be demonstrated in the mouse on Hematosuiroides dubius at doses between 5 and 200 mg / kg orally.

Bovendien blijken bepaalde verbindingen volgens de uitvinding 30 werkzaam te zijn op de filariose van de katoenrat docr hitomosoides carinii bij doseringen tussen 25 en 50 mg/kg langs orale weg per dag tijdens een behandeling van 5 opeenvolgende dagen. Bepaalde verbindingen blijken eveneens werkzaam te zijn bij de hond bij doseringen tussen 10 en 50 mg/kg langs orale weg op Ankylostoma caninum.In addition, certain compounds of the invention have been shown to act on the filariose of the cotton rat docr hitomosoides carinii at doses between 25 and 50 mg / kg orally per day for 5 consecutive days of treatment. Certain compounds have also been shown to be effective in the dog at doses between 10 and 50 mg / kg orally on Ankylostoma caninum.

35 tussen 2,5 en 50 mg/kg langs orale weg op Uncinaria stenocephale en tussen 5 en 50 mg/kg langs orale weg op Toxocara canis of Toxa-soaris leonina.Between 2.5 and 50 mg / kg orally on Uncinaria stenocephale and between 5 and 50 mg / kg orally on Toxocara canis or Toxa-soaris leonina.

De toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding, uitgedrukt in hun letale dosering van 50% (l>D ) ligt tussen 400 mg/kg 40 en een hoge waarde dan 1000 mg/kg langs orale weg bij de muis.The toxicity of the compounds of the invention, expressed in their lethal dose of 50% (1> D), is between 400 mg / kg and higher than 1000 mg / kg orally in the mouse.

790 7 8 62 » s -4-790 7 8 62 »s -4-

Vanwege hun activiteitsniveau zijn van bijzonder belang de verbindingen met de algemene formule 1, waarin: een waterstof- of chlooratoom op de 5-plaats voorstelt Eg een alkylgroep met 2-4 koolstofatomen, gesubstitueerd op een 5 andere plaats dan de 1-plaats | met een dialkylamino-, dialkylcarb-aijioyl- (waarvan de alkylgroepen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen, die eventueel een ander secundair of tertiair stikstofatoom kan bevatten ) of cyaangroep j of een dialkyloxymethyl-, bis (alkyl-10 thio)métiiyi,“» alkylsulfonylmethyl-, fenyl-tJ’kiamethyl-, 1-fenylcyclo-propyl-, 1-methylcyclohexyl-, fenyl-, gesubstitueerd (met een amino-groep op de 2-plaats of met twee identieke groepen gekozen uit hydroxy of methoxy), 1-naftyl-, 3-thienyl-, 3- of 4-pyzicLyl- of alka-voorstelt noylgroepy met dien verstande dat de hiervoor vermelde alkylgroepen 15 recht of vertakt zijn en dat, tenzij anders vermeld, de alkyl- en alkanoylgroepen en alkyl- en alkanoyldelen 1 of 2 koolstofatomen bevatten.Because of their activity level, of particular interest are the compounds of the general formula 1, wherein: a hydrogen or chlorine atom in the 5 position Eg represents an alkyl group with 2-4 carbon atoms, substituted in a place other than the 1 position | with a dialkylamino, dialkylcarb-amioyl- (whose alkyl groups with the nitrogen atom to which they are attached may form a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring, which may optionally contain another secondary or tertiary nitrogen atom) or cyano group j or a dialkyloxymethyl, bis (alkyl-10 thio) métiiyi, "» alkylsulfonylmethyl-, phenyl-tiamiamethyl, 1-phenylcyclopropyl, 1-methylcyclohexyl, phenyl, substituted (with an amino group in the 2- instead or with two identical groups selected from hydroxy or methoxy), 1-naphthyl, 3-thienyl, 3- or 4-pyzicLyl or alka-represents noyl groupy with the proviso that the above-mentioned alkyl groups are straight or branched and unless otherwise stated, the alkyl and alkanoyl groups and alkyl and alkanoyl moieties contain 1 or 2 carbon atoms.

Onder deze verbindingen zijn in het bijzonder werkzaam op Nema-tospiroides dubius de verbindingen met de algemene formule 1, waarin: 20 R.j een waterstof- of chlooratoom op de 5-plaats voorstelt enAmong these compounds, especially active on Nema-tospiroides dubius are the compounds of the general formula 1, wherein: R. R. represents a hydrogen or chlorine atom in the 5-position and

Eg een alkylgroep met twee of drie koolstofatomen, gesubstitueerd aan het einde van de keten | met een dialkylamino-, dialkylearbamoyl-(waarvan de alkylgroepen een verzadigde heterocyclische zesring kunnen vormen, die eventueel eea ander secundair of tertiair stikstof-25 atoom bevat ) of cyaangroep j, bis (methylthio)methyl-, methylsulfo- . nylmethyl-, fenylthiomethyl-, fenyl-, gesubstitueerd ( met een amino-groep op de 2-plaats of met 2 hydroxylgroepen ), 3- of 4-Pyridyl- of acetylgroep, ofwel R.j een chlooratoom op de 5-plaats en 50 ^2 een l-fenylcyclopropyl 1-methylcyclohexyl-, 1-naftyl- of 3- thienylgroep voorstellen, met dien verstande, dat de hiervoor vermelde alkylgroepen 1 of 2 koolstofatomen bevatten.Eg an alkyl group with two or three carbon atoms, substituted at the end of the chain | with a dialkylamino, dialkylearbamoyl (whose alkyl groups may form a saturated six-membered heterocyclic ring, optionally containing another secondary or tertiary nitrogen atom) or cyano group j, bis (methylthio) methyl, methylsulfo. nylmethyl, phenylthiomethyl, phenyl, substituted (with an amino group in the 2-position or with 2 hydroxyl groups), 3- or 4-Pyridyl or acetyl group, or Rj a chlorine atom in the 5-position and 50 ^ 2 represent a 1-phenylcyclopropyl 1-methylcyclohexyl, 1-naphthyl or 3-thienyl group, with the proviso that the aforementioned alkyl groups contain 1 or 2 carbon atoms.

Onder^yZeproduktei^^?n^<fe^Fomuienwaarvan de symbolen de hierna 55 vermelde betekenissen bezitten, bijzonder belangwekkend (tabel) 7907862 -5- R1 '[ R2 'Among the products of which the symbols have the meanings given below 55, of particular interest (table) 7907862 -5- R1 '[R2'

OHOH

01-5 ^>-0H01-5 ^ 0H

H - -ch.ch.nCc.hJ, H- -4CHj)3ZN(C‘H|)‘ H - -CH2S02CH3H - -ch.ch.nCc.hJ, H- -4CHj) 3ZN (C "H |)" H - -CH2S02CH3

AAAA

0!-5 I jft J0! -5 I jft J

Eveneens van belang gebleken op de filariose van de katosnrat door Litomosoides oarinii, op onderhuidse wormen in de macro- en microvorm, zijn de verbindingen met de algemene formule 1 geble-5 ken, waarin: R.j een waterstofatoom voorstelt en S2 een alkylgroep met 2-4 koolstofatomen, gesubstitueerd op een andere plaats dan de 1-plaats’^met een dialkylamino-, dialkylcarb-amoyl- (waarvan de alkyldelen eventueel met het stikstofatoom, 10 waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen, die eventueel een ander secundair of tertiair stikstofatoom bevat) of cyaangroep j of ei dialkyloxymethyl-, methyl sulf o nylmethyl-, bis (methylthio)methyl-, 2-aminofenyl-, J-of 4-pyxidyl- of alkanoy 1 g2^p^s'm%V' dien verstande, dat de hiervoor 15 vermelde alkylgroepen recht of vertakt zijn en dat, tenzij anders vermeld, de alkyl- en alkanoylgroepen en alkyl- en alkanoyldelen één of twee koolstofatomen bevatten en onder deze produkten, meer in het bijzonder de produkten, waarin de groepen de volgende betekenissen bezitten: (tabel) 7907862 -6-Also shown to be of interest on the filariose of the katosnrat by Litomosoides oarinii, on subcutaneous worms in the macro and micro form, the compounds of the general formula 1 have been found, in which: R 1 represents a hydrogen atom and S 2 represents an alkyl group with 2- 4 carbon atoms substituted at a position other than the 1-position with a dialkylamino, dialkylcarbamoyl (the alkyl moieties of which may optionally form a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring with the nitrogen atom to which they are attached) optionally containing another secondary or tertiary nitrogen atom) or cyano group j or egg dialkyloxymethyl, methyl sulfonylmethyl, bis (methylthio) methyl, 2-aminophenyl, J or 4-pyxidyl or alkanoy 1 g 2 ^ p ^%% V 'provided that the above-mentioned alkyl groups are straight or branched and that, unless otherwise stated, the alkyl and alkanoyl groups and alkyl and alkanoyl moieties contain one or two carbon atoms and among these products, more in particular especially the products , in which the groups have the following meanings: (table) 7907862 -6-

R1 I VR1 I V

H- -(CH2)2N(C2H5)2 H- -(CH2)2CON(C2H5)2 H- -(CH2)2CO NQN-CH3H- - (CH2) 2N (C2H5) 2 H- - (CH2) 2CON (C2H5) 2 H- - (CH2) 2CO NQN-CH3

H- -(CH2)2CNH- - (CH2) 2 CN

H- -CH(OCH3)2 H- -CH(S CH3)2 H- -CH2-S02“CH3 <b· «- -o H- -COCH3H- -CH (OCH3) 2 H- -CH (S CH3) 2 H- -CH2-S02 “CH3 <b ·« - -o H- -COCH3

De volgende voorbeelden, die als niet beperkend zijn gegeven, lichten de onderhavige uitvinding toe.The following examples, given as non-limiting, illustrate the present invention.

Voorbeeld I.Example I.

5 Aan een suspensie van 5>42 g triethylammonium 2-pyridyldithio- carbamaat in 10 ml watervrije acetonitrile voegt men tussen 18 en 28° C een oplossing toe van 4>90 g 1-broom-3-fenylthiopropanon-2 in 50 ml acetonitrile. De reactie wordt gedurende 2 uren bij 20-28°C voortgezet. Het onoplosbare triethylaminebroomhydraat wordt door 10 filtratie verwijderd'en gewassen met 10 ml acetonitrile. De acetonitrile wordt onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 40°C verdampt/ De achtergebleven olie wordt opgelost in 50 ml dichloormethaan De organische oplossing wordt tweemaal met in totaal 100 ml gedestilleerd water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het 15 verkregen produkt ( 6,40 g) wordt opgelost in een mengsel van 16 ml ethylacetaat en 501 ml cyclohexaan. De oplossing wordt geleid over 40 g siliciumdioxide "Merck" (0,065-0,2 mm) verdeeld in een kolom met een diameter van 1.7 cm. Men elueert met een mengsel van 40 ml 790 7 8 62 -7- ethylacetaat en 160ml cyolohexaan, daarna met een mengsel van 25 ml ethylacetaat en 75 El cyolohexaan en daarna met een mengsel van 50 ml ethylacetaat en 70 ml cyolohexaan. Men verwijdert eerst 250 ml eluaat, vervolgens wint men 150 ml eluaat dat men onder een vermin-5 derde druk van 2,7 kPa bij 40°C verdampt en dat men onder een verminderde druk van 0,027 kPa bij 50°C droogt. Men verkrijgt op deze wijze 5,50 g 4-hydroxy-4-fenylthiomethyl-5-(pyridyl-2) thiazolidinethion-2.To a suspension of 5> 42 g of triethylammonium 2-pyridyldithio-carbamate in 10 ml of anhydrous acetonitrile, a solution of 4> 90 g of 1-bromo-3-phenylthiopropanone-2 in 50 ml of acetonitrile is added between 18 and 28 ° C. The reaction is continued at 20-28 ° C for 2 hours. The insoluble triethylamine bromohydrate is removed by filtration and washed with 10 ml of acetonitrile. The acetonitrile is evaporated under reduced pressure of 2.7 kPa at 40 ° C. The residual oil is dissolved in 50 ml of dichloromethane. The organic solution is washed twice with a total of 100 ml of distilled water, dried over sodium sulfate and evaporated. The product obtained (6.40 g) is dissolved in a mixture of 16 ml of ethyl acetate and 501 ml of cyclohexane. The solution is passed over 40 g of silica "Merck" (0.065-0.2 mm) distributed in a column with a diameter of 1.7 cm. Elution is carried out with a mixture of 40 ml of 790 7 8 62 -7-ethyl acetate and 160 ml of cyolohexane, then with a mixture of 25 ml of ethyl acetate and 75 µl of cyolohexane and then with a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 70 ml of cyolohexane. 250 ml of eluate are first removed, then 150 ml of eluate are collected, evaporated at 40 ° C under a reduced pressure of 2.7 kPa and dried at 50 ° C under a reduced pressure of 0.027 kPa. 5.50 g of 4-hydroxy-4-phenylthiomethyl-5- (pyridyl-2) thiazolidinethion-2 are thus obtained.

Het ÏÏMR spectrum ( 60 MHz) genomen in ongeveer 10-procents op-10 lossing in gedeutereerde chloroform: 5,4 dpm: singulet (2H) -CHg-SCgH^ 5.65 dpm: massief (2H) -CHg- heterocyclisch 6,6 dpm: massief (1H) -0Ξ 7,2 dpm: massief (6H) -CgHj- plus -Hj.The IRM spectrum (60 MHz) taken in about 10 percent solution in deuterated chloroform: 5.4 ppm: singlet (2H) -CHg-SCgH ^ 5.65 ppm: solid (2H) -CHg- heterocyclic 6.6 ppm : solid (1H) -0Ξ 7.2 ppm: solid (6H) -CgHj- plus -Hj.

15 7,5 dpm: doublet (1H) -H^ (j = 8) 7.65 dpm: triplet van doublet (1H) -H^ ( J = 8 en 2) 8,55 dpm: doublet van doublet (1H) -Hg (J = 5 en 2)7.5 ppm: doublet (1H) -H ^ (j = 8) 7.65 ppm: triplet of doublet (1H) -H ^ (J = 8 and 2) 8.55 ppm: doublet of doublet (1H) -Hg (J = 5 and 2)

Het triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamaat (smeltpunt 95°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door B.B.Enott, J.Chem.The triethylammonium 2-pyridyl dithiocarbamate (mp 95 ° C) is prepared according to the method described by B. B. Enott, J. Chem.

20 Soc.1644-49 (1956).Soc. 1644-49 (1956).

Het 1-broom-5-fenylthiopropanon-2 (smeltpunt 45°C) wordt bereid naar analogie van de bereidingsmethode van 1-chloor-3-fenylthiopro-panon-2 beschreven door Y.Hosnati, Gazz.Chim.Ital.99, (1969), 152-64.The 1-bromo-5-phenylthiopropanone-2 (melting point 45 ° C) is prepared by analogy with the preparation method of 1-chloro-3-phenylthiopropanone-2 described by Y. Hosnati, Gazz.Chim.Ital.99, ( 1969), 152-64.

Voorbeeld II.Example II.

25 Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze tewerk, evenwel uitgaande van 121,9 g triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamaat en 88,7 g 3-bxoom-1.1-dimethoxypropanon-2 in 1 1 watervrije acetonitrile tussen 18 en 22°C. De reactie wordt gedurende 2 uren bij 20-22°C voortgezet. Het verkregen onzuivere produkt (98,6 g ) wordt gewassen 50 met 150 ml methylcyclohexaan. Het verkregen produkt ( 29,4 gt smeltpunt 94°0) wordt herkristalliseerd uit 150 ml van een mengsel van gelijke delen cyolohexaan en ethylacetaat, gevolgd door een tweede keer in 70 ml van hetzelfde mengsel van oplosmiddelen. Men verkrijgt 15,7 g 4-kydroxy-4-dimethoxymethyl-3-(P7ridyl-2) thiazolidinethion-2, dat 55 bij 100°C smelt.The procedure is as described in Example 1, but starting from 121.9 g of triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamate and 88.7 g of 3-bromo-1,1-dimethoxypropanone-2 in 1 liter of anhydrous acetonitrile between 18 and 22 ° C. The reaction is continued at 20-22 ° C for 2 hours. The crude product (98.6 g) obtained is washed 50 with 150 ml of methylcyclohexane. The product obtained (29.4 gt, melting point 94 ° 0) is recrystallized from 150 ml of a mixture of equal parts of cyolohexane and ethyl acetate, followed by a second time in 70 ml of the same mixture of solvents. 15.7 g of 4-kydroxy-4-dimethoxymethyl-3- (P7ridyl-2) thiazolidinethion-2 are obtained, which melts at 55 ° C.

Het 5-broom-1.1-dimethoxypropanon-2 kan bereid worden naar analogie van de bromeringsmethode van dissymetrische ketonen beschreven door M.Gaudry en A.Marquet, Tetrahedron, 26 (1970), 5611-35^ door behandeling van 118,0 g 1.1-dimethoxypropanon-2, opgelost in 800 ml 40 methanol, met 160 g broom bij maximaal 5°C, Ιξΐβΐΐ las/fr de reactie 790 7 8 62 -8- o /men verkrijgt vervolgers 48 uren bij 20 C " verlopen.en/95 S J-Droom 1.1-dimethoxypropanon-2 ( kookpunt g ^ ^pa = 107-116°C) ·The 5-bromo-1,1-dimethoxypropanone-2 can be prepared by analogy to the bromination method of dissymetric ketones described by M. Gaudry and A. Marquet, Tetrahedron, 26 (1970), 5611-35 ^ by treating 118.0 g of 1.1 -dimethoxypropanone-2, dissolved in 800 ml of 40 methanol, with 160 g of bromine at a maximum of 5 ° C, ΐΐβΐΐ weld / fr, the reaction is 790 7 8 62 -8- /, continuants are obtained for 48 hours at 20 ° C. 95 S J-Dream 1.1-dimethoxypropanone-2 (boiling point g ^ ^ pa = 107-116 ° C)

Voorbeeld III.Example III.

Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, even-5 wel uitgaande van 23>0 g triethylammonium 2-pyridylthiocarbamaat en 14,0 g 1-broombutaandion-2.3 in 170 ml watervrije acetonitrile tussen 18 en 20°C. De reactie wordt gedurende 4 uren bij 20°C voortgezet.The procedure is as described in Example 1, but starting with 23 g of triethylammonium 2-pyridylthiocarbamate and 14.0 g of 1-bromobutanedione-2.3 in 170 ml of anhydrous acetonitrile between 18 and 20 ° C. The reaction is continued at 20 ° C for 4 hours.

Het verkregen produkt ( 15,0 g ) wordt herkristalliseerd uit een mengsel van 25Ο ml ethanol en 80 ml ethylacetaat, gevolgd door een tweede 10 keer in 85 ml acetoniMle. Men verkrijgt 8,5 g 4-aostyl-4-hydroxy-3 (pyridyl-2) thiazolidinethion-2, dat bij 176°C smelt.The product obtained (15.0 g) is recrystallized from a mixture of 25 ml of ethanol and 80 ml of ethyl acetate, followed by a second 10 times in 85 ml of acetonium. 8.5 g of 4-aostyl-4-hydroxy-3 (pyridyl-2) thiazolidinethion-2 are obtained, which melts at 176 ° C.

Het 1-broombutaandion-2.3 ( kakpunt ^ kpa = 35°C) wordt bereid volgens de methode beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.821.555· 15 Voorbeeld IV.The 1-bromobutanedione-2.3 (crumb point ^ kpa = 35 ° C) is prepared according to the method described in U.S. Pat. No. 2,821,555 Example IV.

Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, evenwel uitgaande van 61 g triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamaat en 29,6 g 5-chloor-4-oxopentaannitrLle in 600 ml watervrije acetonitrile bij maximaal 2°C. De reactie wordt gedurende 2 uren bij 2°C voortgezet.The procedure is as described in Example 1, however, starting with 61 g of triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamate and 29.6 g of 5-chloro-4-oxopentanitrile in 600 ml of anhydrous acetonitrile at a maximum of 2 ° C. The reaction is continued at 2 ° C for 2 hours.

20 Na herkristallisatie uit 150 ml acetonitrile verkrijgt men 44»6 g 34-hydroxy-3-(pyridyl-2)-2-thioxothiazolidinyl-4.7 propionitrile, dat bij 126°C smelt. Men neemt in het infrarood 2-5% 4-cyaan-2-oxo-butyl · 2-pyridyldithiocarbamaat waar, wanneer het produkt onderzocht wordt in de vorm van een—tablet met kailumbromide ( 'carbonyl-25 band bij 1720 cm” ). Deze vorm wordt niet gevonden, wannesr het produkt onderzocht wordt tussen lamellen in vaseline.After recrystallization from 150 ml of acetonitrile, 44.6 g of 34-hydroxy-3- (pyridyl-2) -2-thioxothiazolidinyl-4.7-propionitrile are obtained, which melts at 126 ° C. 2-5% 4-cyano-2-oxo-butyl-2-pyridyldithiocarbamate is observed in the infrared when the product is examined in the form of a tablet with kailum bromide ("carbonyl-25 band at 1720 cm"). This form is not found when the product is examined between slats in Vaseline.

Het 5-chloor-4-oxopentaannitrile wordt bereid door inwerking van 31,2 g diazomethaan bij -10°C, gevolgd door 50 ml van een oplossing van 12 N waterstofchloride in water bij 10-20°C, op 33>0 g 3-30 cyaanpropanoylchloride in totaal 750 ml ether. Men verkrijgt 25,5 g 5-chloor-4-oxopentaannitrile Mij 68° C smelt.The 5-chloro-4-oxopentanitrile is prepared by the action of 31.2 g of diazomethane at -10 ° C, followed by 50 ml of a solution of 12 N hydrochloric acid in water at 10-20 ° C, at 33> 0 g 3 -30 cyanopropanoyl chloride total 750 ml ether. 25.5 g of 5-chloro-4-oxopentanitrile are obtained. Melt at 68 ° C.

Het 3-cyaanpropanoylchloride ( knkpuntn „ = 82-84°0)The 3-cyanopropanoyl chloride (bottleneck n = 82-84 ° 0)

v) Uu ( iCjtcLv) Uu (iCjtcL

wordt bereid volgens de methode beschreven door L.J.Dolby, J.Org.is prepared according to the method described by L.J. Dolby, J.Org.

Chem. ]£, (1968) 4510-11.Chem. ], 4510-11 (1968).

35 Voorbeeld V.35 Example V.

Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze tewerk, evenwel uitgaande van 62 g triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamaat en 47»4 S 5-chloor-N.N-diethyl-4-oxopentaanamide in 600 ml watervrije acetonitrile tussen 20 en 25°C. De reactie wordt gedurende 2 uren 40 bij 20-25°C voortgezet. Na herkristallisatie uit 200 ml acetonitrile 7*90 7 8 62 . ' " '' " -9- verkrijgt men 56,5 S N.N-diethyl £"4-hydroxy-3-(pyridyl-2)-2-thioxo- thiazolidinyl-4_7 propionamide, dat bij 125°C smelt.The procedure is as described in Example 1, but starting from 62 g of triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamate and 47 4 S 5-chloro-N.N-diethyl-4-oxopentanamide in 600 ml anhydrous acetonitrile between 20 and 25 ° C. The reaction is continued at 20-25 ° C for 2 hours. After recrystallization from 200 ml of acetonitrile 7 * 90 7 8 62. 56.5 S of N.N-diethyl-4-hydroxy-3- (pyridyl-2) -2-thioxothiazolidinyl-4 -7 propionamide is obtained, which melts at 125 ° C.

Wanneer het produkt onderzocht wordt in het infrarood in een chloroformoplossing, neemt men ongeveer 2-5% 4“di et hylaminocarbonyl- —1 5 2-oxobutyl 2-pyridyldithiocarbamaat (carbonylband bij 1720 cm ) waar. Deze vorm wordt niet ontdekt wanneer het produkt wordt onderzocht tussen lamellen in vaseline.When the product is examined in the infrared in a chloroform solution, about 2-5% of 4-di-hylaminocarbonyl-1,5-oxobutyl-2-pyridyldithiocarbamate (carbonyl tape at 1720 cm) is observed. This form is not detected when the product is examined between slats in Vaseline.

Het 5-ckloor-N.N-diethyl-4-oxopentaanamide wordt bereid door inwerking van 59 S dicyclohexylcarbodiimide en 20,6 g diethylamine op 10 44,8 g 5-chloor-4-oxopentaanzuur in 770 ml dichloormethaan bij 20-25°C gedurende 2 uren. Men verkrijgt 47,6 g 5-chlo or-N.N-diethyl-4-oxopentaanamide ( kookpunt Q ^pa = 140-145°C ).The 5-chloro-NN-diethyl-4-oxopentanamide is prepared by the action of 59 S dicyclohexylcarbodiimide and 20.6 g diethylamine on 10 44.8 g 5-chloro-4-oxopentanoic acid in 770 ml dichloromethane at 20-25 ° C for 2 hours. 47.6 g of 5-chloro-N, N-diethyl-4-oxopentanamide (boiling point Qlpa = 140-145 ° C) are obtained.

Het 5-chloor-4-oxopentaanzuur (smeltpunt = 71°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door 7.M. Rodionov en M.A.Gubareva, 15 Chem.Abst. & (1955), 926d.The 5-chloro-4-oxopentanoic acid (melting point = 71 ° C) is prepared according to the method described in 7.M. Rodionov and M.A.Gubareva, 15 Chem. Abst. & (1955), 926d.

Toorbeeld 71.Example 71.

Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, evenwel uitgaande van 28,2 g triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamaat en 25,2 g 1-(5-chloor-1.4-dioxopentyl)-4-niethylpiperazine in 300 ml 20 watervrije acetonitrile bij maximaal 2°C. De reactie wordt gedurende 2 uren bij 2°0 voortgezet. Het verkregen olieachtige produkt (32,0 g ) wordt opgelost in 150 ml ethanol en behandeld met een oplossing van 10,1 g fumaarzuur in 30 ml dimethylformamide bij ten hoogste 30°C. Na 2 uren koelen tot 2°C worden de verschenen kristallen 25 door filtratie afgescheiden, driemaal imefc in totaal 90 ml ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 0,027 kPa bij 50°C gedroogd. Men verkrijgt 31,5 S 4-hydroxy-4-J/"_3-(4-nie'fchylpiperazinyl-1 )-3-oxo-propyl7-3-(pyridyl-2)thiazolidinethion-2 fumaraat, dat hj 150°C smelt.The procedure is as described in Example 1, but starting from 28.2 g of triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamate and 25.2 g of 1- (5-chloro-1,4-dioxopentyl) -4-nonhylpiperazine in 300 ml of anhydrous acetonitrile maximum 2 ° C. The reaction is continued at 200C for 2 hours. The resulting oily product (32.0 g) is dissolved in 150 ml of ethanol and treated with a solution of 10.1 g of fumaric acid in 30 ml of dimethylformamide at a maximum of 30 ° C. After cooling to 2 ° C for 2 hours, the appeared crystals are separated by filtration, washed three times a total of 90 ml of ethanol and dried under a reduced pressure of 0.027 kPa at 50 ° C. 31.5 S of 4-hydroxy-4-J / -3- (4-phenyl-piperazinyl-1) -3-oxo-propyl-7-3- (pyridyl-2) thiazolidinethion-2 fumarate are obtained, which is 150 ° C melt.

30 Het 1-(5-chloor-1.4-dioxopentyl)-4~methylpiperazine kan op de volgende wijze bereid worden; - bereiding van 5-chloor-4-oxopentaanzuur (smeltpunt 71°C) zoals beschreven in voorbeeld 7, - bereiding van 34 S 5-okloor-5-chloormethyl-4»5-cLihydro-3H-furanon-2 35 (kookpunt q ^pa = 88-89°c) door inwerking van 35,0 g thionylchlo- ride op 36,9 S 5-ckdoor-4-oxopentaanzuur in 240 ml chloroform, bij de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft gedurende 1,5 uren, - bereiding van 25,2 g 1-(5-chloor-1.4-dioxopentyl)-4-methylpiperazi-40 ne (smeltpunt 95°C) door inwerking van 36,4 S 1-methylpiperazine op 790 7 8 62 -10- 30,8 g 5-chloor-5-chloormethyl-4*5-dihydro-3H-furanon-2 in 300 ml watervrije aceton gedurende 1 uur bij 2°C.The 1- (5-chloro-1,4-dioxopentyl) -4-methylpiperazine can be prepared in the following manner; - preparation of 5-chloro-4-oxopentanoic acid (melting point 71 ° C) as described in example 7, - preparation of 34 S 5-chloro-5-chloromethyl-4 »5-chlorhydro-3H-furanone-2 35 (boiling point q papa = 88-89 ° C) by action of 35.0 g of thionyl chloride on 36.9 S of 5-chloro-4-oxopentanoic acid in 240 ml of chloroform, at the reflux temperature for 1.5 hours, preparation of 25.2 g of 1- (5-chloro-1,4-dioxopentyl) -4-methylpiperazin-40 ne (melting point 95 ° C) by action of 36.4 S 1-methylpiperazine on 790 7 8 62 -10-30, 8 g of 5-chloro-5-chloromethyl-4 * 5-dihydro-3H-furanone-2 in 300 ml of anhydrous acetone for 1 hour at 2 ° C.

Voorbeeld VII.Example VII.

Aan een suspensie van 27,1 g triethylammonium 2-pyridyldithio-5 carbamaat in 100 ml water voegt men bij 20°C een oplaasing toe van 30,3 g 1-broom-4-diethylaminobutanon-2 broomhydraat in 30 ml water.To a suspension of 27.1 g of triethylammonium 2-pyridyldithio-5 carbamate in 100 ml of water, a loading of 30.3 g of 1-bromo-4-diethylaminobutanone-2 bromohydrate in 30 ml of water is added at 20 ° C.

De reactie wordt gedurende 1 uur bij 20°C voortgezet. Men behandelt met 1,0 g ontkleurende kool, filtreert en wast met 10 ml water. Het filtraat wordt onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 50°C ge-10 droogd tot een restvolume van ongeveer 60 ml. Ha 2 uren koelen tot 2°C worden de verschenen kristallen afgescheiden door filtratie, met 10 ml ijswater en 10 ml ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 0,027 kPa bij 45°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 18,7 g 4-(2-diethylaminoethyl)-4-hydroxy-3-(pyr idyl-2) thiazolidine-15 thion-2 broomhydraat, dat bij 148°C smelt. Het 1-broom-2-diethyl-aminobutanon-2 broomhydraat (smeltpunt 80°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door C.Djerassi c.s., J.Org.Chem.15.(1950), 700-06.The reaction is continued at 20 ° C for 1 hour. It is treated with 1.0 g of decolorizing carbon, filtered and washed with 10 ml of water. The filtrate is dried under reduced pressure of 2.7 kPa at 50 ° C to a residual volume of about 60 ml. After cooling to 2 ° C for 2 hours, the appeared crystals are separated by filtration, washed with 10 ml of ice water and 10 ml of ethanol and dried at 45 ° C under a reduced pressure of 0.027 kPa. This gives 18.7 g of 4- (2-diethylaminoethyl) -4-hydroxy-3- (pyridyl-2) thiazolidine-15 thion-2 bromohydrate, which melts at 148 ° C. The 1-bromo-2-diethyl-aminobutanone-2 bromohydrate (melting point 80 ° C) is prepared according to the method described by C. Djerassi et al., J. Org.Chem.15 (1950), 700-06.

Voorbeeld VIII.Example VIII.

20 Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, even wel uitgaande van 52 g triethylammonium (5-chloorpyridyl-2) dithio-carbamaat en 33,1 g 1-chloor-2-(l-fenylcyclopropyl) ethanon-2 in 500 ml watervrije acetonitrile bij 20°C. De reactie wordt gedurende 2 uren bij 20°C voortgezet. Ha herkristallisatie uit 160 ml acetoni-25 trile verkrijgt men 48,1 g 2-(l-fenylcyclopropyl)-2-oxoethyl (5-chloorpyridyl-2) dithiocarbamaat, dat bij 127°C smelt.The procedure is as described in Example 1, although starting from 52 g of triethylammonium (5-chloropyridyl-2) dithio-carbamate and 33.1 g of 1-chloro-2- (1-phenylcyclopropyl) ethanone-2 500 ml anhydrous acetonitrile at 20 ° C. The reaction is continued at 20 ° C for 2 hours. After recrystallization from 160 ml of acetoni-25 trile, 48.1 g of 2- (1-phenylcyclopropyl) -2-oxoethyl (5-chloropyridyl-2) dithiocarbamate are obtained, which melts at 127 ° C.

Men verkrijgt 48,0 g 1-chloor-2-(1-fenylcyclopropyl) ethanon-2 (kookpunt^ ^pa = 106°C; smeltpunt ongeveer 45°C) door inwerking van 25,2 g diazomethaan tussen -15 en -5°C, gevolgd door 100 ml vai 30 een oplossing van 12 I water stof chloride in water tussen 0 en 10°(S, op 48,7 g 1-fenylcyclopropaancarbonylchloride in 600. ml ether.48.0 g of 1-chloro-2- (1-phenylcyclopropyl) ethanone-2 (boiling point = Pa = 106 ° C; melting point about 45 ° C) are obtained by the action of 25.2 g of diazomethane between -15 and -5 ° C, followed by 100 ml of a solution of 12 l of hydrogen chloride in water between 0 and 10 ° (S) on 48.7 g of 1-phenylcyclopropanecarbonyl chloride in 600 ml of ether.

Het 1-fenylcyclopropaancarbonylchloride ( kookpuntq £pa = 82°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door A.W.Weston, J.Am.Chem.Soc. 68,(1946), 2347-35 Voorbeeld IX.The 1-phenylcyclopropanecarbonyl chloride (boiling point papa = 82 ° C) is prepared according to the method described by A.W. Weston, J.Am.Chem.Soc. 68, (1946), 2347-35 Example IX.

Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, evenwel uitgaande van 80,5 g triethylammonium (5-chloorpyridyl-2)dithio-carbamaat en 46,0 g 1-chloor-2-(1-methylcyclohexyl) ethanon-2 in 650 ml watervrije acetonitrile bij 20°C. De reactie wordt geduren-40 de 2 uren bij 20°C voortgezet. Ha herkristallisatie uit 400 ml aceto- 790 7 8 62 -11- nit ile verkrijgt men 66,1 g 2-(l-methylcyclohexyl)-2-oxoethyl (5-chloorpyridyl-2) dithiocarbamaat, dat bij 102°C smelt.The procedure is as described in Example 1, but starting from 80.5 g of triethylammonium (5-chloropyridyl-2) dithio-carbamate and 46.0 g of 1-chloro-2- (1-methylcyclohexyl) ethanone-2 650 ml anhydrous acetonitrile at 20 ° C. The reaction is continued at 20 ° C for 2 hours. After recrystallization from 400 ml of aceto-790 7 8 62 -11-nitile, 66.1 g of 2- (1-methylcyclohexyl) -2-oxoethyl (5-chloropyridyl-2) dithiocarbamate are obtained, which melts at 102 ° C.

Het 1-chloor-2-(l-methylcyclohexyl) ethanon-2 (kookpuntn i . _ = 70-75 c) wordt bereid volgens de methode beschreven in het Duitse 5 octrooischrift 2.216.838.The 1-chloro-2- (1-methylcyclohexyl) ethanone-2 (boiling point 1 = 70-75 c) is prepared according to the method described in German Pat. No. 2,216,838.

7907862 -12-7907862 -12-

Voorbeeld XExample X.

Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, evenwel uitgaande van 10,9 g triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamaat en 8,6 g 1-(2-aminofenyl)-2-broomethanon-1 in 60 ml watervrije 5 acetonitrile tussen 22 en 28°C. De reactie wordt gedurende 2 uren bij 20-28°C voortgezet. Ma herkristallisatie uit 90 ml acetonitrile verkrijgt men 8,4 g 4-(2-aminofenyl)-4-hydroxy-3-(pyridyl-2)thiazoli-dinethion-2, dat bij 130°C smelt.The procedure is as described in Example 1, however starting from 10.9 g of triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamate and 8.6 g of 1- (2-aminophenyl) -2-bromoethanone-1 in 60 ml of anhydrous acetonitrile between 22 and 28 ° C. The reaction is continued at 20-28 ° C for 2 hours. Recrystallization from 90 ml of acetonitrile gives 8.4 g of 4- (2-aminophenyl) -4-hydroxy-3- (pyridyl-2) thiazolinethione-2, which melts at 130 ° C.

Wanneer het produkt onderzocht wordt in het infrarood in een 10 chloroformoplossing neemt men ongeveer 30% 2-(2-aminofenyl)-2- oxoethyl (pyridyl-2)dithiocarbamaat (carbonylband bij 1650 cm-1)waar. Deze vorm wordt niet ontdekt, wanneer het produkt onderzocht wordt tussen lamellen in vaseline.When the product is examined in the infrared in a chloroform solution, about 30% 2- (2-aminophenyl) -2-oxoethyl (pyridyl-2) dithiocarbamate (carbonyl tape at 1650 cm-1) is observed. This form is not detected when the product is examined between slats in Vaseline.

Het 1-(2-aminofenyl)-2-broomethanon-1 (smeltpunt 63°c) wordt 15 bereid volgens de methode beschreven door P. RUGGLI en H. REICHWEIH, Helv. Chim. Acta 20, (1937) 913·The 1- (2-aminophenyl) -2-bromoethanone-1 (melting point 63 ° c) is prepared according to the method described by P. RUGGLI and H. REICHWEIH, Helv. Chim. Acta 20, (1937) 913

Voorbeeld XIExample XI

Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, evenwel uitgaande van 40»0 g triethylammonium (5-chloorpyridyl-2) dithio-20 carbamaat en 24,2 g 2-chlo or-1-(3.4-dihydroxyfenyl)ethanon-1 in 450 ml watervrije acetonitrile tussen 15 en 20°0. De reactie wordt gedurende 4 uren bij 20°0 voortgezet. Ha herkristallisatie uit een mengsel van 1000 ml acetonitrile, 500 ml ethylacetaat en 25 ml dimethylformamide verkrij'gt_meir_2TrO g 2- ( 3 r4-dihydroxyfenyl)-25 2-oxoethyl(5-chloorpyridyl-2)dithiocarbamaat, dat bij 195°C smelt. Voorbeeld XIIThe procedure is as described in Example 1, however, starting from 40 g of triethylammonium (5-chloropyridyl-2) dithio-20 carbamate and 24.2 g of 2-chloro-1- (3,4-dihydroxyphenyl) ethanone. 1 in 450 ml anhydrous acetonitrile between 15 and 20 ° 0. The reaction is continued at 20 ° C for 4 hours. After recrystallization from a mixture of 1000 ml of acetonitrile, 500 ml of ethyl acetate and 25 ml of dimethylformamide, 2-TrO 2 g of 2- (3-4-dihydroxyphenyl) -25 2-oxoethyl (5-chloropyridyl-2) dithiocarbamate melts at 195 ° C. Example XII

Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, evenwel uitgaande van 4°,0 g triethylammonium (5-chloorpyridyl-2)dithiocarbamaat en 33,8 g 2-broom-1-(2.5-dimethoxyfenyl)ethanon-1 in 450 ml 30 watervrije acetonitrile tussen 15 en 20°C. De reactie wordt gedurende 4 uren bij 20°C voortgezet. Ha herkristallisatie uit 500 ml acetonitrile verkrijgt men 35,0 g 3-(5-chloorpyridyl-2)-4-(2.5-dimethoxy-fenyl)-4-hydroxythiazolidinethion-2, dat bij 168°C smelt.The procedure is as described in Example 1, but starting from 4 °, 0 g of triethylammonium (5-chloropyridyl-2) dithiocarbamate and 33.8 g of 2-bromo-1- (2,5-dimethoxyphenyl) ethanone-1 in 450 ml 30 anhydrous acetonitrile between 15 and 20 ° C. The reaction is continued at 20 ° C for 4 hours. After recrystallization from 500 ml of acetonitrile, 35.0 g of 3- (5-chloropyridyl-2) -4- (2,5-dimethoxy-phenyl) -4-hydroxythiazolidinethion-2 are obtained, which melts at 168 ° C.

Voorbeeld XIIIExample XIII

35 Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, evenwel uitgaande van 18,0 g triethylammonium (5-chloorpyridyl-2)dithio-carbamaat en 15,0 g 2-broom-1-(l-naftyl)ethanon-1 in 250 ml watervrije acetonitrile bij 20°C. De reactie wordt gedurende 4 uren bij 20°C voortgezet. Ha herkristallisatie uit een mengsel van 500 ml 40 ethanol en 100 ml ethylacetaat verkrijgt men 13,0 g 2-(l-naftyl)- 790 7 8 62 -13- 2-oxoethyl (5-chloorpyridyl-2)dithiocarbamaat, dat bij 146°C smelt.The procedure is as described in Example 1, but starting from 18.0 g of triethylammonium (5-chloropyridyl-2) dithio-carbamate and 15.0 g of 2-bromo-1- (1-naphthyl) ethanone-1 in 250 ml anhydrous acetonitrile at 20 ° C. The reaction is continued at 20 ° C for 4 hours. After recrystallization from a mixture of 500 ml of ethanol and 100 ml of ethyl acetate, 13.0 g of 2- (1-naphthyl) - 790 7 8 62 -13-2-oxoethyl (5-chloropyridyl-2) dithiocarbamate, which is obtained at 146 ° C melts.

Wanneer het produkt in het infrarood wordt onderzocht in een chloroformoplossing neemt men ongeveer 90 tot 95% 3-(5-chloor-pyridyl-2)-4-hydroxy-4- (1 -naftyl) thiazolidinethion-2 waar (ver-5 mindering van de intensiteit van de carbonylband bij 1690 cm” ).When the product is examined in the infrared in a chloroform solution, about 90 to 95% of 3- (5-chloro-pyridyl-2) -4-hydroxy-4- (1-naphthyl) thiazolidinethione-2 is observed (reduction of the intensity of the carbonyl tape at 1690 cm ”).

Deze vorm wordt niet ontdekt, wanneer het produkt onderzocht wordt tussen lamellen in vaseline.This form is not detected when the product is examined between slats in Vaseline.

Het 2-broom-1-(l-naftyl)ethanon-1 (kookpunt . , = 145-The 2-bromo-1- (1-naphthyl) ethanone-1 (boiling point = 145-

UjUlp iCir8, 155G) wordt bereid volgens de methode beschreven door C.B. RADCLIFFE 10 c.s., J. Ghem. Soc., 2293 (1931).UjUlp iCir8, 155G) is prepared according to the method described by C.B. RADCLIFFE 10 et al., J. Ghem. Soc., 2293 (1931).

Voorbeeld XIVExample XIV

Aan een suspensie van 23>4 S triethylammonium 2-pyridyldithio-carbamaat in 500 ml nitromethaan voegt men 17»2 g 2-broom-1-(4-pyridyl)ethanon-1 bij ten hoogste 15°C toe. De reactie wordt geduren-15 de 2 uren bij 15-20°C voortgezet. De nitromethaan wordt onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 45 °C verdampt. Het verkregen pasta-achtige residu wordt met 100 ml gedestilleerd water en vervolgens met 500 ml ethylacetaat gewassen, De verkregen kristallen (12,0 g, smeltpunt = 175°C) worden gezuiverd door herkristallisatie 20 uit een mengsel van 20 ml dimethylformamide en 50 ml ethanol. Men verkrijgt 5,7 g 4-bydroxy-3-(2-pyridyl)-4(4-pyridyl)thiazolidine-thion-2, dat bij 175°0 smelt.To a suspension of 23> 4 S triethylammonium 2-pyridyldithio-carbamate in 500 ml nitromethane, 17 µg of 2-bromo-1- (4-pyridyl) ethanone-1 is added at a maximum of 15 ° C. The reaction is continued at 15-20 ° C for 2 hours. The nitromethane is evaporated at 45 ° C under a reduced pressure of 2.7 kPa. The resulting paste-like residue is washed with 100 ml of distilled water and then with 500 ml of ethyl acetate. The crystals obtained (12.0 g, melting point = 175 ° C) are purified by recrystallization from a mixture of 20 ml of dimethylformamide and 50 ml ethanol. 5.7 g of 4-bydroxy-3- (2-pyridyl) -4 (4-pyridyl) thiazolidine-thione-2 are obtained, which melts at 175 ° C.

Men verkrijgt 24,1 g 2-broom-1-(4-pyridyl)ethanon-1 (smeltpunt = 190°C) door inwerking van 16,0 g broom op een oplossing van 12,2 g 25 1-(4-pyridyl)ethanon-1 in 60 ml methanol tussen 18 en 29°C, gevolgd door 50 ml van een geconcentreerde oplossing in water van natrium-waterstofcarbonaat.24.1 g of 2-bromo-1- (4-pyridyl) ethanone-1 (melting point = 190 ° C) are obtained by the action of 16.0 g of bromine on a solution of 12.2 g of 25 1- (4-pyridyl) ethanone-1 in 60 ml of methanol between 18 and 29 ° C, followed by 50 ml of a concentrated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.

Voorbeeld XVExample XV

Aan een suspensie van 38>0 g triethylammonium 2-pyridyldithio-30 carbamaat in 260 ml watervrije acetonitrile voegt men tussen 0 en 5°0 een oplossing toe van 38 g 1-broom-3-methylsulfonylpropanon-2 (80%) in 120 ml watervrije acetonitrile. De reactie wordt gedurende 2 uren bij 2°G voortgezet. De acetonitrile wordt onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij ten hoogste 50°C verdampt. De achterge-35 bleven olie wordt opgelost in 400 ml dichloormethaan. De organische oplossing wordt 4 maal met in totaal 600 ml gedestilleerd water gewassen, behandeld met ontkleurende kool, op watervrij natrium-sulfaat gedroogd en ingedampt. Het verkregen produkt (40 g) wordt in 400 ml chloroform opgelost. De oplossing wordt chromatografisch 40 behandeld over 400 g siliciumdioxide "MERCK1’ (0,2 - 0,5 mm) opge- 7907862 5 -14- · nomen in een kolom met een diameter van cm. Men elueert met 4»2 1 chloroform, die men verwijdert, gevolgd door 1,2 1 chloroform, die men onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 50°C verdampt.To a suspension of 38> 0 g of triethylammonium 2-pyridyldithio-30 carbamate in 260 ml of anhydrous acetonitrile, a solution of 38 g of 1-bromo-3-methylsulfonylpropanone-2 (80%) in 120 ml is added between 0 and 5 ° 0. anhydrous acetonitrile. The reaction is continued at 2 ° G for 2 hours. The acetonitrile is evaporated under a reduced pressure of 2.7 kPa at a maximum of 50 ° C. The residual oil is dissolved in 400 ml of dichloromethane. The organic solution is washed 4 times with a total of 600 ml of distilled water, treated with decolorizing charcoal, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The product obtained (40 g) is dissolved in 400 ml of chloroform. The solution is chromatographed over 400 g of silica "MERCK1" (0.2-0.5 mm) taken up in a column with a diameter of cm. 7907862-5. Elution is carried out with 4 µl of chloroform, which is removed, followed by 1.2 L of chloroform, which is evaporated at 50 ° C under a reduced pressure of 2.7 kPa.

Het verkregen produkt (20,0 g, smeltpunt ongeveer 150°C) wordt ge-5 zuiverd door herkristallisatie uit 120 ml ethylacetaat. Men verkrijgt 1,6 g 4-b.ydroxy-4-methylsulfonylmethyl-3-(pyridyl-2)thia-zolidinethion-2, dat bij 148°C smelt.The product obtained (20.0 g, melting point about 150 ° C) is purified by recrystallization from 120 ml of ethyl acetate. 1.6 g of 4-b-hydroxy-4-methylsulfonylmethyl-3- (pyridyl-2) thiazolidinethion-2 are obtained, which melts at 148 ° C.

Het 1-broom-3-methylsulfonylpropanon-2 kan op de volgende wijze bereid worden: 10 - bereiding vanugthylsulfonylazijnzuur (smeltpunt 114°0) volgens de methode beschreven door J.M. CAKPMTER c.s., J. Chem. Soc. 2016-22 (1970), - bereiding van 36,9 methaansulfonylacetylchloride (olieachtig) door inwerking van 130 ml sulfinylchloride op 32,6 g methylsulfonyl 15 azijnzuur bij ongeveer 60°C bij aanwezigheid van 0,3 ml dimethyl-f ormamide, - bereiding van 38»4 S 1-broom-3-methylsulfonylpropanon-2 (pastaachtig; zuiverheid ongeveer 80%) door inwerking van een oplossing van 24>2 g diazomethaan in 600 ml watervrije ether op een oplossing 20 van 36,9 ml methylsulfonylacetylchloride in 200 ml dichloormethaan bij -10°C, gevolgd door inwerking van 45 ml van een 48-procents oplossing van waterstofbromide in water (dichtheid 1,49) op het in situ gevormde 1-diazo-3-methylsulfonylpropanon-2 tussen 0 en 20°C.The 1-bromo-3-methylsulfonylpropanone-2 can be prepared in the following manner: - preparation of ethylsulfonyl acetic acid (melting point 114 ° 0) according to the method described by J.M. CAKPMTER et al., J. Chem. Soc. 2016-22 (1970), - preparation of 36.9 methanesulfonylacetyl chloride (oily) by the action of 130 ml sulfinyl chloride on 32.6 g methylsulfonyl acetic acid at about 60 ° C in the presence of 0.3 ml dimethylformamide, - preparation of 38 »4 S 1-bromo-3-methylsulfonylpropanone-2 (pasty; purity about 80%) by acting a solution of 24> 2 g diazomethane in 600 ml anhydrous ether on a solution of 36.9 ml methylsulfonylacetyl chloride in 200 ml of dichloromethane at -10 ° C, followed by the action of 45 ml of a 48% aqueous solution of hydrogen bromide (density 1.49) on the 1-diazo-3-methylsulfonylpropanone-2 formed in situ between 0 and 20 ° C .

7907862 -15-7907862 -15-

Voorbeeld XVIExample XVI

Men gaat op de in voorbeeld XV beschreven wijze te werk, evenwel uitgaande van 40, 5 g triethylammonium 2-pyridyldithiocarba-maat en 28 g 1-chloor-3.3-^is(methylthio)propanon-2 in 400 ml water-5 vrij acetonitrile tussen 15 en 20°C. De reactie wordt gedurende 16 uren bij 20°0 voortgezet. Het verkregen produkt (75 g) wordt opgelost in 500 ml ethylacetaat' en de oplossing wordt 2 maal met in totaal 200 ml gedestilleerd water gewassen, met ontkleurende kool behandelt, op watervrije natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het 10 verkregen produkt (60 g) werd opgelost in een mengsel ran 300 ml cyclohexaan en 200 ml ethylacetaat en de oplossing wordt chromato-grafiseh behandeld over 600 g siliciumoxide "MERCK" (0,2 - 0,5 mm) aanwezig in een kolom met een diameter van 5 cm. Men elueert met een mengsel van 900 ml cyclohexaan en 600 ml ethylacetaat onder 15 verwijdering van het overeenkomstige eluaat, gevolgd door een mengsel van 600 ml cyclohexaan en 400 ml ethylacetaat. Men verdampt het tweede eluaat onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 50°C, Het verkregen produkt (30 g) wordt gezuiverd door herkristallisatie uit 100 ml kokende diisopropylether. Men verkrijgt op deze wijze 20 11 g 3·3-bis-(methylthio)-2-oxopropyl 2-pyridyldithiocarbamaat, dat bij 127°C smelt.The procedure is as described in Example XV, however, starting from 40.5 g of triethylammonium 2-pyridyldithiocarba and 28 g of 1-chloro-3,3- (methylthio) propanone-2 in 400 ml of water-5 free acetonitrile between 15 and 20 ° C. The reaction is continued at 20 ° C for 16 hours. The product obtained (75 g) is dissolved in 500 ml of ethyl acetate and the solution is washed twice with a total of 200 ml of distilled water, treated with decolorizing charcoal, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The product obtained (60 g) was dissolved in a mixture of 300 ml of cyclohexane and 200 ml of ethyl acetate and the solution was chromatographed on 600 g of silica "MERCK" (0.2 - 0.5 mm) contained in a column with a diameter of 5 cm. Elution is carried out with a mixture of 900 ml of cyclohexane and 600 ml of ethyl acetate while removing the corresponding eluate, followed by a mixture of 600 ml of cyclohexane and 400 ml of ethyl acetate. The second eluate is evaporated under a reduced pressure of 2.7 kPa at 50 ° C. The product obtained (30 g) is purified by recrystallization from 100 ml of boiling diisopropyl ether. 11 g of 3 · 3-bis- (methylthio) -2-oxopropyl-2-pyridyldithiocarbamate are melted in this manner, which melts at 127 ° C.

Vanneer het produkt onderzocht wordt in het infrarood in een chloroformoplossing neemt men ongeveer 90% waar van 4-hydroxy-4-bis(methylthio)methyl-3-(2-pyridyl)thiazolidinethion-2 (zeer duide-25 lijke vermindering van de intensiteit van de carbonylband bij 1705 cm ). Deze vorm wordt niet ontdekt, wanneer het produkt onderzocht wordt tussen lamellen in vaseline.When the product is examined in infrared in a chloroform solution, about 90% of 4-hydroxy-4-bis (methylthio) methyl-3- (2-pyridyl) thiazolidinethion-2 (very marked reduction in intensity is observed) of the carbonyl tape at 1705 cm). This form is not detected when the product is examined between slats in Vaseline.

Het 1-chloor-3.3-bis(methylthio)propanon-2 kan op de volgende wijze bereid worden: 30 - bereiding van 2,2-bis(methylthio)azijnzuur (smeltpunt TJ°C) volgens de methode beschreven door A. TANAtJGER, Arkiv. Kemi, Mineral, Geol., 24 A, (1947) 10-18, - bereiding van 28,4 g bis(methylthio)acetylchloride (kookpunt 2,7 kPa= 105°c) cL°or inwerking van een oplossing van 30,4 g 2.2-^13 35 (methylthio) azijnzuur in 350 ml watervrij diethylether op een oplossing van 19 ml oxalylchloride in 100 ml watervrije diethylether bij aanwezigheid van 1 ml dimethylformamide bij 0°C, - bereiding van 28 g 1-chloor-3.3-bis(methylthio)propanon-2 (niet 40 destilleerbare oranje gekleurde olie) door inwerking van een oplossing van 17>2 g diazomethaan in 480 ml watervrije diethylether op 790 7 8 2 ✓ *· -16- een oplossing van 28,4 g bis(methyl)acetylchloride in 50 ml water-vrije diethylether bij -30°C, gevolgd door inwerking van 55 ml van een water bevattende oplossing van 12 N waterstofchloride op 1-diazo-3.3-bis(methylthio)propanon-2, dat in situ is gevormd, 5 tussen 0 en 20°C.The 1-chloro-3,3-bis (methylthio) propanone-2 can be prepared in the following manner: - preparation of 2,2-bis (methylthio) acetic acid (melting point TJ ° C) according to the method described by A. TANAtJGER, Arkiv. Kemi, Mineral, Geol., 24 A, (1947) 10-18, - preparation of 28.4 g bis (methylthio) acetyl chloride (boiling point 2.7 kPa = 105 ° c) cL ° or action of a solution of 30, 4 g 2.2- ^ 13 35 (methylthio) acetic acid in 350 ml anhydrous diethyl ether on a solution of 19 ml oxalyl chloride in 100 ml anhydrous diethyl ether in the presence of 1 ml dimethylformamide at 0 ° C, - preparation of 28 g 1-chloro-3.3- bis (methylthio) propanone-2 (non-distillable orange colored oil) by acting a solution of 17> 2 g diazomethane in 480 ml anhydrous diethyl ether on 790 7 8 2 ✓ * -16- a solution of 28.4 g bis (methyl) acetyl chloride in 50 ml of anhydrous diethyl ether at -30 ° C, followed by action of 55 ml of an aqueous solution of 12 N hydrochloric acid on 1-diazo-3,3-bis (methylthio) propanone-2, which is in situ is formed, between 0 and 20 ° C.

Voorbeeld XVIIExample XVII

Aan een oplossing van 18,4 g triethylammonium 2-pyridyldithio-carbamaat in 150 ml gedestilleerd water voegt men tussen 18 en 20°C een oplossing toe van 19>0 g 2-broom-1“(3-pyridyl)ethanonbroom-10 hydraat in 350 ml gedestilleerd water. De reactie wordt gedurende 16 uren bij 20-22°C voortgezet. Het onzuivere produkt wordt door filtratie afgescheiden, 3 maal met in totaal 300 ml gedestilleerd water en vervolgens met 100 ml diisopropylether gewassen en aan de lucht gedroogd. Het verkregen produkt (13,0 g, smeltpunt 185°0) 15 wordt opgelost in 100 ml kokende ethylacetaat. Na filtratie van de kokende oplossing, gevolgd door koeling gedurende 4 uren bij 2°C worden de verschenen kristallen door filtratie afgescheiden, in 3 maal met in totaal 30 ml ijskoud ethylacetaat gewassen en onder een verminderde druk van 0,027 kPa bij 40°C gedroogd. Men verkrijgt 20 op deze wijze 10,5 g 2-oxo-2«(3-pyridyl)ethyl 2-pyridylcarbamaat, dat bij 190°C smelt.To a solution of 18.4 g of triethylammonium 2-pyridyldithio-carbamate in 150 ml of distilled water, a solution of 19> 0 g of 2-bromo-1 "(3-pyridyl) ethanone bromo-10 hydrate is added between 18 and 20 ° C. in 350 ml of distilled water. The reaction is continued at 20-22 ° C for 16 hours. The crude product is separated by filtration, washed 3 times with a total of 300 ml of distilled water and then with 100 ml of diisopropyl ether and air dried. The product obtained (13.0 g, melting point 185 °) is dissolved in 100 ml of boiling ethyl acetate. After filtration of the boiling solution, followed by cooling at 2 ° C for 4 hours, the appeared crystals are separated by filtration, washed 3 times with a total of 30 ml of ice-cold ethyl acetate and dried at 40 ° C under a reduced pressure of 0.027 kPa. 10.5 g of 2-oxo-2 ((3-pyridyl) ethyl 2-pyridyl carbamate melting at 190 [deg.] C. are thus obtained.

Het triethylammonium 2^pyridyldithiocarbamaat wordt bereid volgens de methode beschreven door E.B, KNOTT, J. Chem. Soc., 1644—9 (1956). ------------ 25 Het 2-broom-1-(3-pyridyl)ethanonbroomhydraat wordt bereid vol gens de methode beschreven door A. D0EN0W, Ξ. MACHENS en K. BRUNCHEN, Chem. Ber., 84, (1951) 147-50.The triethylammonium 2 pyridyl dithiocarbamate is prepared according to the method described by E.B, KNOTT, J. Chem. Soc., 1644-9 (1956). ------------ The 2-bromo-1- (3-pyridyl) ethanone bromohydrate is prepared according to the method described by A. D0EN0W, Ξ. MACHENS and K. BRUNCHEN, Chem. Ber., 84, 147-50 (1951).

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

Men gaat op de in voorbeeld XV beschreven wijze te.werk, 30 evenwel uitgaande van 25,6 g triethylammonium 5-chloor-2-pyridyl-dithiocarbamaat en 17,2 g 1-broom-3-(3-thienyl)propanon-2 in 150 ml watervrije acetonitrile tussen 15 en 20°C. De reactie wordt gedurende 30 minuten bij 20°C voortgezet. Het verkregen produkt (25,0 g, smeltpunt 145°0) wordt gezuiverd door herkristallisatie 35 met 280 ml acetonitrile. Men verkrijgt 21,7 g (3-thenoyl)methyl (5-chloorpyridyl-2)dithiocarbamaat, dat bij 148°C smelt.The procedure is as described in Example XV, but starting from 25.6 g of triethylammonium 5-chloro-2-pyridyl dithiocarbamate and 17.2 g of 1-bromo-3- (3-thienyl) propanone-2 in 150 ml anhydrous acetonitrile between 15 and 20 ° C. The reaction is continued at 20 ° C for 30 minutes. The product obtained (25.0 g, melting point 145 ° C) is purified by recrystallization with 280 ml of acetonitrile. 21.7 g of (3-thenoyl) methyl (5-chloropyridyl-2) dithiocarbamate are obtained, which melts at 148 ° C.

Wanneer het produkt onderzocht wordt in het infrarood in chloroformoplossing verkrijgt men overwegend het 3-(5-°kloorpyridyl-2)-4-hydroxy-4-(3-thienyl)thiazolidinethion-2 ( intensiteitsvermin-When the product is examined in the infrared in chloroform solution, the 3- (5-chloro-pyridyl-2) -4-hydroxy-4- (3-thienyl) thiazolidinethion-2 (intensity reduction) is predominantly obtained.

— *J- * J

40 dering van de carbonylband bij 1680 cm” ).40th carbonyl band at 1680 cm ”).

790 7 8 62 -17-790 7 8 62 -17-

Het 1-broom-3-(5-thienyl)propanon-2 (smeltpunt 55°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door D.W.H. Mac DOWELL en T.D. GREENWOOD, J. Het. Chem. 2, (1965) 46.The 1-bromo-3- (5-thienyl) propanone-2 (melting point 55 ° C) is prepared according to the method described by D.W.H. Mac DOWELL and T.D. GREENWOOD, J. Het. Chem. 2, 46 (1965).

Voorbeeld 7TXExample 7TX

5 Aan een oplossing van 27,1 g triethylammonium (2-pyridyl)dithio-5 To a solution of 27.1 g of triethylammonium (2-pyridyl) dithio-

carbamaat in 150 ml gedestilleerd water voegt men tussen 15 en 20°Ccarbamate in 150 ml of distilled water is added between 15 and 20 ° C

30,3 g 1-broom-5-diethylaminopentanon-2 broomhydraat toe. De reactie wordt gedurende 2 uren bij 20-25°0 voortgezet. Ha filtratie van het reactiemengsel onder een verminderde druk: wordt het water -jO onder een druk van 2,7 kPa bij 70°C verdampt. Het verkregen residu wordt in 200 ml kokende ethanol opgelost.30.3 g of 1-bromo-5-diethylaminopentanone-2 bromohydrate. The reaction is continued at 20-25 ° for 2 hours. After filtration of the reaction mixture under a reduced pressure: the water is evaporated under a pressure of 2.7 kPa at 70 ° C. The resulting residue is dissolved in 200 ml of boiling ethanol.

Ha 2 g ontkleurende kool te hebben toegevoegd aan de kokende oplossing filtreert men kokend en laat gedurende 2 uren tot 20°C koelen. De verschenen krijt^ll^n worden door filtratie afgescheiden, •J5 2 maal met jjx totaal 40 ml/ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 0,027 kPa bij 45°G gedroogd.After adding 2 g of decolorizing carbon to the boiling solution, it is filtered boiling and allowed to cool to 20 ° C for 2 hours. The chalks appearing are separated by filtration, washed 5 times with total 40 ml / ethanol and dried under a reduced pressure of 0.027 kPa at 45 ° G.

Men verkrijgt op deze wijze 11,6 g 4-(3-diethylaminopropyl-1)- 4-hydroxy-3-(2-pyridyl)thiazolidinethion-2 broomhydraat, dat bij 175°ö smelt (structuur bepaald volgens het infraroodspectrum in 20 vaseline).11.6 g of 4- (3-diethylaminopropyl-1) -4-hydroxy-3- (2-pyridyl) thiazolidinethion-2 bromohydrate are melted in this manner, melting at 175 ° (structure determined according to the infrared spectrum in Vaseline ).

Het 1-broom-5-diethylaminopentanon-2 broomhydraat kan op de volgende wijze bereid worden:The 1-bromo-5-diethylaminopentanone-2 bromohydrate can be prepared in the following manner:

Aan een oplossing van 15>7 g 5-diethylaminopentanon-2 in 20 ml azijnzuur voegt men tussen 20 en 25°C 25 ml van een ongeveer 25 35-psocents waterstofbromide-oplossing in gizijnzuur toe, gevolgd door, tussen 15 en 20°G, een oplossing gevormd door een oplossing van 16 g broom in 30 ml azijnzuur. De reactie wordt gedurende 16 uren bij 20 - 25°C voortgezet. Het azijnzuur wordt onder een druk van 2,7 kPa bij 70°C en vervolgens onder een druk van 0,027 kPa bij 50°C ver-50 dampt. De achtergebleven olie wordt 3 maal met in totaal 1500 ml diethylether gewassen en vervolgens onder een verminderde druk van 0,027 kPa bij 45°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 30 g 1-broom-5-diethylaminopentanon-2 broomhydraat (olieachtig).To a solution of 15> 7 g of 5-diethylaminopentanone-2 in 20 ml of acetic acid is added between 20 and 25 ° C, 25 ml of an approximately 25 35-percent hydrogen bromide solution in acetic acid, followed by, between 15 and 20 ° G , a solution formed by a solution of 16 g of bromine in 30 ml of acetic acid. The reaction is continued at 20-25 ° C for 16 hours. The acetic acid is evaporated under a pressure of 2.7 kPa at 70 ° C and then under a pressure of 0.027 kPa at 50 ° C. The residual oil is washed 3 times with a total of 1500 ml of diethyl ether and then dried at 45 ° C under a reduced pressure of 0.027 kPa. 30 g of 1-bromo-5-diethylaminopentanone-2 bromohydrate (oily) are thus obtained.

Het triethylammonium 2-pyridyldithiocarbamaat (smeltpunt 3595°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door E.B. ΚΗ0ΤΤ, J. Ohem. Soc., 1644-9 (1956).The triethylammonium 2-pyridyl dithiocarbamate (melting point 3595 ° C) is prepared according to the method described by E.B. ΚΗ0ΤΤ, J. Ohem. Soc., 1644-9 (1956).

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op therapeutisch toepasbare farmaceutische preparaten, die ten minste een produkt met de algemene formule (1') (eventueel in de vorm van een \ en 40niet-toxisch zout) tezamen met eén of meer verenigbare farmaceutisch 790 7 8 62 -18- y v aanvaardbare verdunningsmiddelen of toevoegsels en eventueel met andere verenigbare en fysiologisch actieve verbindingen bevatten. Deze preparaten kunnen langs orale, parenterale of rectale weg worden toegepast.The present invention also relates to therapeutically applicable pharmaceutical preparations comprising at least one product of the general formula (1 ') (optionally in the form of a n-toxic salt) together with one or more compatible pharmaceutical 790 7 8 62 -18- contain acceptable diluents or additives and optionally with other compatible and physiologically active compounds. These preparations can be used orally, parenterally or rectally.

5 Als preparaten voor orale toediening kan men tabletten, pillen, poeders, dragées of granules toepassen. In deze preparaten is het werkzame produkt volgens de uitvinding gemengd met één of meer inerte verdunningsmiddelen zoals saccharose, lactose of 10 amidon. Deze preparaten kunnen eveneens andere produkten bevatten dan de verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld een glijmiddel:, zoals magnesiumstearaat.As preparations for oral administration, tablets, pills, powders, dragées or granules can be used. In these preparations, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or amidone. These preparations may also contain products other than the diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.

Als vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en 15 elixers worden toegepast, die inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water of paraffine-olie. Deze preparaten kunnen eveneens andere produkten bevatten dan de verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld bevochtigingsmiddelen, zoetstoffen of aroma's.As liquid preparations for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used. These preparations may also contain products other than the diluents, for example, wetting agents, sweeteners or flavorings.

790 7 8 62 i- ~ -19-790 7 8 62 i- ~ -19-

De preparaten voor parenterale toediening kunnen steriele water bevattende of niet water bevattende oplossingen, suspensies of emulsies zijn. Als oplosmiddel of drager kan men propyleen-glyeol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën, in het bijzonder 5 olijfolie, of injecteerbare organische esters, zoals ethyloleaat toepassen. Deze preparaten kunnen eveneens toevoegsels, in het bijzonder bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeer-middelen bevatten. De sterilisatie kan op verschillende wijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld met behulp van een bacteriolo-10 gisch filter, het opnemen in het preparaat van steriliserende middelen of door verwarming. De preparaten kunnen eveneens bereid worden in de vorm van steriele preparaten, die opgelost kunnen worden op het tijdstip van toepassing in gesteriliseerd water of in elk ander steriel injecteerbaar milieu.The preparations for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As the solvent or carrier, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, or injectable organic esters, such as ethyl oleate, can be used. These preparations may also contain additives, in particular wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Sterilization can be performed in various ways, for example, using a bacteriological filter, incorporating sterilizing agents into the composition, or by heating. The formulations can also be prepared in the form of sterile formulations, which can be dissolved at the time of use in sterilized water or any other sterile injectable medium.

15 De preparaten voor rectale toediening zijn suppositoria, die behalve het werkzame produkt versnijdingsmiddelen kunnen bevatten zoals cacaoboter of suppo-cire.The compositions for rectal administration are suppositories, which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter or supplements.

In deze verschillende preparaten is het actieve produkt, wanneer het niet is opgelost, doelmatig in een fijn gemaakte vorm.In these various preparations, the active product, when not dissolved, is expediently in a comminuted form.

20 De preparaten volgens de uitvinding worden toegepast als anthelmintische preparaten.The preparations according to the invention are used as anthelmintic preparations.

Bij de diergeneeskunde kunnen de produkten volgens de uitvinding toegepast worden voor de behandeling van helmintiasen veroorzaakt door nematoden bij runderen, schaapachtigen, paardachtigen 25 en geitachtigen bij doseringen tussen 5 en 50 mg/kg langs orale weg tijdens behandelingen van 1 tot 3 dagen, of tussen 2,5 en 25 mg/kg lichaamsgewicht van het dier bij langwerkende doseringen, alsmede voor de eliminatie van ingewandswormen bij het schaap en darmnematoden bij de hond.In veterinary medicine, the products according to the invention can be used for the treatment of helmet intiases caused by nematodes in cattle, sheep, equidae and goats at doses between 5 and 50 mg / kg orally during treatments of 1 to 3 days, or between 2.5 and 25 mg / kg body weight of the animal in long-acting doses, as well as for the elimination of intestinal worms in the sheep and intestinal nematodes in the dog.

30 In de menselijke geneeskunde kunnen de produkten volgens de uitvinding gebruikt worden voor de eliminatie van aaltjes, spoel-wormen en kromme wormen bij doseringen tussen 5 en 50 mg/kg langs orale weg gedurende behandelingen van 1 tot 3 dagen.In human medicine, the products of the invention can be used for the elimination of nematodes, rinse worms and curved worms at dosages between 5 and 50 mg / kg orally during treatments of 1 to 3 days.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens bijzonder 35 doelmatig therapeutisch gebruikt worden voor de behandeling en het voorkomen van filariose bij de mens : cutanéo dermale filarioses (onchocercose, loase, dracunculose), lymfatische filariose (wuchererio s e, brug^s e).The compositions according to the invention can also be used particularly therapeutically for the treatment and prevention of human filariose: cutaneous dermal filarioses (onchocercosis, loase, dracunculosis), lymphatic filariose (wucheriosis, bridgese).

Bij de therapie bij de mens hangen de doseringen af van het be-40 oogde effect en de duur van de behandeling; de doseringen liggen 7907862 -20- in het algemeen tussen 10 en 50 mg/kg per dag langs orale weg en tussen 5 en 15 mg/kg per dag langs intramusculaire weg voor een volwassene tijdens behandelingen, die van 1 tot 30 dagen duren.In human therapy, dosages depend on the intended effect and duration of treatment; the dosages are generally between 10 and 50 mg / kg per day by the oral route and between 5 and 15 mg / kg per day by the intramuscular route for an adult during treatments lasting from 1 to 30 days.

In het algemeen zal de medicus of de veearts de posologie 5 bepalen, die hij het meest geschikt acht als functie van de leeftijd, het gewicht en alle andere factoren, die aan het te behandelen individu eigen zijn.Generally, the physician or veterinarian will determine the posology he deems most appropriate as a function of age, weight, and all other factors peculiar to the individual to be treated.

De volgende voorbeelden, die niet beperkend zijn, lichten preparaten volgens de uitvinding toe.The following examples, which are not limiting, illustrate compositions of the invention.

10 Voorbeeld A.10 Example A.

Men bereidt op de géxcuikelijke wijze tabletten met een dosis van 25 mg met de volgende samenstelling s 2-(3 .4-<iib.ydroxyfenyl)-2-oxoëthyl 5-chloor-2-pyridyl-dithiocarbamaat ... 25 mg 15 tarwezetmeel ... 125 mg colloidaal siliciumdioxide ... 45 mg magnesiumstearaat ... 5 mgTablets of a dose of 25 mg with the following composition are prepared in the following manner: s 2- (3,4- <iib.hydroxyphenyl) -2-oxoethyl 5-chloro-2-pyridyl dithiocarbamate ... 25 mg wheat starch ... 125 mg of colloidal silicon dioxide ... 45 mg of magnesium stearate ... 5 mg

Voorbeeld B.Example B.

Men bereidt volgens de gebruikelijke techniek tabletten met 20 een dosering van 25 mg met de volgende samenstelling : 4-hydroxy-4-(2-diethylaminoethyl)-3-(pyridyl-2)-thiazolidinethion-2 ... 25 mg tarwezetmeel ... 125 mg colloidaal.-siliciumdioxi-de-------- ... 45 mg 25 magnesiumstearaat ... 5 mgTablets with a dosage of 25 mg with the following composition are prepared according to the usual technique: 4-hydroxy-4- (2-diethylaminoethyl) -3- (pyridyl-2) -thiazolidinethione-2 ... 25 mg wheat starch. .125 mg colloidal.silicon dioxide -------- ... 45 mg 25 magnesium stearate ... 5 mg

Voorbeeld 0Example 0

Men bereidt volgens de gebruikelijke methoden injecteerbare ampullen, die een 10-procents oplossing van het werkzame produkt bevatten en met de volgende samenstelling : 30 4-hydroxy-4-(2-diethylaminoëthyl)-3-(pyridyl-2)- thiazolidinethion-2 ... 0,25 mg injecteerbare opgeloste stof ... 2,5 ml 790 7 8 62Injectable ampoules containing a 10% solution of the active product and of the following composition are prepared by the usual methods: 4-hydroxy-4- (2-diethylaminoethyl) -3- (pyridyl-2) -thiazolidinethione-2 ... 0.25 mg injectable solute ... 2.5 ml 790 7 8 62

Claims (4)

5 Eg een 2-aminofenyl-, 1,3-dithiolanyl-2-, 3-thienyl of 2- of 4-pyridylgroep voorstelt. 3. 4-Hydroxythiazolidinethion-2 derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de overheersende vorm ervan in de gekristalliseerde toestand beantwoordt aan de algemene formule 10 (TE), waarin a) E.j een waterstof- of halogeenatoom voorstelt op de 4-> 5“ of 6-plaats en Eg een 1-fenylcylopropyl-, 1-methylcyclohexyl-, dihy-droxyfenyl-, 1-naftyl·, dialkylthiomethyl-, 5*6-dihydro-1.4-di-thiinnyl-2 of 3-pyridylgroep voorstelt of wel 15 b) E.J een halogeenatoom op de 4-> 5- of 6-plaats en Eg een 2-amino-fenyl-, 1.3-dithiolanyl-2-, 3-thienyl of 2- of 4-pyridylgroep voorstellen.5 Eg represents a 2-aminophenyl, 1,3-dithiolanyl-2-, 3-thienyl or 2- or 4-pyridyl group. 4-Hydroxythiazolidinethion-2 derivative according to claim 1, characterized in that its predominant form in the crystallized state corresponds to the general formula 10 (TE), wherein a) Ej represents a hydrogen or halogen atom at the 4-> 5 "or 6 position and Eg represents a 1-phenylcylopropyl, 1-methylcyclohexyl, dihydroxyphenyl, 1-naphthyl, dialkylthiomethyl, 5 * 6-dihydro-1,4-di-thinnyl-2 or 3-pyridyl group or 15 b) EJ represent a halogen atom in the 4-> 5- or 6-position and Eg a 2-amino-phenyl, 1,3-dithiolanyl-2-, 3-thienyl or 2- or 4-pyridyl group. 4. Werkwijze ter bereiding van thiazolidine-derivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin 20 de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, op een op zichzelf bekende wijze bereidt.4. Process for the preparation of thiazolidine derivatives, characterized in that compounds of formula 1, in which the symbols have the meanings stated in claim 1, are prepared in a manner known per se. 5. Werkwijze ter bereiding van thiazolidineverbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde 25 betekenissen bezitten bereidt, doordat men een verbinding met de algemene formule 2, waarin Eg de bij conclusies 1 vermelde betekenissen bezit en X een halogeenatoom voer stelt omzet met een di-thiocarbamaat met de algemene formule 3» waarin E^ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit en de symbolen E^, die gelijk of ver-30 schillend zijn, elk een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen, vervolgens eventueel het verkregen produkt tot een additie-zout met een zuur omzet, wanneer Eg een alkylgroep £ ge substitueerd met een amino-, alkylamino-, dialkylamino- (waarvan de alkyldelen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden de 35 hiervoor gedefinieerde heterocyclische ring kunnen vormen) of dialkylearbamoylgroep, waarvan de alkyldelen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen, die een ander secundair of tertiair stikstofatoom bevat ίο f 2-aminofenylgroepj voorstelt,5. A process for the preparation of thiazolidine compounds, characterized in that compounds of the general formula 1, in which the symbols have the meanings stated in claim 1, are prepared by preparing a compound of the general formula 2, in which Eg the compounds of claim 1 has the meanings mentioned and X represents a halogen atom feed reacting with a di-thiocarbamate of the general formula 3 wherein E ^ has the meanings stated in claim 1 and the symbols E ^, which are the same or different, each have an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, then optionally converting the resulting product to an addition salt with an acid, when Eg is an alkyl group substituted with an amino, alkylamino, dialkylamino (the alkyl moieties of which have the nitrogen atom to which they are attached). 35 previously defined heterocyclic ring) or dialkylearbamoyl group, the alkyl parts of which with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated h can form a 5- or 6-membered e-cyclic ring containing another secondary or tertiary nitrogen atom representing 2-aminophenyl group, 6. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de 790 7 8 62 ... ^ -23- aanwezigheid van een of meer verbindingen met de algemene formule 1 in zuivere toestand of: .tezamen met een of meer verdunningsmidde-len of toevoegsels, die verenigbaar en farmaceutisch aanvaardbaar zijn. 5 7· Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of meer verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie. 1 vermelde betekenissen bezitten, in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. « 790 7 8 62 _1_ (Υί^Η rYA, Vj“N V L J Μ η V OH 0 (A) (B) 2, r2- co-ch2—X 3. Λ R-- © © ' ^Nj*-NHC5-S , HN(R3)3 -L· Λ . V"NH2 79078626. Pharmaceutical preparation, characterized by the presence of one or more compounds of the general formula 1 in the pure state or: together with one or more diluents or additives, which are compatible and are pharmaceutically acceptable. A method of preparing a pharmaceutical preparation, characterized in that one or more compounds of formula 1, wherein the symbols are as claimed in claim. 1, in a form suitable for such application. «790 7 8 62 _1_ (Υί ^ Η rYA, Vj“ NVLJ Μ η V OH 0 (A) (B) 2, r2-co-ch2 — X 3. Λ R-- © © '^ Nj * -NHC5- S, HN (R3) 3 -L · V. V "NH2 7907862
NL7907862A 1978-11-02 1979-10-25 NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, PREPARATIONS CONTAINING THE NEW DERIVATIVES, AND METHODS FOR PREPARING THE SAME NL7907862A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7831039 1978-11-02
FR7831039A FR2440368A2 (en) 1978-11-02 1978-11-02 3-Pyridyl-4-hydroxy-thiazolidine-2-thione derivs. - useful as anthelmintic agents, esp. against nematodes
FR7922793A FR2464954A2 (en) 1979-09-12 1979-09-12 3-Pyridyl-4-hydroxy-thiazolidine-2-thione derivs. - useful as anthelmintic agents, esp. against nematodes
FR7922793 1979-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7907862A true NL7907862A (en) 1980-05-07

Family

ID=26220831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7907862A NL7907862A (en) 1978-11-02 1979-10-25 NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, PREPARATIONS CONTAINING THE NEW DERIVATIVES, AND METHODS FOR PREPARING THE SAME

Country Status (10)

Country Link
AT (1) ATA706679A (en)
AU (1) AU5237779A (en)
DE (1) DE2944342A1 (en)
ES (1) ES485652A2 (en)
GB (1) GB2034712A (en)
IL (1) IL58610A0 (en)
IT (1) IT1125602B (en)
LU (1) LU81843A1 (en)
NL (1) NL7907862A (en)
SE (1) SE7909082L (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE136296T1 (en) * 1991-05-10 1996-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE

Also Published As

Publication number Publication date
IT1125602B (en) 1986-05-14
LU81843A1 (en) 1980-05-07
IL58610A0 (en) 1980-02-29
SE7909082L (en) 1980-05-03
DE2944342A1 (en) 1980-05-08
GB2034712A (en) 1980-06-11
ATA706679A (en) 1981-04-15
IT7927015A0 (en) 1979-11-02
AU5237779A (en) 1980-05-08
ES485652A2 (en) 1980-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69310475T2 (en) Benzocondensed lactams
EP0601386B1 (en) Sulphonamides
DE69500597T2 (en) N-pyridyl carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0153277B1 (en) Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use
NL8001348A (en) CEPHALOSPORIN COMPOUNDS.
DE3118732A1 (en) CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
US7304066B2 (en) Pyridyl cyanoguanidine compounds
FR2485018A1 (en) NEW DERIVATIVES OF CEPHALOSPORINE AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
DE60014369T2 (en) PROPANE ACID DERIVATIVES THAT DISABLED THE BINDING OF INTEGRINES TO THEIR RECEPTORS
DK159156B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF (2- (2-AMINOTHIAZOL-4-YL) -2- (0-SUBSTITUTED) -OXYIMINOACETAMIDO) -7-CEPHALOSPORANIC ACID AND PHYSIOLOGY ACCEPTABLE SALTS THEREOF
US4216160A (en) Substituted mercapto acid amides and their use
GB2111482A (en) Azetidine medicaments
US4329363A (en) Substituted mercapto acid amides and their use
KR101727412B1 (en) Novel 4-(aryl)-N-(2-alkoxythieno[3,2-b]pyrazin-3-yl)-piperazine-1-carboxamide derivatives and anti-proliferative effect thereof
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
DD263772A5 (en) PROCESS FOR PREPARING NEW 1H, 3H-PYRROLO [1,2-C] THIAZONE DERIVATIVES
CH625526A5 (en)
US4402960A (en) Antiinflammatory imidazole derivatives
DE2460537A1 (en) CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS
DE2818263A1 (en) BETA LACTAMANTIBIOTICS
JPS60255795A (en) Beta-lactam compound
MX2015003773A (en) Phenicol antibacterial agents.
NL7907862A (en) NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, PREPARATIONS CONTAINING THE NEW DERIVATIVES, AND METHODS FOR PREPARING THE SAME
WO2022050803A1 (en) Metastasis-inhibiting composition of novel methylsulfonamide derivative compound
EP0075169B1 (en) Beta-lactam antibiotics, process for their preparation and their use as medicines

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed